CN117771191A - 一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉及其制备方法。本发明提供的盐酸雷莫司琼注射冻干粉，包括以下质量份数的组分：10份盐酸雷莫司琼，40～150份聚合物和100～500份聚乙烯醇；所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或几种。在本发明中，聚合物能够控制微球内药物的释放速度，使其释药周期可达到2周以上，减少了给药次数延长了血药浓度稳态时间，相对于现有的注射剂，极大减轻了治疗负担，降低给药频率，减少了病人的痛苦，提高了病人的用药顺从性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉及其制备方法。
背景技术
盐酸雷莫司琼(Ramosetron Hydrochloride)是一种5-HT3受体拮抗剂，可用于癌症化疗的患者。目前盐酸雷莫司琼已制成各种药物剂型用于临床治疗，主要以注射剂和口服固体制剂为主。其中注射用盐酸雷莫司琼被制成盐酸雷莫司琼冻干粉针剂；现有的盐酸雷莫司琼冻干粉针剂的制备方法包括：采用盐酸雷莫司琼、辅料和注射用水搅拌溶解，经冻干制成盐酸雷莫司琼冻干粉针剂。但是，现有的注射用盐酸雷莫司琼制备方法难以保证其杀菌效果，难以保证产品的无菌性，导致产品质量不稳定。口服固体制剂主要有3种形式；第1种为0.1mg剂量的口崩片，第2种为低剂量形式(2.5μg或5μg)的普通片，第3种为低剂量形式(2.5μg或5μg)的口崩片；由于口服固体制剂中活性成分的使用量很小，使得制剂中活性成分的稳定性控制成为难点。
目前不管是注射剂还是口服制剂都为短效制剂，均存在给药困难，病人顺应性差，稳定性较差等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉及其制备方法，本发明提供的盐酸雷莫司琼注射冻干粉具有良好的稳定性能够延长血药浓度稳态时间，提高了病人的顺应性。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉，包括以下质量份数的组分：
盐酸雷莫司琼 10份；
聚合物 40～150份；
聚乙烯醇 100～500份；
所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或几种。
优选的，包括以下质量份数的组分：
盐酸雷莫司琼 10份；
聚合物 90～140份；
聚乙烯醇 300～400份。
优选的，所述聚合物为聚乳酸羟基乙酸共聚物。
优选的，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物中丙交酯和乙交酯的质量比为50:50，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的粘度为0.16～0.20dL/g。
本发明还提供了上述技术方案所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉的制备方法包括以下步骤：
将聚合物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；
将所述聚合物溶液和盐酸雷莫司琼混合，得到混合溶液；
将所述混合溶液滴加至聚乙烯醇水溶液中搅拌，得到悬浊液；
将所述悬浊液和水混合后固化，得到微球固体；
对所述微球固体水洗后进行冷冻干燥，得到所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉。
优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮；
所述聚合物的质量和有机溶剂的体积比为1g:20mL～1g:50mL。
优选的，所述聚乙烯醇水溶液的质量浓度为0.01～0.02g/mL；
所述混合溶液和聚乙烯醇水溶液的体积比为1:10～30；
所述搅拌的转速为450～550rpm，时间为15～25min。
优选的，所述悬浊液和水的体积比为1:4～6；
所述固化的温度60～90℃；所述固化的时间为10～15min。
优选的，所述冷冻干燥前还包括预冷冻；所述预冷冻的温度为-75～-85℃，预冷冻的时间为10～14h。
优选的，所述冷冻干燥的温度为-40℃～-20℃，时间为46～50h。
本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉，包括以下质量份数的组分：10份盐酸雷莫司琼，40～150份聚合物和100～500份聚乙烯醇；所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或几种。在本发明中，聚合物能够控制微球内药物的释放速度，使其释药周期可达到2周以上，减少了给药次数延长了血药浓度稳态时间，相对于现有的注射剂，极大减轻了治疗负担，降低给药频率，减少了病人的痛苦，提高了病人的用药顺从性。本发明提供的注射微球冻干制剂能够在常温下稳定储存和运输，稳定性高，对于预防和治疗抗恶性肿瘤药物治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状治疗具有重要的意义。
附图说明
图1为实施例实施例1～3制备得到的盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末在不同时间的溶出浓度的曲线对比图。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉，包括以下质量份数的组分：
盐酸雷莫司琼 10份；
聚合物 40～150份；
聚乙烯醇 100～500份；
所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或几种。
