CN117757882A - 孕激素合成中间体的制备方法 - Google Patents

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CN117757882A CN202311793898.8A CN202311793898A CN117757882A CN 117757882 A CN117757882 A CN 117757882A CN 202311793898 A CN202311793898 A CN 202311793898A CN 117757882 A CN117757882 A CN 117757882A
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曾春玲
靳志忠
陈舟
吴宏烈
刘喜荣
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Abstract

本申请涉及一种孕激素合成中间体的制备方法，可用于制备结构如式X所示的中间体化合物；其中，R1和R2均为O或均为S；表示单键或双键，且式X中的三个仅其中一个为双键；当R1和R2均为O时，式X所示结构如式2所示；当R1和R2均为S时，式X所示结构如式3所示。该制备方法包括如下步骤：采用17β羰基还原酶将化合物SM(18‑甲基‑雌甾‑4‑烯‑3,11,17‑三酮)的17位羰基还原为羟基而获得化合物1；将化合物1经缩酮化反应或硫代缩酮化反应而获得孕激素合成中间体。制备的孕激素合成中间体可用作合成依托孕烯或去氧孕烯的中间体。该制备方法选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，适合工业生产。

Description

孕激素合成中间体的制备方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，特别涉及一种孕激素合成中间体的制备方法。
背景技术
依托孕烯以及去氧孕烯是新一代强效孕激素，它们在人体内代谢后对孕激素受体亲和力强，有可靠的抑制排卵作用，对雄激素受体亲和力低，故只有轻微的雄激素和蛋白同化代谢活性，无雄激素活性,却有较强的抗雌激素活性，对脂代谢无不良影响，对人体生理代谢影响小。去氧孕烯以及依托孕烯是第三代新型避孕药物，其结构式如下：
有文献报道采用11α-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，通过3-位还原、17-位保护，11-位氧化和Wittig反应等共6步得到去氧孕烯，该工艺路线较短，但总收率偏低，且第一步用硼氢化试剂选择性还原3位羰基为亚甲基比较困难，17位羰基难以避免不被还原，从而造成后续反应的收率和纯度。
还有文献报道以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，经过3-位硫代缩酮保护，17-位缩酮保护，Birch还原，琼斯氧化，Wittig反应，缩酮水解及乙炔化，得到目标化合物-去氧孕烯，收率较高，但在琼斯氧化11α-羟基时，不可避免地会造成17-位缩酮水解脱保护，从而影响后续的Wittig反应，对目标产物的纯度与收率都造成了一定的影响。
还有文献报道以乙基三酮(SM)为原料，先后用硫缩酮和缩酮保护3位和17位，再进行Wittig反应，脱去17位缩酮保护基，炔化，脱硫缩酮得到去氧孕烯，或者水解得到依托孕烯。但是该方法在制备脱硫代缩酮制备去氧孕烯时难以避免炔烃不被还原，在水解硫代缩酮制备依托孕烯时条件较苛刻，不利于工业生产。该方法可参阅如下反应式。
上述以乙基三酮(SM)为原料的合成方法在合成中间体2和3时的收率较高，但仍存在以下问题：(1)缩酮反应保护3位时，17位羰基会有少量发生缩酮反应；(2)还原反应时，11位羰基也会有少量发生还原反应。由此导致这两步的区域选择性问题，会引入杂质，影响后续反应的收率和纯度。
还有文献报道了合成去氧孕烯的类似(可参阅下述反应式)，只是改变了反应顺序。原料SM’不是先氧化为乙基三酮，而是先进行硫代缩酮保护和脱缩酮反应，再进行后续官能团构建。此路线的优势是：进行硫代缩酮反应时只有一个羰基，硫代缩酮选择性高，但也存在一些缺点：(1)依托孕烯和去氧孕烯的合成在较早阶段即不共用生产线，增加了生产成本；(2)进行脱硫代缩酮反应时，需要用到锂-液氨的条件，但此反应在此路线中处于反应第二步，路线的早期投料量较大，此类危险反应过早引入不利于工业生产。
基于此，有必要开发收率高、绿色环保、操作方便、适合工业化生产的新方法来进行依托孕烯、去氧孕烯或关键中间体的合成。
发明内容
基于此，本申请的目的至少包括：提供一种孕激素合成中间体的制备方法。制备的孕激素合成中间体可用作合成依托孕烯或去氧孕烯的中间体。该制备方法选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，适合工业生产。
上述目的可通过如下的技术方案实现。
在本申请的一个方面，提供一种孕激素合成中间体的制备方法，所述孕激素合成中间体的结构如式X所示：
其中，R1和R2均为O或均为S；/>表示单键或双键，且式X中的三个/>仅其中一个为双键；当R1和R2均为O时，式X所示结构如式2所示；当R1和R2均为S时，式X所示结构如式3所示；
所述孕激素合成中间体的制备方法包括如下步骤：
采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基而获得化合物1；
将所述化合物1经缩酮化反应或硫代缩酮化反应而获得所述孕激素合成中间体；
其中，所述化合物SM和所述化合物1的结构分别如下：
本申请提供的制备方法以18-甲基-雌甾-4-烯-3,11,17-三酮(SM)为起始物，通过酶法合成同时具有17位羟基和3位羰基的中间体化合物(化合物1)，进而经3位羰基缩酮化或硫代缩酮化得到可用于制备依托孕烯或去氧孕烯的孕激素合成中间体，该方法可以经2步反应分别制备孕激素合成中间体X，该中间体可用作合成依托孕烯或去氧孕烯的中间体。从起始物SM合成化合物1的步骤使用了酶法，使得本申请提供的制备方法至少具有如下多种优势：(1)优异的区域选择性；化学法还原17位羰基时难以很好地控制11位完全不反应，而酶法还原具有100％的区域选择性。(2)先还原再保护，使得后续化学法保护3位将不存在区域选择性问题。(3)利用先还原再保护的策略，从SM出发制备具有不同结构的孕激素合成中间体X时，比如制备依托孕烯合成中间体2或去氧孕烯的合成中间体3时，可以有一步反应进行共生产线生产，可节约设备和成本。(4)极高的转化率以及基本无副反应，收率最高可接近100％。(5)酶法较化学法更加绿色环保和安全，可以采用水作为主溶剂，而且后处理更简便更适合工业生产。本申请提供的制备方法选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，适合工业生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施方式和实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施方式或实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1合成的式1化合物的核磁氢谱(1H NMR)图。
