CN117700398A - 一种具有蛋白冠调控功能的化合物及其纳米粒子和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构。本发明制备了一系列基于成像试剂与造影剂的功能性化合物，可以通过表面官能团调控蛋白冠，从而因其蛋白冠中的蛋白组成不同，而产生不同的器官组织靶向性，可以在生物医学诊疗中发挥作用。

Description

一种具有蛋白冠调控功能的化合物及其纳米粒子和应用
技术领域
本发明涉及纳米医学技术领域，尤其涉及一种具有蛋白冠调控功能的化合物及其纳米粒子和应用。
背景技术
纳米生物材料以其独特的生物效应和相容性优势，已成为医学应用的革命性工具，特别是在成像、诊断和给药等方面的应用。然而，这些纳米材料很少能成功地应用于临床。问题的关键在于目前缺少纳米材料进入动物体内后，纳米粒子与动物体内的相关分子的相互作用的理解。当纳米材料进入到动物体内后，纳米材料会立即被周围体液中的物质包裹，包括蛋白质、脂质和多糖，其中蛋白质是最丰富的，这层物质被称为“蛋白质冠”。这层蛋白质冠改变了纳米粒子物理化学、药理和毒理学特征，它可以与特定的细胞受体相互作用，这决定了纳米颗粒的生物效应，包括细胞摄取、免疫反应、生物分布、清除和毒性。蛋白质冠赋予了纳米粒子在生命体中新的身份特征。
蛋白质冠是纳米粒子进入动物体内，与生命发生相互作用的第一步。纳米粒子会被动物体的单核吞噬系统(MPS，也称为网状内皮系统)视为外来物质，MPS系统会将它被隔离、降解和消除，导致纳米粒子在动物体内快速清除、产生低效率和高肝脏堆积。在纳米粒子被注射到人体后，MPS系统真正看到的是纳米粒子周围的蛋白质冠，而不是纳米粒子本身的原始表面。因此，更好地理解药代动力学有助于构筑更有效和安全的纳米医疗系统。
生物分子在纳米颗粒表面的不同结合模式导致不同的MPS摄取和血液循环时间。一些研究报道，补体和免疫球蛋白可显著促进单核吞噬系统快速清除体内的纳米颗粒。相反，血清白蛋白在纳米颗粒上的吸附减少了单核细胞和巨噬细胞对它们的细胞摄取，这是通过降低颗粒-细胞膜粘附性来实现的。相反，血清白蛋白在纳米颗粒上的吸附减少了单核细胞和巨噬细胞对它们的细胞摄取，这是通过降低颗粒-细胞膜粘附性来实现的。蛋白的包裹会使纳米粒子失去原有的靶向性，此外，血清蛋白还会聚集纳米颗粒，这增加了它们的大小，阻碍了肿瘤的渗透。因此，开发一种有效的策略来主动调节蛋白冠的组成，并程序化地控制纳米颗粒在体内的命运，可以推动纳米生物材料的医学应用。
近期根据文献报道，不少学者都在研究如何调控纳米粒子的蛋白质冠。有的学者通过包被亲水分子，可以保护纳米粒子不被单核吞噬细胞系统(MPS)的细胞调理和识别。还有通过调节纳米颗粒表面的粗糙度来调节蛋白质的吸附量。此外，很多学者使用聚乙二醇进行包裹各种纳米材料，包括多肽、聚合物纳米粒子、脂质体，当这些材料被聚乙二醇包裹后，会延长它们在动物体内的循环时间。然而，大多数学者研究制备的纳米颗粒不能通过主动吸附所需要的蛋白质，使纳米粒子能够靶向传递到特定类型的细胞和组织。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有蛋白冠调控功能的化合物及其纳米粒子和应用，可以调控蛋白冠中的蛋白组成，产生不同的器官组织靶向性。
为实现上述目的，本发明提供了一种具有蛋白冠调控功能的化合物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
其中，R1、R2独立的选自H、C1～C6烷基、R或-CH2R；
n为1～10的任意整数；
X为染料或造影剂功能分子；
R为蛋白质抑制剂或以下任一结构：
表示连接位置。
所述R1、R2独立的优选为H、C1～C3烷基、R或-CH2R；更优选为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、R或-CH2R。
n优选为1～6的任意整数，更优选为1、2、3、4、5或6。
优选的，所述具有蛋白冠调控功能的化合物具有以下任一结构：
