CN117693586A - 用于治疗提前终止密码子介导的病症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及包含第一、第二和/或第三修饰tRNA的表达载体和药物组合物，以及表达载体和药物组合物用于在哺乳动物细胞中表达由含有提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物和/或治疗由提前终止密码子介导的病症(例如Dravet综合征)的用途。

Description

用于治疗提前终止密码子介导的病症的方法和组合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月5日提交的美国临时专利申请号63/184,514的权益和优先权，其出于所有目的全文以引用方式并入本文。
序列表
本申请含有已以ASCII格式电子提交的序列表，并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2022年4月26日，名称为TVD-004WO_SL.txt，并且大小为402,848字节。
发明领域
本发明一般涉及用于表达由含有提前终止密码子的基因编码的基因产物和/或治疗由提前终止密码子介导的病症的方法和组合物。
背景技术
蛋白质合成由遗传密码指导，该遗传密码包括61种编码掺入正在合成的蛋白质中的氨基酸的三碱基对密码子，以及3种终止蛋白质合成的三碱基对密码子(称为停止或终止密码子)。当编码蛋白质的核酸序列突变成含有提前终止密码子而非下一个氨基酸的密码子时，所得的蛋白质被提前终止，其通常与未截短或全长蛋白质相比无功能或功能较低。此类突变被称作无义突变，通常与许多不同的遗传疾病相关联，或者是许多不同遗传病的致病因子(causative agent)。
许多病症与无义突变相关联或者由无义突变引起。这些包括癫痫，例如Dravet综合征、遗传性癫痫伴热性惊厥(GEFS)、良性家族性婴儿癫痫(BFIE)、早期婴儿型癫痫性脑病(EIEE)、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut Syndrome)、雷特综合征、PPM-X综合征、大田原综合征、发作性共济失调、偏瘫性偏头痛、特发性全面性癫痫(IditiopathicGeneralized Epilepsy)、FOXG1综合征、家族性局灶性癫痫伴可变灶(FFEVF)、儿童期发病癫痫性脑病、SYNGAP1相关智力障碍、吡哆醇依赖性癫痫、家族性婴儿肌阵挛性癫痫(FIME)、肌阵挛不安定性癫痫、X连锁智力障碍、部分性癫痫伴发作性共济失调、热性惊厥、常染色体显性部分性癫痫伴听觉特征(Autosomal Dominant Partial Epilepsy with AuditoryFeatures，ADPEAF)、PNPO缺乏症、进行性肌阵挛癫痫、动作性肌阵挛-肾衰竭(AMRF)、CDKL5缺乏病症以及良性家族性婴儿惊厥(BFIS)。
举例来说，Dravet综合征是一种始于婴儿期的罕见且灾难性形式的难治性癫痫。最初，患者经历长时间癫痫发作(seizure)。在其第二年，额外类型的癫痫发作开始出现，这典型地与发育减退同时发生，可能是由反复的脑缺氧所致。这导致语言和运动技能发育不良。SCN1A(编码电压门控钠通道α亚基Nav1.1)、SCN1B(编码电压门控钠通道β1亚基)、SCN2A(编码Nav1.2)、SCN3A(编码Nav1.3)、SCN9A(编码Nav1.7)、GABRG2(编码γ-氨基丁酸受体γ2亚基)、GABRD(编码γ-氨基丁酸受体Δ亚基)和/或PCDH19(编码原钙粘蛋白-19)基因中的突变与Dravet综合征有关。
Dravet综合征可能由例如SCN1A基因中的无义突变引起，导致提前终止密码子以及未截短或功能性蛋白质的缺乏或量减少。SCN1A基因通常编码神经元电压门控钠通道α亚基Na(V)1.1。在小鼠模型中，已观察到SCN1A的功能丧失突变导致钠电流减少以及海马体的GABA能中间神经元的兴奋性受损。
尽管迄今为止已作出努力，但本领域中仍然需要用于治疗由提前终止密码子介导的病症(如Dravet综合征)的改善的组合物和方法。
发明内容
本发明部分地基于可以使用单一表达载体来表达多个(例如，两个或三个)阻抑tRNA的发现。每个阻抑tRNA允许氨基酸在否则会导致由基因中提前终止密码子(PTC)所致的截短的基因产物的位置处掺入由哺乳动物细胞中的基因编码的基因产物中。由单一表达载体对多个阻抑tRNA的表达允许单一表达载体治疗同一受试者中由多个不同的PTC介导的疾病，并且/或者治疗多个不同的受试者中由多个不同的PTC介导的疾病。本发明进一步部分地基于允许治疗最大可能的患者群体的阻抑tRNA的最佳组合的发现。
因此，在一个方面，本发明提供了表达载体，该表达载体包含：(a)编码第一阻抑tRNA的第一核苷酸序列，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)编码第二阻抑tRNA的第二核苷酸序列，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)编码第三阻抑tRNA的第三核苷酸序列，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化。
在某些实施方案中，第一氨基酸选自精氨酸、色氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸和亮氨酸(例如，第一氨基酸是精氨酸)。在某些实施方案中，第二氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸(例如，第二氨基酸是谷氨酰胺)。在某些实施方案中，第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。在某些实施方案中，第二和第三氨基酸是相同的，例如，第二和第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。
在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是赖氨酸；(ii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是酪氨酸；(iv)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是亮氨酸；(v)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是色氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸；或者(vi)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是酪氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸。在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；(ii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是赖氨酸；(iv)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是色氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；或者(v)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酰胺。在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；(ii)第一氨基酸是色氨酸，第二氨基酸是谷氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是半胱氨酸，第二氨基酸是酪氨酸，并且第三氨基酸是酪氨酸；(iv)第一氨基酸是丝氨酸，第二氨基酸是赖氨酸，并且第三氨基酸是赖氨酸；(v)第一氨基酸是甘氨酸，第二氨基酸是丝氨酸，并且第三氨基酸是丝氨酸；或者(vi)第一氨基酸是亮氨酸，第二氨基酸是亮氨酸，并且第三氨基酸是亮氨酸。
在某些实施方案中，第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。例如，(i)当第一氨基酸是精氨酸时，第一阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列，(ii)当第二氨基酸是谷氨酰胺时，第二阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列，并且/或者(iii)当第三氨基酸是谷氨酰胺时，第三阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
在某些实施方案中，表达载体包含1、2、3、4或多于4个拷贝数的编码第一、第二和/或第三阻抑tRNA的核苷酸序列。
在某些实施方案中，表达载体包含与野生型tRNA基因侧翼的基因组DNA序列相对应的核苷酸序列。例如，在某些实施方案中，表达载体包含表4中所示的核苷酸序列。在某些实施方案中，表4中所示的核苷酸序列选自SEQ ID NO:869-888。在某些实施方案中，表4中所示的核苷酸序列可操作地连接至编码第一、第二和/或第三阻抑tRNA的核苷酸序列。在某些实施方案中，在表达载体中，表4中所示的核苷酸序列处于编码第一、第二和/或第三阻抑tRNA的核苷酸序列的5’。在某些实施方案中，在表达载体中，表4中所示的核苷酸序列紧靠(即相邻)编码第一、第二和/或第三阻抑tRNA的核苷酸序列的5’。
在某些实施方案中，表达载体是病毒载体，例如DNA病毒载体，例如腺相关病毒(AAV)载体。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含任何前述表达载体以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：(a)第一阻抑tRNA，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)第二阻抑tRNA，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)第三阻抑tRNA，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化。
在某些实施方案中，第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。例如，(i)当第一氨基酸是精氨酸时，第一阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列，(ii)当第二氨基酸是谷氨酰胺时，第二阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列，并且/或者(iii)当第三氨基酸是谷氨酰胺时，第三阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
在某些实施方案中，第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含一种或多种天然存在的核苷酸修饰，例如，选自5-甲基尿苷、5-氨基甲酰基甲基尿苷、5-氨基甲酰基-甲基-2-O-甲基尿苷、5-甲氧基-羰基甲基尿苷、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷、假尿苷、二氢尿苷、1-甲基腺苷以及肌苷。在某些实施方案中，tRNA不与另一部分，例如载剂颗粒(例如氨脂质颗粒)缀合或缔合。在某些实施方案中，组合物不包含纳米颗粒和/或氨脂质递送化合物。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物细胞中表达由含有提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，该方法包括使细胞与有效量的任何前述表达载体或药物组合物接触，由此允许氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物细胞中表达由含有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，该方法包括使细胞与有效量的以下项接触：(a)包含编码第一阻抑tRNA的核苷酸序列的第一表达载体，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)包含编码第二阻抑tRNA的核苷酸序列的第二表达载体，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)包含编码第三阻抑tRNA的核苷酸序列的第三表达载体，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化，由此允许氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物细胞中表达由含有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，该方法包括使细胞与有效量的以下项接触：(a)第一阻抑tRNA，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)第二阻抑tRNA，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)第三阻抑tRNA，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化，由此允许氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在任何前述方法的某些实施方案中，第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。例如，(i)当第一氨基酸是精氨酸时，第一阻抑tRNA可以包含选自SEQID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列，(ii)当第二氨基酸是谷氨酰胺时，第二阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列，并且/或者(iii)当第三氨基酸是谷氨酰胺时，第三阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
在任何前述方法的某些实施方案中，基因是表5或表6中所示的基因。在某些实施方案中，基因是SCN1A或肌营养不良蛋白基因。
在任何前述方法的某些实施方案中，细胞是人细胞。在某些实施方案中，细胞是中枢神经系统细胞，例如神经元。在某些实施方案中，tRNA在细胞中变为氨基酰化。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，该方法包括向一个或多个受试者施用有效量的任何前述表达载体或任何前述药物组合物，由此治疗受试者中的病症。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，该方法包括向一个或多个受试者施用有效量的以下项：(a)包含编码第一阻抑tRNA的核苷酸序列的第一表达载体，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)包含编码第二阻抑tRNA的核苷酸序列的第二表达载体，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)包含编码第三阻抑tRNA的核苷酸序列的第三表达载体，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此治疗一个或多个受试者中的病症。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，该方法包括向一个或多个受试者施用有效量的以下项：(a)第一阻抑tRNA，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)第二阻抑tRNA，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)第三阻抑tRNA，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此治疗一个或多个受试者中的病症。
在任何前述方法的某些实施方案中，第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。例如，(i)当第一氨基酸是精氨酸时，第一阻抑tRNA可以包含选自SEQID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列，(ii)当第二氨基酸是谷氨酰胺时，第二阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列，并且/或者(iii)当第三氨基酸是谷氨酰胺时，第三阻抑tRNA可以包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
在任何前述方法的某些实施方案中，病症是表5或表6中所示的病症。在某些实施方案中，病症是Dravet综合征或杜氏肌营养不良。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗Dravet综合征的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的SCN1A基因，该方法包括向受试者施用有效量的表达载体，该表达载体包含：(a)编码第一阻抑tRNA的第一核苷酸序列，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)编码第二阻抑tRNA的第二核苷酸序列，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)编码第三阻抑tRNA的第三核苷酸序列，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此治疗一个或多个受试者中的Dravet综合征。在某些实施方案中，(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是赖氨酸；(ii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是酪氨酸；(iv)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是亮氨酸；(v)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是色氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸；或者(vi)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是酪氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗杜氏肌营养不良的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的肌营养不良蛋白基因，该方法包括向一个或多个受试者施用有效量的表达载体，该表达载体包含：(a)编码第一阻抑tRNA的第一核苷酸序列，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)编码第二阻抑tRNA的第二核苷酸序列，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)编码第三阻抑tRNA的第三核苷酸序列，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此治疗一个或多个受试者中的杜氏肌营养不良。在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；(ii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是赖氨酸；(iv)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是色氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；或者(v)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酰胺。
本发明的这些和其他方面以及特征在以下具体实施方式和权利要求中进行了描述。
附图说明
可以通过参考以下附图更全面地理解本发明。
图1是含有提前终止密码子(PTC)的转录物(例如，SCN1A转录物)的示意图，其导致截短的蛋白质产物(例如，患有Dravet综合征的受试者中的蛋白质产物)。天然终止密码子以阴影圆圈指示，且提前终止密码子以无阴影圆圈指示。载有其同源氨基酸(A.A.)的阻抑tRNA(例如，反密码子修饰的精氨酸tRNA)的表达允许PTC的通读并有利于全长蛋白质的表达。
图2A是共有的tRNA二级结构。残基的编号基于Steinberg等人(1993)NUCLEICACIDS RES.21:3011-15中所描述的tRNA编号系统。图2B是显示来自某些真核生物体的胞质溶胶的tRNA序列的修饰谱的表。表中的比率指示图2A中所显示的编号位置处列出的核苷酸的出现频率。修饰残基的缩写在Motorin等人(2005)“Transfer RNA Modification,”ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES,John Wily&Sons,Inc中有所定义。
图3是显示无义突变的总体频率的条形图。数据来自ClinVar中约16,000个致病性无义突变条目。
图4是显示SCN1A中无义突变频率的条形图。数据来自ClinVar和Guangzhou SCN1A突变数据库。
图5是显示杜氏/贝克氏肌营养不良症中无义突变频率的条形图。数据来自Leiden数据库。
图6是编码三种阻抑tRNA的示例性表达载体的示意图，这三种阻抑tRNA有利于三种不同的提前终止密码子(PTC)的通读。
图7描绘了用PTC(TGA)替换精氨酸密码子(CGA)的示例性EGFP报告物以及阻抑tRNA。天然终止密码子以阴影圆圈指示，且提前终止密码子以无阴影圆圈指示。在所描述的实例中，标准精氨酸tRNA(具有结合CGA的反密码子)导致了EGFP中的PTC无法通读，以及非功能性截短的EGFP蛋白。Arg>TGA阻抑tRNA(具有结合TGA/UGA的修饰反密码子的精氨酸tRNA)允许EGFP中PTC的通读，从而产生全长功能性EGFP蛋白。
图8描绘了用以下项瞬时共转染的HEK293细胞中EGFP报告物表达的荧光图像：(i)编码Tristop阻抑物的质粒，以及(ii)编码用PTC(TGA)替换精氨酸密码子(CGA，“R96*TGA”)的EGFP报告物、用PTC(TAA)替换谷氨酰胺密码子(CAG，“Q69*TAA”)的EGFP报告物或用PTC(TAG)替换谷氨酰胺密码子(CAG，“Q69*TAG”)的EGFP报告物的质粒。将Tristop阻抑物的通读活性与编码仅精氨酸至TGA(R>TGA)阻抑物(“R→TGA阻抑物(115)”)、仅谷氨酰胺至TAA(Q>TAA)阻抑物(“Q→TAA阻抑物(157)”)，以及仅谷氨酰胺至TAG(Q>TAG)阻抑物(“Q→TAG阻抑物(196)”)的单独表达载体的活性进行比较。
图9描绘了如对图8所描述共转染的HEK293细胞中的EGFP表达。EGFP表达通过流式细胞术进行分析，并且通读活性表示为表达EGFP高于背景的活细胞的百分比。对照(不具有任何阻抑tRNA)描绘于右侧，其中“R96*TGA”指示用PTC(TGA)替换精氨酸密码子的EGFP报告物，“Q69*TAA”指示用PTC(TAA)替换谷氨酰胺密码子的EGFP报告物，“Q69*TAG”指示用PTC(TAG)替换谷氨酰胺密码子的EGFP报告物，并且“EGFP”指示野生型EGFP报告物。
图10是描绘用所指示阻抑tRNA转染的细胞中的细胞存活力的条形图。“模拟品”指示模拟品转染的细胞，并且“对照”指示用不含阻抑tRNA的表达载体转染的细胞。
发明详述
本发明部分地基于可以使用单一表达载体来表达多个(例如，两个或三个)阻抑tRNA的发现。每个阻抑tRNA允许氨基酸在否则会导致由基因中提前终止密码子(PTC)所致的截短的基因产物的位置处掺入由哺乳动物细胞中的基因编码的基因产物中。由单一表达载体对多个阻抑tRNA的表达允许单一表达载体治疗同一受试者中由多个不同的PTC介导的疾病，并且/或者治疗多个不同的受试者中由多种不同的PTC介导的疾病。本发明进一步部分地基于允许治疗最大可能的患者群体的阻抑tRNA的最佳组合的发现。
因此，在一个方面，本发明提供了表达载体，该表达载体包含：(a)编码第一阻抑tRNA的第一核苷酸序列，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)编码第二阻抑tRNA的第二核苷酸序列，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)编码第三阻抑tRNA的第三核苷酸序列，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化。
在某些实施方案中，第一氨基酸选自精氨酸、色氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸和亮氨酸(例如，第一氨基酸是精氨酸)。在某些实施方案中，第二氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸(例如，第二氨基酸是谷氨酰胺)。在某些实施方案中，第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。在某些实施方案中，第二和第三氨基酸是相同的，例如，第二和第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。
在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是赖氨酸；(ii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是酪氨酸；(iv)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是亮氨酸；(v)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是色氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸；或者(vi)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是酪氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸。在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；(ii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是赖氨酸；(iv)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是色氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；或者(v)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酰胺。在某些实施方案中：(i)第一氨基酸是精氨酸，第二氨基酸是谷氨酰胺，并且第三氨基酸是谷氨酰胺；(ii)第一氨基酸是色氨酸，第二氨基酸是谷氨酸，并且第三氨基酸是谷氨酸；(iii)第一氨基酸是半胱氨酸，第二氨基酸是酪氨酸，并且第三氨基酸是酪氨酸；(iv)第一氨基酸是丝氨酸，第二氨基酸是赖氨酸，并且第三氨基酸是赖氨酸；(v)第一氨基酸是甘氨酸，第二氨基酸是丝氨酸，并且第三氨基酸是丝氨酸；或者(vi)第一氨基酸是亮氨酸，第二氨基酸是亮氨酸，并且第三氨基酸是亮氨酸。
在某些实施方案中，表达载体按顺序(例如，在5’到3’方向上)包含：(i)第一核苷酸序列、第二核苷酸序列和第三核苷酸序列；(ii)第一核苷酸序列、第三核苷酸序列和第二核苷酸序列；(iii)第二核苷酸序列、第一核苷酸序列和第三核苷酸序列；(iv)第二核苷酸序列、第三核苷酸序列和第一核苷酸序列；(v)第三核苷酸序列、第一核苷酸序列和第二核苷酸序列；或者(vi)第三核苷酸序列、第二核苷酸序列和第一核苷酸序列。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含前述表达载体中的任一者以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：(a)第一阻抑tRNA，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)第二阻抑tRNA，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)第三阻抑tRNA，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物细胞中表达由含有提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，该方法包括使细胞与有效量的任何前述表达载体或药物组合物接触，由此允许氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物细胞中表达由含有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，该方法包括使细胞与有效量的以下项接触：(a)包含编码第一阻抑tRNA的核苷酸序列的第一表达载体，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)包含编码第二阻抑tRNA的核苷酸序列的第二表达载体，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)包含编码第三阻抑tRNA的核苷酸序列的第三表达载体，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此允许氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物细胞中表达由含有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，该方法包括使细胞与有效量的以下项接触：(a)第一阻抑tRNA，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)第二阻抑tRNA，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)第三阻抑tRNA，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此允许氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在任何前述方法的某些实施方案中，与不含tRNA的细胞相比，该细胞含有更少的截短基因产物。例如，在某些实施方案中，相对于不含tRNA的细胞，该细胞含有少于约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％的截短的基因产物。在某些实施方案中，相对于不含tRNA的细胞，该细胞含有约5％至约80％、约5％至约60％、约5％至约40％、约5％至约20％、约5％至约10％、约10％至约80％、约10％至约60％、约10％至约40％、约10％至约20％、约20％至约80％、约20％至约60％、约20％至约40％、约40％至约80％、约40％至约60％或约60％至约80％的截短的基因产物。在某些实施方案中，在细胞中不存在可检测到的截短的基因产物。截短的基因产物量或表达可以通过本领域已知的任何方法(例如，Western印迹或ELISA)进行测量。
在某些实施方案中，与不含tRNA的细胞相比，该细胞含有更大量的功能性基因产物。例如，在某些实施方案中，相对于不含tRNA的细胞、组织或受试者，该方法使细胞、组织或受试者中功能性基因产物的量增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约250％、约300％、约350％、约400％、约450％或约500％。在某些实施方案中，相对于不含tRNA的细胞、组织或受试者，该方法使细胞、组织或受试者中功能性基因产物的量增加约20％至约200％、约20％至约180％、约20％至约160％、约20％至约140％、约20％至约120％、约20％至约100％、约20％至约80％、约20％至约60％、约20％至约40％、约40％至约200％、约40％至约180％、约40％至约160％、约40％至约140％、约40％至约120％、约40％至约100％、约40％至约80％、约40％至约60％、约60％至约200％、约60％至约180％、约60％至约160％、约60％至约140％、约60％至约120％、约60％至约100％、约60％至约80％、约80％至约200％、约80％至约180％、约80％至约160％、约80％至约140％、约80％至约120％、约80％至约100％、约100％至约200％、约100％至约180％、约100％至约160％、约100％至约140％、约100％至约120％、约120％至约200％、约120％至约180％、约120％至约160％、约120％至约140％、约140％至约200％、约140％至约180％、约140％至约160％、约160％至约200％、约160％至约180％或约180％至约200％。功能性基因产物量或表达可以通过本领域已知的任何方法(例如，Western印迹或ELISA)进行测量。
在某些实施方案中，tRNA允许氨基酸掺入基因产物中对应于提前终止密码子的位置处(即，tRNA允许提前终止密码子的通读)，但tRNA不允许显著量的氨基酸掺入基因产物中对应于天然终止密码子的位置处(即，tRNA不允许天然终止密码子的通读)。例如，在某些实施方案中，相对于未与tRNA接触的细胞、组织或受试者，所公开的tRNA不增加细胞、组织或受试者中天然终止密码子(或所有天然终止密码子)的通读，或者使通读增加少于约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。天然终止密码子的通读可以通过本领域已知的任何方法(例如，核糖体分析)进行测量。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，该方法包括向受试者施用有效量的任何前述表达载体或任何前述药物组合物，由此治疗一个或多个受试者中的病症。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，该方法包括向一个或多个受试者施用有效量的以下项：(a)包含编码第一阻抑tRNA的核苷酸序列的第一表达载体，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)包含编码第二阻抑tRNA的核苷酸序列的第二表达载体，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)包含编码第三阻抑tRNA的核苷酸序列的第三表达载体，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此治疗一个或多个受试者中的病症。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者(或受试者群体)中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中一个或多个受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，该方法包括向一个或多个受试者施用有效量的以下项：(a)第一阻抑tRNA，该第一阻抑tRNA包含与第一提前终止密码子(例如TGA)杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；(b)第二阻抑tRNA，该第二阻抑tRNA包含与第二提前终止密码子(例如TAG)杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及任选地(c)第三阻抑tRNA，该第三阻抑tRNA包含与第三提前终止密码子(例如TAA)杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；由此治疗一个或多个受试者中的病症。
I.tRNA和阻抑tRNA
在蛋白质合成期间，转移RNA(tRNA)将氨基酸递送至核糖体，以掺入正在生长的蛋白质(多肽)链中。tRNA的长度典型地为约70至100个核苷酸，并且活性tRNA含有3’CCA序列，该序列可以在其合成期间转录到tRNA中或者可稍后在转录后加工期间添加。在氨基酰化期间，与给定tRNA分子连接的氨基酸共价地连接到3’-末端核糖的2’或3’羟基，以形成氨酰基-tRNA(aa-tRNA)。应当理解，氨基酸可自发地从2’-羟基向3’-羟基迁移，反之亦然，但是它从3’-OH位置在核糖体处掺入正在生长的蛋白质链中。折叠aa-tRNA分子另一端处的环含有称为反密码子的三碱基序列。当该反密码子序列与核糖体结合的信使RNA(mRNA)中的互补三碱基密码子序列杂交或碱基配对时，aa-tRNA与核糖体结合，并且其氨基酸被掺入核糖体所合成的多肽链中。由于所有与特定密码子碱基配对的tRNA均被单个特定氨基酸氨基酰化，因此遗传密码的翻译受tRNA影响。mRNA中61种非终止密码子中的每者均指导其同源aa-tRNA的结合，并向核糖体所合成的生长的多肽链中添加单个特定氨基酸。
tRNA通常高度保守，并且通常跨物种发挥作用。因此，衍生自细菌tRNA、非哺乳动物真核tRNA或哺乳动物(例如人)tRNA的tRNA可用于本发明的实践中。编码天然存在的人tRNA的核苷酸序列是已知的，并且通常本领域的技术人员通过如Genbank的来源获得。另参见Sprinzl等人(2005)NUCLEIC ACIDS RES.33:D139-40；Buckland等人(1996)GENOMICS 35(1):164-71；Schimmel等人(编辑)(1979)“Transfer-RNA:Structure,Properties,andRecognition,”Cold Spring Harbor Laboratory；Agris(1983)“The ModifiedNucleosides of Transfer RNA,II,”Alan R.Liss Inc。tRNA通常高度保守，并且通常跨物种发挥作用。
