CN117695279A - 氯雷他定组合物及氯雷他定药物 - Google Patents

Abstract

本申请实施例提供一种氯雷他定组合物及氯雷他定药物。该氯雷他定组合物包括氯雷他定和分散载体，氯雷他定通过熔融法分散于分散载体中，分散载体包括葡聚糖。本申请氯雷他定组合物中氯雷他定以分子状态分散于分散载体中，分散载体葡聚糖中无定型结构能够有效抑制氯雷他定分子聚集结晶，且葡聚糖能够良好的溶解分散于水或水溶液中，使得氯雷他定的释放速度和程度显著提高，从而提高了氯雷他定的生物利用度。

Description

氯雷他定组合物及氯雷他定药物

技术领域

本申请属于制剂技术领域，尤其涉及一种氯雷他定组合物及氯雷他定药物。

背景技术

氯雷他定是一种强力长效抗组胺药物，商品名称为开瑞坦(CLARITYNE)，英文名为Loratadine，化学名为4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，性状为白色结晶状粉末，味微苦，无特殊气味，易溶于甲醇、乙醇或丙酮，在水中几乎不溶于水，在0.1mol/L盐酸中略溶。氯雷他定属于三环类H₁受体拮抗剂，对外周性H₁受体有较强的选择性拮抗作用，但对中枢性H₁受体的亲和性很低，故甚少引起中枢神经抑制反应和抗胆碱作用。近年来动物试验发现氯雷他定对变态反应中黏附分子的表达有抑制作用，因此氯雷他定可以降低变态反应性炎细胞向过敏处的趋化，从而控制过敏的迟发相反应。当单剂量口服10mg氯雷他定后，氯雷他定可迅速为盲肠粘膜吸收，30分钟后即可在血液中测出氯雷他定分子，90～120分钟达血清最高浓度。氯雷他定的血浆半衰期约为10h，经肝脏谢为去羧甲基乙氧基氯雷他定，后经尿液、大便、汗液、乳汁等排出体外。

临床上氯雷他定主要应用于各种由IgE介导的变态反应病，包括急慢性荨麻疹、血管性水肿、异位性皮炎、婴儿湿疹、接触性皮炎、光敏性皮炎、冷性荨麻疹、皮肤划纹症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、花粉症、食物变态反应、药物变态反应、昆虫变态反应、过敏性喉水肿、过敏性咳嗽等。由于氯雷他定具有抑制黏附分子表达的作用，尤其对于细胞间黏附分子ICAM与血管细胞黏附分子VCAM的表达具有明显的抑制作用，可以防止炎细胞向病灶区趋化，因此氯雷他定对于支气管哮喘的延缓相反应亦有一定的辅助治疗作用。虽然氯雷他定在临床上存在多方面的应用，但是由于氯雷他定几乎不溶于水，导致氯雷他定的口服固体制剂的生物利用度较低，因此提高氯雷他定的溶解性，以提高氯雷他定口服固体制剂的生物利用度是目前亟待解决的技术问题。

目前主要通过将氯雷他定分散于可溶于水的分散载体中制成氯雷他定固体分散体来提高氯雷他定在水及水溶液中的释放度。例如在一种现有技术中，以羟丙基甲基纤维素作为分散载体制备氯雷他定固体分散体。具体方法为将氯雷他定溶解于有机溶剂中制得氯雷他定溶液，将羟丙基甲基纤维素溶解于水中制得羟丙基甲基纤维素溶液，再将氯雷他定溶液与羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌，使氯雷他定和羟丙基甲基纤维素共沉淀，抽滤，取固体干燥得到氯雷他定固体分散体。该方法制得的氯雷他定固体分散体存在以下方面问题，一是通过该制备方法引入了有机溶剂，不利于绿色环保的理念，并导致氯雷他定固体分散体中残留溶剂的增加。二是该氯雷他定固体分散体中分散载体的安全性较低。三是该氯雷他定固体分散体对于氯雷他定溶出释放速率的提高有限。

发明内容

本申请的目的在于提供一种氯雷他定组合物，以解决现有氯雷他定在水中几乎不容，氯雷他定口服固体制剂生物利用度低的技术问题，同时本申请实施例还提供一种氯雷他定药物。

第一方面，本申请实施例提供了一种氯雷他定组合物。本申请实施例氯雷他定组合物包括氯雷他定和分散载体，氯雷他定通过熔融法分散于分散载体中，分散载体包括葡聚糖。

本申请实施例氯雷他定组合物中氯雷他定以分子状态分散于分散载体中，分散载体葡聚糖中无定型结构能够有效抑制氯雷他定分子聚集结晶，且葡聚糖能够良好的溶解分散于水或水溶液中，使得氯雷他定在水中或水溶液中释放的速度和程度显著提高，从而提高了氯雷他定的生物利用度。

第二方面，本申请实施例提供了一种氯雷他定药物。本申请实施例氯雷他定药物包括本申请氯雷他定组合物和药学上可接受的辅料。

本申请氯雷他定药物包括本申请氯雷他定组合物，由于氯雷他定组合物中活性成分能够快速溶出释放，且释放程度高，使得本申请实施例氯雷他定药物中活性成分溶出释放速度快，累计释放度高，从而显著提了高本申请实施例氯雷他定药物中活性成分的生物利用度。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以如这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1至实施例6和对比例1至对比例4氯雷他定固体分散片的累积释放度曲线图；

