CN117695271A - 鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用 - Google Patents

鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用。鸢尾苷元,化学名为4’,5,7‑三羟基‑6‑甲氧基异黄酮,本发明发现鸢尾苷元具有延缓失神经诱导的肌肉萎缩的作用,延缓失神经导致的小鼠后肢肌肉质量降低,阻止小鼠后肢肌纤维横截面积减少。深入研究发现鸢尾苷元通过上调SIRT1‑PGC‑1α信号通路保护线粒体功能,降低氧化应激,抑制肌肉特异性E3泛素连接酶MAFbx水平增加,从而阻止肌球蛋白重链MHC的降解。本发明为鸢尾苷元预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病提供了重要的实验依据。

Description

鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药 物或组合药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用。
背景技术
肌肉稳态的维持对生命和健康至关重要。肌肉萎缩不仅严重降低人们的生活质量、增加发病率和死亡率,还会造成巨大的社会经济负担(Huang L,Li M,Deng C,etal.Antioxidants(Basel).2022;12(1):44.)。迄今为止,由于对骨骼肌萎缩的分子机制认识不完全,肌肉萎缩的治疗仍然是一个尚未解决的难题。运动疗法是治疗骨骼肌萎缩较为有效的方法,但运动并不适用于所有患者,如神经损伤卧床患者和骨折患者等。因此,迫切需要开发新的药物或组合药物来预防和治疗肌肉萎缩相关疾病。
肌肉萎缩的发病机制较为复杂,去神经支配、长期不活动、过度禁食、衰老以及癌症等多种疾病均可导致肌肉萎缩的发生(Li J,Chan MC,Yu Y,et al.Nat Commun.2017;8:15201.)。肌肉萎缩通常导致肌肉质量和功能的丧失,其特征是肌纤维横截面积和质量减少、肌肉蛋白质降解增加等。在病理状态下,骨骼肌蛋白水解主要由泛素-蛋白酶体系统介导,肌肉特异性E3泛素连接酶MAFbx表达增加,进一步导致肌球蛋白重链MHC等肌肉蛋白的降解(Zhang H,Qi G,Wang K,et al.Biochem Pharmacol.2023;214:115664.)。
线粒体在维持肌肉细胞稳态和健康中发挥着重要作用。肌肉线粒体损伤和功能障碍可导致氧化应激增加,进一步加剧肌肉蛋白水解,从而导致肌肉萎缩。SIRT1-PGC-1α信号通路在调控线粒体功能中发挥重要作用。PGC-1α可激活线粒体转录因子TFAM,调控线粒体生物发生过程,从而调节线粒体质量和功能(Chen X,Ji Y,Liu R,et al.J TranslMed.2023;21(1):503.)。此外,线粒体解耦连蛋白UCP2可以消除线粒体内膜的质子梯度,减少氧化呼吸过程中ROS的释放(Ehara A,Taguchi D,Nakadate K,Ueda S.Cell TissueRes.2021;384(3):745-756.)。肌肉中UCP2的水平与线粒体功能密切相关。了解线粒体功能障碍的发病机制有助于预防和治疗肌肉萎缩,寻找靶向调节线粒体功能的药物是防治骨骼肌萎缩的迫切任务。
鸢尾苷元(Tectorigenin),又名鸢尾黄素,是一种天然存在的异黄酮类化合物,存在于鸢尾科鸢尾属和射干属的植物根茎中。迄今为止,还未见有关于鸢尾苷元用于预防和治疗肌肉萎缩相关疾病药物或组合药物的研究报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用,鸢尾苷元可延缓小鼠失神经导致的肌肉萎缩,鸢尾苷元侧重激活SIRT1/PGC-1α通路减轻线粒体功能障碍,进而抑制蛋白水解,最终发挥延缓失神经诱导的肌肉萎缩的作用。