阻抑tRNA是修饰的tRNA，其在蛋白质编码基因中的突变位点(例如PTC)处插入合适的氨基酸。使用阻抑物这个词是基于如下事实，在某些情况下，修饰的tRNA“阻抑”编码突变的表型效应。阻抑tRNA典型地在改变密码子特异性的反密码子中或在变更tRNA的氨基酰化特性的某些位置处含有突变(修饰)。
在某些实施方案中，tRNA(例如，阻抑tRNA)含有修饰的反密码子区，使得与对应天然存在的反密码子相比，修饰的反密码子与不同的密码子杂交。在某些实施方案中，修饰的反密码子与终止密码子(例如PTC)杂交，且因此，tRNA将氨基酸掺入基因产物中而非终止蛋白质合成。在某些实施方案中，修饰的反密码子与提前终止密码子杂交，且因此，tRNA将氨基酸在否则会导致由提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入基因产物中。
在某些实施方案中，tRNA包含与选自UAG(即，“amber”终止密码子)、UGA(即，“opal”终止密码子)和UAA(即，“ochre”终止密码子)的密码子杂交的反密码子。在某些实施方案中，反密码子与选自UGA至UAA的密码子杂交。在某些实施方案中，反密码子与UGA杂交。在某些实施方案中，tRNA包含与非标准终止密码子(例如4-核苷酸密码子)杂交的反密码子(参见例如Moore等人(2000)J.MOL.BIOL.298:195，以及Hohsaka等人.(1999)J.AM.CHEM.SOC.121:12194)。
在某些实施方案中，tRNA是氨基酰化的，或者能够被任何天然氨基酸氨基酰化。例如，tRNA可以能够被丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸氨基酰化。在某些实施方案中，tRNA能够被丝氨酸、亮氨酸、谷氨酰胺或精氨酸氨基酰化。在某些实施方案中，tRNA能够被谷氨酰胺或精氨酸氨基酰化。在某些实施方案中，tRNA能够被精氨酸氨基酰化。
在某些实施方案中，tRNA(i)包含与如表1中所指示的密码子杂交的反密码子，并且(ii)是氨基酰化的，或者能够被如表1所指示的氨基酸氨基酰化。
表1
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在某些实施方案中，tRNA包含表2所显示的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。在某些实施方案中，tRNA包含与表2所显示的核苷酸序列具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。在某些实施方案中，tRNA包含选自SEQ ID NO:19-21、37、39、40、44、179、181、182和186的核苷酸序列或与选自SEQ ID NO:19-21、37、39、40、44、179、181、182和186的核苷酸序列具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。应当理解，在整个说明书(例如，表2和3以及序列表)中，在tRNA包含包括一个或多个胸腺嘧啶(T)的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成的每种情况下，还设想了tRNA包含包括取代一个或多个胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U)或取代所有胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U)的相同核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。类似地，在tRNA包含包括一个或多个尿嘧啶(U)的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成的每种情况下，还设想了tRNA包含包括取代一个或多个尿嘧啶(U)的胸腺嘧啶(T)或取代所有尿嘧啶(U)的胸腺嘧啶(T)的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。
表2
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在某些实施方案中，tRNA包含表3所显示的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。在某些实施方案中，tRNA包含与表3所显示的核苷酸序列具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。在某些实施方案中，tRNA包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-18、22、35、36、38、45、178、180和187的核苷酸序列或与选自SEQ ID NO:6-9、11、16-18、22、35、36、38、45、178、180和187的核苷酸序列具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的核苷酸序列、基本上由其组成或由其组成。
表3
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在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:6的核苷酸序列、基本上由或由SEQ IDNO:6的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:7的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:7的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:8的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:8的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQID NO:9的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:9的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:11的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:11的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:16的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:16的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:17的核苷酸序列、基本上由或由SEQ IDNO:17的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:18的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:18的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ IDNO:19的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:19的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:20的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:20的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:21的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:21的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:22的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:22的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:35的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:35的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ IDNO:36的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:36的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:37的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:37的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:38的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:38的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:39的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:39的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:40的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:40的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ IDNO:44的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:44的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:45的核苷酸、基本上由或由SEQ ID NO:45的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:178的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:178的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:179的核苷酸序列、基本上由或由SEQID NO:179的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:180的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:180的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:181的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:181的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:182的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:182的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:186的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:186的核苷酸序列组成。在某些实施方案中，tRNA包含SEQ ID NO:187的核苷酸序列、基本上由或由SEQ ID NO:187的核苷酸序列组成。
在某些实施方案中，tRNA可以包含相对于参考tRNA序列(例如，本文所公开的tRNA)的一种或多种突变(例如，核苷酸取代、缺失或插入)。在某些实施方案中，tRNA可以包含单一突变或者2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或多于15种突变的组合、由或基本上由单一突变或者2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或多于15种突变的组合组成。预期tRNA可以包含1-15、1-10、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-15、2-10、2-7、2-6、2-5、2-4、2-3、3-15、3-10、3-7、3-6、3-5或3-4种突变、由或基本上由1-15、1-10、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-15、2-10、2-7、2-6、2-5、2-4、2-3、3-15、3-10、3-7、3-6、3-5或3-4种突变组成。
序列同一性能够以本领域技术之内的各种方式确定，例如，使用可公开获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。使用程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx所采用的算法进行的BLAST(Basic Local Alignment SearchTool，基本局部比对搜索工具)分析(Karlin等人(1990)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 87:2264-2268；Altschul(1993)J.MOL.EVOL.36,290-300；Altschul等人,(1997)NUCLEICACIDS RES.25:3389-3402)是针对序列相似性搜索而定制的。对于搜索序列数据库中基本问题的讨论，参见Altschul等人(1994)NATURE GENETICS 6:119-129。本领域的技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。用于直方图、描述、比对、预期值(即，报告针对数据库序列匹配的统计显著性阈值)、截止值、矩阵和过滤器的搜索参数处于默认设置。blastp、blastx、tblastn和tblastx所使用的默认评分矩阵是BLOSUM62矩阵(Henikoff等人(1992)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 89:10915-10919)。四个blastn参数可如下调整：Q＝10(空位产生罚分)；R＝10(空位延伸罚分)；wink＝1(在查询中的每个wink.sup.th位置处生成字命中)；以及gapw＝16(设置生成空位比对的窗口宽度)。等效的Blastp参数设置可以为Q＝9；R＝2；wink＝1；以及gapw＝32。还可以使用NCBI(美国国家生物技术信息中心，National Center for BiotechnologyInformation)BLAST高级选项参数进行搜索(例如：-G，开放空位成本(Cost to open gap)[整数]：默认值＝核苷酸为5/蛋白质为11；-E，延伸空位成本(Cost to extend gap)[整数]：默认值＝核苷酸为2/蛋白质为1；-q，核苷酸错配罚分(Penalty for nucleotidemismatch)[整数]：默认值＝-3；-r，核苷酸匹配奖励(reward for nucleotide match)[整数]：默认值＝1；-e，预期值[实数]：默认值＝10；-W，字长[整数]：默认值＝核苷酸为11/megablast为28/蛋白质为3；-y，以位数计的blast延伸下降值(X)(Dropoff(X)for blastextensions in bits)：默认值＝blastn为20/其他为7；-X，空位比对X下降值(X dropoffvalue for gapped alignment)(以位数计)：默认值＝所有程序为15，不适用于blastn；以及–Z，空位比对最终X下降值(final X dropoff value for gapped alignment)(以位数计)：对于blastn为50，其他为25)。还可以使用用于成对蛋白质比对的ClustalW(默认参数可以包括例如Blosum62矩阵，并且空位开放罚分＝10且空位延伸罚分＝0.1)。GCG软件包版本10.0中可用的序列之间的Bestfit比较使用DNA参数GAP＝50(空位产生罚分)和LEN＝3(空位延伸罚分)，并且蛋白质比较中的等效设置为GAP＝8和LEN＝2。
预期tRNA可以包含一种或多种修饰。示例性修饰的tRNA包括：酰化tRNA；烷基化tRNA；含有除腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或尿嘧啶之外的一种或多种碱基的tRNA；通过连接特定配体或抗原性、荧光性、亲和性、反应性、光谱或其他探针部分而共价修饰的tRNA；含有一个或多个甲基化或以其他方式修饰的核糖部分的tRNA；被除20种天然氨基酸之外的氨基酸(包括用作试剂、特定配体的载体或者作为抗原性、荧光性、反应性、亲和性、光谱或其他探针的非天然氨基酸)氨基酰化的aa-tRNA；或这些组合物的任何组合。示例性修饰的tRNA分子描述于Soll等人(1995)“tRNA:Structure,Biosynthesis,and Function,”ASM Press；ElYacoubi等人(2012)ANNU.REV.GENET.46:69-95；Grosjean等人(1998)“Modification andEditing of RNA.”ASM Press；Hendrickson等人(2004)ANNU.REV.BIOCHEM.73:147-176,2004；Ibba等人(2000)ANNU.REV.BIOCHEM.69:617-650；Johnson等人(1995)COLD SPRINGHARBOR SYMP.QUANT.BIOL.60:71-82；Johnson等人(1982)J.MOL.BIOL.156:113-140；Crowley等人(1994)CELL78:61-71；Beier等人(2001)NUCLEIC ACIDS RES.29:4767-4782；Torres等人(2014)TRENDS MOL.MED.20:306-314；Bjork等人(1987)ANNU.REV.BIOCHEM.56:263-287；Schaffrath等人(2017)RNA BIOL.14(9):1209-1222；和Johansson等人(2008)MOL.CELL.BIOL.28(10):3301-12。
在某些实施方案中，tRNA包含天然存在的核苷酸修饰。天然存在的tRNA含有各种各样的转录后修饰的核苷酸，其描述于例如Machnicka等人(2014)RNA BIOLOGY 11(12):1619-1629中，并且包括如图2B所显示的残基中的一种或多种。在某些实施方案中，tRNA包含选自下组的残基中的一种或多种：位置0处的2’-O-甲基鸟苷或G；位置1处的假尿苷或U；位置4处的2’-O-甲基腺苷、A、2’-O-甲基尿苷、U、2’-O-甲基胞苷、C、2’-O-甲基鸟苷或G；位置6处的N2-甲基鸟苷或G；位置7处的N2-甲基鸟苷或G；位置9处的1-甲基腺苷、A、1-甲基鸟苷、G或修饰G；位置10处的N2-甲基鸟苷或G；位置12处的N4-乙酰胞苷或C；位置13处的假尿苷、U、2’-O-甲基胞苷或C；位置14处的1-甲基腺苷、A或修饰A；位置16处的二氢尿苷(D)或U；位置17处的D或U；位置18处的2’-O-甲基鸟苷或G；位置20处的3-(3-氨基-3-羧丙基)尿苷、D或U；位置20a处的3-(3-氨基-3-羧丙基)尿苷、D、假尿苷、U或修饰U；位置20b处的D、假尿苷或U；位置25处的假尿苷或U；位置26处的假尿苷、U、N2,N2-二甲基鸟苷、N2-甲基鸟苷、G或修饰G；位置27处的假尿苷、U、N2,N2-二甲基鸟苷或G；位置28处的假尿苷或U；位置30处的假尿苷或U；位置31处的假尿苷或U；位置32处的2’-O-甲基假尿苷、2’-O-甲基尿苷、假尿苷、U、2’-O-甲基胞苷、3-甲基胞苷、C或修饰C；位置34处的肌苷、A、2-硫代尿苷、2’-O-甲基尿苷、5-(羧基羟甲基)尿苷甲酯、5-氨基甲酰甲基尿苷、5-羧甲基氨基甲基-2’-O-甲基尿苷、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷、5-甲氧基羰基甲基尿苷、假尿苷、U、修饰U、2’-O-甲基胞苷、5-甲酰基-2’-O-甲基胞苷、5-甲基胞苷、C、修饰C、辫苷、甘露糖基-辫苷、半乳糖基-辫苷、2’-O-甲基鸟苷或G；位置35处的假尿苷或U；位置36处的假尿苷、U或修饰U；位置37处的1-甲基肌苷、2-甲硫基-N6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷、N6-异戊烯基腺苷、N6-甲基-N6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷、N6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷、A、修饰A、1-甲基鸟苷、过氧怀丁苷、怀丁苷、G或修饰G；位置38处的假尿苷、U、5-甲基胞苷、C或修饰C；位置39处的1-甲基假尿苷、2’-O-甲基假尿苷、2’-O-甲基尿苷、假尿苷、U、2’-O-甲基鸟苷或G；位置40处的假尿苷、U、5-甲基胞苷或C；位置44处的2’-O-甲基尿苷、U或修饰U；位置e11处的假尿苷或U；位置e12处的假尿苷或U；位置e14处的假尿苷或U；位置e2处的3-甲基胞苷或C；位置46处的7-甲基鸟苷或G；位置47处的D、U或修饰U；位置48处的D、U、5-甲基胞苷、C或修饰C；位置49处的A、修饰A、5-甲基胞苷、C或修饰C；位置50处的假尿苷、U、5-甲基胞苷或C；位置54处的5,2’-O-二甲基尿苷、5-甲基尿苷、假尿苷或U；位置55处的假尿苷或U；位置58处的1-甲基腺苷、A或修饰A；位置64处的2’-O-核糖基腺苷(磷酸)、A、2’-O-核糖基鸟苷(磷酸)、G或修饰G；位置65处的假尿苷或U；位置67处的假尿苷、U、N2-甲基鸟苷或G；位置68处的假尿苷或U；以及位置72处的假尿苷、U、5-甲基胞苷或C。A、C、G和U分别指未修饰的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和尿嘧啶。残基的编号基于Steinberg等人(1993)NUCLEIC ACIDS RES.21:3011-15中所描述的tRNA编号系统。
在某些实施方案中，tRNA包含一种或多种选自以下的核苷酸修饰：5-甲基尿苷、5-氨基甲酰基甲基尿苷、5-氨基甲酰基-甲基-2-O-甲基尿苷、5-甲氧基-羰基甲基尿苷、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷、假尿苷、二氢尿苷、1-甲基腺苷以及肌苷。
II.制备tRNA的方法
预期可用于实施本发明的tRNA分子(例如，阻抑tRNA)可以通过本领域已知的方法产生，包括通过合成化学方法在细胞外产生、通过重组DNA方法在细胞内产生或从天然来源纯化。
例如，编码tRNA的DNA分子能够以化学方式或者通过重组DNA方法合成。例如，可以使用适当的合成核酸引物，通过常规杂交技术或聚合酶链反应(PCR)技术由文库来合成或克隆tRNA的序列。所得的编码tRNA的DNA分子可以连接至其他适当的核苷酸序列，包括例如表达控制序列，以产生编码tRNA的常规基因表达构建体(即表达载体)。所限定基因构建体的产生在本领域的常规技术范围之内。可以将编码所期望tRNA的核酸掺入(连接)到表达载体中，如下节中描述的表达载体，该表达载体可通过常规转染或转化技术引入宿主细胞中。示例性宿主细胞是大肠杆菌细胞、中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)细胞、人胚肾293(HEK 293)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)以及骨髓瘤细胞。转化的宿主细胞可以在允许宿主细胞表达编码tRNA的基因的条件下生长。具体表达和纯化条件将根据所采用的表达系统而变化。
或者，tRNA可以通过本领域已知的方法化学合成或者从天然来源纯化。当tRNA在引入细胞中或施用给受试者之前氨基酰化时，可以通过本领域已知的任何方法，包括化学或酶促氨基酰化，用期望的氨基酸对tRNA进行氨基酰化。
III.表达载体
通过将编码所关注tRNA的基因掺入适当的表达载体中，可以在所关注的细胞中表达所关注的tRNA。如本文所用，“表达载体”是指包含重组多核苷酸的载体，该重组多核苷酸包含与待表达的核苷酸序列可操作地连接的表达控制序列。表达载体包含足以用于表达的顺式作用元件；用于表达的其他元件可以由宿主细胞或在体外表达系统中供应。表达载体包括本领域已知的所有那些，如掺入所关注的重组多核苷酸中的粘粒、质粒(例如，裸露或包含在脂质体中)、反转录转座子(例如，骑肩(piggyback)、睡美人(sleeping beauty))以及病毒(例如，慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
在某些实施方案中，表达载体是病毒载体。术语“病毒”在本文中用于指不具有蛋白质合成或能量生成机制的专性细胞内寄生物。示例性病毒载体包括逆转录病毒载体(例如慢病毒载体)、腺病毒载体、腺相关病毒载体、疱疹病毒载体、埃-巴二氏病毒(EBV)载体、多瘤病毒载体(例如，猿猴空泡病毒40(SV40)载体)、痘病毒载体和假型病毒载体。
病毒可以为RNA病毒(具有由RNA构成的基因组)或DNA病毒(具有由DNA构成的基因组)。在某些实施方案中，病毒载体是DNA病毒载体。示例性DNA病毒包括细小病毒(例如，腺相关病毒)、腺病毒、阿斯法病毒(asfarviruses)、疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV))、乳头瘤病毒(例如，HPV)、多瘤病毒(例如，猿猴空泡病毒40(SV40))和痘病毒(例如，痘苗病毒、牛痘病毒、天花病毒、禽痘病毒、绵羊痘病毒、粘液瘤病毒)。在某些实施方案中，病毒载体是RNA病毒载体。示例性RNA病毒包括布尼亚病毒(例如，汉坦病毒)、冠状病毒、黄病毒(例如，黄热病病毒、西尼罗病毒、登革病毒)、肝炎病毒(例如，甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒)、流感病毒(例如，甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒)、麻疹病毒、腮腺炎病毒、诺如病毒(例如，诺沃克病毒)、脊髓灰质炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、逆转录病毒(例如，人免疫缺陷病毒-1(HIV-1))以及凸隆病毒(torovirus)。
在某些实施方案中，表达载体包含可操作地连接至编码tRNA的核苷酸序列的调控序列或启动子。术语“可操作地连接”是指多核苷酸元件以功能关系进行连接。当一个核酸序列与另一核酸序列处于功能关系时，该核酸序列是“可操作地连接的”。例如，如果启动子或增强子影响基因的转录，则该启动子或增强子与基因可操作地连接。可操作地连接的核苷酸序列典型地是连续的。然而，由于增强子通常在与启动子相隔数千个碱基时起作用，并且内含子序列可以为可变长度，因此一些多核苷酸元件可以可操作地连接但不直接位于侧翼，并且甚至可以从不同的等位基因或染色体反式作用。
tRNA基因优选地具有在多种细胞类型中呈活性的强启动子。真核tRNA基因的启动子典型地存在于编码tRNA分子本身的结构序列内。尽管5’上游区内存在调控转录活性的元件，但活性转录单位的长度可以远远小于500个碱基对。
可以采用的额外示例性启动子包括但不限于逆转录病毒LTR、SV40启动子、人巨细胞病毒(CMV)启动子、U6启动子或任何其他启动子(例如，细胞启动子，如真核细胞启动子，包括但不限于组蛋白、pol III和β-肌动蛋白启动子)。可以采用的其他病毒启动子包括但不限于腺病毒启动子、TK启动子和B19细小病毒启动子。根据本文所含的教导，合适启动子的选择对于本领域技术人员是显而易见的。
在某些实施方案中，表达载体包含tRNA编码序列，该tRNA编码序列编码包含表2或表3所显示的核苷酸序列、基本上由或由表2或表3所显示的核苷酸序列组成的tRNA。在某些实施方案中，表达载体包含tRNA编码序列，该tRNA编码序列编码包含以下、基本上由或由以下组成的tRNA：具有表2或表3所显示的核苷酸序列的80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的核苷酸序列。
在某些实施方案中，除了tRNA编码序列之外，表达载体还包含与野生型tRNA基因侧翼的基因组DNA序列相对应的核苷酸序列(即，来自与野生型tRNA基因相同的基因组的DNA序列，并且其位于基因组中野生型tRNA基因的5’或3’处，例如紧靠基因组中野生型tRNA基因的5’或3’处)。在某些实施方案中，除了tRNA编码序列之外，表达载体还包含与外源性启动子相对应的核苷酸序列。
在某些实施方案中，表达载体包含表4所显示的核苷酸序列。在某些实施方案中，表达载体包含与表4所显示的核苷酸序列具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的核苷酸序列。在某些实施方案中，在表达载体中，表4中所示的核苷酸序列可操作地连接至编码tRNA的核苷酸序列。在某些实施方案中，在表达载体中，表4中所示的核苷酸序列处于编码tRNA的核苷酸序列的5’或3’(例如，紧靠5’或紧靠3)。在某些实施方案中，表达载体包含选自SEQ ID NO:869-888的核苷酸序列，或与选自SEQ ID NO:869-888的序列具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的核苷酸序列。
表4
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腺相关病毒(AAV)载体
在某些实施方案中，表达载体是腺相关病毒(AAV)载体。AAV是依赖细小病毒属(genus Dependoparvovirus)和细小病毒科(family Parvovirus)的小型无包膜二十面体病毒。AAV具有大约4.7kb的单链线性DNA基因组。AAV能够感染若干种组织类型的分裂细胞和静止细胞，其中不同的AAV血清型表现出不同的组织嗜性。
AAV包括许多血清学上可区分的类型，包括血清型AAV-1至AAV-12，以及来自非人灵长类的超过100种血清型(参见例如Srivastava(2008)J.CELL BIOCHEM.,105(1):17-24，以及Gao等人(2004)J.VIROL.,78(12),6381–6388)。本发明中使用的AAV载体的血清型可以由本领域的技术人员基于递送效率、组织嗜性和免疫原性进行选择。例如，AAV-1、AAV-2、AAV-4、AAV-5、AAV-8和AAV-9可以用于递送至中枢神经系统；AAV-1、AAV-8和AAV-9可以用于递送至心脏；AAV-2可以用于递送至肾脏；AAV-7、AAV-8和AAV-9可以用于递送至肝脏；AAV-4、AAV-5、AAV-6、AAV-9可以用于递送至肺，AAV-8可以用于递送至胰腺，AAV-2、AAV-5和AAV-8可以用于递送至感光细胞；AAV-1、AAV-2、AAV-4、AAV-5和AAV-8可以用于递送至视网膜色素上皮；AAV-1、AAV-6、AAV-7、AAV-8和AAV-9可以用于递送至骨骼肌。在某些实施方案中，AAV衣壳蛋白包含如美国专利号7,198,951中所公开的序列，如但不限于AAV-9(美国专利号7,198,951的SEQ ID NO:1-3)、AAV-2(美国专利号7,198,951的SEQ ID NO:4)、AAV-1(美国专利号7,198,951的SEQ ID NO:5)、AAV-3(美国专利号7,198,951的SEQ ID NO:6)以及AAV-8(美国专利号7,198,951的SEQ ID NO:7)。从恒河猴鉴定的AAV血清型(例如rh.8、rh.10、rh.39、rh.43和rh.74)也涵盖在本发明中。除了天然AAV血清型外，开发了修饰AAV衣壳以用于改善递送效率、组织嗜性和免疫原性。示例性的天然和修饰AAV衣壳公开于美国专利号7,906,111、9,493,788和7,198,951，以及PCT公开号WO2017189964A2中。
野生型AAV基因组含有两个145个核苷酸的反向末端重复(ITR)，其含有指导AAV复制、基因组衣壳化和整合的信号序列。除了ITR之外，三个AAV启动子p5、p19和p40驱动编码rep和cap基因的两个开放阅读框的表达。两个rep启动子加上单个AAV内含子的差异剪接导致了由rep基因产生四种rep蛋白(Rep 78、Rep 68、Rep 52和Rep 40)。Rep蛋白负责基因组复制。Cap基因由p40启动子表达，并且编码三种衣壳蛋白(VP1、VP2和VP3)，它们是cap基因的剪接变异体。这些蛋白质形成AAV颗粒的衣壳。
由于用于复制、衣壳化和整合的顺式作用信号包含在ITR之内，因此部分或全部4.3kb内部基因组可以用外源DNA替换，例如用于所关注外源性基因的表达盒。因此，在某些实施方案中，AAV载体包含基因组，该基因组包含侧翼为5’ITR和3’ITR的外源性基因的表达盒。ITR可以衍生自与衣壳或其衍生物相同的血清型。或者，ITR可以为与衣壳不同的血清型，由此生成假型AAV。在某些实施方案中，ITR衍生自AAV-2。在某些实施方案中，ITR衍生自AAV-5。至少一个ITR可以被修饰成突变或缺失末端解离位点，由此允许产生自我互补AAV载体。
rep和cap蛋白可以以反式提供到例如质粒上，以产生AAV载体。允许AAV复制的宿主细胞系必须表达rep和cap基因、ITR侧翼表达盒，以及辅助病毒提供的辅助功能，例如腺病毒基因E1a、E1b55K、E2a、E4orf6和VA(Weitzman等人,Adeno-associated virusbiology.Adeno-Associated Virus:Methods and Protocols,第1–23页,2011)。已经详细描述了用于生成和纯化AAV载体的方法(参见例如，Mueller等人(2012)CURRENT PROTOCOLSIN MICROBIOLOGY,14D.1.1-14D.1.21,Production and Discovery of NovelRecombinant Adeno-Associated Viral Vectors)。多种细胞类型适用于产生AAV载体，包括HEK293细胞、COS细胞、HeLa细胞、BHK细胞、Vero细胞以及昆虫细胞(参见例如美国专利号6,156,303、5,387,484、5,741,683、5,691,176、5,688,676和8,163,543、美国专利公开号20020081721，以及PCT公开号WO00/47757、WO00/24916和WO96/17947)。AAV载体典型地在这些细胞类型中由一种含有ITR侧翼表达盒的质粒以及一种或多种提供额外的AAV和辅助病毒基因的额外质粒产生。
任何血清型的AAV均可以用于本发明。类似地，预期可以使用任何腺病毒类型，并且本领域的技术人员将能够鉴定适于产生其期望的重组AAV载体(rAAV)的AAV以及腺病毒类型。AAV颗粒可以例如通过亲和层析、碘克沙醇(iodixonal)梯度或CsCl梯度来纯化。
AAV载体可以具有尺寸为4.7kb或者大于或小于4.7kb的单链基因组，包括大至5.2kb或小至3.0kb的超尺寸基因组。因此，在待由AAV载体表达的所关注的外源性基因较小的情况下，AAV基因组可以包含填充序列。此外，载体基因组可基本上是自我互补的，由此允许在细胞中快速表达。在某些实施方案中，自我互补AAV载体的基因组从5’到3’包含：5’ITR；第一核酸序列，其包含可操作地连接至所关注基因的编码序列的启动子和/或增强子；修饰ITR，其不具有功能性末端解离位点；与第一核酸序列互补或基本上互补的第二核酸序列；以及3’ITR。含有所有类型基因组的AAV载体均适用于本发明的方法。
AAV载体的非限制性实例包括pAAV-MCS(Agilent Technologies)、pAAVK-EF1α-MCS(System Bio目录#AAV502A-1)、pAAVK-EF1α-MCS1-CMV-MCS2(System Bio目录#AAV503A-1)、pAAV-ZsGreen1(Clontech目录#6231)、pAAV-MCS2(Addgene质粒#46954)、AAV-Stuffer(Addgene质粒#106248)、pAAVscCBPIGpluc(Addgene质粒#35645)、AAVS1_Puro_PGK1_3xFLAG_Twin_Strep(Addgene质粒#68375)、pAAV-RAM-d2TTA::TRE-MCS-WPRE-pA(Addgene质粒#63931)、pAAV-UbC(Addgene质粒#62806)、pAAVS1-P-MCS(Addgene质粒#80488)、pAAV-Gateway(Addgene质粒#32671)、pAAV-Puro_siKD(Addgene质粒#86695)、pAAVS1-Nst-MCS(Addgene质粒#80487)、pAAVS1-Nst-CAG-DEST(Addgene质粒#80489)、pAAVS1-P-CAG-DEST(Addgene质粒#80490)、pAAVf-EnhCB-lacZnls(Addgene质粒#35642)和pAAVS1-shRNA(Addgene质粒#82697)。这些载体可以被修饰成适用于治疗性用途。例如，可以将所关注的外源性基因插入多克隆位点中，并且选择标记(例如，puro或编码荧光蛋白的基因)可以缺失或者用另一个(相同或不同的)所关注外源性基因替换。AAV载体的另外实例公开于美国专利号5,871,982、6,270,996、7,238,526、6,943,019、6,953,690、9,150,882和8,298,818、美国专利公开号2009/0087413，以及PCT公开号WO2017075335A1、WO2017075338A2和WO2017201258A1中。
在某些实施方案中，表达载体是能够靶向受试者(例如人受试者)的神经系统(例如中枢神经系统)的AAV载体。可以靶向神经系统的示例性AAV载体包括AAV9变体AAV-PHP.B(参见例如Deverman等人(2016)NAT.BIOTECHNOL.34(2):204–209)、AAV-AS(参见例如Choudhury等人(2016)MOL.THER.24:726–35)以及AAV-PHP.eB(参见例如Chan等人(2017)NAT.NEUROSCI.20:1172–79)。用于靶向神经系统的额外示例性的基于AAV的策略描述于Bedrook等人(2018)ANNU REV NEUROSCI.41:323-348。在某些实施方案中，AAV载体是AAV-PHP.eB载体。