图2为实施例1合成的式1化合物的核磁碳谱(13C NMR)图。
图3为实施例3合成的式2化合物的核磁氢谱(1H NMR)图。
图4为实施例3合成的式2化合物的核磁碳谱(13C NMR)图。
图5为实施例5合成的式3化合物的核磁氢谱(1H NMR)图。
图6为实施例5合成的式3化合物的核磁碳谱(13C NMR)图。
图1至图6中的横坐标均为化学位移，记为f1，单位为ppm。
具体实施方式
下面结合附图、实施方式和实施例，对本申请作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本申请公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本申请内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以以合适的方式组合于另一实施方式中，以产生新的实施方式。此外，在下文的描述中，给出了大量的细节以便提供对本申请更为充分地理解，应理解，本申请可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
本申请中涉及“多个”、“多种”、“多次”、“多项”、“若干”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
在本申请中，如无其他说明，“一种或多种”表示所列项目中的任一种或者所列项目的任意组合。类似地，“一个或多个”等以其他方式表示“一或多”的情形，如无其他说明，也做相同理解。
本申请中，“合适的组合方式”、“进行合适方式的组合”、“合适的方式”、“任意合适方式”等中“合适”，以能够实施本申请的技术方案、解决本申请的技术问题、实现本申请预期的技术效果为准。
本申请中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”、“较好”、“较佳”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本申请保护范围的限制。如果一个技术方案中出现多处“优选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“优选”各自独立。
本申请中，“进一步”、“更进一步”、“特别”、“例如”、“如”、“示例”、“举例”等用于描述目的，表示在前与在后的不同技术方案在涵盖内容上存在关联，但并不应理解为对前一技术方案的限定，也不能理解为对本申请保护范围的限制。在本申请中，如无其他说明，A(如B)，表示B为A中的一种非限制性示例，可以理解A不限于为B。
本申请中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。如无其他说明，本申请中“可选地包括”、“可选地包含”等描述，以“可选地包括”为例，表示“可以包括或不包括”。
本申请中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员或特征。成员或特征例如材料或组分、结构、元件、仪器等；成员或特征的非限制性举例还如动作、动作发生的条件、时机、状态等。
本申请中，以开放式语言描述的技术特征或技术方案中，包括所列举内容组成的封闭式技术特征或技术方案，也包括包含所列举内容的开放式技术特征或技术方案。
本申请中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动，比如，允许在如±2℃、±1℃的范围内波动。
在本申请中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，3～5h表示左端点“3”和右端点“5”的单位都是h(小时)，均与3h～5h具有相同含义。此外，温度、用量等其他参数涉及的类似描述也适用于上述理解方式。
在本申请中，方法流程中涉及多个步骤的，除非本文中有明确的不同说明，这些步骤的执行并没有严格的顺序限制，其可以以描述以外的其他顺序执行。而且，任一个步骤可以包括多个子步骤或者多个阶段，这些子步骤或者阶段并不必然是在同一时刻执行完成，而是可以在不同的时刻执行，其执行顺序也不必然是依次进行，而是可以与其他步骤或者其他步骤的子步骤或者阶段的一部分轮流或者交替或者同时地执行。
在本申请中，涉及“在一些实施方式(或实施例)中”、“在一个实施方式(或实施例)中”等示例性描述，可以涵盖但不限于如下含义：这些方案可以与其他方案以合适的方式相互组合形成新的技术方案。
本申请中，“第一有机溶剂”、“第二有机溶剂”、“第一酸催化剂”、“第二酸催化剂”等中，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本申请中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，该数值区间内可选的数值的分布视为连续，且包括该数值区间的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，相当于直接列举了每一个整数。当提供多个数值范围描述特征或特性时，可以合并这些数值范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之数值范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。该数值区间中的“数值”可以为任意的定量值，比如数字、百分比、比例等。“数值区间”允许广义地包括百分比区间、比例区间、比值区间等数值区间类型。
在本申请中，如无其他说明，w/w表示质量比，v/v表示体积比，wt％表示重量百分占比。
在本申请中，如无其他说明，“分散条件”是本领域可接受的分散方式，只要能够使本申请中涉及的液相反应体系中的各物料混匀即可。作为非限制性示例，可采用搅拌分散方式，可以为但不限于机械搅拌、磁力搅拌等方式。
在本申请中，如无特别说明，“室温”是指15℃～30℃，例如可以为20℃～30℃。
在本申请中，如无其他说明，涉及反应原料和/或反应试剂之间的用量比，指相应反应步骤中的投料比，也即反应初始状态时的反应物料量；用量比的单位，可按相应物料的计量单位之比。例如，在下述的步骤S100中，以醇水溶剂为135mL，化合物SM为5g计，则醇水溶剂与化合物SM的用量比为27mL/g，按投料量计。对于用量比的范围，以下述步骤S220中脱水剂相对于化合物1的用量比为例，以体积质量比的表示方式为例，可以采用如(0.6～1.2)mL/g、0.6mL/g～1.2mL/g、(0.6～1.2)mL：1g等表示方式，这些表示方式具有相同含义，可以互换使用；再如，步骤S100中pH稳定剂相对于醇水溶剂的用量比为例，以质量体积比的表达方式为例，(1～4)mg/mL、(1～4)mg：1mL、1mg/mL～4mg/mL等表示方式具有相同含义，可以互换使用。