图2为实施例1至实施例6和对比例1至对比例4氯雷他定固体分散片的药时曲线图；

图3为实施例1至实施例6和对比例1至对比例4氯雷他定固体分散片活性成分生物利用度示意图。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

第一方面，本申请实施例提供了一种氯雷他定组合物。本申请实施例氯雷他定组合物包括氯雷他定和分散载体，氯雷他定通过熔融法分散于分散载体中，分散载体包括葡聚糖。

本申请说明书中熔融法指的是将分散载体熔融后，将氯雷他定溶解于熔融的分散载体中冷却制得氯雷他定组合物。

本申请实施例氯雷他定组合物中分散载体葡聚糖具有无定型结构，通过熔融法将氯雷他定分散于葡聚糖分散载体中，使氯雷他定以分子状态分散于分散载体中，同时分散载体葡聚糖所具有的无定型结构，可有效抑制氯雷他定分子聚集结晶，从而提高氯雷他定在分散载体中的分散度。结合葡聚糖在水及水溶液中具有良好的溶解性，本申请实施例氯雷他定组合物显著提高了氯雷他定的释放速度和累计释放度，从而显著提高了氯雷他定的生物利用度。

在一些实施例中，可以控制氯雷他定与分散载体的质量比为100：(200～600)，可选为100：(250～600)、100：(300～500)、100：(400～600)、100：(500～600)。示范例中，氯雷他定与分散载体的质量比可以为100：200、100：250、100：300、100：350、100：400、100：500、100：550、100：600等典型但非限制性的质量比，或为任意两质量比范围之间的质量比。控制氯雷他定与分散载体的质量比在该范围内，提高氯雷他定在分散载体中分散程度，以进一步改善氯雷他定组合物中氯雷他定的释放性能，提高氯雷他定溶解速度和累计释放度。

在一些实施例中，葡聚糖可以为α葡聚糖，葡聚糖的数均分子量可以为8000～10000。示范例中，葡聚糖的数均分子量可以为8000、9000、10000等典型但非限制性的分子量大小，或为任意两分子量范围之间的分子量大小。控制葡聚糖的分子量在该范围内，在提高氯雷他定在葡聚糖中分散性的同时改善葡聚糖水溶性，以进一步改善氯雷他定组合物的释放性能。

在一些实施例中，分散载体还可以包括壳聚糖、PEG6000-葡萄糖、枸橼酸、琥珀酸、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素中的至少一种。通过该些分散载体与葡聚糖的复配，能够有效提高分散载体的溶解性，改善氯雷他定在分散载体中的分散程度，进一步提高氯雷他定的释放速度。

在一些实施例中，氯雷他定组合物可以由包括如下步骤的制备方法制得：

步骤S10、将分散载体加热熔融，得到分散载体熔融液，并将氯雷他定与分散载体熔融液混合，形成熔融混合物；

步骤S20、将熔融混合物进行冷却处理，使熔融混合物凝固，得到氯雷他定-分散载体组合物，该氯雷他定-分散载体组合物即为上文中的氯雷他定组合物。

通过将氯雷他定与分散载体熔融液混合，使氯雷他定熔融于分散载体熔融液中，形成熔融的氯雷他定分散载体溶液，再进行冷却处理，使氯雷他定分散载体溶液凝成固体，制成固体溶液，有效提高氯雷他定在分散载体的分散度，使氯雷他定能够以分子形式分散于分散载体中，结合分散载体的水溶性，极大的提高了氯雷他定的释放速度和释放程度。

在一些实施例中，分散载体的熔融温度为160～180℃。示范例中，分散载体的熔融温度可以为160℃、165℃、170℃、175℃、180℃等典型但非限制性的温度。控制分散载体熔融温度在该范围内，在使药物与分散载体保持熔融为液体状态的情况下尽可能降低加热温度，减少降解杂质的产生，同时提高熔融混合物中氯雷他定与分散载体的混合均匀性，进一步提高氯雷他定在分散载体中的分散程度和分散均匀性。

在一些实施例中，分散载体和氯雷他定熔融后所形成的熔融混合物冷却速度为可以为5～20℃/min，可选为5～10℃/min、10～20℃/min。示范例中，熔融混合物的冷却速度可以为5℃/min、6℃/min、8℃/min、10℃/min、15℃/min、20℃/min等典型但非限制性冷却速度。示范例中，还可以将熔融混合物置于冷冻干燥机中，使熔融混合物快速冷却。控制熔融混合物的冷却速度在该范围内，使熔融混合物快速冷却，从而进一步维持熔融混合液中氯雷他定的分散状态，减少氯雷他定在冷却过程中聚集的现象，进一步提高氯雷他定在分散载体中的分散程度。

在一些实施例中，分散载体和氯雷他定熔融后所形成的固体溶液混合物的冷却终点温度为-15～-30℃。控制熔融混合物的冷却温度在该范围内，使熔融混合物充分凝固，减少氯雷他定分子聚集结晶的现象发生，提高氯雷他定在分散载体中的分散稳定性。