慢病毒载体
在某些实施方案中，病毒载体可以为逆转录病毒载体。逆转录病毒载体的实例包括莫洛尼鼠白血病病毒载体、脾坏死病毒载体，以及衍生自逆转录病毒(如劳斯肉瘤病毒、哈维肉瘤病毒、禽白血病病毒、人免疫缺陷病毒、骨髓增殖性肉瘤病毒和乳腺肿瘤病毒)的载体。逆转录病毒载体可用作介导逆转录病毒介导的基因转移到真核细胞中的试剂。
在某些实施方案中，逆转录病毒载体是慢病毒载体。示例性的慢病毒载体包括衍生自人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)、人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、杰姆布拉纳病毒(Jembrana Disease Virus，JDV)、马传染性贫血病毒(EIAV)以及山羊关节炎脑炎病毒(CAEV)的载体。
逆转录病毒载体典型地被构建成使得编码病毒的结构基因的大部分序列缺失并且用所关注的基因替换。通常，使用本领域已知的基因工程技术，从逆转录病毒骨架中移除结构基因(即gag、pol和env)。因此，最小逆转录病毒载体从5’到3’包含：5’长末端重复(LTR)、包装信号、任选的外源性启动子和/或增强子、所关注的外源性基因和3’LTR。如果没有提供外源性启动子，则基因表达由5’LTR驱动，该5’LTR是弱启动子并且需要Tat的存在来活化表达。结构基因可以在用于制造慢病毒的单独载体中提供，使得所产生的病毒体复制缺陷。具体地，就慢病毒而言，包装系统可以包含编码Gag、Pol、Rev和Tat基因的单一包装载体，以及编码包膜蛋白Env的第三单独载体(通常为VSV-G，因为其广泛的感染性)。为了改善包装系统的安全性，可以分裂包装载体，由一个载体表达Rev，由另一载体表达Gag和Pol。还可以通过使用包含嵌合5’LTR的逆转录病毒载体从包装系统中消除Tat，其中5’LTR的U3区用异源调控元件替换。
基因能够以若干种通用方式掺入到前病毒骨架中。最直接的构建是将逆转录病毒的结构基因替换为在LTR内的病毒调控序列控制之下转录的单个基因。还构建了可以将多于一种基因引入靶细胞中的逆转录病毒载体。通常，在此类载体中，一种基因处于病毒LTR的调控之下，而第二基因或是通过剪接信息表达，或是在其自身的内部启动子的调控之下。
因此，一种或多种新基因侧翼为5’和3’LTR，它们分别用于促进病毒体RNA的转录和聚腺苷酸化。术语“长末端重复”或“LTR”是指位于逆转录病毒DNA末端处的碱基对的结构域，该结构域在其天然序列背景下是同向重复并含有U3、R和U5区。LTR通常为逆转录病毒基因的表达(例如，基因转录物的促进、起始和聚腺苷酸化)和病毒复制提供基本功能。LTR含有多个调控信号，包括转录控制元件、聚腺苷酸化信号以及病毒基因组复制和整合所需的序列。U3区含有增强子和启动子元件。U5区是介于引物结合位点与R区之间的序列，并且含有聚腺苷酸化序列。R(重复)区的侧翼为U3和U5区。在某些实施方案中，R区包含反式激活反应(TAR)遗传元件，其与反式激活因子(tat)遗传元件相互作用以增强病毒复制。在其中5’LTR的U3区用异源启动子替换的实施方案中，不需要该元件。
在某些实施方案中，逆转录病毒载体包含修饰的5’LTR和/或3’LTR。3’LTR的修饰通常是为了通过使得病毒复制缺陷来改善慢病毒或逆转录病毒系统的安全性。在具体实施方案中，逆转录病毒载体是自失活(SIN)载体。如本文所用，SIN逆转录病毒载体是指复制缺陷型逆转录病毒载体，其中3’LTR U3区已被修饰(例如，通过缺失或取代)以防止病毒转录超过第一轮病毒复制。这是因为在病毒复制期间，3’LTRU3区被用作5’LTR U3区的模板，并因此在不具有U3增强子-启动子的情况下不能制备病毒转录物。在另一个实施方案中，3’LTR被修饰成使得U5区用例如理想的聚腺苷酸化序列替换。应当注意，对LTR的修饰(如对3’LTR、5’LTR或3’和5’LTR两者的修饰)也被预期可用于实践本发明。
在某些实施方案中，5’LTR的U3区用异源启动子替换以在病毒颗粒产生期间驱动病毒基因组的转录。可以使用的异源启动子的实例包括例如病毒猿猴病毒40(SV40)(例如早期或晚期)、巨细胞病毒(CMV)(例如立即早期)、莫洛尼鼠白血病病毒(MoMLV)、劳斯肉瘤病毒(RSV)和单纯疱疹病毒(HSV)(胸苷激酶)启动子。典型的启动子能够以Tat非依赖性方式驱动高水平的转录。这种替换降低了重组以生成有复制能力的病毒的可能性，因为病毒产生系统中不存在完整的U3序列。
与5’LTR相邻的是基因组逆转录(tRNA引物结合位点)和将病毒RNA有效包装到颗粒中(Psi位点)所必需的序列。如本文所用，术语“包装信号”或“包装序列”是指位于逆转录病毒基因组内的序列，其是病毒颗粒形成期间逆转录病毒RNA链的衣壳化所需的(参见例如Clever等人,1995J.VIROLOGY,69(4):2101-09)。包装信号可以为病毒基因组衣壳化所需的最小包装信号(也称为psi[Ψ]序列)。
在某些实施方案中，逆转录病毒载体(例如慢病毒载体)进一步包含FLAP。如本文所用，术语“FLAP”是指其序列包括逆转录病毒(例如HIV-1或HIV-2)的中央多嘌呤束(central polypurine tract)和中央终止序列(cPPT和CTS)的核酸。合适的FLAP元件描述于美国专利号6,682,907和Zennou等人(2000)CELL,101:173中。在逆转录期间，正链DNA在cPPT处的中央起始和CTS处的中央终止导致形成三链DNA结构：中央DNA瓣。不受任何理论的束缚，DNA瓣可以充当慢病毒基因组核输入的顺式活性决定子，并且/或者可以增加病毒的滴度。在特定实施方案中，逆转录病毒载体主链在载体中所关注异源基因上游或下游包含一个或多个FLAP元件。例如，在特定实施方案中，转移质粒包括FLAP元件。在一个实施方案中，本发明的载体包含分离自HIV-1的FLAP元件。
在某些实施方案中，逆转录病毒载体(例如，慢病毒载体)进一步包含输出元件。在一个实施方案中，逆转录病毒载体包含一个或多个输出元件。术语“输出元件”是指调控RNA转录物从细胞核转运到细胞质的顺式作用转录后调控元件。RNA输出元件的实例包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)RRE(参见例如Cullen等人(1991)J.VIROL.65:1053；和Cullen等人(1991)CELL 58:423)以及乙型肝炎病毒转录后调控元件(HPRE)。一般来讲，RNA输出元件位于基因的3’UTR内，并且可以作为一个或多个拷贝插入。
在某些实施方案中，逆转录病毒载体(例如，慢病毒载体)进一步包含转录后调控元件。多种转录后调控元件可以提高异源核酸的表达，例如土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE；参见Zufferey等人(1999)J.VIROL.,73:2886)；乙型肝炎病毒(HPRE)中存在的转录后调控元件(Huang等人,MOL.CELL.BIOL.,5:3864)；等等(Liu等人,(1995),GENESDEV.,9:1766)。转录后调控元件通常位于异源核酸序列的3’端。这种构型导致mRNA转录物的合成，其5’部分包含异源核酸编码序列并且其3’部分包含转录后调控元件序列。在某些实施方案中，本发明的载体缺乏或不包含转录后调控元件如WPRE或HPRE，因为在一些情况下，这些元件增加细胞转化的风险，并且/或者不实质上或显著增加mRNA转录物的量或者增加mRNA稳定性。因此，在某些实施方案中，本发明的载体缺乏或不包含WPRE或HPRE作为附加的安全措施。
指导异源核酸转录物的有效终止和聚腺苷酸化的元件提高异源基因表达。转录终止信号通常存在于聚腺苷酸化信号的下游。因此，在某些实施方案中，逆转录病毒载体(例如慢病毒载体)进一步包含聚腺苷酸化信号。如本文所用，术语“聚腺苷酸化信号”或“聚腺苷酸化序列”表示指导RNA聚合酶H对新生RNA转录物的终止和聚腺苷酸化两者的DNA序列。重组转录物的有效聚腺苷酸化是期望的，因为缺乏聚腺苷酸化信号的转录物是不稳定的并且迅速降解。可用于本发明载体的聚腺苷酸化信号的例示性实例包括理想的聚腺苷酸化序列(例如AATAAA、ATTAAAAGTAAA)、牛生长激素聚腺苷酸化序列(BGHpA)、兔β-珠蛋白聚腺苷酸化序列(rβgpA)或本领域已知的另一种合适的异源或内源聚腺苷酸化序列。
在某些实施方案中，逆转录病毒载体进一步包含绝缘子元件。绝缘子元件可以有助于保护逆转录病毒表达的序列(例如治疗性基因)免受整合位点效应的影响，该整合位点效应可以由基因组DNA中存在的顺式作用元件介导并且导致转移序列的表达失调(即位置效应；参见例如Burgess-Beusse等人(2002)PROC.NATL.ACAD.SCI.,USA,99:16433；和Zhan等人,2001,HUM.GENET.,109:471)。在某些实施方案中，逆转录病毒载体在一个或两个LTR中或在整合到细胞基因组中的载体区域中的别处包含绝缘子元件。适用于本发明的绝缘子包括但不限于鸡β-珠蛋白绝缘子(参见Chung等人(1993).CELL 74:505；Chung等人(1997)PROC.NATL.ACAD.SCI.,USA94:575；和Bell等人,1999.CELL 98:387)。绝缘子元件的实例包括但不限于来自β-珠蛋白基因座的绝缘子，如鸡HS4。
慢病毒载体的非限制性实例包括pLVX-EF1alpha-AcGFP1-C1(Clontech目录#631984)、pLVX-EF1alpha-IRES-mCherry(Clontech目录#631987)、pLVX-Puro(Clontech目录#632159)、pLVX-IRES-Puro(Clontech目录#632186)、pLenti6/V5-DESTTM(ThermoFisher)、pLenti6.2/V5-DESTTM(Thermo Fisher)、pLKO.1(质粒#10878，Addgene)、pLKO.3G(质粒#14748，Addgene)、pSico(质粒#11578，Addgene)、pLJM1-EGFP(质粒#19319，Addgene)、FUGW(质粒#14883，Addgene)、pLVTHM(质粒#12247，Addgene)、pLVUT-tTR-KRAB(质粒#11651，Addgene)、pLL3.7(质粒#11795，Addgene)、pLB(质粒#11619，Addgene)、pWPXL(质粒#12257，Addgene)、pWPI(质粒#12254，Addgene)、EF.CMV.RFP(质粒#17619，Addgene)、pLenti CMV Puro DEST(质粒#17452，Addgene)、pLenti-puro(质粒#39481，Addgene)、pULTRA(质粒#24129，Addgene)、pLX301(质粒#25895，Addgene)、pHIV-EGFP(质粒#21373，Addgene)、pLV-mCherry(质粒#36084，Addgene)、pLionII(质粒#1730，Addgene)、pInducer10-mir-RUP-PheS(质粒#44011，Addgene)。这些载体可以被修饰成适用于治疗性用途。例如，选择标记(例如，puro、EGFP或mCherry)可以缺失或用第二感所关注外源性基因替换。慢病毒载体的另外实例公开于美国专利号7,629,153、7,198,950、8,329,462、6,863,884、6,682,907、7,745,179、7,250,299、5,994,136、6,287,814、6,013,516、6,797,512、6,544,771、5,834,256、6,958,226、6,207,455、6,531,123和6,352,694，以及PCT公开号WO2017/091786中。
腺病毒载体
在某些实施方案中，病毒载体可以为腺病毒载体。腺病毒是中等尺寸(90-100nm)、无包膜(裸露)的二十面体病毒，由核衣壳和双链线性DNA基因组构成。术语“腺病毒”是指腺病毒科(Adenoviridiae)属中的任何病毒，包括但不限于人、牛、羊、马、犬、猪、鼠以及猿猴腺病毒亚属。通常，通过将一个或多个突变(例如，缺失、插入或取代)引入腺病毒的腺病毒基因组中来生成腺病毒载体，以便适应非天然核酸序列的插入，例如，用于基因转移到腺病毒中。
人腺病毒可以用作腺病毒载体的腺病毒基因组的来源。例如，腺病毒可以为亚组A(例如血清型12、18和31)、亚组B(例如血清型3、7、11、14、16、21、34、35和50)、亚组C(例如血清型1、2、5和6)、亚组D(例如血清型8、9、10、13、15、17、19、20、22-30、32、33、36-39和42-48)、亚组E(例如血清型4)、亚组F(例如血清型40和41)、未分类的血清组(例如血清型49和51)或任何其他腺病毒血清组或血清型。腺病毒血清型1至51可从美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas,Virginia)获得。非C组腺病毒载体、产生非C组腺病毒载体的方法，以及使用非C组腺病毒载体方法公开于例如美国专利号5,801,030、5,837,511和5,849,561，以及PCT公开号WO1997/012986和WO1998/053087中。
非人腺病毒(例如，类人猿、猿猴、禽、犬、羊或牛腺病毒)可用于生成腺病毒载体(即，作为腺病毒载体的腺病毒基因组的来源)。例如，腺病毒载体可以基于猿猴腺病毒，包括新大陆和旧大陆猴(参见例如Virus Taxonomy:VHIth Report of the InternationalCommittee on Taxonomy of Viruses(2005))。感染灵长类的腺病毒的系统发育分析公开于例如Roy等人(2009)PLOS PATHOG.5(7):e1000503。大猩猩腺病毒可以用作腺病毒载体的腺病毒基因组的来源。大猩猩腺病毒和腺病毒载体描述于例如PCT公开No.WO2013/052799、WO2013/052811和WO2013/052832。腺病毒载体也可以包含亚型的组合，并由此为“嵌合”腺病毒载体。
腺病毒载体可以为有复制能力的、有条件性复制能力的或复制缺陷型的。有复制能力的腺病毒载体可以在典型的宿主细胞(即典型地能够被腺病毒感染的细胞)中复制。条件复制型腺病毒载体是经工程化成在预定条件下复制的腺病毒载体。例如，复制必需的基因功能，例如由腺病毒早期区编码的基因功能，可以可操作地连接至诱导型、抑制型或组织特异性转录控制序列，例如启动子。条件复制型腺病毒载体进一步描述于美国专利号5,998,205中。复制缺陷型腺病毒载体是需要复制所需的腺病毒基因组的一个或多个基因功能或区域的补足的腺病毒载体，其由于例如一种或多种复制必需基因功能或区域的缺陷，使得腺病毒载体不在典型的宿主细胞(尤其是被腺病毒载体感染的人体内的那些)中复制。
优选地，腺病毒载体是复制缺陷型的，使得复制缺陷型腺病毒载体需要腺病毒基因组的一个或多个区域的至少一种复制必需基因功能的补足以用于增殖(例如，以形成腺病毒载体颗粒)。腺病毒载体可以是仅腺病毒基因组的早期区(即，E1-E4区)、仅腺病毒基因组的晚期区(即，L1-L5区)、腺病毒基因组的早期和晚期区两者或所有腺病毒基因(即高容量腺载体(high capacity adenovector)(HC-Ad))的一种或多种复制必需基因功能缺陷的。参见例如Morsy等人(1998)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 95:965-976，Chen等人(1997)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 94:1645-1650，以及Kochanek等人(1999)HUM.GENE THER.10(15):2451-9。复制缺陷型腺病毒载体的实例公开于美国专利号5,837,511、5,851,806、5,994,106、6,127,175、6,482,616和7,195,896，以及PCT公开号WO1994/028152、WO1995/002697、WO1995/016772、WO1995/034671、WO1996/022378、WO1997/012986、WO1997/021826，以及WO2003/022311中。
本发明的复制缺陷型腺病毒载体可以在补足细胞系中产生，该补足细胞系以适当的水平提供复制缺陷型腺病毒载体中不存在但病毒繁殖所需的基因功能，以便生成高滴度的病毒载体原种。此类补足细胞系是已知的并且包括但不限于293细胞(描述于例如Graham等人(1977)J.GEN.VIROL.36:59-72)、PER.C6细胞(描述于例如PCT公开号WO1997/000326以及美国专利号5,994,128和6,033,908)以及293-ORF6细胞(描述于例如PCT公开号WO1995/034671和Brough等人(1997)J.VIROL.71:9206-9213)。产生本发明的复制缺陷型腺病毒载体的其他合适的补足细胞系包括已生成用于繁殖编码转基因的腺病毒载体的补足细胞，该转基因的表达抑制宿主细胞中的病毒生长(参见例如美国专利公开号2008/0233650)。额外合适的补足细胞例如美国专利号6,677,156和6,682,929，以及PCT公开号WO2003/020879中。含有腺病毒载体的组合物的制剂进一步描述于例如美国专利号6,225,289和6,514,943，以及PCT公开号WO2000/034444中。
额外的示例性腺病毒载体和/或用于制备或繁殖腺病毒载体的方法描述于美国专利号5,559,099、5,837,511、5,846,782、5,851,806、5,994,106、5,994,128、5,965,541、5,981,225、6,040,174、6,020,191、6,083,716、6,113,913、6,303,362、7,067,310和9,073,980中。
市售腺病毒载体系统包括ViraPowerTM腺病毒表达系统(可从Thermo FisherScientific获得)、AdEasyTM腺病毒载体系统(可从Agilent Technologies获得)和Adeno-XTM表达系统3(可从Takara Bio USA,Inc获得)。
病毒载体产生
用于产生病毒载体的方法在本领域中是已知的。典型地，使用常规技术，使所关注的病毒在合适的宿主细胞系中产生，包括在合适的条件下培养转染或感染的宿主细胞，以允许产生感染性病毒颗粒。编码病毒基因和/或tRNA的核酸可以掺入质粒中并通过常规转染或转化技术引入宿主细胞中。用于产生所公开的病毒的示例性合适的宿主细胞包括人细胞系，如HeLa、Hela-S3、HEK293、911、A549、HER96或PER-C6细胞。具体产生和纯化条件将根据所采用的病毒和生产系统而变化。
在某些实施方案中，生产细胞可以直接施用于受试者，然而，在其他实施方案中，在产生之后，从培养物中回收感染性病毒颗粒并任选地纯化。典型的纯化步骤可以包括噬斑纯化、离心(例如氯化铯梯度离心)、澄清、酶处理(例如核酸酶(benzonase)或蛋白酶处理)、色谱步骤(例如离子交换色谱或过滤步骤)。
IV.药物组合物
对于治疗性用途，tRNA和/或表达载体优选地与药学上可接受的载剂组合。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效/险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效/险比相称的缓冲剂、载剂和赋形剂。药学上可接受的载剂包括任何标准药物载剂，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂(例如，如油/水或水/油乳剂)，以及各种类型的润湿剂。组合物也可以包括稳定剂和防腐剂。对于载剂、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。药学上可接受的载剂包括与药物施用相容的缓冲剂、溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是已知的。
在某些实施方案中，药物组合物可以含有用于改变、维持或保存例如组合物的pH、渗透压、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸附或渗透的制剂材料。在此类实施方案中，合适的制剂材料包括但不限于氨基酸(如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)；填充剂(如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填料；单糖；二糖；以及其他碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐抗衡离子(如钠)；防腐剂(如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(如甘油、丙二醇或聚乙二醇)、糖醇(如甘露醇或山梨醇)；悬浮剂；表面活性剂或润湿剂(如普朗尼克(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯、曲拉通(triton)、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；稳定性增强剂(如蔗糖或山梨醇)；张力增强剂(如碱金属卤化物，优选地氯化钠或氯化钾、甘露醇、山梨醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂(参见Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing Company,1990)。
在某些实施方案中，药物组合物可以含有纳米颗粒，例如聚合物纳米颗粒、脂质体或胶束(参见Anselmo等人(2016)BIOENG.TRANSL.MED.1:10-29)。在某些实施方案中，组合物不包含(或基本上不含，例如，该组合物包含少于5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％的)纳米颗粒或氨脂质递送化合物，例如，如美国专利公开号2017/0354672中所描述。在某些实施方案中，引入细胞中或施用给受试者的tRNA或表达载体不与另一部分，例如载剂颗粒(例如氨脂质颗粒)缀合或缔合。如本文所用，术语“缀合”在关于两个或更多个部分使用时，意指这些部分直接或经由一个或多个充当连接剂的额外部分物理地彼此缔合或连接，以形成足够稳定的结构，使得这些部分在使用结构的条件下(例如生理条件下)保持物理缔合。典型地，这些部分通过一个或多个共价键或通过涉及特异性结合的机制连接。或者，足够数量的较弱相互作用可以为这些部分提供足够的稳定性以保持物理缔合。
在某些实施方案中，药物组合物可以含有持续或控制递送制剂。用于配制持续或控制递送手段如脂质体载剂、生物可侵蚀微粒或多孔珠以及积存注射的技术也是本领域的技术人员已知的。持续释放制剂可以包括例如多孔聚合物微粒或成型制品形式的半透性聚合物基质，例如膜或微胶囊。持续释放基质可以包括聚酯、水凝胶、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸-γ-乙酯的共聚物、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、乙烯-乙酸乙烯酯或聚-D(-)-3-羟基丁酸。持续释放组合物也可以包括可通过本领域已知的几种方法中的任一种来制备的脂质体。
含有本文所公开的tRNA和/或表达载体的药物组合物可以以单位剂型提供，并且可以通过任何合适的方法来制备。药物组合物应当配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例是静脉内(IV)、皮内、吸入、经皮、局部、经粘膜、鞘内和直肠施用。在某些实施方案中，tRNA和/或表达载体经鞘内施用。在某些实施方案中，tRNA和/或表达载体通过注射施用。可用的制剂可以通过制药领域已知的方法来制备。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing Company,1990)。适用于胃肠外施用的制剂组分包括无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如EDTA；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。
对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)载剂在制备和储存条件下应当是稳定的，并且应当抵抗微生物进行保存。载剂可以为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)以及它们的合适的混合物的溶剂或分散介质。
一般而言，递送核酸分子的任何方法均可以适用于与tRNA一起使用(参见例如Akhtar等人(1992)TRENDS CELL.BIOL.2(5):139-144和PCT公开号WO94/02595)。tRNA可以被修饰或替代地使用药物递送系统进行递送，以防止tRNA在体内被核酸内切酶和核酸外切酶快速降解。tRNA分子可以通过与亲脂性基团如胆固醇化学缀合进行修饰，以增强细胞摄取并防止降解。tRNA分子也可以与适体缀合或以其他方式缔合。tRNA也可以使用药物递送系统进行递送，如纳米颗粒、树枝状体、聚合物、脂质体或阳离子递送系统。带正电荷的阳离子递送系统有利于tRNA分子(带负电荷)的结合，并且还增强带负电荷的细胞膜处的相互作用，以允许细胞有效摄取tRNA。阳离子脂质、树枝状体或聚合物可以与RNA(例如tRNA)结合，或者被诱导形成包裹RNA的囊泡或胶束(参见例如Kim等人(2008)JOURNAL OF CONTROLLEDRELEASE 129(2):107-116)。用于制备和施用阳离子-RNA复合物的方法完全在本领域的技术人员的能力范围内(参见例如Sorensen等人(2003)J.MOL.BIOL327:761-766；Verma等人(2003)CLIN.CANCER RES.9:1291-1300；Arnold等人(2007)J.HYPERTENS.25:197-205)。可用于全身递送RNA(例如tRNA)的药物递送系统的一些非限制性实例包括DOTAP(Sorensen等人(2003)同上；Verma等人(2003)，同上)、Oligofectamine、固体核酸脂质颗粒(Zimmermann等人(2006)NATURE 441:111-114)、心磷脂(Chien等人(2005)CANCER GENE THER.12:321-328；Pal等人(2005)INT J.ONCOL.26:1087-1091)、聚乙烯亚胺(Bonnet等人(2008)PHARM.RES.25(12):2972-82；Aigner(2006)J.BIOMED.BIOTECHNOL.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽(Liu(2006)MOL.PHARM.3:472-487)以及聚酰氨基胺(Tomalia等人(2007)BIOCHEM.SOC.TRANS.35:61-67；Yoo等人(1999)PHARM.RES.16:1799-1804)。在某些实施方案中，tRNA与环糊精形成复合物用于全身施用。RNA和环糊精的施用方法和药物组合物可以见于美国专利号7,427,605中。
药物制剂优选地是无菌的。灭菌可以通过任何合适的方法来完成，例如通过无菌过滤膜进行过滤。在组合物被冻干的情况下，可以在冻干和重构之前或之后进行过滤灭菌。
本文所述的组合物可以局部或全身施用。施用通常是胃肠外施用。在优选的实施方案中，药物组合物经皮下，并且在甚至更优选的实施方案中经静脉内施用。用于胃肠外施用的制备物包括无菌水性或非水性溶液剂、混悬剂和乳剂。
一般而言，活性组分(例如，tRNA和/或表达载体)的治疗有效量在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内，例如1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至10mg/kg。在某些实施方案中，病毒表达载体的治疗有效量在102至1015个噬斑形成单位(pfu)的范围内，例如102至1010、102至105、105至1015、105至1010或1010至1015个噬斑形成单位。施用量将取决于变量，如待治疗的疾病或适应症的类型和程度、患者的总体健康状况、抗体的体内效力、药物制剂和施用途径。初始剂量可以增加到上限以上，以便快速实现所期望的血液水平或组织水平。或者，初始剂量可小于最佳剂量，并且可以在治疗过程期间逐渐增加日剂量。可以优化人剂量，例如，在设计成从0.5mg/kg至20mg/kg运行的常规I期剂量递增研究中。给药频率可取决于因素如施用途径、剂量、血清半衰期以及所治疗的疾病而变化。示例性给药频率是每天一次、每周一次和每两周一次。优选的施用途径是胃肠外，例如静脉内输注。在某些实施方案中，将多肽和/或多聚体蛋白质冻干，然后在施用时在缓冲盐水中重构。
在某些实施方案中，tRNA或表达载体不与另一部分，例如载剂颗粒(例如氨脂质颗粒)缀合或缔合。在某些实施方案中，将tRNA或表达载体以缺乏纳米颗粒的剂型引入细胞中或者施用给受试者。在某些实施方案中，将tRNA或表达载体以缺乏氨脂质递送化合物的剂型引入细胞中或者施用给受试者，例如，如美国专利公开号2017/0354672中所述。
V.治疗性用途
本文所公开的组合物和方法可用于在受试者中治疗提前终止密码子(PTC)介导的病症。如本文所用，术语“PTC介导的病症”是指由基因中的PTC介导、增强、加剧或以其他方式促进或与PTC相关联的病症。
本公开提供了在有此需要的受试者中治疗PTC介导的病症的方法。该方法包括单独或与另一种治疗剂组合向受试者施用有效量的tRNA和/或表达载体，例如本文所公开的tRNA和/或表达载体，以在受试者中治疗PTC介导的病症。
在某些实施方案中，提前终止密码子介导的病症是下表5中列出的病症，并且/或者具有提前终止密码子的基因是下表5的相应行中列出的基因。
表5
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在某些实施方案中，提前终止密码子介导的病症是下表6中列出的病症，并且/或者具有提前终止密码子的基因是下表6的相应行中列出的基因。
表6
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在某些实施方案中，PTC介导的病症是癫痫(例如Dravet综合征)，其中该方法降低受试者的癫痫发作频率、癫痫发作严重程度和/或认知损害。例如，在某些实施方案中，在例如一天、一周或一个月内的时段内，该方法使受试者的癫痫发作频率下降至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些实施方案中，在例如一天、一周或一个月内的时段内，该方法使癫痫发作频率下降至少50％。
在某些实施方案中，PTC介导的病症是Dravet综合征，并且/或者具有提前终止密码子的基因是SCN1A。在某些实施方案中，SCN1A基因中的提前终止密码子由选自以下的突变或突变组合引起：c.5745C>G、c.5713G>T、c.5701C>T、c.5677C>T、c.5641C>T、c.5629C>T、c.5623C>T、c.5503A>T、c.5473G>T、c.5437G>T、c.5428C>T、c.5403G>A、c.5402G>A、c.5383G>T、c.5371G>T、c.5049T>G、c.4921G>T、c.4900C>T、c.4873C>T、c.4779del、c.4778G>A、c.4774G>T、c.4761T>G、c.4648G>T、c.4540C>T、c.4516A>T、c.4514C>A、c.4508T>G、c.4488C>G、c.4471G>T、c.4300A>T、c.4269G>A、c.4268G>A、c.4233T>A、c.4222G>T、c.4191G>A、c.4190G>A、c.4186C>T、c.4159A>T、c.4155C>A、c.3964del、c.3952C>T、c.3825G>A、c.3824G>A、c.3819G>A、c.3818G>A、c.3795T>A、c.3789T>G、c.3779G>A、c.3750C>G、c.3724G>T、c.3700C>T、c.3697C>T、c.3657dup、c.3624G>A、c.3604C>T、c.3582G>A、c.3578G>A、c.3574C>T、c.3463C>T、c.3454del、c.3424G>T、c.3422C>A、c.3406G>T、c.3328G>T、c.3273C>A、c.3262G>T、c.3073C>T、c.3060T>A、c.2844T>A、c.2749C>T、c.2695C>T、c.2645T>A、c.2560C>T、c.2551C>T、c.2546C>A、c.2462G>A、c.2298del、c.2228G>A、c.2181G>A、c.2180G>A、c.2101C>T、c.2038A>T、c.1958T>A、c.1837C>T、c.1834C>T、c.1804G>T、c.1795G>T、c.1738C>T、c.1702C>T、c.1660C>T、c.1624C>T、c.1516C>T、c.1378C>T、c.1363C>T、c.1354A>T、c.1348C>T、c.1345G>T、c.1344dup、c.1306G>T、c.1278C>A、c.1278C>G、c.1151G>A、c.1129C>T、c.1118T>A、c.942del、c.751del、c.644T>A、c.327C>G、c.249C>A、c.121A>T、c.4846_4850dup、c.4787_4788del、c.4578_4612dup、c.4211_4212del、c.4125_4130delinsATAATCATACTGATTGCCTAAAACTAAT、c.3690_3693del、c.3338_3339del、c.1247_1248insGTAGA、c.825_826insGTATA和c.278_279dup。在某些实施方案中，SCN1A基因中的提前终止密码子由选自以下的突变或突变组合引起：c.58G>T、c.575G>A、c.664C>T、c.962C>G、c.1095dupT、c.1129C>T、c.1315C>T、c.1348C>T、c.1366G>T、c.1492A>T、c.1537G>T、c.1624C>T、c.1738C>T、c.1804G>T、c.1837C>T、c.2134C>T、c.2370T>A、c.2495G>A、c.2593C>T、c.2635delC、c.2904C>A、c.3295G>T、c.3311C>A、c.3452C>G、c.3637C>T、c.3656G>A、c.3733C>T、c.3783C>A、c.3829C>T、c.3985C>T、c.4359T>G、c.4547C>A、c.4573C>T、c.4721C>G、c.4954G>T、c.5641G>T、c.5656C>T和c.5734C>T。在某些实施方案中，SCN1A基因中的提前终止密码子由选自以下的突变引起：c.664C>T、c.1129C>T、c.1492A>T、c.1624C>T、c.1738C>T、c.1837C>T、c.2134C>T、c.2593C>T、c.3637C>T、c.3733C>T、c.3985C>T、c.4573C>T、c.5656C>T和c.5734C>T。在某些实施方案中，SCN1A基因中的提前终止密码子由选自c.1738C>T和c.3985C>T的突变引起。
在某些实施方案中，SCN1A基因中的提前终止密码子由表7中所示的突变或表7中所示的突变的组合引起。
表7
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额外的示例性突变，包括致使基因(例如SCN1A基因)中提前终止密码子的示例性突变，可以见于ClinVar(可获得于万维网，ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)、“A catalog ofSCN1Avariants”Lossin等人(2009)BRAIN DEV.2009 31(2):114-30、SCN1A注册表(可获得于万维网，scn1a.net/scn1a-registry/)、SCN1A突变数据库(可获得于万维网，gzneurosci.com/scn1adatabase)以及Leiden开放变体数据库(LOVD v.3.0；可获得于万维网，databases.lovd.nl/shared/genes/SCN1A)。除非另有指明，本文所述的任何SCN1A突变均是相对于SCN1a同等型1的(NCBI参考序列NM_001165963，SEQ ID NO:863)。
在另一方面，本发明提供了在有此需要的受试者中治疗Dravet综合征的方法，其中该受试者具有带有表7连续所示的突变的SCN1A基因，该方法包括向该受试者施用有效量的与表7的突变同一行中所指示的阻抑物类别的阻抑tRNA或包含编码tRNA的核苷酸序列的表达载体。如表7中所用，“阻抑物类别”(例如，Arg>TGA)是指从其衍生阻抑tRNA的内源tRNA类型(例如，精氨酸tRNA)以及由阻抑tRNA识别的终止密码子(例如，TGA)。示例性Arg>TGA阻抑tRNA包括包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-18、19-22和35的核苷酸序列的tRNA。示例性Gln>TAA阻抑tRNA包括包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列的tRNA。示例性Gln>TAG阻抑tRNA包括包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列的tRNA。
例如，在某些实施方案中，受试者具有带有选自c.664C>T、c.3637C>T、c.3733C>T、c.2134C>T和c.1837C>T的提前终止密码子的SCN1A基因，并且该方法包括向受试者施用有效量的包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-18、19-22和35的核苷酸序列的阻抑tRNA。在某些实施方案中，受试者具有带有选自c.3607C>T、c.2782C>T、c.3829C>T和c.2893C>T的提前终止密码子的SCN1A基因，并且该方法包括向受试者施用有效量的包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列的阻抑tRNA。在某些实施方案中，受试者具有带有选自c.3106C>T、c.3496C>T、c.5662C>T、c.5461C>T和c.3730C>T的提前终止密码子的SCN1A基因，并且该方法包括向受试者施用有效量的包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列的阻抑tRNA。