优选的，所述X选自荧光素类染料、罗丹明类染料、菁染料、AlexaFluor系列染料、香豆素类染料、氟化硼二吡咯类荧光染料、苯并吩噻嗪类染料、吲哚菁绿类染料、FD-1088荧光染料、Flav7荧光染料、IR-1048荧光染料、IR-1061荧光染料、碘类造影剂、钆类造影剂等中的一种或多种。
所述荧光素类染料优选为异硫氰酸荧光素(FITC)、羟基荧光素(FAM)、四氯荧光素(TET)等及其类似物中的一种或多种。
所述罗丹明类染料优选为红色罗丹明(RBITC)、四甲基罗丹明(TAMRA)、罗丹明B(TRITC)等中的一种或多种。
所述菁染料优选为Cy系列菁染料，包括但不限于Cy2、Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7等及其类似物中的一种或多种。
所述AlexaFluor系列染料优选为AlexaFluor350、AlexaFluor405、AlexaFluor430、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor555、AlexaFluor568、AlexaFluor594、AlexaFluor610、AlexaFluor633、AlexaFluor647、AlexaFluor680、AlexaFluor700、AlexaFluor750等及其类似物中的一种或多种。
所述碘类造影剂优选为优维显(碘普罗胺)、双北(碘海醇)、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化油、碘淳宁(碘克沙醇)。
所述钆类造影剂优选为钆弗塞胺、钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝浦胺、钆特醇、钆布醇、钆特酸葡甲胺、Ga-DTPA-PGM、DOTA-Ga。
优选的，所述蛋白质抑制剂选自MG132、乳胞素、蛋白酶体抑制剂Ⅰ(PSI)、XAV939、奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦中的一种或多种的复合制剂。
所述具有蛋白冠调控功能的化合物中，所述X为功能性基团，提供化合物的诊断、造影、成像、治疗等性质，所述R为反应性基团，提供化合物自组装并调控蛋白的功能。
优选的，所述X具有以下任一结构：
优选的，所述具有蛋白冠调控功能的化合物具有以下任一结构：
本发明提供了上述具有蛋白冠调控功能的化合物的制备方法，包括以下步骤：
本发明提供了一种具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒，为上述具有蛋白冠调控功能的化合物自组装得到。
上述纳米颗粒的粒径优选为1-5000nm。
本发明提供了上述具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
将磷脂聚乙二醇类化合物和上述具有蛋白冠调控功能的化合物混合，在水溶液中进行自组装得到具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒。
所述磷脂聚乙二醇类化合物优选为DSPE-PEG2000。
本发明制备的上述具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒在血液里能够与特定的功能性蛋白结合增强纳米粒子在血液中的循环时间，并能够与蛋白、GSH、H2O2等物质响应，从而使纳米粒子解聚，所述纳米颗粒可特异性富集在特定组织部位，包括：肿瘤、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠道等。
基于此，本发明提供了上述具有蛋白冠调控功能的化合物或上述具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
当X为造影剂时，上述具有蛋白冠调控功能的化合物或上述具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒可作为诊断成像试剂，包括但不限于显示肿瘤形成部位的诊断成像试剂。