以质量份数计，本发明提供的盐酸雷莫司琼注射冻干粉包括10份盐酸雷莫司琼。在本发明中，所述盐酸雷莫司琼的化学名称为(-)-5-R-[(1-甲基－1H－吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑单盐酸盐(Ramosetron Hydrochloride)；所述盐酸雷莫司琼的化学结构式为分子式为C17H17N3O·HCl，相对分子量为315.805。
以质量份数计，本发明提供的盐酸雷莫司琼注射冻干粉包括40～150份聚合物，优选为90～140份。在本发明中，所述聚合物包括聚乳酸(polylacticacid,PLA)、聚乙醇酸(Polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA)和聚己内酯(Polycaprolactone,PCL)中的一种或几种，优选为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种，更优选为聚乳酸羟基乙酸共聚物。在本发明中，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的丙交酯和乙交酯的质量比(LA/GA)为50:50，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的粘度优选为0.16～0.20dL/g，更优选为0.17～0.18dL/g。
以质量份数计，本发明提供的盐酸雷莫司琼注射冻干粉包括100～500份聚乙烯醇(PVA)，优选为300～400份。在本发明中，所述聚乙烯醇为冻干保护剂。
本发明还提供了上述技术方案所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉的制备方法包括以下步骤：
将聚合物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；
将所述聚合物溶液和盐酸雷莫司琼混合，得到混合溶液；
将所述混合溶液滴加至聚乙烯醇水溶液中搅拌，得到悬浊液；
将所述悬浊液和水混合后固化，得到微球固体；
对所述微球固体水洗后进行冷冻干燥，得到所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉。
本发明将聚合物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮，更优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述聚合物的质量和有机溶剂的体积比优选为1g:20mL～1g:50mL，更优选为1g:25～44mL。本发明对所述溶解无特殊要求，只要能够溶解完全即可。
得到聚合物溶液后，本发明将所述聚合物溶液和盐酸雷莫司琼混合，得到混合溶液。在本发明中，所述混合优选为将盐酸雷莫司琼溶解于聚合物溶液中。本发明对所述溶解无特殊要求，只要能够溶解完全即可。
得到混合溶液后，本发明将所述混合溶液滴加至聚乙烯醇水溶液中搅拌，得到悬浊液。在本发明中，所述聚乙烯醇水溶液的质量浓度优选为0.01～0.02g/mL；所述混合溶液和聚乙烯醇水溶液的体积比优选为1:10～30，更优选为1:15～16。
在本发明中，所述滴加的速率优选为0.2mL/min～2mL/min.，更优选为0.5mL/min～1mL/min。在本发明中，所述滴加优选伴随搅拌，所述搅拌的转速优选为450～550rpm，更优选为500rpm。
在本发明中，所述滴加后搅拌的转速优选为450～550rpm，更优选为500rpm；所述滴加后搅拌的时间优选为15～25min，更优选为20min。在本发明中，所述滴加后搅拌利于将有机溶剂(乙酸乙酯)挥发除去。
得到悬浊液后，本发明将所述悬浊液和水混合后固化，得到微球固体。在本发明中，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述悬浊液和水的体积比优选为1:4～6，更优选为1:5。在本发明中，所述固化的温度优选为60～90℃，更优选为75～85℃；所述固化的时间优选为10～15min，更优选为12～15min。在本发明中，所述固化为聚合物和聚乙烯醇溶于乙酸乙酯但不溶于水，随着乙酸乙酯的挥发，聚合物和聚乙烯醇在水中析出形成微球小颗粒。
在本发明中，所述固化后优选还包括：从所述固化后体系中收集微球固体。本发明对所述收集的方式无特殊要求，采用本领域常规的方式即可。
得到微球固体后，本发明对所述微球固体水洗后进行冷冻干燥，得到所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉。在本发明中，所述水洗用水优选为去离子水；所述水洗的次数优选为2～4次，更优选为3次。
在本发明中，所述冷冻干燥前优选还包括预冷冻；所述预冷冻的温度优选为-75～-85℃，更优选为-80℃；所述预冷冻的时间优选为10～14h，更优选为12h。
在本发明中，所述冷冻干燥的温度优选为-40℃～-20℃，更优选为-35℃～-25℃；所述冷冻干燥的时间优选为46～50h，更优选为48h。
本发明以聚合物材料、有机溶剂、添加剂、水与盐酸雷莫司琼微粉为原料，得到的盐酸雷莫司琼长效微球包封率和载药量高，释放性能优异，能降低突释，进一步降低不良反应和出血现象。本发明的盐酸雷莫司琼长效注射缓释微球半衰期可达到2周以上，极大减轻了治疗负担，降低给药频率，提高了用药依从性，降低了住院成本。本发明的注射微球冻干制剂能够在常温下稳定储存和运输，稳定性高。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将140mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于4.5mL乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；
将10mg盐酸雷莫司琼粉末加入聚合物溶液中，使完全溶解，得到混合溶液；
在500rpm磁力搅拌下，将混合溶液按照1.0mL/min的滴加速率滴加到50mL浓度为0.01g/mL的聚乙烯醇水溶液中，继续在500rpm转速下搅拌20min(挥发乙酸乙酯)，得到悬浊液；