第二方面，本申请实施例提供了一种氯雷他定药物。本申请实施例氯雷他定药物包括上文本申请氯雷他定组合物和药学上可接受的辅料。

本申请氯雷他定药物包括本申请氯雷他定组合物，由于氯雷他定组合物中氯雷他定溶解释放速度快，且释放度高，使得本申请氯雷他定药物的活性成分能够快速的溶出释放，且释放程度高，从而显著提高本申请实施例氯雷他定药物中活性成分生物利用度。

在一些实施例中，氯雷他定药物可以为片剂，即固体分散片。

在一些实施例中，氯雷他定药物可以为氯雷他定固体分散片，该氯雷他定固体分散片可以包括如下质量份数的组分：

通过上述质量份数组分的复配，结合本申请氯雷他定组合物中氯雷他定以分子形式分散于分散载体中，使得氯雷他定固体分散片中的活性物质能够快速的、充分的释放，有效提高活性成分的生物利用度。

在一些实施例中，分散载体的质量份数可以为20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份等典型但非限制性质量份数。控制分散载体质量份数在该范围内，促使氯雷他定仅可能充分分散于载体中，抑制分散载体中氯雷他定分子聚集结晶，提高氯雷他定的分散程度和分散稳定性。

在一些实施例中，稀释剂可以包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、果糖、糊精、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂、微粉硅胶·微晶纤维素中至少一种。示范例中，稀释剂的质量份数可以为125份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份、200份、210份、220份、230份、240份、250份、260份、2740份、280份、290份、300份、310份、320份、330份、340份、350份、360份、370份等典型但非限制性质量份数。进一步实施例中，稀释剂可以包括第一稀释剂100～270份和第二稀释剂25～100份，其中，第一稀释剂可以包括乳糖，第二稀释剂可以包括微晶纤维素。示范例中，第一稀释剂的质量份数可以为100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份、200份、210份、220份、230份、240份、250份、260份、270份等典型但非限制性质量份数；第二稀释剂的质量份数可以为25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份、80份、85份、90份、95份、100份等典型但非限制性质量份数。通过稀释剂的加入，并控制稀释剂的重量份数在该范围内，能够有效调整氯雷他定固体分散片的片重，以制成适应于生产加工和临床服用的具有一定质量的片剂，同时，稀释剂的加入有效改善物料的可压性和成形性，提高物料的流动性、可压性和崩解性能。

在一些实施例中，崩解剂可以包括微晶纤维素、羧甲纤维素钠、木质纤维素、甲基纤维素、海藻酸、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交联羧甲纤维素钙中的至少一种。在一示范例中，崩解剂可以为羧甲淀粉钠。另一示范例中，崩解剂的质量份数可以为10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份等典型但非限制性质量份数。

崩解剂可以通过内加和/或外加的方式加入，在一些实施例中，内加崩解剂的质量份数可以为15-30份，外加崩解剂的质量份数可以为5-10份。具体示范例中，内加崩解剂的质量份数可以为15份、20份、25份、30份等典型但非限制性的质量份数；内加崩解剂的质量份数可以为5份、10份典型但非限制性的质量份数。

该些崩解剂有效促进氯雷他定固体分散片崩解成细小颗粒，使溶出介质进入氯雷他定固体分散片的内部，有效增加氯雷他定固体分散片与溶出介质接触的比表面积，提高氯雷他定固体分散片活性成分的释放速度，控制崩解剂质量份数在该范围内，进一步提高氯雷他定固体分散片中活性成分的释放速度和累积释放度。

在一些实施例中，黏合剂可以包括聚维酮K30、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种。示范例中，黏合剂的质量份数可以为0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份等典型但非限制性质量份数。该些黏合剂能够使得氯雷他定固体分散片中的原辅料黏合制成颗粒，并使干燥后的颗粒压制成片，提高片剂的硬度，以便于保管和运输。

在一些实施例中，助流剂可以包括微粉硅胶、三硅酸镁、二氧化硅中的至少一种。示范例中，助流剂的质量份数可以0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份等典型但非限制性质量份数。该些助流剂有效提高原辅料的流动性，提高压片过程中的填充均匀度，从而降低片剂的重量差异，提高片剂的含量均匀度，提高临床给药剂量的准确性。

在一些实施例中，润滑剂可以包括聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钠、硬脂酸钙和硬脂酸锌中的至少一种。润滑剂的质量份数可以1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份等典型但非限制性质量份数。该些润滑剂有效降低原辅料颗粒和/或粉体之间的相互间的摩擦力，增加流动性，减少片重差异，同时减少物料与冲、模间的摩擦力，减少物料在冲、模上的粘附，利于正常压片，并易于出片，同时减少冲、模磨损。

在一些实施例中，氯雷他定固体分散片还包括可以矫味剂0.5～2份，示范例中，矫味剂的质量份数可以为0.5份、0.8份、1份、1.2份、1.5份、1.8份、2份等典型但非限制质量份数。进一步实施例中，矫味剂可以包括三氯蔗糖、阿斯帕坦、阿力糖、乙酰舒泛钾、安赛蜜、木糖醇、拉克替醇、香草醛、海藻糖和酒石酸中的至少一种。该些矫味剂的加入有效改善氯雷他定固体分散片的口感，提高用药的依从性。