基于此，本发明提供了上述具有蛋白冠调控功能的化合物或上述具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒在制备诊断成像试剂中的应用。
所述诊断成像试剂可应用于光疗、化疗等肿瘤诊断、治疗等方面。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构。本发明制备了一系列基于成像试剂与造影剂的功能性化合物，可以通过表面官能团调控蛋白冠，从而因其蛋白冠中的蛋白组成不同，而产生不同的器官组织靶向性，可以在生物医学诊疗中发挥作用。
附图说明
图1为实施例1制备的ICG-3MI的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备的ICG-3MI的质谱图；
图3为实施例2制备的ICG-3MI纳米粒子的DLS图；
图4为ICG-3MI与白蛋白结合后的MALDI-TOF-MS图；
图5为ICG-3MI、ICG-MI、ICG-3SI的蛋白冠分析图；
图6为ICG-3MI纳米粒子被GSH触发荧光变亮的过程；
图7为ICG-3MI纳米粒子注入荷瘤小鼠体内，小鼠体内荧光分布随着时间的变化图；
图8为ICG-3MI纳米粒子注入荷瘤小鼠体内，在12h解剖小鼠，小鼠内脏的近红外一区荧光分布图；
图9为ICG-3MI纳米粒子注入荷瘤小鼠体内，小鼠在12h时间点的内脏近红外二区荧光分布图；
图10为实施例3制备的DOTA-Gd造影剂的核高分辨率质谱图；
图11为实施例3制备的DOTA-钆(Gd)造影剂组装体的TEM图；
图12为实施例3制备的DOTA-钆(Gd)造影剂纳米颗粒组装体的粒径大小分布图；
图13为EtNBS-3MI的结构表征结果。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的具有蛋白冠调控功能的化合物及其纳米粒子和应用进行详细描述。
本发明中所用原料说明如下：
MeO-PEG2000-DSPE(Mn＝2.7kDa,Mw/Mn＝1.05，平均聚合度DP为45)购自上海芃圣生物科技有限公司并直接使用。顺铂(CDDP)、三乙基硅烷、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)、乙醇胺从毕得医药购买并直接使用。马来酰亚胺(MI)、N-甲基吗啉(NMM)、超干三乙胺(TEA)、超干N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、6-马来酰亚胺基己酸、丝氨醇、4-溴甲基苯甲酸叔丁酯、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)从安耐吉购买并直接使用。牛血清白蛋白(BSA)从阿拉丁购买并按原样使用。琥珀酸酐、琥珀酰亚胺(SI)、二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋喃(THF)、二月桂酸二丁基锡(DBTL)、乙醚(Et2O)、过氧化氢(H2O2)、无水硫酸钠(Na2SO4)、正己烷、氯化钠(NaCl)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、甲酸、乙酸乙酯(EA)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(CH3OH)、乙酸(CH3COOH)、乙醇(C2H5OH)、石油醚(PE)、丙酮(CH3COCH3)均购自国药化学试剂有限公司，除非另外有特殊说明，否则直接使用。无水THF，无水DCM和无水甲苯从Pure-Solv 400溶剂净化系统中取用。使用MILI-Q SP试剂水系统(微孔)取用去离子水，去离子水的比电阻率为18.4MΩcm。根据文献报道的方法合成了MI-CON3。其他所有试剂均购买自国药化学试剂有限公司，除非另外有特殊说明，否则直接使用。
实施例1
ICG-3MI的合成
将对氨基苯甲酸(4.26g，31mmol)溶于30ml丙酮和5ml甲醇的混合液，记为混合液A，将马来酸酐(3.66g，37mmol)溶于10ml丙酮而后滴加入混合液A。搅拌20分钟有沉淀生成。抽滤用丙酮洗涤，真空干燥得到黄色固体。而后溶于13ml乙酸酐，加入1.78g三水合乙酸钠，50℃搅拌2h。旋干溶剂，而后加入150ml水，加热到70℃，反应2.5h。抽滤得到白色固体，而后用水洗涤，放入真空干燥箱干燥得到约4.35g产物1，产率65％。