在本申请的一个方面，提供一种孕激素合成中间体的制备方法，该孕激素合成中间体的结构如式X所示：
其中，R1和R2均为O或均为S；表示单键或双键，且式X中的三个/>仅其中一个为双键。当R1和R2均为O时，式X所示结构如式2所示；当R1和R2均为S时，式X所示结构如式3所示。
该中间体可用作合成依托孕烯或去氧孕烯的中间体。例如，可以为依托孕烯合成中间体2(式2所示)或去氧孕烯合成中间体3(式3所示)。式2中的两个中的一个为双键，另一个为单键。
在一些实施方式中，提供一种孕激素合成中间体的制备方法，其包括如下步骤：
S100：采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基而获得化合物1；
S200：将化合物1经缩酮化反应或硫代缩酮化反应而获得孕激素合成中间体；
其中，化合物SM和化合物1的结构分别如下：
目前，合成依托孕烯合成中间体2或去氧孕烯合成中间体3的问题在于缩酮和还原的区域选择性虽然较好，但难以做到100％，引入的杂质影响后续反应和终产品的纯度。本申请提供的制备方法巧妙地在反应中引入一步生物转化法。
反应路线可参阅如下反应式。
本申请提供的制备方法可通过如下的反应路线分别制备托孕烯合成中间体2(化合物2)和去氧孕烯的合成中间体3(化合物3)。
本申请提供的制备方法以18-甲基-雌甾-4-烯-3,11,17-三酮(SM)为起始物，通过酶法合成同时具有17位羟基和3位羰基的中间体化合物(化合物1)，进而经3位羰基缩酮化或硫代缩酮化得到可用于制备依托孕烯或去氧孕烯的孕激素合成中间体，该方法可以经2步反应分别制备孕激素合成中间体X。从起始物SM合成化合物1的步骤使用了酶法，使得本申请提供的制备方法至少具有如下多种优势：(1)优异的区域选择性；化学法还原17位羰基时难以很好地控制11位完全不反应，而酶法还原具有100％的区域选择性。(2)先还原再保护，使得后续化学法保护3位将不存在区域选择性问题。(3)利用先还原再保护的策略，从SM出发制备具有不同结构的孕激素合成中间体X时，比如制备依托孕烯合成中间体2(化合物2)或去氧孕烯的合成中间体3(化合物3)时，可以有一步反应进行共生产线生产，可节约设备和成本。(4)极高的转化率以及基本无副反应，收率最高可接近100％。(5)酶法较化学法更加绿色环保和安全，可以采用水作为主溶剂，而且后处理更简便更适合工业生产。
本申请提供的制备方法选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，适合工业生产。
S100：用于制备同时具有17位羟基和3位羰基的中间体化合物(化合物1)。
步骤100以乙基三酮(SM，18-甲基-雌甾-4-烯-3,11,17-三酮，也记为化合物SM)为起始物，利用酶法，采用17β羰基还原酶一步获得化合物1。其中，化合物SM可通过乙基诺龙经发酵上11位羟基和11,17位羟基氧化得到，也可通过市售获得。
在本申请中，如无其他说明，“17β羰基还原酶”，也可记为17β还原酶。本申请发明人经大量实验探索，发现17β羰基还原酶能够与NADP+辅因子和辅因子循环系统共同作用将本申请中的特殊底物(化合物SM)的17位羰基还原为羟基。发明人还发现，17β羰基还原酶、NADP+辅因子和辅因子循环系统的作用系统针对不同的底物会表现出较大的差异，对反应条件比较敏感。
在一些实施方式中，采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基而获得化合物1的步骤通过如下方式实现：
在醇水溶剂及pH稳定剂存在条件下，于合适的反应温度(如20℃～40℃)、合适的pH条件(如pH6.5～9)及分散条件下，于含有NADP+辅因子和辅因子循环系统的反应体系中，采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基，获得化合物1。其中，辅因子循环系统为葡萄糖脱氢酶和葡萄糖的组合。醇水溶剂可参阅下文定义，例如可以是水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂。
在一些实施方式中，采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基而获得化合物1的步骤包括：
S110：将化合物SM、醇水溶剂、葡萄糖、pH稳定剂、17β羰基还原酶、NADP+辅因子和葡萄糖脱氢酶进行混合，获得反应原料混合物；
S120：于合适的反应温度(如20℃～40℃)、合适的pH条件(如pH6.5～9)及分散条件下，将反应混合物进行还原反应使得化合物SM的17位羰基被还原为羟基，获得化合物1。
步骤S110中各原料的用量及用量比可参阅上下文的相关描述。
步骤S100中的还原反应是酶催化还原反应，是由17β羰基还原酶催化的还原反应。17β羰基还原酶可以在NADP+辅因子及辅因子循环系统的联合作用下进行酶催化还原，将化合物SM的17位羰基还原为羟基，从而得到体化合物1。可参考下述反应式。
在步骤S100中，化合物SM被温和地转化为化合物1。
NADP+(氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)是还原型辅酶II(NADPH)的氧化形式，NADP+带有一个正电荷。在步骤S100中，NADP+作为17β羰基还原酶的辅酶，在酶促反应中起到递氢体的作用。进一步可以由葡萄糖脱氢酶和葡萄糖组合成辅因子循环系统，用于实现NADP+辅因子的再生。
在一些实施方式中，在步骤S100中，按投料量计，17β羰基还原酶相对于化合物SM的用量比可以为(25～50)U/g，表示每1g化合物SM可以使用25U至50U的17β羰基还原酶。以上描述方式不应理解为对化合物SM绝对用量的限定，比如，化合物SM的用量可以为1g、5g、10g等任意所需的绝对量，不限于前述所列举；需要说明的是，上下文中其他用量比的类似描述也应进行相同方式的理解。按投料量计，17β羰基还原酶相对于化合物SM的用量比还可以为(25～45)U/g，还可以为(25～40)U/g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：25U/g、26U/g、27U/g、28U/g、29U/g、30U/g、40U/g、45U/g、50U/g等。
在本申请中，如无其他说明，酶活力单位(U)优先采用厂家提供的定义。可参阅下面的实施例部分。