在一些实施例中，在氯雷他定固体分散片中，崩解剂包括羧甲淀粉钠；稀释剂包括乳糖和微晶纤维素，且乳糖量为100～270份，微晶纤维素量为25～100份；黏合剂包括聚维酮K30；助流剂包括微粉硅胶；润滑剂包括硬脂酸锌。

进一步实施例中，可以控制氯雷他定固体分散片中包括如下质量份数的组分：

在一些实施例中，氯雷他定固体分散片可以由包括如下步骤的制备方法制得：

步骤G10、将处方量的黏合剂、矫味剂溶于水中，制成黏合剂溶液；

步骤G20、将黏合剂溶液、氯雷他定组合物、内加崩解剂和稀释剂混合，制成软材，进行制粒，干燥，整粒，得到预混物料；

步骤G30、将预混物料与外加崩解剂、助流剂、润滑剂混合，得到总混物料，将总混物料压片，得到氯雷他定固体分散片。

该氯雷他定固体分散片制备方法通过湿法制粒，使得原辅料均匀混合，制得的氯雷他定固体分散片活性成分溶出速度快、释放程度高、生物利用度高。

步骤G10：

通过步骤G10，将处方量黏合剂溶于水中，制成黏合剂溶液。一示范例中，该黏合剂溶液中黏合剂的浓度可以为3％，控制粘合剂的浓度，以使得后续步骤G20中制得的软材捏之成团，握之即散。将矫味剂溶解于粘合剂中，以提高矫味剂与物料的混合均匀性，矫味剂的浓度为1.0％。

步骤G20：

通过步骤G20，将黏合剂溶液、氯雷他定组合物和稀释剂混合，制成软材，并采用筛网对软材进行制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒干燥后，采用筛网进行整粒，得到预混物料。

在一些实施例中，还可以将黏合剂溶液、氯雷他定组合物和稀释剂与内加崩解剂进行混合，制得软材。通过内加崩解剂，有效提高氯雷他定固体分散片的崩解速度，缩短崩解时限，提高活性成分的溶出速度。

在一些实施例中，可以采用18目筛进行制粒，湿颗粒的干燥温度可以为55℃～60℃，干燥时间为30～40分钟，干燥后的物料水分可以为3.5％～4.5％，干燥后的物料可以采用14目筛进行整粒。

在一些实施例中，在将氯雷他定组合物与黏合剂溶液混合之前，还可以将氯雷他定组合物在-15～-30℃冷冻条件下粉碎成细粉，并过120目筛，制成氯雷他定组合物细粉。通过将氯雷他定组合物粉碎成细粉，一方面提高氯雷他定组合物与其他辅料的混合均匀性，改善氯雷他定固体分散片的物理性能的均匀性；另一方面当氯雷他定固体分散片崩解后增加了氯雷他定组合物与溶出介质的接触面积，进一步提高了氯雷他定的溶出速度。

步骤G30：

通过步骤G30将预混物料与助流剂、润滑剂混合，得到总混物料，将总混物料压片，得到氯雷他定固体分散片。

在一些实施例中，当氯雷他定固体分散片包括外加崩解剂时，还可以为将预混物料、助流剂和润滑剂与外加崩解剂进行混合，得到总混物料，外加崩解剂的加入进一步加速氯雷他定固体分散片的崩解速度和释放速度，提高活性成分的溶出速度。

为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例氯雷他定组合物和氯雷他定药物的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。

1.氯雷他定固体分散片及其制备方法

实施例1

本实施例提供一种氯雷他定固体分散片。本实施例氯雷他定固体分散片包括氯雷他定组合物，其中氯雷他定组合物为氯雷他定固体分散体，包括氯雷他定和葡聚糖，氯雷他定通过熔融法分散于葡聚糖中，该葡聚糖为α葡聚糖，数均分子量为8000。本实施例氯雷他定固体分散片每10000片的处方如表1所示，氯雷他定组合物和氯雷他定固体分散片的制备方法如下所示。

氯雷他定组合物制备：

步骤S1、将葡聚糖置于二甲基硅油油浴中加热至180℃，使葡聚糖处于熔融的液体状态，得葡聚糖熔融液，在加热状态下将氯雷他定在快速搅拌条件下缓慢加入至持续处于加热保温状态的葡聚糖熔融液中，氯雷他定的加入速度应可保持氯雷他定及时快速熔融于葡聚糖熔融液中，混合30分钟，得到混合熔融液；

步骤S2、停止加热，将混合熔融液置于预先平铺微晶纤维素的不锈钢方盘中，确保熔融混合液不会粘结在不锈钢方盘上，避免物料损失，置于冷冻干燥机中迅速冷却至-20℃以下，得氯雷他定组合物。

氯雷他定固体分散片制备：

步骤G1、将上述氯雷他定组合物在冷冻条件下粉碎成细粉，过120目筛，得氯雷他定组合物粉末；

步骤G2、取处方量聚维酮K30，溶解于纯化水中，制成3％聚维酮K30水溶液，再加入三氯蔗糖，搅拌至完全溶解，得到黏合剂溶液；

步骤G3、将步骤G1中的氯雷他定组合物粉末与150g羧甲淀粉钠(内加)、乳糖高速混合10分钟，再加入步骤G2中的黏合剂溶液，低速混合2分钟，高速切削1分钟,制成握之成团、捏之可散的适宜软材，用18目尼龙筛制成湿颗粒，于55℃～60℃下干燥35分钟，至水分为3.5％～4.5％，冷却至30℃以下，14目尼龙筛整粒，得到预混物料；