本发明是通过以下技术方案实现的:
鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用。
优选地,所述肌肉萎缩相关疾病为以下疾病之一或其组合:肌肉萎缩、失神经性肌肉萎缩、废用性肌肉萎缩、与年龄相关的肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化、脊髓进行性肌肉萎缩、肌肉营养不良、肌炎、肌少症。
优选地,所述鸢尾苷元的剂量使用范围为2~100mg/kg个体体重。
一种预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物,包括活性成分鸢尾苷元,以及药学上可接受的载体。
优选地,所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。
优选地,所述药物或组合药物的给药方式为口服、静脉内、肌肉内、透皮、粘膜、鼻内、气管内或皮下途径。
优选地,所述药物或组合药物的用量为在一天至一年期间每天给药一次,每天给药一次以上,每两天给药一次,每周给药一次,或每月给药一次至每年给药一次。
优选地所述药物或组合药物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
鸢尾苷元,化学名为4’,5,7-三羟基-6-甲氧基异黄酮,其化学结构如下:
本发明的有益效果如下:
本发明发现鸢尾苷元具有延缓失神经诱导的肌肉萎缩的作用,延缓失神经导致的小鼠后肢肌肉质量降低,阻止小鼠后肢肌纤维横截面积减少。深入研究发现鸢尾苷元通过上调SIRT1-PGC-1α信号通路保护线粒体功能,降低氧化应激,抑制肌肉特异性E3泛素连接酶MAFbx水平增加,从而阻止肌球蛋白重链MHC的降解。本发明为鸢尾苷元预防和治疗肌肉萎缩相关疾病提供了重要的实验依据。
附图说明
图1为实施例1中鸢尾苷元延缓失神经诱导的小鼠骨骼肌萎缩的实验结果图:A为小鼠胫骨前肌重量与体重的比值,比值进行归一化,数据表示为均数±标准差(n≥3),***P<0.001,###P<0.001;B为抗-层粘连蛋白对小鼠胫骨前肌切片的免疫荧光染色,Scalebars=20μm;
图2为实施例2中鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中泛素-蛋白酶体水解体系的影响:A为小鼠胫骨前肌中肌球蛋白重链MHC和E3泛素连接酶MAFbx的免疫印迹分析,以β-tubulin作为内参;B为小鼠胫骨前肌中肌球蛋白重链MHC免疫印迹的统计结果;C为小鼠胫骨前肌中E3泛素连接酶MAFbx免疫印迹的统计结果;数据表示为均数±标准差(n≥3),**P<0.01,***P<0.001,#P<0.05;
图3为实施例3中鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中氧化应激的影响:A为小鼠胫骨前肌中抗氧化蛋白SOD1和GPX1,以及抗氧化相关转录因子Nrf2的免疫印迹分析,以β-tubulin作为内参;B为小鼠胫骨前肌中抗氧化蛋白SOD1免疫印迹的统计结果;C为小鼠胫骨前肌中抗氧化相关转录因子Nrf2免疫印迹的统计结果;D为小鼠胫骨前肌中抗氧化蛋白GPX1免疫印迹的统计结果;数据表示为均数±标准差(n≥3),*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,#P<0.05。
图4为实施例4中鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中线粒体功能障碍的影响:A为小鼠胫骨前肌中SIRT1-PGC-1α信号通路蛋白,以及线粒体转录因子TFAM和线粒体解耦连蛋白UCP2的免疫印迹分析,以β-tubulin作为内参;B为小鼠胫骨前肌中SIRT1免疫印迹的统计结果;C为小鼠胫骨前肌中PGC-1α免疫印迹的统计结果;D为小鼠胫骨前肌中线粒体转录因子TFAM免疫印迹的统计结果;E为小鼠胫骨前肌中线粒体解耦连蛋白UCP2免疫印迹的统计结果;数据表示为均数±标准差(n≥3),*P<0.05,***P<0.001,#P<0.05。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施例对本发明做进一步详细说明。