在某些实施方案中，其中基因是SCN1A基因，用tRNA产生的SCN1A基因产物是功能性SCN1A基因产物。在某些实施方案中，功能性SCN1A基因产物具有比截短的SCN1A基因产物更大的活性，例如更大的电压门控钠通道活性。在某些实施方案中，相对于不含tRNA的细胞、组织或受试者，该方法使细胞、组织或受试者中的电压门控钠通道活性提高约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约250％、约300％、约350％、约400％、约450％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。在某些实施方案中，相对于不含tRNA的细胞、组织或受试者，该方法使细胞、组织或受试者中的电压门控钠通道活性提高约20％至约200％、约20％至约180％、约20％至约160％、约20％至约140％、约20％至约120％、约20％至约100％、约20％至约80％、约20％至约60％、约20％至约40％、约40％至约200％、约40％至约180％、约40％至约160％、约40％至约140％、约40％至约120％、约40％至约100％、约40％至约80％、约40％至约60％、约60％至约200％、约60％至约180％、约60％至约160％、约60％至约140％、约60％至约120％、约60％至约100％、约60％至约80％、约80％至约200％、约80％至约180％、约80％至约160％、约80％至约140％、约80％至约120％、约80％至约100％、约100％至约200％、约100％至约180％、约100％至约160％、约100％至约140％、约100％至约120％、约120％至约200％、约120％至约180％、约120％至约160％、约120％至约140％、约140％至约200％、约140％至约180％、约140％至约160％、约160％至约200％、约160％至约180％或约180％至约200％。电压门控钠通道活性可以通过在领域已知的任何方法来测量，例如，如描述于Kalume等人.(2007)J.NEUROSCI.27(41):11065-74,Yu等人(2007)NAT.NEUROSCI.9(9):1142-9和Han等人(2012)NATURE 489(7416):385–390。
在某些实施方案中，功能性SCN1A基因产物是Nav1.1蛋白。在某些实施方案中，功能性SCN1A基因产物包含以下氨基酸序列中任一者的氨基酸序列或与以下氨基酸序列(各自对应于SCN1A的不同同等型)中的任一者具有80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列、基本上由其组成或由其组成：
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如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的活性剂(例如，根据本发明的tRNA或表达载体或组合疗法中的第二活性剂)的量。有效量能够以一次或多次施用、应用或剂量进行施用，并且不旨在限于特定制剂或施用途径。
如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指治疗受试者(例如人)的疾病。这包括：(a)抑制疾病，即阻止其发展；以及(b)缓解疾病，即引起疾病状态消退。如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指待通过本文所述的方法和组合物治疗的生物体。此类生物体优选地包括但不限于哺乳动物(例如鼠科动物、猿猴类、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等)，并且更优选地包括人。
本文所述的方法和组合物可以单独使用，或者与其他治疗剂和/或模式组合使用。如本文所用，术语“组合”施用应理解为意指在受试者患有病症的过程期间，向受试者递送两种(或更多种)不同的治疗，使得治疗对患者的效应在某个时间点重叠。在某些实施方案中，一种治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍然发生，使得在施用方面存在重叠。这在本文有时称为“同时”或“并行递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一治疗的递送开始之前结束。在任一情况的某些实施方案中，由于组合施用，治疗更有效。例如，第二治疗更有效，例如，与在不存在第一种治疗时施用第二治疗所观察的相比，用较少的第二治疗观察到等同的效应，或者第二治疗在更大程度上减少症状，或者类似的情况在第一治情况下观察到。在某些实施方案中，递送使得症状或与病症有关的其他参数的减少大于在不存在另一治疗时递送一种治疗所观察到的。两种治疗的效应可以部分累加、完全累加或大于累加。递送可以使得当递送第二治疗时，递送的第一治疗的效应仍然可检测。
在某些实施方案中，将本文所述的方法或组合物与一种或多种额外的治疗剂，例如(司替戊醇)、/>(大麻二醇)、生酮饮食、/>(氯巴占)、(托吡酯)、苯氟拉明或丙戊酸组合施用。例如，在治疗Dravet综合征期间，将本文所述的方法或组合物与一种或多种额外的治疗剂，例如/>(司替戊醇)、(大麻二醇)、生酮饮食、/>(氯巴占)、/>(托吡酯)、苯氟拉明或丙戊酸组合施用。
在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，还预期本发明的组合物基本上由或由所叙述的组分组成，并且根据本发明的过程和方法基本上由或由所叙述的处理步骤组成。
在本申请中，在要素或组分被称为包括在并且/或者选自所叙述的要素或组分的列表的情况下，应当理解，要素或组分可以为所叙述的要素或组分中的任一种，或者要素或组分可以选自所叙述的要素或组分中的两种或更多种。
另外，应当理解，本文所述的组合物或方法的要素和/或特征能够以多种方式组合而不脱离本发明的精神和范围，无论在本文中是明确的还是隐含的。例如，在提及到具体化合物的情况下，该化合物可用于本发明的组合物的各种实施方案中和/或本发明的方法中，除非从上下文中另外理解。换言之，在本申请内，已经以使得能够书写和绘制清楚而简明的应用的方式描述和描绘实施方案，但是意图并且将理解的是，在不脱离本发明教导和本发明的情况下，实施方案可以不同地组合或分开。例如，应当理解，本文描述和描绘的所有特征可应用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
应当理解的是，表述“至少一个”包括在该表述之后所叙述对象中的单独每者以及所叙述对象中的两者或更多者的各种组合，除非从上下文和使用中另外理解。与三个或更多个所叙述对象相关的表述“和/或”应理解为具有相同的含义，除非从上下文中另外理解。
使用的术语“包括(include)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(have)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contain)”、“含有(contains)”或“含有(containing)”，包括其语法等同物，应通常理解为开放式和非限制性的，例如，不排除额外的未叙述的要素或步骤，除非从上下文中另外具体叙述或理解。
在术语“约”在定量值之前使用的情况下，本发明还包括特定的定量值本身，除非另外特别叙述。如本文所用，术语“约”是指偏离标称值±10％的变化，除非另外指明或推断。
应当理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
本文中任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”或“包括”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明的范围构成限制，除非要求保护。说明书中的语言不应解释为指示任何未要求保护的要素是实践本发明所必需的。
实施例
以下实施例仅是说明性的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围或内容。
实施例1
本实施例描述了对患者群体中无义突变频率的分析。
图3是描绘基于向ClinVar全局提交的各个无义突变的相对份额的图，这些无义突变已注释为“致病性”、“可能致病性”以及“致病性/可能致病性”(深色柱)。累积密度图(浅灰色区域)示出了患有由无义突变引起的病症的总患者群体中可潜在使用针对各个无义突变的阻抑tRNA组合进行治疗的分数(从最普遍的开始并逐渐发展到最不普遍的)。
图4描绘了ClinVar和Guangzhou SCN1A突变数据库中存在的来自SCN1A患者数据的各个潜在无义突变的相对份额。所有注释为“致病性”、“可能致病性”或“致病性/可能致病性”的ClinVar无义突变均包括在内。标记为“严重婴儿肌阵挛性癫痫”的所有Guangzhou数据库无义突变均包含在内。
图5是描绘来自Leiden LOVD突变数据库的人杜氏肌营养不良(DMD)病例中标记的无义突变的分解的图。
总之，这些数据为选择可以在单一表达载体上编码的两种或三种阻抑tRNA的组合提供了基本原理，以便最大化覆盖患有由无义突变引起的病症的总患者群体。
实施例2
本实施例描述了编码三种阻抑tRNA的表达载体的生成，这三种阻抑tRNA有利于三种不同提前终止密码子(PTC)的通读。此类表达载体的示意图显示于图6中。
使用含有用PTC(TAG、TAA或TAG)替换荧光所需的各种氨基酸密码子的EGFP报告物的构建体来测量阻抑tRNA的通读活性。图7描绘了用PTC(TGA)替换精氨酸密码子(CGA)的示例性EGFP报告物以及伴随的阻抑tRNA。通过将EGFP开放阅读框内的适当氨基酸密码子转换为终止密码子，该方法可以推广到为其他类别的阻抑tRNA创建EGFP报告物构建体。
编码精氨酸至TGA(R>TGA)阻抑物(包括SEQ ID NO:18)、谷氨酰胺至TAA(Q>TAA)阻抑物(包括SEQ ID NO:39)以及谷氨酰胺至TAG(Q>TAG)阻抑物(包括SEQ ID NO:178)的单一表达载体(命名为“Tristop”阻抑物)的活性在用以下项瞬时共转染的HEK293细胞中进行评估：(i)编码Tristop阻抑物的质粒，以及(ii)编码用PTC(TGA)替换精氨酸密码子(CGA)的EGFP报告物、用PTC(TAA)替换谷氨酰胺密码子(CAG)的EGFP报告物或用PTC(TAG)替换谷氨酰胺密码子(CAG)的EGFP报告物的质粒。将Tristop阻抑物的通读活性与编码Tristop阻抑物中包括的三个单独阻抑物的单独表达载体的活性进行比较：仅精氨酸至TGA(R>TGA)阻抑物载体、仅谷氨酰胺至TAA (Q>TAA)阻抑物载体以及仅谷氨酰胺至TAG(Q>TAG)阻抑物载体。根据制造商的方案，使用Lipofectamine 3000转染试剂进行转染。使用等量的阻抑tRNA质粒和EGFP报告物质粒进行共转染。结果显示在图8(EGFP报告物表达的荧光图像)和图9(其中EGFP表达通过流式细胞术进行分析，并且通读活性表示为表达EGFP高于背景的活细胞的百分比)中。如所描绘，在每种情况下，Tristop表达构建体有利于PTC的通读。
将Tristop阻抑物对细胞存活力的效应与包含仅精氨酸至TGA阻抑物(“R→TGA”)、仅谷氨酰胺至TAA阻抑物(“Q→TAA”)和仅谷氨酰胺至TAG阻抑物(“Q→TAG”)的单独表达载体的效应进行比较。根据制造商的方案，使用Lipofectamine 3000转染试剂瞬时转染HEK293细胞，并在转染后24小时使用Pacific Blue Annexin V/SYTOX AADvancedApoptosis试剂盒(Thermofisher)评估细胞存活力。该试剂盒使用与紫色荧光PacificBlue染料缀合的膜联蛋白V来检测凋亡细胞中磷脂酰丝氨酸的外化。使用SYTOX AADvanced染色剂检测死细胞。染色后，凋亡细胞显示紫色荧光，死细胞显示红色荧光，并且活细胞显示很少或没有荧光。根据制造商的方案执行染色，并通过流式细胞术评估细胞。结果显示于图10中。
总之，结果表明Tristop阻抑tRNA产生无义突变的通读，等同于仅包含单一阻抑tRNA的表达载体。另外，结果显示，相对于单个阻抑tRNA或对照载体，用Tristop阻抑tRNA处理并不伴有细胞存活力下降。
通过引用并入
出于所有目的，本文提及的每个专利和科学文献的全部公开内容以引用方式并入。
等同物
本发明能够以其他具体形式实施，而不脱离其精神或基本特征。因此，前述实施方案在所有方面都应被认为是例示性的而不是对本文所述的本发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求而非前述具体实施方式来指示，并且落入权利要求书的等同物的含义和范围内的所有改变都旨在涵盖于其中。
序列表
<110> 特瓦德生物科学股份有限公司
<120> 用于治疗提前终止密码子介导的病症的方法和组合物
<130> TVD-004WO
<150> 63/184,514
<151> 2021-05-05
<160> 902
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 1
gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg acttcagatc agaagattcc aggttcgact 60
cctggctggc tcg 73
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 2
gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg acttcagatc agaagattgt aggttcgact 60
cctacctggc tcg 73
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cctggctggc tcg 73
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ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg atttcagatc agaagattga gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
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<400> 5
ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg atttcagatc agaagattgg gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
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<400> 6
gacccagtgg cctaatggat aaggcatcag ccttcagagc tggggattgt gggttcgagt 60
cccatctggg tcg 73
<210> 7
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<400> 7
gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacctggg gta 73
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 8
gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacctggg gtg 73
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<400> 9
gccccggtgg cctaatggat aaggcattgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacccggg gta 73
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cccatctggg gtg 73
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ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattgc aggttcgagt 60
cctgccgcgg tcg 73
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gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
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gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
cccttcgtgg ttg 73
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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gaccacgtgg cctaacggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
cccttcgtgg tta 73
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ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagtg acgagaaagc gattcaaagg 60
ttgtgggttc gaatcccacc agagtcg 87
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 16
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgt gggttcgaat 60
cccaccagag tcg 73
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ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagag gctgaaggca ttcaaaggtt 60
ccgggttcga gtcccggcgg agtcg 85
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 18
ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttcc gggttcgagt 60
cccggcggag tcg 73
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 19
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagca tgattgagag attcaaaggt 60
tgcgggttcg agtcccgcca gagtcg 86
<210> 20
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 20
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgc gggttcgagt 60
cccgccagag tcg 73
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 21
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagac aaatggaggc attcaaaggt 60
tgtgggttcg agtcccacca gagtcg 86
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 22
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgt gggttcgagt 60
cccaccagag tcg 73
<210> 23
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 23
gtctctgtgg cgcaatggac gagcgcgctg gacttcaaat ccagaggttc tgggttcgag 60
tcccggcaga gatg 74
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 24
ggctctgtgg agcaatggat agcacattgg acttcaagca tgaccgagag attcaaaggt 60
tgcgggttcg agtcccacca gagttg 86
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 25
ggctctgtgg agcaatggat agcacattgg acttcaaatt caaaggttgc gggttcgagt 60
cccaccagag ttg 73
<210> 26
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<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 26
ctacccagag gcaggcggga gactcccccg agcgtccaat aagagcgccg ccaatggagc 60
cgcccgcccg cgggggtgca gagggacttc cgggtgaggt cctccgctac ttccctcccc 120
acggaaaaga tagaccagtc tgacgcgagc ctgaaggcgg ctacacgctt taagctaagt 180
aaaggcacct tctcgctggc 200
<210> 27
<211> 200
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 27
acttgtatgt tgtttttatc tgtcagtttg ttaatcccaa gattcccttt ggaaataaag 60
cgaaattgac cgtagtggtt atgaccaact tctagtctaa acttaattct tggaactcaa 120
ggatctgagc aaacaactgt cagggtgaca cattgcttaa acggtgacag cggtcgagag 180
ccttgtcccg gatggagagt 200
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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ctgagacctc taagagcctt atcttgattt gaagggatga gggtggttgt g 51
<210> 29
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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acaagccttt tcagctttag agggtgagca aaggatgtgg gatctgagaa c 51
<210> 30
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ctaatagaaa gaaatgagac cgcctgatgg aaaaatgtga aagtaaactt t 51
<210> 31
<211> 1854
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 31
cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt 60
gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca 120
atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc 180
aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta 240
catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac 300
catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc 360
cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg 420
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 480
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 540
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgcgctg 600
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 660
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 720
cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg aggggctccg 780
ggagcgccgg caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc 840
cccttctccc tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac 900
ggggcagggc ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc 960
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 1020
ctcatcattt tggcaaagaa ttgcggccca acggtaccgg atccaccggc cgccaccatg 1080
ggaagcccaa agaagaagcg taaggtaatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg 1140
gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc 1200
ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc 1260
ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgcagtgc 1320
ttcagccgct accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa 1380
ggctacgtcc aggagtgaac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc 1440
gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc 1500
aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc 1560
tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac 1620
atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac 1680
ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac 1740
cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact 1800
ctcggcatgg acgagctgta caagggaagc cccaagaaaa agcggaaggt gtaa 1854
<210> 32
<211> 104
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 32
acttgtatgt tgtttttatc tgtcagtttg ttaatcccaa gattcccttt ggaaataaag 60
cgaaattgac cgtagtggtt atgaccaact tctagtctaa actt 104
<210> 33
<211> 269
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 33
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattagaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgggcggagg aaggcacctt ctcgctggc 269
<210> 34
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 34
acttgtatgt tgtttttatc tgtcagtttg ttaatcccaa gattcc 46
<210> 35
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 35
gtctctgtgg cgcaatggac gagcgcgctg gacttcaaat ccagaggttc cgggttcgag 60
tcccggcaga gatg 74
<210> 36
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 36
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 37
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 37
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgacccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 38
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 38
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 39
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 39
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 40
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 40
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 41
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 41
ggttccatgg tgtaatggct agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggat tt 72
<210> 42
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 42
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagccataca agttcaaatc 60
tcagtggaac ct 72
<210> 43
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 43
ggttccttgg tgtaagatga gcactctgga ttttaaatcc agcgatcaga gttcaaatct 60
cggtgggacc t 71
<210> 44
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 44
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcaatctg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 45
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 45
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 46
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 46
ggtctcatgg tgtaatggtt agcacactgg actttaagtc cagcaatccg agttcgagtc 60
ttggtgagac ca 72
<210> 47
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 47
ggacccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcaatcca agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 48
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 48
gtttccatgg tgtaatggtt ggcactctgg actttaaatc cagcaatcca agttcaagtc 60
tctgtgggac ct 72
<210> 49
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 49
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct atggcttcct cgctctgagg 60
gttctggtct cccctggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 50
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 50
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct tagcttccct gtctggggat 60
tctggtctcc gtatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 51
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 51
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctaggt gacaagcctt acctacgggt 60
gttctggtct ccgaatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 52
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 52
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagcg ttcgcttcct ctactgaggg 60
ttctggtctc cgtgtggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 53
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 53
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct atggcttcct cgctctgagg 60
gttctggtct cccctggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 54
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 54
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct tagcttccct gtctggggat 60
tctggtctcc gtatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 55
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 55
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcaggt gacaagcctt acctacgggt 60
gttctggtct ccgaatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 56
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 56
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagcg ttcgcttcct ctactgaggg 60
ttctggtctc cgtgtggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 57
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 57
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct atggcttcct cgctctgagg 60
gttctggtct cccctggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 58
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 58
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct tagcttccct gtctggggat 60