步骤G4、取步骤G3中的预混物料，与50g羧甲淀粉钠(外加)、微粉硅胶、硬脂酸锌，混合35分钟，得总混物料；

步骤G5、取步骤4中的总混物料，压制成9mm浅弧形片，即得氯雷他定固体分散片，每片重0.27g，含氯雷他定10mg。

实施例2至实施例6

实施例2至实施例6分别提供一种氯雷他定固体分散片。实施例2至实施例6氯雷他定固体分散片每10000片的处方如表1所示，制备方法与实施例1相同。

表1

实施例7

实施例7提供一种氯雷他定固体分散片。本实施例氯雷他定固体分散片处方与实施例1处方相同，本实施例氯雷他定固体分散片制备方法与实施例1制备方法基本相同，区别在于，本实施例氯雷他定组合物制备时，步骤S2中氯雷他定和葡聚糖的熔融混合液自然冷却至室温。

对比例1

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片。本对比例氯雷他定固体分散片中包括氯雷他定固体分散体，该氯雷他定固体分散体的分散载体为聚乙二醇4000，制备方法为溶剂法。本对比例氯雷他定固体分散片每10000片的处方如表2所示。

本对比例氯雷他定固体分散片制备方法如下：

氯雷他定固体分散体制备：

步骤S1、取处方量氯雷他定、聚乙二醇4000，加入乙醇并稀释至16000mL，加热至40-50℃，搅拌使氯雷他定、聚乙二醇4000完全溶解，冷却至30℃以下，得物料A，物料A为氯雷他定和聚乙二醇4000混合乙醇溶液；

步骤S2、取物料A，在60℃～70℃条件下减压干燥至含水量3.5％～4.5％，冷却至室温，冷冻条件下粉碎成细粉，得物料B，物料B为氯雷他定固体分散体。

氯雷他定固体分散片制备：

步骤G1、取处方量聚维酮K30和三氯蔗糖，加入纯化水，搅拌使完全溶解，制成3％聚维酮K30溶液，得物料C，物料C为黏合剂溶液；

步骤G2、取物料B与乳糖、微晶纤维素、150g羧甲淀粉钠，高速混合10分钟，加入物料C，低速混合2分钟，高速切削1分钟，制成握之成团、捏之可散的适宜软材，用18目尼龙筛制成颗粒，干燥35分钟，至含水量3.3％～4.1％，取出冷却至30℃以下，14目筛整粒，得物料D，物料D为预混物料；

步骤G3、将物料D加入微粉硅胶、50g羧甲淀粉钠、硬脂酸锌混合35分钟，得物料E，物料E为总混物料；

步骤G4、将物料E，将压制成9mm浅弧形片，即得氯雷他定固体分散片，每片重0.27g，含氯雷他定10mg。

对比例2

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片，本对比例氯雷他定固体分散片中包括氯雷他定固体分散体，该氯雷他定固体分散体的分散载体为羟丙纤维素，制备方法为溶剂法。本对比例氯雷他定固体分散片每10000片的处方如表2所示。

本对比例氯雷他定固体分散片制备方法如下：

氯雷他定固体分散体制备：

步骤S1、取处方量氯雷他定、羟丙纤维素，加入乙醇，并稀释至2500mL，搅拌使氯雷他定、羟丙纤维素完全溶解，得物料A，物料A为氯雷他定和羟丙甲纤维素混合乙醇溶液；

步骤S2、取物料A，在60℃～70℃、-0.04MPa～-0.09MPa条件下减压干燥至水分在3.4～4.3％，冷却至室温，冷冻条件下粉碎成细粉，过120目筛，得物料B，物料B为氯雷他定固体分散体。

氯雷他定固体分散片制备：

步骤G1、取处方量聚维酮K30、三氯蔗糖，加入纯化水，搅拌使完全溶解，制成3％聚维酮K30三氯蔗糖水溶液，得物料C，物料C为黏合剂溶液；

步骤G2、取物料B、乳糖、微晶纤维素、150g羧甲淀粉钠，高速混合10分钟，加入物料C，低速混合2分钟，高速切削1分钟，制成握之成团、捏之可散的适宜软材，用18目尼龙筛制成颗粒，干燥40分钟，至含水量3.5％～4.5％，取出冷却至30℃以下，14目筛整粒，得物料D，物料D为预混物料；

步骤G3、将物料D加入微粉硅胶、50g羧甲淀粉钠、硬脂酸锌混合35分钟，得物料E，物料E为总混物料；

步骤G4、将物料E，将压制成9mm浅弧形片，即得氯雷他定固体分散片，每片重0.27g，含氯雷他定10mg。

对比例3

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片，本对比例氯雷他定固体分散片中包括氯雷他定固体分散体，该氯雷他定固体分散体的分散载体为聚维酮K30，制备方法为溶剂法。本对比例氯雷他定固体分散片每10000片的处方如表2所示。