在一些实施方式中，在步骤S100中，按投料量计，NADP+辅因子相对于17β羰基还原酶的用量比为(0.1～0.4)mg/U，还可以为(0.1～0.3)mg/U，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：0.1mg/U、0.12mg/U、0.15mg/U、0.16mg/U、0.2mg/U、0.25mg/U、0.3mg/U等。
在一些实施方式中，在步骤S100中，按投料量计，NADP+辅因子相对于化合物SM的用量比可以为(5～8)mg：1g，相当于0.5％(w/w)～0.8％(w/w)，还可以为(5.5～7.0)mg：1g，还可以为(5.5～6.5)mg：1g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：5mg:1g、5.5mg:1g、6mg:1g、6.5mg:1g、7mg:1g、7.5mg:1g、8mg:1g等。上述按质量比表示的用量比的单位也可记为mg/g，此时，以5mg:1g为例则对应5mg/g。
在本申请中，如无其他说明，“mg：g”或“mg/g”可以按照“0.1％(w/w)”进行换算。例如，6mg:1g可换算为0.6％(w/w)。
在一些实施方式中，在步骤S100中，按投料量计，17β羰基还原酶、NADP+辅因子和化合物SM的用量比为(25～50)U：(5～8)mg：1g，允许与上下文中有关其中两种组分的用量比特征进行合适方式的结合，例如，还可以为(25～50)U：(5.5～7.0)mg：1g，还可以为(25～40)U：(5.5～6.5)mg：1g等。
在一些实施方式中，在步骤S100中，葡萄糖相对于NADP+辅因子的用量比可以为(0.08～0.3)g：1mg，也即相当于质量比值为80～300。每1mg的NADP+辅因子还可以使用(0.1～0.3)g的葡萄糖，可选为(0.1～0.2)g，每1mg的NADP+辅因子还可以使用下述任一种葡萄糖用量或任两种用量构成的区间：0.10g、0.15g、0.20g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.30g等。
在一些实施方式中，在步骤S100中，葡萄糖脱氢酶相对于NADP+辅因子的用量比可以为(20～80)U：1mg。每1mg的NADP+辅因子可以使用(20～80)U的葡萄糖脱氢酶，可选为(40～80)U，进一步可选为(40～70)U，每1mg的NADP+辅因子还可以使用下述任一种葡萄糖脱氢酶用量或任两种用量构成的区间：20U、30U、40U、50U、60U、70U、80U等。
在一些实施方式中，在步骤S100中，葡萄糖、葡萄糖脱氢酶和NADP+辅因子的用量比为(0.08～0.3)g：(20～80)U：1mg，还可以为(0.1～0.3)g：(30～60)U：1mg，还可以为(0.1～0.2)g：(40～50)U：1mg，上述用量比允许与上下文中有关其中两种组分的用量比特征进行合适方式的结合。
在步骤S100中，可以采用水作为主溶剂。进一步可采用醇水溶剂。
在本申请中，如无其他说明，“主溶剂”是指在混合溶剂中的体积占比超过50％(v/v)的溶剂组分。
在步骤S100中，可以采用醇水溶剂。可以采用醇水溶剂，并以水为主溶剂。
在本申请中，如无其他说明，醇水溶剂指由醇化合物和水构成的混合溶剂，如无其他说明，其中的醇化合物为烷基醇，如C2-6烷基醇。作为示例，醇水溶剂可以为由水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂。
在步骤S100中，醇水溶剂可以是以水作为主溶剂的混合溶剂，可以是水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂，进一步可以是体积比为9:1至5:1的水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂。
在一些实施方式中，在步骤S100中，醇水溶剂中的水和C2-6烷基醇的体积比可以为9:1至5:1，进一步可选为8.5:1至6.5:1，更进一步可选为8:1至7:1，还可以为下述任一种比例或选自下述任两种比例构成的区间：9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5:1等。C2-6烷基醇可以选自乙醇、丙醇(如异丙醇)、丁醇(如叔丁醇)、戊醇和己醇中的一种或多种。在一些实施方式中，醇水溶剂中的C2-6烷基醇为叔丁醇和异丙醇中的一种或两种。在一些实施方式中，醇水溶剂中的C2-6烷基醇为叔丁醇或异丙醇。
在步骤S100中，通过调节醇水溶剂与化合物SM的用量比可以用来调控反应原料的浓度。在一些实施方式中，按投料量计，醇水溶剂相对于化合物SM的用量比为(20～100)mL/g，进一步可选为(20～50)mL/g，更进一步可选为(20～40)mL/g，还可以为下述任一种体积质量比或选自下述任两种体积质量比构成的区间：20mL/g、21mL/g、22mL/g、23mL/g、24mL/g、25mL/g、30mL/g、40mL/g、50mL/g、60mL/g、80mL/g、90mL/g、100mL/g等。醇水溶剂相对于化合物SM的用量比还可以为(22～100)mL/g、(22～50)mL/g、(22～40)mL/g、(23～100)mL/g、(23～50)mL/g、(23～40)mL/g等。
在一些实施方式中，在步骤S100中，pH稳定剂为三(C1-3羟烷基)甲胺。在一些实施方式中，三(C1-3羟烷基)甲胺包括三乙醇胺，进一步可以为三乙醇胺。
在一些实施方式中，在步骤S100中，按投料量计，pH稳定剂(如三(C1-3羟烷基)甲胺，进一步如三乙醇胺)相对于醇水溶剂的用量比可以为(1～4)mg/mL，进一步可以为(1～2)mg/mL，还可以为下述任一种质量体积比或选自下述任两种质量体积比构成的区间：1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL等。
在步骤S100的酶催化还原反应中，反应温度可以为20℃～40℃，进一步可以为28℃～35℃，更进一步可以为30℃～35℃，还可以为下述任一种温度或者选自下述任两种温度构成的区间：20℃、22℃、24℃、25℃、26℃、28℃、30℃、32℃、35℃、36℃、38℃、40℃等。
在步骤S100的酶催化还原反应中，pH条件可以优选pH6.5～9，进一步可以为pH6.8～8.2，还可以为下述任一种pH值或选自下述任两种pH值构成的区间：pH6.5、pH6.8、pH7、pH7.2、pH7.4、pH7.5、pH7.6、pH7.8、pH8、pH8.2、pH8.4、pH8.5、pH9.0等。在一些实施例中，pH条件为pH7.5～8.2，在另一些实施例中，pH条件为pH6.8～7.1。反应体系的pH值可以采用碱调节，进一步可以采用无机碱调节。在一些实施方式中，在反应过程中采用无机碱调节反应体系的pH值在目标范围(如pH6.5～9)内。非限制性地，无机碱可以包括氢氧化钠和碳酸钠中的一种或两种。在一些实施方式中，在反应过程中采用无机碱调节反应体系的pH值在目标范围内，无机碱选自氢氧化钠和碳酸钠中的一种或两种。