tctggtctcc gtatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 59
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 59
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttaggt gacaagcctt acctacgggt 60
gttctggtct ccgaatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 60
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 60
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagcg ttcgcttcct ctactgaggg 60
ttctggtctc cgtgtggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 61
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 61
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagagt tactagaata gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcgaagga 89
<210> 62
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 62
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagtca gtacaatatg gtaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 63
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 63
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctaggct tgtggctgtg gacatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 64
<211> 93
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 64
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagcta actccccgtt agaagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgact ccggctcgaa gga 93
<210> 65
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 65
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actctagagt attaacgttg gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgagtccgg ctcgaagga 89
<210> 66
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 66
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagagt tactagaata gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcgaagga 89
<210> 67
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 67
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagtca gtacaatatg gtaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 68
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 68
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttaggct tgtggctgtg gacatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 69
<211> 93
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 69
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagcta actccccgtt agaagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgact ccggctcgaa gga 93
<210> 70
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 70
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actttagagt attaacgttg gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgagtccgg ctcgaagga 89
<210> 71
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 71
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 72
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 72
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cagatgcccc ct 72
<210> 73
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 73
gggggtatag ctcaggggta gagtatttgg cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 74
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 74
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcctt ggttcaaatc 60
caggtgtccc ct 72
<210> 75
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 75
gggggtatag ctcagaggta gagcatttga cttcagatca agagatctct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 76
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 76
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct agttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 77
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 77
ggtggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agagatccct ggttcgaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 78
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 78
gggggtataa ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 79
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 79
tggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 80
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 80
gggggtatag ctcagaggaa gagcatttga cttcagatca agaggtccct gattcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 81
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 81
gggggtaaag ctcaggggta gagcatttga cttcagatta agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtacccc ct 72
<210> 82
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 82
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 83
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 83
ggggttatag ctcaggtgta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 84
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 84
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca cgaggtccct ggttcaaatc 60
gaggtgcccc ct 72
<210> 85
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 85
gggggtatag ctcaggggtg gagcatttga cttcagatca aggggtccct gtttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 86
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 86
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 87
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 87
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 88
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 88
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 89
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 89
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtacccc ct 72
<210> 90
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 90
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 91
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 91
gggggcatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgctcc ct 72
<210> 92
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 92
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatta agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 93
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 93
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 94
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 94
tccctggtgg tctagtggtt aggatttggc gctctaaccg ccgcggcctg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 95
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 95
tccctggtgg tctagtggtt aggctttggt gctctaacct ccatggccca ggtttgattc 60
ctggtcaggg aa 72
<210> 96
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 96
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 97
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 97
tccctggtgg tctagtggtt aggatttggc gctttaaccg ccgcggcctg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 98
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 98
tccctggtgg tctagtggtt aggctttggt gctttaacct ccatggccca ggtttgattc 60
ctggtcaggg aa 72
<210> 99
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 99
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 100
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 100
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 101
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 101
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 102
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 102
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 103
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 103
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 104
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 104
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 105
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 105
gtttccgtag tgtagtggtt agcgcgttcg ccttcaaaag cgaaaggtcc ccggttcgaa 60
accgggcgga aaca 74
<210> 106
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 106
gcgccgctgg tgtagtggta tcatgcaaga tttcaattct tgcgacccgg gttcgattcc 60
cgggcggcgc a 71
<210> 107
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 107
gcattggtag ttcaatggta gaattctcgc cttcaacgcg ggtgacccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 108
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 108
gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc cttcaacgcg ggtgacccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 109
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 109
gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc cttcaactcg ggtgacccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 110
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 110
gcatgggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggcccatgc a 71
<210> 111
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 111
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 112
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 112
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gtttgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 113
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 113
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcggttcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 114
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 114
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 115
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 115
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 116
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 116
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 117
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 117
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 118
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 118
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 119
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 119
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 120
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 120
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 121
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 121
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 122
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 122
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 123
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 123
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 124
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 124
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 125
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 125
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 126
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 126
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg aatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 127
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 127
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg tgtggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 128
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 128
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 129
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 129
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 130
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 130
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg aatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 131
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 131
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg tgtggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 132
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 132
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 133
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 133
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 134
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 134
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg aatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 135
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 135
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg tgtggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 136
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 136
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 137
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 137
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 138
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 138
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggagctg tgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 139
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 139
gtcaggatgg ccgagcagtc taaggcactg cgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
ggattcgaat cccactcctg aca 83
<210> 140
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 140
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 141
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 141
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 142
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 142
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggagctg tgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 143
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 143
gtcaggatgg ccgagcagtc taaggcactg cgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
ggattcgaat cccactcctg aca 83
<210> 144
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 144
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 145
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 145
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 146
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 146
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggagctg tgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 147
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 147
gtcaggatgg ccgagcagtc taaggcactg cgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
ggattcgaat cccactcctg aca 83
<210> 148
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 148
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggattt atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 149
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 149
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggacat atgtctgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 150
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 150
actgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatgggcgg ttgcctgcgt 60
gggttcgaac cccactccca gta 83
<210> 151
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 151
gatgggatgg ctgagaggtt aaggctttgg actctagatc caatgggcag atgcctgcgt 60
gggtttgaac cccactccca ata 83
<210> 152
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 152
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggattt atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 153
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 153
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggacat atgtctgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 154
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 154
actgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatgggcgg ttgcctgcgt 60
gggttcgaac cccactccca gta 83
<210> 155
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 155
gatgggatgg ctgagaggtt aaggctttgg acttcagatc caatgggcag atgcctgcgt 60
gggtttgaac cccactccca ata 83
<210> 156
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 156
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggattt atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 157
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 157
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggacat atgtctgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 158
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 158
actgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatgggcgg ttgcctgcgt 60
gggttcgaac cccactccca gta 83
<210> 159
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 159
gatgggatgg ctgagaggtt aaggctttgg actttagatc caatgggcag atgcctgcgt 60
gggtttgaac cccactccca ata 83
<210> 160
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 160
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 161
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 161
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 162
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 162
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattctagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 163
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 163
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 164
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 164
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 165
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 165
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 166
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 166
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 167
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 167
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 168
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 168
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattttagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 169
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 169
gcccagctag ctcagttggt agagcgtggg actctaaatc ctagggtcgt gggttcgaac 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 170
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 170
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actctaagtc tcagggtcat gggttggagc 60
cccatgttgt gca 73
<210> 171