将产物1(4.3g，20mmol)共沸除水，溶于150ml的无水甲苯中，冰浴下加入三乙胺(6.054g，24mmol)，并且通过氩气进行保护。将DPPA(2.226g，22mmol)滴入反应瓶里，室温下反应2天。旋干溶剂，使用DCM为溶剂过柱子。而后使用纯DCM进行重结晶，得到约2g黄色针状产物2，产率41.35％。
将200mg的样品2进行甲苯共沸除水，而后鼓入氩气，在氩气氛围下进行反应。将温度升至112℃，并且用纯DCM监测反应进度，两个小时反应完毕，使用油泵旋干，得到约170mg黄色固体3，产率96.13％。
将甲苯共沸除水过的季戊四醇(80mg，0.5876mmol，1eq)和50ul DBTL与化合物3(755.14mg，3.5256mmol，6eq)加入到10ml干燥的烧瓶中，加入6ml无水NMP，在30℃下反应过夜，而后在乙醚中沉降得到产物，旋干硅胶，使用THF:DCM＝10:1进行过柱子，得到300mg目标产物黄色固体4MI。
取季戊四醇四苄基马来酰亚胺(4MI)50mg(0.0477mmol，1eq)溶于2ml无水DMF，而后取ICG-SH 33mg(0.0429mmol，0.9eq)溶于2ml无水二氯甲烷，将ICG-SH的无水二氯甲烷溶液滴加到4MI的DMF溶液中，而后室温下反应过夜，旋干二氯甲烷，然后使用乙醚进行沉降，使用甲醇：二氯甲烷＝1：10进行柱层析，得到绿色固体产物ICG-3MI为20mg。
反应方程式如下：
图1是上述制备的ICG-3MI的核磁共振氢谱图；图2是ICG-3MI的质谱图。
化合物ICG-MI、ICG-3SI、ICG-3Acryl的合成过程同ICG-3MI类似，将反应原料依次替换为马来酰亚胺与丁二酰亚胺以1：1摩尔比例混合的混合物、丁二酰亚胺、季戊四醇丙烯酸即可。
实施例2纳米粒子的制备
使用DSPE-PEG2000稳定ICG-3MI、ICG-MI、ICG-3SI、ICG-3Acryl制备纳米粒子溶液：
将2mg的DSPE-PEG2000溶于9ml的纯水中，然后分别将2mg ICG-3MI、ICG-MI、ICG-3SI、ICG-3Acryl溶解于1ml的DMSO中，分别闪沉入DSPE-PEG2000水溶液中，透析过夜，得到ICG-3MI纳米粒子、ICG-MI纳米粒子、ICG-3SI纳米粒子、ICG-3Acryl纳米粒子。
图3是ICG-3MI纳米粒子的DLS图。由图3可以看出本实施例制备的ICG-3MI纳米粒子半径为26nm。
应用例1
1、DSPE-PEG2000稳定ICG-3MI纳米粒子被GSH触发模型：
ICG-3MI纳米粒子(5μM)在PB缓冲液(100mM，pH＝7.4)中，在室温下被GSH(10mM)触发荧光强度随着时间增强图谱，其中激发光波长为790nm。
ICG-3MI纳米粒子被GSH触发荧光变亮的过程如图6所示，由图6可知ICG-3MI可以被GSH触发解聚，可以推知在动物肿瘤内的高表达的GSH利于其解聚。
2、MALDI-TOF表征ICG-3MI与蛋白结合：
取8mg BSA至离心管中，再加入2mL磷酸缓冲液(7.4,200mM)，再加入20mg的6-马来酰亚胺己酸，37℃孵育12h，制备封闭巯基的白蛋白。取1mL浓度为0.2mg/mL的ICG-3MI纳米粒子与1mL浓度为7g/L的白蛋白在磷酸缓冲液中，以37℃的条件进行共培养24h，得到BSA+ICG-3MI纳米粒子体系。
图4是ICG-3MI与白蛋白结合后的MALDI-TOF-MS图。图4说明ICG-3MI纳米颗粒表面的马来酰亚胺基团可以与白蛋白的自由巯基反应，从而捕获白蛋白。
3、蛋白组学分析：