在一些实施方式中，在步骤S100的反应过程中，采用无机碱调节反应体系的pH值在目标范围内(目标范围如pH6.5～9，可以理解，这里的目标pH值范围与进行还原反应所需的pH条件保持一致)。
在一些实施方式中，在步骤S100中，将化合物SM的17位羰基还原为羟基的步骤包括：
S110：将醇水溶剂和化合物SM进行混合(按照合适的体积质量比进行混合，混合比例可参阅前文，例如可按照(20～100)mL/g的体积质量比进行混合)，加入葡萄糖、pH稳定剂、17β羰基还原酶、NADP+辅因子和葡萄糖脱氢酶，获得反应原料混合物；醇水溶剂的种类及用量可参阅上文中的定义，例如可以为水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂；
S120：于合适的反应温度(如20℃～40℃)、合适的pH条件(如pH6.5～9)及分散条件下，对反应原料混合物进行还原反应以生成化合物1，在反应过程中采用无机碱调节反应体系的pH值在目标范围内(目标范围如pH6.5～9，可以理解，这里的目标pH值范围与进行还原反应所需的pH条件保持一致)；
上述技术方案还可以与上下文中记载的原料种类和用量比特征中的一个或多个进行合适方式的组合；作为非限制性示例，例如，17β羰基还原酶、NADP+辅因子和化合物SM的用量比可以为(25～50)U：(5～8)mg：1g。可选地，醇水溶剂中的水和C2-6烷基醇的体积比为9:1至5:1。
步骤S100的反应时间可以为6h～24h，例如可以下述任一种反应时间或选自任两种反应时间构成的区间：6h、8h、10h、12h、15h、16h、18h、20h、24h，但不限于此。
步骤S100中，还原反应完全后可以经分离、纯化得到化合物1。可以采用不限于TLC方法监测反应进程。非限制性地，步骤S100中的还原反应完全后，可以经如下步骤对化合物1进行分离和纯化：于40℃、0.1MPa负压浓缩以去除醇水溶剂中的醇化合物并使产物析晶(实现大量析晶)，冰水水析，固液分离(如将体系过滤)，收集固相得到化合物1的粗品，使用有机溶剂Sov11将粗品溶解(例如使用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，体积比可以为2.5:1)，加入活性碳搅拌(如40℃搅拌1h)，铺硅藻土过滤，将滤液浓缩至小体积用甲醇置换多次(如置换2次)，将体系降温至0℃～10℃，过滤，烘干，得到化合物1的干燥物。还可采用如下方式获得滤饼：反应完全后，65℃下浓缩去除醇水溶剂中的部分醇化合物，加入水，抽滤，收集滤饼，将滤饼加入到有机溶剂Sovl2(如乙酸乙酯)中，搅拌使滤饼溶解，过滤去除酶，收集液相得到含有化合物1的溶液，加入活性碳搅拌(如40℃搅拌1h)，铺硅藻土过滤，将滤液浓缩至小体积，将体系降温至0℃～5℃，过滤，烘干，得到化合物1的干燥物。获得的化合物1的干燥物可用于下一步反应S200。
步骤S200：将化合物1经3位羰基缩酮化或硫代缩酮化而获得化合物X。
当对化合物1进行3位羰基缩酮化反应时，可获得依托孕烯合成中间体2(式2所示)。
在一些实施方式中，获得的化合物2是结构如式21所示的化合物21与结构如式22所示的化合物22的异构体混合物。
当对化合物1进行3位羰基硫代缩酮化反应时，可获得去氧孕烯合成中间体3(式3所示)。
在一些实施方式中，孕激素合成中间体为化合物2，化合物2通过将化合物1经缩酮化反应而制得。
在一些实施方式中，化合物2通过包括如下步骤S220的方法制备得到：
S220：在第一有机溶剂、乙二醇、脱水剂和第一酸催化剂存在条件下，将化合物1进行缩酮化反应而获得化合物2。进一步地，获得的化合物2是化合物21与化合物22的异构体混合物，更进一步地，不饱和碳碳双键的位置推测为△5和5(10)位，△5烯为主。
在一些实施方式中，在步骤S220中，脱水剂为原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的至少一种。非限制性地，按投料量计，脱水剂相对于化合物1的用量比可以为(0.6～1.2)mL/g，可选为(0.75～1.0)mL/g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：0.6mL/g、0.7mL/g、0.8mL/g、0.9mL/g、1.0mL/g、1.1mL/g、1.2mL/g等，这里以体积质量比表示用量比。还可以采用质量比方式表示用量比，脱水剂相对于化合物1的用量比可以(0.5～1)g/g，还可以为(0.6～0.9)g/g，上述用量比还可分别记为0.5～1、0.6～0.9，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间(以质量比表示)：0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0等。
在一些实施方式中，在步骤S220中，按投料量计，乙二醇相对于化合物1的用量比可以为(0.2～0.8)mL/g，可选为(0.4～0.6)mL/g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：0.2mL/g、0.3mL/g、0.4mL/g、0.5mL/g、0.6mL/g、0.7mL/g、0.8mL/g等。
在一些实施方式中，在步骤S220中，第一有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种。非限制性地，第一有机溶剂相对于化合物1的用量比可以为(5～20)mL/g，可选为(8～15)mL/g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：5mL/g、6mL/g、8mL/g、10mL/g、12mL/g、15mL/g、16mL/g、18mL/g、20mL/g等。
在一些实施方式中，在步骤S220中，按投料量计，第一酸催化剂为对甲苯磺酸、硫酸和氯化氢中的一种或多种。在一些实施例中，第一酸催化剂为对甲苯磺酸、硫酸或氯化氢。非限制性地，按投料量计，第一酸催化剂相对于化合物1的质量比，以百分数计，可以为0.1％～2％，以百分数计，还可以为0.8％～1.2％，还可以为下述任一种百分数或选自下述任两种百分数构成的区间：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.5％等。
在步骤S220中，上述关于化合物1、脱水剂、乙二醇、第一有机溶剂及第一酸催化剂的种类和用量特征可以以合适的方式进行组合，而存在于一个或多个实施方式中。