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 171
gcctagctag ttcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcaggttcat gagtttgagc 60
cccatgttgg tttggca 77
<210> 172
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 172
ccccggctag ctcagtcagt agagcttgag aatctaaatc tcagggtcgt gggttggagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 173
<211> 200
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 173
gatcaccgga agaggtgaca gacacctcgg ggcccatgaa cgtttggaat tcgtaaggac 60
atgagaatct cggtggttcc gtgtctgccc gccatcgcgg ccaccggcca cgggcccaag 120
ccaagtgtag cgaagcttag aaaaggttgc ccaacgtcat gtggcttgag aaggctgccg 180
ggcgccttaa gccgccagca 200
<210> 174
<211> 200
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 174
cactgaacct ttttttggcc ttagaatccc tgttttgggg cctgcaggaa gtagcaacca 60
acccgagcct ccgcagggaa tgcactgacc tgtagaatgg acgttcagct tccctccctg 120
tgtctcaaca cgattacatt tcaggaacag cctgggctgg gaggcactgc gcacgcgcgc 180
cgagtcgggc ggaaaaataa 200
<210> 175
<211> 1854
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 175
cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt 60
gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca 120
atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc 180
aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta 240
catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac 300
catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc 360
cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg 420
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 480
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 540
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgcgctg 600
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 660
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 720
cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg aggggctccg 780
ggagcgccgg caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc 840
cccttctccc tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac 900
ggggcagggc ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc 960
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 1020
ctcatcattt tggcaaagaa ttgcggccca acggtaccgg atccaccggc cgccaccatg 1080
ggaagcccaa agaagaagcg taaggtaatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg 1140
gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc 1200
ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc 1260
ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgtaatgc 1320
ttcagccgct accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa 1380
ggctacgtcc aggagcgcac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc 1440
gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc 1500
aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc 1560
tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac 1620
atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac 1680
ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac 1740
cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact 1800
ctcggcatgg acgagctgta caagggaagc cccaagaaaa agcggaaggt gtaa 1854
<210> 176
<211> 1854
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 176
cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt 60
gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca 120
atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc 180
aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta 240
catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac 300
catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc 360
cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg 420
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 480
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 540
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgcgctg 600
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 660
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 720
cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg aggggctccg 780
ggagcgccgg caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc 840
cccttctccc tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac 900
ggggcagggc ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc 960
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 1020
ctcatcattt tggcaaagaa ttgcggccca acggtaccgg atccaccggc cgccaccatg 1080
ggaagcccaa agaagaagcg taaggtaatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg 1140
gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc 1200
ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc 1260
ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgtagtgc 1320
ttcagccgct accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa 1380
ggctacgtcc aggagcgcac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc 1440
gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc 1500
aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc 1560
tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac 1620
atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac 1680
ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac 1740
cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact 1800
ctcggcatgg acgagctgta caagggaagc cccaagaaaa agcggaaggt gtaa 1854
<210> 177
<211> 1981
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 177
ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg 60
ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt 120
gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca 180
ctagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc 240
gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt 300
acttccacct ggctgcagta cgtgattctt gatcccgagc ttcgggttgg aagtgggtgg 360
gagagttcgt ggccttgcgc ttaaggagcc ccttcgcctc gtgcttgagt tgtggcctgg 420
cctgggcgct ggggccgccg cgtgcgaatc tggtggcacc ttcgcgcctg tctcgctgct 480
ttcgataagt ctctagccat ttaaaatttt tgatgacctg ctgcgacgct ttttttctgg 540
caagatagtc ttgtaaatgc gggccaagat cagcacactg gtatttcggt ttttggggcc 600
gcgggcggcg acggggcccg tgcgtcccag cgcacatgtt cggcgaggcg gggcctgcga 660
gcgcggccac cgagaatcgg acgggggtag tctcaagctg cccggcctgc tctggtgcct 720
ggcctcgcgc cgccgtgtat cgccccgccc tgggcggcaa ggctggcccg gtcggcacca 780
gttgcgtgag cggaaagatg gccgcttccc ggccctgctg cagggagcac aaaatggagg 840
acgcggcgct cgggagagcg ggcgggtgag tcacccacac aaaggaaaag ggcctttccg 900
tcctcagccg tcgcttcatg tgactccacg gagtaccggg cgccgtccag gcacctcgat 960
tagttctcca gcttttggag tacgtcgtct ttaggttggg gggaggggtt ttatgcgatg 1020
gagtttcccc acactgagtg ggtggagact gaagttaggc cagcttggca cttgatgtaa 1080
ttctccttgg aatttgccct ttttgagttt ggatcttggt tcattctcaa gcctcagaca 1140
gtggttcaaa gtttttttct tccatttcag gtgtcgtgag gtaccggatc caccggccgc 1200
caccatggga agcccaaaga agaagcgtaa ggtaatggtg agcaagggcg aggagctgtt 1260
caccggggtg gtgcccatcc tggtcgagct ggacggcgac gtaaacggcc acaagttcag 1320
cgtgtccggc gagggcgagg gcgatgccac ctacggcaag ctgaccctga agttcatctg 1380
caccaccggc aagctgcccg tgccctggcc caccctcgtg accaccctga cctacggcgt 1440
gcagtgcttc agccgctacc ccgaccacat gaagcagcac gacttcttca agtccgccat 1500
gcccgaaggc tacgtccagg agtgaaccat cttcttcaag gacgacggca actacaagac 1560
ccgcgccgag gtgaagttcg agggcgacac cctggtgaac cgcatcgagc tgaagggcat 1620
cgacttcaag gaggacggca acatcctggg gcacaagctg gagtacaact acaacagcca 1680
caacgtctat atcatggccg acaagcagaa gaacggcatc aaggtgaact tcaagatccg 1740
ccacaacatc gaggacggca gcgtgcagct cgccgaccac taccagcaga acacccccat 1800
cggcgacggc cccgtgctgc tgcccgacaa ccactacctg agcacccagt ccgccctgag 1860
caaagacccc aacgagaagc gcgatcacat ggtcctgctg gagttcgtga ccgccgccgg 1920
gatcactctc ggcatggacg agctgtacaa gggaagcccc aagaaaaagc ggaaggtgta 1980
a 1981
<210> 178
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 178
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 179
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 179
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgacccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 180
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 180
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 181
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 181
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 182
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 182
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 183
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 183
ggttccatgg tgtaatggct agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggat tt 72
<210> 184
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 184
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagccataca agttcaaatc 60
tcagtggaac ct 72
<210> 185
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 185
ggttccttgg tgtaagatga gcactctgga ttctaaatcc agcgatcaga gttcaaatct 60
cggtgggacc t 71
<210> 186
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 186
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcaatctg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 187
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 187
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 188
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 188
ggtctcatgg tgtaatggtt agcacactgg actctaagtc cagcaatccg agttcgagtc 60
ttggtgagac ca 72
<210> 189
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 189
ggacccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcaatcca agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 190
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 190
gtttccatgg tgtaatggtt ggcactctgg actctaaatc cagcaatcca agttcaagtc 60
tctgtgggac ct 72
<210> 191
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 191
ctgcaaagtt ctttgaaaga gcaacaaaat ggcttcaact atctgagtga c 51
<210> 192
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 192
ctgcaaagtt ctttgaaaga gcaataaaat ggcttcaact atctgagtga c 51
<210> 193
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 193
ctgagacctc taagagcctt atctcgattt gaagggatga gggtggttgt g 51
<210> 194
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 194
acaagccttt tcagctttag agggcgagca aaggatgtgg gatctgagaa c 51
<210> 195
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 195
ctaatagaaa gaaatgagac cgcccggtgg aaaaatgtga aagtaaactt t 51
<210> 196
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 196
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actctaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 197
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 197
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 198
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 198
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gagttcgagc 60
cccacgttgg gtg 73
<210> 199
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 199
gcccagatag ctcagtgggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcat gggttcatgc 60
cccatgttgg gta 73
<210> 200
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 200
gtcctgctgg ctcagtcggt acagcatggg actctaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
tccacgttgg gta 73
<210> 201
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 201
gcctggctag ctcagtccat agagcatggg actctaaatc ccagggtcat gggttcgagc 60
cccatattag gca 73
<210> 202
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 202
gcccagctag cttagttggt agagcatgag actctaaatc tcagagtcat gggttcaggc 60
ctcatgtttg gca 73
<210> 203
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 203
aacctggcta ggtcagttgg tagatcatga gactctaaat ctcagggtca tgggttcaag 60
ccccatgttg gttt 74
<210> 204
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 204
gcccagctag ctcagttggt agagcgtggg actttaaatc ctagggtcgt gggttcgaac 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 205
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 205
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actttaagtc tcagggtcat gggttggagc 60
cccatgttgt gca 73
<210> 206
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 206
gcctagctag ttcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcaggttcat gagtttgagc 60
cccatgttgg tttggca 77
<210> 207
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 207
ccccggctag ctcagtcagt agagcttgag aatttaaatc tcagggtcgt gggttggagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 208
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 208
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actttaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 209
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 209
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 210
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 210
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gagttcgagc 60
cccacgttgg gtg 73
<210> 211
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 211
gcccagatag ctcagtgggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcat gggttcatgc 60
cccatgttgg gta 73
<210> 212
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 212
gtcctgctgg ctcagtcggt acagcatggg actttaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
tccacgttgg gta 73
<210> 213
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 213
gcctggctag ctcagtccat agagcatggg actttaaatc ccagggtcat gggttcgagc 60
cccatattag gca 73
<210> 214
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 214
gcccagctag cttagttggt agagcatgag actttaaatc tcagagtcat gggttcaggc 60
ctcatgtttg gca 73
<210> 215
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 215
aacctggcta ggtcagttgg tagatcatga gactttaaat ctcagggtca tgggttcaag 60
ccccatgttg gttt 74
<210> 216
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 216
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 217
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 217
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 218
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 218
gcctggatag ctcaattggt agagcatcag actctaaatc tgagggttca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 219
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 219
gcccagccag ctcagtaggt agagtatgag actctaaatc tcagggtggt gggttcgagc 60
cccatgttgg ggg 73
<210> 220
<211> 79
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 220
tgtggtgtag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaggt 60
ccctgttcgg gtgccaaaa 79
<210> 221
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 221
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 222
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 222
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 223
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 223
gcctggatag ctcaattggt agagcatcag actttaaatc tgagggttca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 224
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 224
gcccagccag ctcagtaggt agagtatgag actttaaatc tcagggtggt gggttcgagc 60
cccatgttgg ggg 73
<210> 225
<211> 79
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 225
tgtggtgtag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaggt 60
ccctgttcgg gtgccaaaa 79
<210> 226
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 226
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 227
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 227
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 228
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 228
gtagtcgtgg ccaagtgagt aaggcaatgg actctaaatc cattggggtc tcccagcaca 60
ggttcaaatc ctgctgacta tg 82
<210> 229
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 229
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 230
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 230
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 231
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 231
gtagtcgtgg ccaagtgagt aaggcaatgg acttcaaatc cattggggtc tcccagcaca 60
ggttcaaatc ctgctgacta tg 82
<210> 232
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 232
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 233
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 233
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 234
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 234
gtagtcgtgg ccaagtgagt aaggcaatgg actttaaatc cattggggtc tcccagcaca 60
ggttcaaatc ctgctgacta tg 82
<210> 235
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 235
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 236
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 236
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 237
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 237
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatgggttc ttcccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 238
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 238
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 239
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 239
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 240
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 240
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatgggttc ttcccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 241
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 241
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 242
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 242
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 243
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 243
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatgggttc ttcccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 244