若无特殊说明,以下实施例中所用的技术手段,均为本领域技术人员所熟知的常规手段,未注明具体条件的实验方法,均为本领域常规方法。
以下实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
以下实施例中,鸢尾苷元(HPLC≥98%)购自成都普瑞法科技开发有限公司。
以下实施例中所用实验动物为8周龄雄性ICR小鼠(SPF级),由南通大学实验动物中心提供。
实施例1鸢尾苷元对失神经诱导的小鼠骨骼肌萎缩的影响
骨骼肌占人体体重的40%以上,在运动、代谢和呼吸等重要活动中发挥着至关重要的作用。失神经支配后骨骼肌失去收缩功能,使得靶肌肉处于缺氧状态,线粒体功能失调产生大量活性氧(ROS),诱发氧化应激损伤,使得蛋白水解增加,最终导致肌肉萎缩。骨骼肌萎缩特征包括肌肉质量减少和肌纤维横截面积减小。鉴于此,本实施例首先探讨鸢尾苷元对失神经诱导的小鼠胫骨前肌重量和肌纤维横截面积的影响,具体如下:
本实施例中使用的抗-层粘连蛋白抗体(货号ab11575)和Donkey Anti-RabbitIgG H&L(Alexa488)抗体购自Abcam公司。
1、分组实验
将ICR小鼠随机分为对照组(Control)、坐骨神经离断组(Den)和坐骨神经离断后鸢尾苷元处理组(Den+TG)。
2、坐骨神经离断
腹腔注射小鼠麻醉剂(1.25%阿佛丁,0.2mL/10g),使用剃毛器剃除小鼠左大腿外侧皮毛后消毒皮肤。小鼠大腿外侧做斜切口,眼科剪钝性分离大腿肌肉,充分暴露并剪去约10mm的左侧坐骨神经,术后常规缝合伤口并进行消毒。坐骨神经离断后,小鼠每天腹腔注射20mg/kg(鸢尾苷元溶解于DMSO,用生理盐水稀释,DMSO所占比例不超过1%)的鸢尾苷元,术后14天小鼠称重后进行胫骨前肌取材,并称重。
3、免疫组织化学染色
截取胫骨前肌中间段横切片放在4%多聚甲醛溶液中4℃固定24h,随后每隔12h在10%蔗糖、20%蔗糖、30%蔗糖溶液中进行脱水处理。用OCT包埋肌肉组织后,用冷冻切片机制作10μm的切片,37℃烘箱过夜。用PBS洗3遍,每遍5min。首先用封闭液室温封闭2h,滴加抗-层粘连蛋白抗体4℃孵育过夜。用PBS清洗切片10min,洗3次。然后滴加Donkey Anti-Rabbit IgG H&L(Alexa488)抗体室温避光孵育2h。用PBS清洗10min,洗3次。最后用含DAPI封片液进行封片,用Zeiss荧光显微镜捕获胫前肌的荧光图像。
4、实验结果
如图1中A所示,相比于对照组(Control),坐骨神经离断小鼠(Den)胫骨前肌重量与体重的比值显著降低,而鸢尾苷元处理组(Den+TG)小鼠胫前肌重量与体重比值的降低得到恢复。
胫骨前肌进行层粘连蛋白染色结果如图1中B所示,相比于对照组(Control),坐骨神经离断小鼠(Den)的肌纤维面积显著降低,表明出现明显萎缩的情况;鸢尾苷元处理组(Den+TG)小鼠的肌纤维面积的下降得到了抑制,表明失神经诱导的肌萎缩得到明显改善。
本实施例的实验结果表明,鸢尾苷元具有延缓失神经诱导的肌肉萎缩的作用,表现为可显著减弱失神经诱导的小鼠胫骨前肌质量丢失,抑制胫骨前肌肌纤维横截面积减少。
实施例2鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中泛素-蛋白酶体水解体系的影响