在一些实施方式中，脱水剂为原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的至少一种，进一步为原甲酸三甲酯；第一酸催化剂为对甲苯磺酸、硫酸和氯化氢中的一种或多种。
在一些实施方式中，在步骤S220中，按投料量计，脱水剂、乙二醇、第一有机溶剂和化合物1的用量比可以为(0.6～1.2)mL：(0.2～0.8)mL：(5～20)mL：1g，可选为(0.75～1.0)mL：(0.4～0.6)mL：(8～15)mL：1g。
步骤S220中的反应温度可以为15℃～35℃，还可以为下述任一种温度或选自下述任两种温度构成的区间：室温、20℃、22℃、24℃、25℃、26℃、28℃、30℃、35℃等，还可以为15℃～30℃、20℃～30℃、20℃～35℃等。
步骤S220的反应时间可以为3h～5h，但不限于此。
步骤S220的反应完全后，可以经分离、纯化，得到化合物2。可以采用不限于TLC方法监测反应进程。非限制性地，步骤S220的反应完全后，可以加入碱试剂(如三乙胺)结束反应，还可以经如下步骤对化合物2进行分离和纯化：在加入碱试剂(如三乙胺)后进行碱洗(如采用1wt％碳酸氢钠水溶液洗涤)，水洗去除盐，干燥，将含有化合物2的溶液浓缩(如旋蒸浓缩)以去除第一有机溶剂，可以进一步采用精制溶剂(如乙酸乙酯/石油醚)进行精制而得到化合物2的精品。精制所用溶剂可以为乙酸乙酯/石油醚。
“1wt％碳酸氢钠水溶液”或“含1wt％碳酸氢钠的水溶液”表示每100g的碳酸氢钠水溶液中含有1g碳酸氢钠。
在一些实施方式中，化合物3通过包括如下步骤S230的方法制备得到：
S230：在第二有机溶剂、乙二硫醇和第二酸催化剂存在条件下，将化合物1进行硫代缩酮化反应而获得化合物3。
在一些实施方式中，在步骤S230中，按投料量计，乙二硫醇相对于化合物1的用量比可以为(0.32～0.5)mL/g，可选为(0.4～0.5)mL/g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：0.3mL/g、0.32mL/g、0.35mL/g、0.4mL/g、0.45mL/g、0.5mL/g等。
在一些实施方式中，在步骤S230中，第二有机溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。非限制性地，第二有机溶剂相对于化合物1的用量比可以为(5～15)mL/g，可选为(5～10)mL/g，还可以为下述任一种用量比或选自下述任两种用量比构成的区间：5mL/g、6mL/g、8mL/g、10mL/g、12mL/g、15mL/g等。
在一些实施方式中，在步骤S230中，按投料量计，第二酸催化剂为三氟化硼的液态络合物。非限制性地，第二酸催化剂可以为三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼甲醇。在一些实施例中，第二酸催化剂为三氟化硼乙醚。非限制性地，按投料量计，第二酸催化剂相对于化合物1的质量比，以百分数计，可以为25％～50％，以百分数计，还可以为30％～45％，还可以为下述任一种百分数或选自下述任两种百分数构成的区间：25％、30％、35％、40％、45％、50％等。
在步骤S230中，上述关于化合物1、乙二硫醇、第二有机溶剂及第二酸催化剂的种类和用量特征可以以合适的方式进行组合，而存在于一个或多个实施方式中。
在一些实施方式中，在步骤S230中，按投料量计，乙二硫醇、第二有机溶剂和化合物1的用量比为(0.32～0.5)g：(5～15)mL：1g，可选为(0.4～0.5)g：(5～10)mL：1g。
步骤S230中的反应温度可以为15℃～35℃，还可以为下述任一种温度或选自下述任两种温度构成的区间：室温、20℃、22℃、24℃、25℃、26℃、28℃、30℃、35℃等，还可以为15℃～30℃、20℃～30℃、20℃～35℃等。
步骤S230的反应时间可以为2h～3h，但不限于此。
步骤S230的反应完全后，可以经分离、纯化，得到化合物3。可以采用不限于TLC方法监测反应进程。非限制性地，步骤S230的反应完全后，可以经如下步骤对化合物3进行分离和纯化：将反应体系滴加到4wt％氢氧化钠水溶液进行水析，抽滤，将滤饼用水洗涤，收集滤饼，干燥，得到化合物3的干燥物。
4wt％氢氧化钠水溶液表示每100g的氢氧化钠水溶液中含有4g氢氧化钠。
本申请中涉及的原料、中间体和产物的结构可以采用不限于下的方法进行结构鉴定和含量检测：核磁氢谱(1H NMR)、核磁碳谱(13C NMR)、薄层色谱法、高效液相色谱(HPLC)法、质谱法等。
下面将结合一些实施例对本申请的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明条件的实验方法，优先参考本申请中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。可以理解的是，本申请中涉及的原料、中间体和产物的结构可以采用不限于下述实施例的方法进行结构鉴定和含量检测，比如，还可以采用前文描述的其他方法。
下述的实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
以下各例中，如无特别说明，“室温”是指15℃～30℃。
测试仪器与方法：核磁氢谱(1H NMR)，核磁碳谱(13C NMR)：核磁共振波谱仪(Bruker BioSpin GmbH)，溶剂为氘代氯仿(CDCl3)。测试参数可参阅各例的化学位移结果描述部分。1H NMR的扫描频率为400MHz，13C NMR的扫描频率为101MHz。
化合物2或化合物3也可通过核磁氢谱(1H NMR)和核磁碳谱(13C NMR)进行结构鉴定。
以下各例中，利用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程。
以下各例中，如无其他说明，以下酶原料信息如下：
17β酶指17β羰基还原酶，9.71U/mL；其中，1U的定义为：每分钟消耗1μM的NADPH所需的酶量为一个单位。NADPH是还原型辅酶II。
葡脱酶为葡萄糖脱氢酶，购自福来格J04120230113，1372U/mL；其中，1U的定义为：每分钟消耗1μM的NADPH所需的酶量为一个单位。
在本申请的上下文中，涉及这些酶物质，如无其他说明，1单位酶活力(1U)的定义与此处一致。
以下各例中，如无其他说明，原料SM为式SM所示的18-甲基-雌甾-4-烯-3,11,17-三酮，NADP+为氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(杭州唯泰生物药业有限公司)，CDCl3为氘代氯仿。1μM表示微摩尔。
以下实施例用于说明本申请，但本本申请提供的制备方法的实现方式不限于这些实施例。
实施例1.化合物1的合成