将血清用40000rpm(86757g)的离心速度离心1h以除去蛋白的聚集体。分别取1.6mL的ICG-3MI、ICG-MI、ICG-3SI纳米粒子，向其中加入0.4mL的经过离心之后的血清，在37℃下摇床摇晃6h。然后将纳米粒子缓慢加入到1mL的蔗糖溶液表面上方，在35000rpm(66424g)，4℃条件下，进行离心30min，将离心后的纳米粒子用PBS重新分散后加入到蔗糖溶液表面上方再次离心，此过程重复三次后得到纳米粒子。取经过离心后的纳米粒子加入18μL的PBS，吸取2ul用于蛋白定量，使用酶标仪测量其在595nm的紫外吸收强度。而后取16μL加入4μL的SDS变性还原上样缓冲液(5×)后混合均匀在95℃下加热5min后，在35000rpm下离心15min，取5μL的溶液进行SDS-PAGE分析，4％-20％的SDS-PAGE预制胶，以130mV的恒定电压电泳45min后进行考马斯亮蓝染色后再脱色处理。而后通过控制加入不同样品的上样量使每个电泳条带的蛋白总量一致后，再次进行跑胶，而后染色，再将SDS-PAGE蛋白质电泳的条带切下来进行蛋白质组学测试.使用的软件为1.6.0.1版本的MaxQuant蛋白组学分析软件。使用的数据库为(Homo sapiens,modified on October 22,2018).蛋白丰度比例计算的方法为以下等式(1)：
图5为ICG-3MI、ICG-MI、ICG-3SI的蛋白冠分析图。图5说明含有马来酰亚胺基团多的ICG-3MI纳米颗粒捕获的白蛋白要比含有马来酰亚胺基团少的ICG-MI与ICG-3SI纳米颗粒要少。
4、DSPE-PEG2000稳定ICG-3MI纳米粒子注入小鼠体内荧光分布随着时间的变化：
为建立异种移植4T1荷瘤小鼠模型，将5×106 4T1癌细胞皮下植入6周大的BALB/c小鼠右腿腹部。当肿瘤体积达到～70mm3时，随机分组(n＝3只小鼠)进行体内荧光成像。4T1荷瘤小鼠分别通过静脉注射注入ICG-3MI、ICG-MI、ICG-3SI、ICG-3Acryl纳米粒子溶液，剂量为1.1μmol/kg。而后使用麻醉剂麻醉小鼠进行不同时间点的小鼠活体成像。小动物成像仪的激发光波长为：780nm，接收光波长为：825-865nm。
图7、ICG-3MI纳米粒子注入荷瘤小鼠体内，小鼠体内荧光分布随着时间的变化图。
图8、ICG-3MI纳米粒子注入荷瘤小鼠体内，在12h解剖小鼠，小鼠内脏的近红外一区荧光分布图。
图9、ICG-3MI纳米粒子注入荷瘤小鼠体内，小鼠在12h时间点的内脏近红外二区荧光分布图。
实施例3
第一步，制备含有六个马来酰亚胺的中间体1：
制备方法：将苯基马来酰亚胺酰基叠氮(192mg，0.9mmol)加入到10mL两口烧瓶中，加入5mL甲苯，使用油泵甲苯共沸除水，溶剂完全除去后，再次加入3mL干燥的甲苯溶液，在持续通入氮气的氛围下105℃搅拌3小时，冷却至室温，将双季戊四醇(25mg,0.1mmol)与DBTL(6mg,0.01mmol)溶于3mL干燥的DMF中，加入到体系中，氮气氛围下室温搅拌16小时。将体系沉降至80mL乙醚中，将离心得到的固体再溶解于3mL DMF中，再次沉降到40mL乙醚中，离心得到淡黄色固体再用少量冰丙酮洗涤，得到白色固体62mg(产率：39.9％)。
第二步，制备含有五个马来酰亚胺反应性基团的DOTA-Gd造影剂：
制备方法：将中间体1(50mg，0.03mmol)和DOTA-Gd巯基(18mg,0.03mmol)加入到10mL烧瓶中，加入5mL DMF溶解，室温下搅拌过夜，沉降在乙醚中，得到白色固体63mg(产率：99％)。
图10为制备的DOTA-Gd造影剂的核高分辨率质谱(ESI-Mass)。
实施例4DOTA-钆(Gd)造影剂组装体的制备
将MeO-PEG2000-DSPE(20mg)溶解在8mL去离子水中，充分搅拌溶解后，将DOTA-钆(Gd)造影剂(20mg)溶解在1mL DMSO中。快速的将含有DOTA-钆(Gd)造影剂的DMSO溶液加入到搅拌的水溶液中(1500rpm)。再继续搅拌30分钟，得到的分散体系使用截留分子量3000Da的纤维素膜透析袋透析。每8小时更换一次去离子水，共透析24小时。最终的体系用去离子水调节总体积到10mL。TEM照片如图11所示。
图11说明DOTA-Gd-5MI成功组装成纳米颗粒。
图12是上述DOTA-钆(Gd)造影剂纳米颗粒组装体的粒径大小分布图。图12说明DOTA-Gd-5MI粒径约在50nm。
实施例5EtNBS-3MI的合成