将悬浊液加入300mL去离子水中，于75℃固化15min，收集微球固体；
用去离子水对微球固体水洗涤3次后放入-80℃冰箱预冻12h，-35℃冷冻干燥48h，得到盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末。
实施例2
先将80mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于2.0mL乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；
再将20mg盐酸雷莫司琼粉末加入聚合物溶液中，使完全溶解，得到混合溶液；
在500rpm磁力搅拌下，将混合溶液按照1.0mL/min的滴加速率滴加到30mL浓度为0.01g/mL的聚乙烯醇水溶液中，继续在500rpm转速下搅拌20min(挥发乙酸乙酯)，得到悬浊液；
将悬浊液加入180mL水中，于80℃固化15min，收集微球固体；
用去离子水对微球固体水洗涤3次后放入-80℃冰箱预冻12h，-30℃冷冻干燥48h，得到盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末。
实施例3
先将90mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于4.0mL乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；
再将10mg盐酸雷莫司琼粉末加入聚合物溶液中，使完全溶解，得到混合溶液；
在500rpm磁力搅拌下，将混合溶液按照0.8mL/min的滴加速率滴加到40mL浓度为0.01g/mL的聚乙烯醇水溶液中，继续在500rpm转速下搅拌20min(挥发乙酸乙酯)，得到悬浊液；
将悬浊液加入160mL水中，于70℃固化15min，收集微球固体；
用去离子水对微球固体水洗涤3次后放入-80℃冰箱预冻12h，-20℃冷冻干燥48h，得到盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末。
采用桨法，在转速50rpm条件下在900mL摩尔浓度为0.1N盐酸介质中检测实施例1～3制备得到的盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末的释放度，其结果列于表1中。
表1实施例1～3制备得到的冻干微球粉末的缓释性能
图1为实施例实施例1～3制备得到的盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末在不同时间的溶出浓度的曲线对比图。结合表1和图1可以看出本发明提供的盐酸雷莫司琼注射微球冻干微球粉末具有良好的缓释性能。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉，其特征在于，包括以下质量份数的组分：
盐酸雷莫司琼10份；
聚合物40～150份；
聚乙烯醇100～500份；
所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉，其特征在于，包括以下质量份数的组分：
盐酸雷莫司琼10份；
聚合物90～140份；
聚乙烯醇300～400份。
3.根据权利要求1或2所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉，其特征在于，所述聚合物为聚乳酸羟基乙酸共聚物。
4.根据权利要求3所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉，其特征在于，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物中丙交酯和乙交酯的质量比为50:50，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的粘度为0.16～0.20dL/g。
5.权利要求1～4任一项所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉的制备方法包括以下步骤：
将聚合物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；
将所述聚合物溶液和盐酸雷莫司琼混合，得到混合溶液；
将所述混合溶液滴加至聚乙烯醇水溶液中搅拌，得到悬浊液；
将所述悬浊液和水混合后固化，得到微球固体；
对所述微球固体水洗后进行冷冻干燥，得到所述盐酸雷莫司琼注射冻干粉。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮；
所述聚合物的质量和有机溶剂的体积比为1g:20mL～1g:50mL。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇水溶液的质量浓度为0.01～0.02g/mL；
所述混合溶液和聚乙烯醇水溶液的体积比为1:10～30；
所述搅拌的转速为450～550rpm，时间为15～25min。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述悬浊液和水的体积比为1:4～6；
所述固化的温度60～90℃；所述固化的时间为10～15min。
9.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥前还包括预冷冻；所述预冷冻的温度为-75～-85℃，预冷冻的时间为10～14h。
10.根据权利要求5或所述制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的温度为-40℃～-20℃，时间为46～50h。
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