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 244
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 245
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 245
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 246
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 246
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctt tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 247
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 247
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 248
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 248
gatgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcat cg 82
<210> 249
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 249
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 250
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 250
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 251
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 251
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctt tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 252
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 252
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 253
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 253
gatgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcat cg 82
<210> 254
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 254
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 255
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 255
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 256
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 256
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctt tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 257
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 257
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 258
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 258
gatgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcat cg 82
<210> 259
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 259
gctgaaatag ctcagttggg agagcattag actctagatc taaaggtccc tggtttgatc 60
ccgggtttcg gca 73
<210> 260
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 260
gctgaaatag ctcagttggg agagcattag acttcagatc taaaggtccc tggtttgatc 60
ccgggtttcg gca 73
<210> 261
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 261
gctgaaatag ctcagttggg agagcattag actttagatc taaaggtccc tggtttgatc 60
ccgggtttcg gca 73
<210> 262
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 262
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 263
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 263
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 264
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 264
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 265
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 265
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 266
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 266
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 267
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 267
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 268
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 268
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 269
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 269
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 270
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 270
gacctcgtgg cacaatggta gcacgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 271
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 271
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 272
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 272
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 273
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 273
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 274
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 274
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 275
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 275
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 276
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 276
gacctcgtgg cacaatggta gcacgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 277
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 277
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 278
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 278
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 279
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 279
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 280
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 280
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgact 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 281
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 281
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgagt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 282
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 282
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 283
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 283
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 284
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 284
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 285
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 285
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgact 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 286
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 286
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgagt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 287
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 287
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg ggttcaaatc 60
ccgtcggggt ca 72
<210> 288
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 288
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttacg ggttcaaatc 60
ccgtcggggt ca 72
<210> 289
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 289
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttccg ggttcaaatc 60
ccggcggggt ca 72
<210> 290
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 290
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca aattcaaagg ttgtgggttc 60
gagtcccaga gtcg 74
<210> 291
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 291
cgtcgcccca gtggcctaat ggataaggca ctggccttca aagccaggga ttgtgggttc 60
gagtcccacc tggggtg 77
<210> 292
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 292
cgtcggctcc gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca aattcaaagg ttccgggttc 60
gagtcccggc ggagtcg 77
<210> 293
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 293
cgtcgcccca gtggcctaat ggataaggca ttggccttca aagccaggga ttgtgggttc 60
gagtcccatc tggggtg 77
<210> 294
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 294
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca aattcaaagg ttgtgggttc 60
gaatcccacc agagtcg 77
<210> 295
<211> 95
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 295
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agctgagcct agtgtggtca 60
ttcaaaggtt gtgggttcga gtcccaccag agtcg 95
<210> 296
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 296
cgtcgccccg gtggcctaat ggataaggca ttggccttca aagccaggga ttgtgggttc 60
gagtcccacc cggggta 77
<210> 297
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 297
cgtcggctcc gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agaggctgaa ggcattcaaa 60
ggttccgggt tcgagtcccg gcggagtcg 89
<210> 298
<211> 92
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 298
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agtgacgaat agagcaattc 60
aaaggttgtg ggttcgaatc ccaccagagt cg 92
<210> 299
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 299
cgtcggccgc gtggcctaat ggataaggcg tctgacttca gatcagaaga ttgcaggttc 60
gagtcctgcc gcggtcg 77
<210> 300
<211> 77
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 300
cgtcgaccgc gtggcctaat ggataaggcg tctgacttca gatcagaaga ttgagggttc 60
gagtcccttc gtggtcg 77
<210> 301
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 301
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agatagttag agaaattcaa 60
aggttgtggg ttcgagtccc accagagtcg 90
<210> 302
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 302
cgtcggttcc atggtgtaat ggtgagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 303
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 303
cgtcggcccc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 304
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 304
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcaa tccgagttcg 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 305
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 305
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 306
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 306
cgtcggcccc atggtgtaat ggtcagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggaccc 76
<210> 307
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 307
cgtcggttcc atggtgtaat ggtaagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 308
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 308
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccggtaa tccgagttca 60
aatctcggtg gaacct 76
<210> 309
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 309
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 310
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 310
cgtcggttcc atggtgtaat ggtaagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 311
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 311
cgtcggcccc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 312
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 312
cgtcggttcc atggtgtaat ggtgagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 313
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 313
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg gaacct 76
<210> 314
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 314
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 315
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 315
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcaa tccgagttcg 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 316
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 316
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccggtaa tccgagttca 60
aatctcggtg gaacct 76
<210> 317
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 317
cgtcggcccc atggtgtaat ggtcagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggaccc 76
<210> 318
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 318
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 319
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 319
cgtcgacctc gtggcgcaat ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
agtcacgtcg gggtca 76
<210> 320
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 320
cgtcgacctc gtggcgcaac ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 321
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 321
cgtcggcctc gtggcgcaac ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 322
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 322
cgtcgacctc gtggcgcaac ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggc tgcgtgttcg 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 323
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 323
cgtcgacctc gtggcgcaac ggcagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 324
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 324
cgtctcccac atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggcgg cccgggttcg 60
actcccggtg tgggaa 76
<210> 325
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 325
cgtctcccat atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggtgg cccgggttcg 60
actcccggta tgggaa 76
<210> 326
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 326
cgtctccctg gtggtctagt ggctaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc agggaa 76
<210> 327
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 327
cgtctccctg gtggtctagt ggttaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc agggaa 76
<210> 328
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 328
cgtctccctg gtctagtggc taggattcgg cgctctaacc gccgcggccc gggttcgatt 60
cccggccagg gaa 73
<210> 329
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 329
cgtctcccac atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggcgg cccgggttcg 60
actcccggtg tgggaa 76
<210> 330
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 330
cgtctcccat atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggtgg cccgggttcg 60
actcccggta tgggaa 76
<210> 331
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 331
cgtctccctg gtggtctagt ggttaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc agggaa 76
<210> 332
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 332
cgtctccctg gtggtctagt ggttaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc aggaaa 76
<210> 333
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 333
cgtctccctg gtggtctagt ggctaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggcc agggaa 76
<210> 334
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 334
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 335
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 335
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 336
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 336
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 337
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 337
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 338
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 338
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 339
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 339
gcgttggtgg tatagtggtt agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 340
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 340
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 341
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 341
gcgttggtgg tatagtggta agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 342
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 342
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 343
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 343
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 344
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 344
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 345
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 345
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 346
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 346
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 347
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 347
ggcctcatgg tgcaacagta gtgtgtctga cttcagatca gaaggttgta tgttcaaatc 60
acgtaggggt ca 72
<210> 348
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 348
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 349
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 349
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 350
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 350
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 351
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 351
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 352
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 352
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 353
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 353
ggcctcatgg tgcaacagta gtgtgtctga ctctagatca gaaggttgta tgttcaaatc 60
acgtaggggt ca 72
<210> 354
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 354
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggagacccgg gttcaattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 355
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 355
gcgccgctgg tgtagtggta tcatgcaaga tttcaattct tgcgacccgg gttcgattcc 60
cgggcggcgc a 71
<210> 356
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 356
gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc cttcaacgca ggagacccag gttcgattcc 60
tggccaatgc a 71
<210> 357
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 357
gcgttggtgg tttagtggta gaattctcgc cttcaatgcg ggagacccgg gttcaattcc 60
cggccactgc a 71
<210> 358
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 358
gccttggtgg tgcagtggta gaattctcgc cttcaacgtg ggagacccgg gttcaattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 359
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 359
ggtggttcag tggtagaatt ctcgccttca acgcgggaga cccgggttta attcccggtc 60
a 61
<210> 360
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 360
gtggtctagt ggttaggatt cagcgcttca accgccgcag cccgggttcg attcccggtc 60
a 61
<210> 361
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 361
gcgtcagtgg tttagtggtg gaattcctgc cttcaatgca cgagatccgt gttcaactcc 60
tggttggtgc a 71
<210> 362
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 362
gcgtcagtgg ttttagtggt ggaattcctg ccttcaatgc acgagatccg tgttcaactc 60
ctggttggtg ca 72
<210> 363
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 363
gcgttggcag ttcagtggta gaattctcgc cttcaacccg ggagacctgg attccatttc 60