将原料4MI(50mg,0.05mmol,1eq)溶于1ml DMF中，而后鼓入氩气，将EtNBS-SH(20.5mg,0.05mmol,1eq)溶于1ml DCM中，而后滴入含4MI的反应瓶中，在室温下反应过夜，并且使用DCM:甲醇＝100:6点板监测，反应过后旋干溶剂使用DCM:甲醇＝100:4进行柱分离，旋干得到约20mg蓝黑色固体EtNBS-3MI(产率：27.80％)。
图13是制备的EtNBS-3MI的结构表征结果，其中，(a)图是质谱图，(b)图是高效液相色谱图，(c)图是核磁氢谱图，(d)图是核磁碳谱图。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
其中，R1、R2独立的选自H、C1～C6烷基、R或-CH2R；
n为1～10的任意整数；
X为染料或造影剂功能分子；
R为蛋白质抑制剂或以下任一结构：
表示连接位置。
2.根据权利要求1所述的具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，所述具有蛋白冠调控功能的化合物具有以下任一结构：
3.根据权利要求1所述的具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，所述X选自荧光素类染料、罗丹明类染料、菁染料、AlexaFluor系列染料、香豆素类染料、氟化硼二吡咯类荧光染料、苯并吩噻嗪类染料、吲哚菁绿类染料、FD-1088荧光染料、Flav7荧光染料、IR-1048荧光染料、IR-1061荧光染料、碘类造影剂、钆类造影剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，所述荧光素类染料选自异硫氰酸荧光素、羟基荧光素、四氯荧光素中的一种或多种；
所述罗丹明类染料选自红色罗丹明、四甲基罗丹明、罗丹明B中的一种或多种；
所述菁染料选自Cy2、Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7中的一种或多种；
所述AlexaFluor系列染料选自AlexaFluor350、AlexaFluor405、AlexaFluor430、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor555、AlexaFluor568、AlexaFluor594、AlexaFluor610、AlexaFluor633、AlexaFluor647、AlexaFluor680、AlexaFluor700、AlexaFluor750中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，所述X具有以下任一结构：
6.根据权利要求1所述的具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，所述蛋白质抑制剂选自MG132、乳胞素、蛋白酶体抑制剂Ⅰ、XAV939、奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的具有蛋白冠调控功能的化合物，其特征在于，具有以下任一结构：
8.一种具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒，其特征在于，为权利要求1～7任一项所述的具有蛋白冠调控功能的化合物自组装得到。
9.权利要求8所述的具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将磷脂聚乙二醇类化合物和权利要求1～7任一项所述的具有蛋白冠调控功能的化合物混合，在水溶液中进行自组装得到具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒。
10.权利要求1～7任一项所述的具有蛋白冠调控功能的化合物或权利要求8所述的具有蛋白冠调控功能的纳米颗粒在制备抗肿瘤药物或诊断成像试剂中的应用。
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