本对比例氯雷他定固体分散片制备方法如下：

氯雷他定固体分散体制备：

步骤S1、取处方量氯雷他定、聚维酮K30，加入乙醇并稀释至6000mL，搅拌使氯雷他定、聚维酮K30完全溶解，得物料A，物料A为氯雷他定和聚维酮K30混合乙醇溶液；

步骤S2、取物料A，在60℃～70℃、-0.04MPa～-0.09MPa条件下减压干燥，冷却至室温，粉碎成细粉，过120目筛，得物料B，物料B为氯雷他定固体分散体。

氯雷他定片制备：

步骤G1、取处方量羟丙甲纤维素、三氯蔗糖，加纯化水稀释成含羟丙甲纤维素3％的水溶液，得物料C，物料C为黏合剂溶液；

步骤G2、取物料B，加入处方量乳糖、微晶纤维素、150g羧甲淀粉钠，高速混合10分钟，加入物料C，低速混合2分钟，高速切削1分钟，制成握之成团、捏之可散的适宜软材，用18目尼龙筛制成颗粒，干燥30分钟，至含水量3.4％～4.2％，取出冷却至30℃以下，14目筛整粒，得物料D，物料D为预混物料；

步骤G3、将物料D加入微粉硅胶、50g羧甲淀粉钠、硬脂酸锌混合均匀，得物料E，物料E为总混物料；

步骤G4、将物料E，将压制成9mm浅弧形片，即得氯雷他定固体分散片，每片重0.27g，含氯雷他定10mg。

对比例4

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片，本对比例氯雷他定固体分散片每10000片的处方如表2所示。

本对比例氯雷他定固体分散片制备方法如下：

步骤G1、取处方量羟丙甲纤维素、三氯蔗糖，加纯化水稀释成含羟丙甲纤维素3％的水溶液，得物料A；

步骤G2、取处方量氯雷他定、乳糖、微晶纤维素、150g羧甲淀粉钠，高速混合10分钟，加入物料A，低速混合2分钟，高速切削1分钟，制成握之成团、捏之可散的适宜软材，用18目尼龙筛制成颗粒，干燥37分钟，至含水量3.1％～4.1％，取出冷却至30℃以下，14目筛整粒，得物料B，物料B为预混物料；

步骤G3、将物料B加入微粉硅胶、50g羧甲淀粉钠、硬脂酸锌混合均匀，得物料C，物料C为总混物料；

步骤G4、将物料C，将压制成9mm浅弧形片，即得氯雷他定固体分散片，每片重0.27g，含氯雷他定10mg。

对比例5

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片。本对比例氯雷他定固体分散片包括氯雷他定固体分散体，本对比例氯雷他定固体分散片的处方如表2所示。

本对比例氯雷他定固体分散体的制备过程如下：

步骤S1、处方量氯雷他定、葡聚糖，加入乙醇并稀释至16000mL，搅拌使氯雷他定、葡聚糖完全溶解，得物料A，物料A为氯雷他定和葡聚糖混合乙醇溶液；

步骤S2、取物料A，在60℃～70℃、-0.04MPa～-0.09MPa条件下减压干燥，冷却至30℃以下，冷冻条件下粉碎成细粉，过120目筛，得物料B，物料B为氯雷他定固体分散体。

氯雷他定固体分散片制备：

步骤G1、取处方量羟丙甲纤维素、三氯蔗糖，加纯化水稀释成含羟丙甲纤维素3％的水溶液，得物料C，物料C为黏合剂溶液；

步骤G2、取物料B，加入处方量乳糖、微晶纤维素、150g羧甲淀粉钠，高速混合10分钟，加入物料C，低速混合2分钟，高速切削1分钟，制成握之成团、捏之可散的适宜软材，用18目尼龙筛制成颗粒，干燥35分钟，至含水量3.4％～4.2％，取出冷却至-20℃以下，14目筛整粒，得物料D，物料D为预混物料；

步骤G3、将物料D加入微粉硅胶、50g羧甲淀粉钠、硬脂酸锌混合均匀，得物料E，物料E为总混物料；

步骤G4、将物料E，将压制成9mm浅弧形片，即得氯雷他定固体分散片，每片重0.27g，含氯雷他定10mg。

对比例6

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片。本对比例氯雷他定固体分散片处方与实施例1处方相同。本对比例制备氯雷他定固体分散片制备方法如下：

氯雷他定固体分散体制备：

步骤S1、取处方量氯雷他定、泊洛沙姆，加入乙醇并稀释至6000mL，搅拌使氯雷他定、泊洛沙姆完全溶解，得到氯雷他定和泊洛沙姆混合乙醇溶液；

步骤S2、取氯雷他定和泊洛沙姆混合乙醇溶液，在60℃～70℃、-0.04MPa～-0.09MPa条件下减压干燥，冷却至30℃以下，粉碎成细粉，过120目筛，得到氯雷他定固体分散体。