称取5g原料SM，加入120mL水和15mL异丙醇，再加入4g葡萄糖，0.2g三乙醇胺，15mL的17β酶，1mL葡脱酶，0.03g的NADP+，调节至反应温度30℃，搅拌，反应过程中用氢氧化钠水溶液调节pH值在7.5-8.2之间，反应6小时，TLC检测底物残留较少，停止反应。将反应体系在40℃，0.1MPa负压浓缩，除去异丙醇，体系中产物大量析晶。加入100mL冰水水析，将体系过滤，得含化合物1的粗品。将粗品用5mL二氯甲烷和20mL甲醇溶解，室温搅拌溶解，加入1.0g活性炭40℃搅拌1小时，铺硅藻土过滤，滤液浓缩至小体积用甲醇置换2次，每次10mL，体系降温至0℃～10℃，过滤，烘干得白色固体4.6g，摩尔收率91.4％，液相色谱纯度：98.3％。
“摩尔收率”指目标产物的实际摩尔量相对于理论摩尔量的百分比，其中，理论摩尔量是将一定投料摩尔量的反应原料SM按100％转化和收集计算得到的产物摩尔量。实施例1-6中记载的摩尔收率，如无其他说明，均为单步收率。
1H NMR和13C NMR的测试结果可参阅图1和图2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.79(d,J＝2.2Hz,1H),3.94(t,J＝8.6Hz,1H),2.86(d,J＝11.6Hz,1H),2.70–2.57(m,1H),2.42(m,2H),2.28(m,3H),2.15(m,2H),2.04(d,J＝11.6Hz,1H),1.90–1.75(m,3H),1.55-1.70(m,5H),1.49(m,1H),1.40-1.23(s,3H),1.23–1.13(m,1H),1.13–1.05(m,1H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)：210.01,200.11,164.93,126.14,82.21,59.73,50.90,50.19,50.04,41.50,36.88,36.06,34.76,31.05,30.53,28.22,21.78,19.67,9.39。
实施例2.化合物1的合成
称取5g原料SM，加入100mL水和15mL叔丁醇，再加入4g葡萄糖，0.2g三乙醇胺，20mL的17β酶，1mL葡脱酶，0.03g的NADP+，调节反应温度33℃，搅拌，反应过程中用碳酸钠水溶液调节pH值在6.8-7.1之间，反应24h转化完全。65℃下浓缩去除部分叔丁醇，再加入50mL水，抽滤，收集滤饼，滤饼加入到100mL乙酸乙酯中，搅拌溶解产品，过滤去除酶，收集产品的乙酸乙酯溶液，加入1.0g活性炭搅拌1小时，铺硅藻土过滤，滤液浓缩至小体积，体系降温至0℃～5℃，过滤，烘干得白色固体4.4g，摩尔收率87.4％，液相色谱纯度：98.9％。
对比例1.化合物1的合成
称取5g原料SM，加入80mL水和10mL叔丁醇，再加入4g葡萄糖，0.2g三乙醇胺，10mL的17β酶，1mL葡脱酶，0.03g的NADP+，调节反应温度31℃，搅拌，反应过程中用碳酸钠水溶液调节pH值在6.8-7.1之间，反应30h仅有少量原料转化为产物。
在对比例1中，增大原料SM的浓度，降低17β酶的浓度，结果导致转化率严重下降。
实施例3.化合物2的合成
将由实施例1方法合成的化合物1(4.0g)溶于40mL二氯甲烷，加入3mL原甲酸三甲酯，2mL乙二醇，加入0.04g对甲苯磺酸，室温下搅拌3h，TLC显示转化完全，加入0.2mL三乙胺，再用30mL含1wt％碳酸氢钠的水溶液洗涤，再次用30mL水洗涤，干燥，浓缩去除二氯甲烷，用乙酸乙酯/石油醚精制得化合物2共4.26g，摩尔收率93％。
1H NMR和13C NMR的测试结果可参阅图3和图4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.38(dd,J＝5.5,1.9Hz，1H),4.24–3.74(m,6H),2.84(d,J＝12.2Hz,1H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)：210.14,135.88,119.35,108.18,81.42,63.49,63.30,55.25,49.90,49.39,48.55,43.50,36.81,34.57,33.35,30.26,29.77,29.28,21.00,18.58,8.32。
实施例4.化合物2的合成
采用与实施例1相同的方法制备化合物1。将制得的化合物1(4.0g)溶于50mL乙酸乙酯，加入4mL原甲酸三乙酯，2mL乙二醇，加入0.04g对甲苯磺酸，室温下搅拌5h，TLC显示转化完全，加入0.2mL三乙胺，再用30mL含1wt％碳酸氢钠的水溶液洗涤，再次用30mL水洗涤，干燥，浓缩去除乙酸乙酯，用乙酸乙酯/石油醚精制得化合物2共4.17g，摩尔收率91％。
实施例5.化合物3的合成
实施例1中得到的化合物1(4.6g)，加入30mL甲醇，室温下加入乙二硫醇2.0g，滴加三氟化硼乙醚1.6g，室温反应2h。反应完将反应液滴加到60mL含4wt％氢氧化钠的水溶液中水析，抽滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，干燥，得白色固体5.53g，摩尔收率96％，液相色谱纯度96.5％。
1H NMR和13C NMR的测试结果可参阅图5和图6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.65(t,J＝1.9Hz,1H),3.98(td,J＝8.6,4.0Hz,1H),3.45–3.17(m,4H),2.86(d,J＝11.5Hz,1H),2.45–2.14(m,6H),2.13–2.03(m,2H),2.00–
1.90(m,1H),1.83–1.73(m,4H),1.71–1.56(m,5H),1.51(m,1H),1.40–1.32(m,1H),1.27–
1.09(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)：211.08,140.02,127.12,82.43,65.57,60.41,51.10,50.22,50.03,41.87,40.42,40.02,39.64,34.68,34.31,31.39,31.19,28.48,21.80,19.58,9.40。
实施例6.化合物3的合成
采用与实施例1相同的方法制备化合物1。将制得的化合物1(4.6g)加入30mL无水乙醇，室温下加入乙二硫醇2.25g，滴加三氟化硼乙醚2.0g，室温反应2h。反应完将反应液滴加到60mL含5wt％氢氧化钠的水溶液中水析，抽滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，干燥，得白色固体5.64g，摩尔收率98％，液相色谱纯度96.1％。
以上各实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