骨骼肌内泛素-蛋白酶体通路的激活是导致肌萎缩的重要原因,该通路是肌肉内蛋白质降解的主要途径,其降解蛋白质依靠肌肉特异性E3泛素连接酶MAFbx,在肌萎缩发生早期表达增加,维持肌肉结构的重要组成成分重链肌球蛋白MHC的蛋白水平显著下调。鉴于实施例1证明鸢尾苷元可减缓失神经诱导的小鼠胫骨前肌质量和肌纤维横截面积的降低,接下来本实施例将探究在失神经肌萎缩过程中,鸢尾苷元对E3泛素连接酶MAFbx和重链肌球蛋白MHC的蛋白水平的影响,具体如下:
本实施例中使用的抗MAFbx抗体(货号ab168372)、抗MHC抗体(货号ab91506)、HRP标记山羊抗鼠二抗(货号ab205719)、HRP标记山羊抗兔二抗(货号ab205718)均购自Abcam公司;肌肉组织裂解液(货号1809)购自Biocolors公司;one-step PAGE Gel(货号E303-11)试剂盒购自Vazyme公司;PVDF膜(货号Iseq00010)购自默克公司。
1、分组实验
按照实施例1的方式将ICR小鼠随机分为对照组(Control)、坐骨神经离断组(Den)和坐骨神经离断后鸢尾苷元处理组(Den+TG),然后取新鲜胫骨前肌制备蛋白样品进行免疫印迹实验。
2、免疫印迹实验
将适量新鲜胫骨前肌组织于组织裂解液中破碎,离心后取上清制备蛋白样品。根据说明书进行配胶,将制备好的蛋白样品经PAGE Gel分离,然后转移到被甲醇激活的PVDF膜上,5%的脱脂牛奶封闭之后,一抗4℃孵育过夜,TBST洗后二抗室温水平摇床孵育2h,TBST洗后显影。
3、实验结果
如图2所示,相比于Control组,坐骨神经离断小鼠(Den)胫骨前肌中泛素连接酶MAFbx的水平显著被上调(图2中A、C),维持肌肉结构的重要组成成分重链肌球蛋白MHC的蛋白水平被显著下调(图2中A、B);鸢尾苷元治疗(Den+TG)逆转了MAFbx的上调和MHC的下调,并具有统计学显著性(**P<0.01,***P<0.001,#P<0.05)。表明鸢尾苷元可通过抑制泛素蛋白酶水解系统的激活,来减轻失神经诱导的肌萎缩。
本实施例的实验结果表明,鸢尾苷元具有抑制失神经肌萎缩过程中肌肉蛋白水解的作用,表现为可显著抑制失神经诱导的肌肉特异性E3泛素连接酶MAFbx水平增加,从而抑制肌球蛋白重链MHC的水平降低。
实施例3鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中氧化应激的影响
鉴于实施例2确定了鸢尾苷元可以可通过减弱泛素蛋白酶水解系统的激活,来减轻失神经诱导的肌萎缩。氧化应激是参与骨骼肌萎缩的重要分子机制。在骨骼肌失神经引起的肌萎缩过程中,受损肌肉会引发氧化应激反应,氧化应激增加促进肌肉蛋白水解。为了进一步确定鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中氧化应激的影响,本实施例检测抗氧化蛋白SOD1和GPX1,以及抗氧化相关转录因子Nrf2的水平,具体如下:
本实施例中使用的抗SOD1抗体(货号ab13498)、抗Nrf2抗体(货号ab137550)、抗GPX1抗体(货号ab22604)均购自Abcam公司。
1、分组实验
按照实施例1的方式将ICR小鼠随机分为对照组(Control)、坐骨神经离断组(Den)和坐骨神经离断后鸢尾苷元处理组(Den+TG),然后取新鲜胫骨前肌制备蛋白样品进行免疫印迹实验。
2、按照实施例2所示的方法进行免疫印迹实验。
3、实验结果
如图3所示,相比于Control组,坐骨神经离断小鼠(Den)胫骨前肌中超氧化歧化酶SOD1(图3中A、B)、谷胱甘肽过氧化酶GPX1(图3中A、D)和抗氧化相关转录因子Nrf2(图3中A、C)的水平显著被下调。而用鸢尾苷元治疗(Den+TG)后,可以显著逆转这种现象(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,#P<0.05)。表明鸢尾苷元可抑制失神经肌萎缩过程中的氧化应激。
本实施例的实验结果表明,鸢尾苷元具有抑制失神经肌萎缩过程中肌肉氧化应激的作用,表现为可显著增加失神经肌萎缩过程中的抗氧化相关蛋白SOD1和GPX1的水平,显著上调抗氧化相关转录因子Nrf2的水平。