氯雷他定固体分散片制备与实施例1氯雷他定固体分散片的制备方法相同。

对比例7

本对比例提供一种氯雷他定固体分散片，本对比例氯雷他定固体分散片氯雷他定分散固体分散体。

本对比例氯雷他定固体分散体的制备方法如下：

将泊洛沙姆P188置于二甲基硅油油浴中加热至80℃，使泊洛沙姆P188处于熔融的液体状态，得泊洛沙姆P188熔融液，在加热状态下将氯雷他定在快速搅拌条件下缓慢加入至泊洛沙姆P188持续处于加热保温状态的熔融液中，氯雷他定的加入速度应可保持氯雷他定及时快速分散于泊洛沙姆P188熔融液中，混合30分钟，得到混合液；置于冷冻干燥机中快速冷却至-20℃，并在冷冻条件下粉碎成细粉，过120目筛，即得。

本对比例氯雷他定固体分散片的处方与对比例6相同，本对比例将氯雷他定固体分散体制备成氯雷他定固体分散片的方法与实施例1相同。

表2

2.性能测试

取上述实施例和对比例的氯雷他定固体分散片进行溶出度与释放度考察和生物利用度考察。

2.1溶出度与释放度考察方法如下：

(1)供试品溶液：取样品适量，采用2020年版《中国药典》(四部)“溶出度与释放度测定”第二法(浆法)，以0.1mol/L的盐酸为溶出介质，体积为1000mL，转速为75r/min，温度为(37±5℃)，依法操作，于2min、5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min时取溶出液10mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

(2)对照溶液：取氯雷他定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。

(3)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶对填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾2.28g，加水800mL使溶解，用磷酸调节PH值至6.0，再加水至1000mL)-甲醇(20：80)为流动相；检测波长为247nm，进样体积20μL。

(4)系统适用性要求：理论塔板数按氯雷他定峰计算不低于2000，氯雷他定峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

(5)测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

实施例1至实施例6和对比例1至对比例7氯雷他定固体分散片的溶出度和释放度考察结果如表3和图1所示。

表3：累计释放度(％)

2.12生物利用度考察方法如下：

取家兔70只，体质量(2.43±0.21)kg，雌雄不拘，未服任何药物。其中70只家兔随机分成14组，每组5只，供试组实施例与对比例1-7空腹单剂量口服试验药品1片。给药前24h空腹，并在给药前由耳静脉取空白血3mL作对照，给药后按0.1、0.2、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、18、21、24、30、36小时取血3mL，以肝素抗凝，轻摇，离心后取含药血浆及空白血浆1mL，低温保存备用。取上述血样，自然升温至室温，加流动相1.5mL，混匀离心，取上清液按氯雷他定固体分散片含量测定法测定含量，计算其血药浓度，结果如表4、表5、图2和图3所示。

表4

表5

如表3、表4、表5、图1、图2和图3所示，所有实施例1至实施例7和对比例1至对比例8的血药浓度及生物利用度随着累计释放度的变化而变化，确切说是随着氯雷他定的释放速率的变化而变化。

实施例1至实施例7氯雷他定固体分散片的累计释放度、血药浓度及生物利用度均明显高于对比例1至对比例6和对比例7。表明本申请实施例通过熔融法制备以葡聚糖为分散载体的氯雷他定组合物，相较于溶剂法制备固体分散体，以及相较于其他的分散载体，更加有效提高了氯雷他定的生物利用度。

实施例1、实施例2和实施例3氯雷他定固体分散片的主要区别在于分散载体的含量，实施例1、实施例2和实施例3中分散载体总量分别为500g、200g和600g。

相较于实施例1，实施例2将处方中的分散载体数量降至实施例1中的40％，即200g，其溶解度和累计释放度下降，其生物利用度自然也随之下降，均明显低于实施例1，可能的原因为分散载体含量降低导致氯雷他定的分散程度降低。

实施例3分散载体增加至600g，累计释放度、血药浓度及生物利用度并没有因为分散载体的增加的增大，反而略微小于实施例1，说明分散载体增加到一定程度，反而会阻滞氯雷他定的释放，导致其累计释放度、血药浓度和生物利用度下降。

实施例4、实施例5和实施例6的区别在于崩解剂的含量不同，其中，实施例4中无内加崩解剂，实施例5无外加崩解剂，实施例6处方中的崩解剂羧甲淀粉钠增加至300g。实施例6的累计释放度、血药浓度及生物利用度因其羧甲淀粉钠的增加反而明显下降，甚至于明显小于实施例3，足见过量崩解剂对药物释放的阻滞作用明显大于过量的分散载体，过量的分散载体和崩解剂已经不能促进药物的溶解和释放，反而起到不同程度的明显的阻滞作用。而没有外加崩解剂的实施例5的累计释放度、血药浓度及生物利用度的下降程度明显小于没有内加崩解剂的实施例4，可能因为内加崩解剂对药物的累计释放度促进作用明显大于外加崩解剂，但是只有内加崩解剂和外加崩解剂的同时使用对药物的累计释放度的促进作用最大。虽然崩解剂的增加会对药物释放产生的阻滞作用，但是实施例4、实施例5表明减少崩解剂对药物的累计释放度的负面影响明显大于增加崩解剂对药物释放产生的阻滞作用。

实施例7的固体分散体混合熔融液体的冷却采用自然干燥，可能导致氯雷他定分散体系发生变化，导致氯雷他定的分散度大幅下降，部分氯雷他定可能脱离葡聚糖分散体系，产生结晶，导致氯雷他定溶解度大幅度下降，进而导致其释放速率大幅度下降，其累计释放度、血药浓度及生物利用度受到明显的负面影响，致使其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显低于实施例1。