以上各实施方式和各实施例仅表达了本申请的几种实施方式，便于详细地理解本申请的技术方案，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。此外应理解，在阅读了本申请的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种孕激素合成中间体的制备方法，其特征在于，所述孕激素合成中间体的结构如式X所示：
其中，R1和R2均为O或均为S；/>表示单键或双键，且式X中的三个/>仅其中一个为双键；当R1和R2均为O时，式X所示结构如式2所示；当R1和R2均为S时，式X所示结构如式3所示；
所述孕激素合成中间体的制备方法包括如下步骤：
采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基而获得化合物1；
将所述化合物1经缩酮化反应或硫代缩酮化反应而获得所述孕激素合成中间体；
其中，所述化合物SM和所述化合物1的结构分别如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述采用17β羰基还原酶将化合物SM的17位羰基还原为羟基而获得化合物1的步骤通过如下方式实现：
在醇水溶剂及pH稳定剂存在条件下，于20℃～40℃、pH6.5～9及分散条件下，于含有NADP+辅因子和辅因子循环系统的反应体系中，采用17β羰基还原酶将所述化合物SM的17位羰基还原为羟基，获得所述化合物1；
其中，所述醇水溶剂是水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂，所述辅因子循环系统为葡萄糖脱氢酶和葡萄糖的组合；
按投料量计，所述醇水溶剂相对于所述化合物SM的用量比为(20～100)mL/g；
按投料量计，所述17β羰基还原酶相对于所述化合物SM的用量比为(25～50)U/g。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
按投料量计，所述NADP+辅因子相对于所述17β羰基还原酶的用量比为(0.1～0.4)mg/U；
按投料量计，葡萄糖、所述葡萄糖脱氢酶和所述NADP+辅因子的用量比为(0.08～0.3)g：(20～80)U：1mg；
所述醇水溶剂是体积比为9:1至6:1的水和C2-6烷基醇构成的混合溶剂；
所述醇水溶剂中的C2-6烷基醇包括叔丁醇和异丙醇中的一种或两种；
所述pH稳定剂为三(C1-3羟烷基)甲胺，按投料量计，所述pH稳定剂相对于所述醇水溶剂的用量比为(1～4)mg/mL；
在反应过程中采用无机碱调节反应体系的pH值在目标范围内。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
按投料量计，所述醇水溶剂相对于所述化合物SM的用量比为(20～40)mL/g；
按投料量计，所述17β羰基还原酶相对于所述化合物SM的用量比为(25～40)U/g；
按投料量计，所述NADP+辅因子相对于所述17β羰基还原酶的用量比为(0.1～0.3)mg/U；
按投料量计，葡萄糖、所述葡萄糖脱氢酶和所述NADP+辅因子的用量比为(0.1～0.2)g：(40～50)U：1mg；
所述醇水溶剂的水和C2-6烷基醇的体积比为8.5:1至6.5:1；
所述醇水溶剂中的C2-6烷基醇为叔丁醇和异丙醇中的一种或两种；
所述pH稳定剂为三乙醇胺，按投料量计，所述pH稳定剂相对于所述醇水溶剂的用量比为(1～2)mg/mL；
在反应过程中采用所述无机碱调节反应体系的pH值在目标范围内，所述无机碱选自氢氧化钠和碳酸钠中的一种或两种；
所述于20℃～40℃、pH6.5～9及分散条件下的反应条件中，pH值为6.8～8.2。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述孕激素合成中间体为结构如式2所示的化合物2；
式2中的两个中的一个为双键，另一个为单键；
所述化合物2通过将所述化合物1经缩酮化反应而制得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2通过包括如下步骤的方法制备得到：
在第一有机溶剂、乙二醇、脱水剂和第一酸催化剂存在条件下，将所述化合物1进行缩酮化反应而获得所述化合物2；
其中，所述化合物2为结构如式21所示的化合物21与结构如式22所示的化合物22的异构体混合物；
所述脱水剂为原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的至少一种；所述第一酸催化剂为对甲苯磺酸、硫酸和氯化氢中的一种或多种；
按投料量计，所述脱水剂、乙二醇、所述第一有机溶剂和所述化合物1的用量比为(0.6～1.2)mL：(0.2～0.8)mL：(5～20)mL：1g。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
所述第一有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种；
按投料量计，所述脱水剂、乙二醇、所述第一有机溶剂和所述化合物1的用量比为(0.75～1.0)mL：(0.4～0.6)mL：(8～15)mL：1g；
按投料量计，所述第一酸催化剂相对于所述化合物1的质量比为0.1％～2％，以百分数计。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述孕激素合成中间体为结构如式3所示的化合物3；
所述化合物3通过将所述化合物1经硫代缩酮化反应而制得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3通过包括如下步骤的方法制备得到：
在第二有机溶剂、乙二硫醇和第二酸催化剂存在条件下，将所述化合物1进行硫代缩酮化反应而获得所述化合物3；
其中，所述第二酸催化剂为三氟化硼的液态络合物；
按投料量计，乙二硫醇、所述第二有机溶剂和所述化合物1的用量比为(0.32～0.5)g：(5～15)mL：1g；
按投料量计，所述第二酸催化剂相对于所述化合物1的质量比为25％～50％，以百分数计。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：
所述第二酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼甲醇；
所述第二有机溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
按投料量计，乙二硫醇、所述第二有机溶剂和所述化合物1的用量比为(0.4～0.5)g：(5～10)mL：1g；
按投料量计，所述第二酸催化剂相对于所述化合物1的质量比为30％～45％，以百分数计。
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