实施例4鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中线粒体功能障碍的影响
在失神经肌萎缩过程中,肌肉线粒体损伤和功能障碍可导致氧化应激增加。SIRT1-PGC-1α信号通路在调控线粒体功能中发挥重要作用,PGC-1α可激活线粒体转录因子TFAM,调控线粒体生物发生过程。此外,线粒体解耦连蛋白UCP2的水平与线粒体功能密切相关。实施例3结果显示鸢尾苷元可抑制失神经肌萎缩过程中的氧化应激。因此接下来本实施例检测鸢尾苷元对失神经肌萎缩过程中线粒体功能障碍的影响。
本实施例中使用的抗SIRT1抗体(货号ab110304)和抗PGC-1α抗体(货号ab54481)购自Abcam公司,抗TFAM抗体(货号8076)和抗UCP2抗体(货号89326)购自CST公司。
1、分组实验
按照实施例1的方式将ICR小鼠随机分为对照组(Control)、坐骨神经离断组(Den)和坐骨神经离断后鸢尾苷元处理组(Den+TG),然后取新鲜胫骨前肌制备蛋白样品进行免疫印迹实验。
2、按照实施例2所示的方法进行免疫印迹实验。
3、实验结果
如图4所示,相比于Control组,坐骨神经离断小鼠(Den)胫骨前肌中Sirt1和PGC-1α蛋白水平发生了明显的下调(图4中A-C),转录因子TFAM和解耦连蛋白UCP2的水平同样发生了显著的下调(图4中A、D、E),而鸢尾苷元处理(Den+TG)显著抑制了它们的下调(*P<0.05,***P<0.001,#P<0.05)。表明鸢尾苷元可显著改善失神经肌萎缩过程中的线粒体功能障碍,抑制氧化应激,进而减弱泛素蛋白酶水解系统的激活,来减轻失神经诱导的肌肉萎缩。
本实施例的实验结果表明,鸢尾苷元具有改善失神经肌萎缩过程中肌肉线粒体功能的作用,表现为可显著上调失神经肌萎缩过程中SIRT1和PGC-1α的水平,从而增加线粒体转录因子TFAM和线粒体解耦连蛋白UCP2的水平。
以上实施例仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.鸢尾苷元在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述肌肉萎缩相关疾病为以下疾病之一或其组合:肌肉萎缩、失神经性肌肉萎缩、废用性肌肉萎缩、与年龄相关的肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化、脊髓进行性肌肉萎缩、肌肉营养不良、肌炎、肌少症。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述鸢尾苷元的剂量使用范围为2~100mg/kg个体体重。
4.一种预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物或组合药物,其特征在于,包括活性成分鸢尾苷元,以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物或组合药物,其特征在于,所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的药物或组合药物,其特征在于,所述药物或组合药物的给药方式为口服、静脉内、肌肉内、透皮、粘膜、鼻内、气管内或皮下途径。
7.根据权利要求4所述的药物或组合药物,其特征在于,所述药物或组合药物的用量为在一天至一年期间每天给药一次,每天给药一次以上,每两天给药一次,每周给药一次,或每月给药一次至每年给药一次。
8.根据权利要求4所述的药物或组合药物,其特征在于,所述药物或组合药物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
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