对比例1采用聚乙二醇4000外分散载体，并以乙醇为溶剂，基于采用乙醇为溶剂而采用减压干燥法对固体分散体进行干燥，其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显小于实施例1。

对比例2采用羟丙甲纤维素为分散载体，以乙醇为溶剂，采用溶剂法制备固体分散体，同样采用减压干燥法干燥固体分散体溶液，其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显低于对比例1，

对比例3除了采用聚维酮K30为分散载体外其他固体分散体制备工艺均与对比例1、2相同，其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显低于实施例1，但介于对比例1、对比例6之间，即高于对比例1，低于对比例6。

对比例4采用常规口服固体制剂制备工艺制备氯雷他定常释普通片剂，其累计释放度、血药浓度和生物利用度明显低于实施例1，且低于对比例1、2、3、5、6、7。

对比例5采用与实施例1采用同样的葡聚糖为分散载体，变熔融法为溶剂法制备固体分散体，因以乙醇为溶剂采用减压干燥法干燥固体分散体，其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显低于实施例1，表明采用熔融法以葡聚糖为分散载体制备固体分散体，氯雷他定的分散性更好，实施效果更优。

对比例6以泊洛沙姆为分散载体，采用溶剂法以乙醇为溶剂制备固体分散体，其制备工艺与实施例相同，其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显低于实施例1，证实以葡聚糖为分散载体采用熔融法制备固体分散体优于以泊洛沙姆为分散载体，采用溶剂法制备固体分散体。

对比例7除采用泊洛沙姆为分散载体外其他制备工艺与实施例1相同，其累计释放度、血药浓度及生物利用度低于所有实施例。其累计释放度、血药浓度及生物利用度明显低于实施例，生物利用度仅仅相当于实施例1的7.2％，证实同样采用熔融法制备固体分散体，只因使用不同的分散载体，其累计释放度、血药浓度及生物利用度都处于极低的水平，其主要原因可能不仅仅是采用不同的分散载体，还可能因为采用的熔融法的熔融温度的不同导致产生如此结果。这表明本申请实施例采用葡聚糖为分散载体，通过熔融法制备固体分散体，进一步通过制剂处方的复配，显著提高了氯雷他定的累计释放度、血药浓度及生物利用度。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氯雷他定组合物，其特征在于，包括氯雷他定和分散载体，所述氯雷他定通过熔融法分散于所述分散载体中，所述分散载体包括葡聚糖。

2.如权利要求1所述的氯雷他定组合物，其特征在于，所述氯雷他定与所述分散载体的质量比为100：(200～600)。

3.如权利要求1所述的氯雷他定组合物，其特征在于，所述葡聚糖的数均分子量为8000～10000；和/或

所述葡聚糖包括α-葡聚糖。

4.如权利要求1-3任一项所述的氯雷他定组合物，其特征在于，所述分散载体还包括壳聚糖、PEG6000-葡萄糖、枸橼酸琥珀酸、甘露醇、木糖醇聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素中的至少一种。

5.如权利要求1-3任一项所述的氯雷他定组合物，其特征在于，

所述分散载体的熔融温度为160～180℃；和/或

所述分散载体和所述氯雷他定熔融后的冷却速度为5～20℃/min；和/或

所述分散载体和所述氯雷他定熔融后的冷却温度为-15～-30℃。

6.一种氯雷他定药物，其特征在于，包括如权利要求1-5任一项所述的氯雷他定组合物和药学上可接受的辅料。

7.如权利要求6所述的氯雷他定药物，其特征在于，所述氯雷他定药物为氯雷他定固体分散片，所述氯雷他定固体分散片包括如下质量份数的组分：

氯雷他定 10份；

分散载体 20～60份；

稀释剂 125～370份；

崩解剂 10～40份；

黏合剂 0.5～2份；

助流剂 0.5～2份；

润滑剂 1～4份。

8.如权利要求7所述的氯雷他定药物，其特征在于，

所述稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、果糖、糊精、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂、微粉硅胶·微晶纤维素中至少一种；和/或

所述崩解剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、木质纤维素、甲基纤维素、海藻酸、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交联羧甲纤维素钙中的至少一种；和/或

所述黏合剂包括聚维酮K30、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种；和/或

所述助流剂包括微粉硅胶、三硅酸镁、二氧化硅中的至少一种；和/或

所述润滑剂包括聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钠、硬脂酸钙和硬脂酸锌中的至少一种。

9.如权利要求8所述的氯雷他定药物，其特征在于，

所述崩解剂包括所述羧甲淀粉钠；

所述稀释剂包括所述乳糖和所述微晶纤维素，且所述乳糖为100～270份，所述微晶纤维素为25～100份；

所述黏合剂包括所述聚维酮K30；

所述助流剂包括所述微粉硅胶；

所述润滑剂包括所述硬脂酸锌。

10.如权利要求7-9任一项所述的氯雷他定药物，其特征在于，所述氯雷他定固体分散片还包括矫味剂0.5～2份，所述矫味剂包括三氯蔗糖、阿斯帕坦、阿力糖、乙酰舒泛钾、安赛蜜、木糖醇、拉克替醇、香草醛、海藻糖和酒石酸中的至少一种。