cggcaaatgc a 71
<210> 364
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 364
gcatgggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggcccatgc a 71
<210> 365
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 365
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 366
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 366
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gtttgattcc 60
cggccagtgc a 71
<210> 367
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 367
gcataggtgg ttcagtggta gaattcttgc cttcaacgca ggaggcccag gtttgattcc 60
tggcccatgc a 71
<210> 368
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 368
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaatgcg ggcggccggg cttcgattcc 60
tggccaatgc a 71
<210> 369
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 369
gcatgggtga ttcagtggta gaattttcac cttcaatgca ggaggtccag gttcatttcc 60
tggcctatgc a 71
<210> 370
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 370
gcgttggtgg tatagtggtt agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 371
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 371
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 372
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 372
gcgttggtgg tatagtggta agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 373
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 373
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagttg ccttcaaagc agttgacccg ggctcgattc 60
ccgcccaacg ca 72
<210> 374
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 374
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagttg ccttcaaagc agttgacccg ggctcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 375
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 375
gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg acttcagatc agaagattcc aggttcgact 60
cctggctggc tcg 73
<210> 376
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 376
gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg acttcagatc agaagattct aggttcgact 60
cctggctggc tcg 73
<210> 377
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 377
ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg atttcagatc agaagattga gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
<210> 378
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 378
gacccagtgg cctaatggat aaggcatcag ccttcagagc tggggattgt gggttcgagt 60
cccatctggg tcg 73
<210> 379
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 379
gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacctggg gta 73
<210> 380
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 380
gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacctggg gtg 73
<210> 381
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 381
gccccggtgg cctaatggat aaggcattgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacccggg gta 73
<210> 382
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 382
gccccagtgg cctaatggat aaggcattgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccatctggg gtg 73
<210> 383
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 383
gccccagtgg cctgatggat aaggtactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
tccacctggg gta 73
<210> 384
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 384
ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattgc aggttcgagt 60
cctgccgcgg tcg 73
<210> 385
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 385
gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
ccctccgtgg tta 73
<210> 386
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 386
gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
<210> 387
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 387
gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
cccttcgtgg tta 73
<210> 388
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 388
gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
cccttcgtgg ttg 73
<210> 389
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 389
ggccgtgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc aaaagattgc aggtttgagt 60
tctgccacgg tcg 73
<210> 390
<211> 85
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 390
ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagag gctgaaggca ttcaaaggtt 60
ccgggttcga gtcccggcgg agtcg 85
<210> 391
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 391
ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttcc gggttcgagt 60
cccggcggag tcg 73
<210> 392
<211> 88
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 392
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagtg acgaatagag caattcaaag 60
gttgtgggtt cgaatcccac cagagtcg 88
<210> 393
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 393
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgt gggttcgaat 60
cccaccagag tcg 73
<210> 394
<211> 91
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 394
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagct gagcctagtg tggtcattca 60
aaggttgtgg gttcgagtcc caccagagtc g 91
<210> 395
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 395
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgt gggttcgagt 60
cccaccagag tcg 73
<210> 396
<211> 86
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 396
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagat agttagagaa attcaaaggt 60
tgtgggttcg agtcccacca gagtcg 86
<210> 397
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 397
gtctctgtgg cgcaatggac gagcgcgctg gacttcaaat ccagaggttc cgggttcgag 60
tcccggcaga gatg 74
<210> 398
<211> 87
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 398
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagcc taaatcaaga gattcaaagg 60
ttgcgggttc gagtccctcc agagtcg 87
<210> 399
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 399
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgc gggttcgagt 60
ccctccagag tcg 73
<210> 400
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 400
ggcagcatag cagagtggtt caggttacag gttcaagatg taaactgagt tcaaatccca 60
gttctgcca 69
<210> 401
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 401
tggtgtaata ggtagcacag agaattctag attctcaggg gtaggttcaa ttcctat 57
<210> 402
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 402
taggacatgg tgtgataggt agcatggaga attctagatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctacagttct ag 72
<210> 403
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 403
taggacgtgg tgtgataggt agcatgggga attctagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 404
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 404
taggacgtgg tgtagtaggt agcatggaga atgctaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 405
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 405
taggacatgg tgtaataggt agaatggaga attctaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 406
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 406
taggatgtgg tgtattaggt agcacagaga attctagatt ctcaggggta ggttcgattc 60
ctataattct ac 72
<210> 407
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 407
taggacttgg tgtaatgggt agcacagaga attctagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctttcgtcct ag 72
<210> 408
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 408
tctaggatgt ggtgtgatag gtagcatgga gaattctaga ttctcagggg taggttcaat 60
tcctatattc tagaa 75
<210> 409
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 409
taggacgtgg tgtgataggt agcatggaga attctagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctatagtcct ag 72
<210> 410
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 410
taggacgtgg tgtgataggt agcacggaga attctagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctgtagttct ag 72
<210> 411
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 411
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 412
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 412
ggttccatgg tgtaatggtg accactttgg actctaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactggaac ct 72
<210> 413
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 413
ggttccatgg tgtaatggtg agggctttgg actctaacta cagtgatcag agttcaagtc 60
tcagtgggac ct 72
<210> 414
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 414
ggttccatgg tgtaatggta agcaccctgg actctaaatc cagcaaccag agttccagtc 60
tcagcgtgga cct 73
<210> 415
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 415
ggtagtgtag tctactggtt aaacgcttgg gctctaacat taacgtcctg ggttcaaatc 60
ccagctttgt ca 72
<210> 416
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 416
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 417
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 417
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 418
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 418
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 419
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 419
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cggtaatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 420
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 420
ggccccatgg tgtaatggtc agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac cc 72
<210> 421
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 421
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actctaaatc cagccatctg agttcgagtc 60
tctgtggaac ct 72
<210> 422
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 422
ggttccatgg tgtaatggtg agcactttgg actctaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactgggac ct 72
<210> 423
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 423
ggttccatgg gttaatggtg agcaccctgg actctaaatc aagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggtac ct 72
<210> 424
<211> 68
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 424
gtttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagaaataca ttcaaagaat 60
taagaaca 68
<210> 425
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 425
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 426
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 426
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 427
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 427
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 428
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 428
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg gctctaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
ttggtgggac ct 72
<210> 429
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 429
ggctgtgtac ctcagtgggc aagggtatgg actctaaagc cagactattt gggttcaaat 60
cccagcttgg cct 73
<210> 430
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 430
gaccatgtgg cctaagggaa aagacatctc actctaggtc agaagattga gggttcaagt 60
cctttcatgg tca 73
<210> 431
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 431
ggtacagtgt taaaggggag aaaaattgct gactctaaat acagtagacc taggtttgaa 60
tcctggcttt acca 74
<210> 432
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 432
tggtgtaata ggtagcacag agaattttag attctcaggg gtaggttcaa ttcctat 57
<210> 433
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 433
taggacatgg tgtgataggt agcatggaga attttagatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctacagttct ag 72
<210> 434
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 434
taggacgtgg tgtgataggt agcatgggga attttagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 435
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 435
taggacgtgg tgtagtaggt agcatggaga atgttaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 436
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 436
taggacatgg tgtaataggt agaatggaga attttaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 437
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 437
taggatgtgg tgtattaggt agcacagaga attttagatt ctcaggggta ggttcgattc 60
ctataattct ac 72
<210> 438
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 438
taggacttgg tgtaatgggt agcacagaga attttagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctttcgtcct ag 72
<210> 439
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 439
tctaggatgt ggtgtgatag gtagcatgga gaattttaga ttctcagggg taggttcaat 60
tcctatattc tagaa 75
<210> 440
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 440
taggacgtgg tgtgataggt agcatggaga attttagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctatagtcct ag 72
<210> 441
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 441
taggacgtgg tgtgataggt agcacggaga attttagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctgtagttct ag 72
<210> 442
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 442
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 443
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 443
ggttccatgg tgtaatggtg accactttgg actttaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactggaac ct 72
<210> 444
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 444
ggttccatgg tgtaatggtg agggctttgg actttaacta cagtgatcag agttcaagtc 60
tcagtgggac ct 72
<210> 445
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 445
ggttccatgg tgtaatggta agcaccctgg actttaaatc cagcaaccag agttccagtc 60
tcagcgtgga cct 73
<210> 446
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 446
ggtagtgtag tctactggtt aaacgcttgg gctttaacat taacgtcctg ggttcaaatc 60
ccagctttgt ca 72
<210> 447
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 447
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 448
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 448
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 449
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 449
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 450
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 450
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cggtaatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 451
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 451
ggccccatgg tgtaatggtc agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac cc 72
<210> 452
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 452
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actttaaatc cagccatctg agttcgagtc 60
tctgtggaac ct 72
<210> 453
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 453
ggttccatgg tgtaatggtg agcactttgg actttaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactgggac ct 72
<210> 454
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 454
ggttccatgg gttaatggtg agcaccctgg actttaaatc aagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggtac ct 72
<210> 455
<211> 68
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 455
gtttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagaaataca ttcaaagaat 60
taagaaca 68
<210> 456
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 456
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 457
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 457
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 458
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 458
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 459
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 459
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg gctttaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
ttggtgggac ct 72
<210> 460
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 460
ggctgtgtac ctcagtgggc aagggtatgg actttaaagc cagactattt gggttcaaat 60
cccagcttgg cct 73
<210> 461
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 461
gaccatgtgg cctaagggaa aagacatctc actttaggtc agaagattga gggttcaagt 60
cctttcatgg tca 73
<210> 462
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 462
ggtacagtgt taaaggggag aaaaattgct gactttaaat acagtagacc taggtttgaa 60
tcctggcttt acca 74
<210> 463
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 463
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 464
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 464
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcagga aa 72
<210> 465
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 465
cccctggtgg tctagtgctt aggattcggt gctttaaccg ctgctgcctg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 466
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 466
tccttgatgt ctagtggtta ggatttggtg ctttaactgc agcagcctgg gttcatttct 60
cagtcaggga a 71
<210> 467
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 467
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggtggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 468
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 468
tccgtggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 469
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 469
ccctgtggtc tagtggctaa gactttgtgc tttaattgct gcatcctagg ttcaattccc 60
agtcaggga 69
<210> 470
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 470
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 471
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 471
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggccaggg aa 72
<210> 472
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 472
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 473
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 473
gcgttggtgg tgtagtggtg agcacagctg cctttaaagc agttaacgcg ggttcgattc 60
ccgggtaacg aa 72
<210> 474
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 474
tccttggtgg tctagtggct aggattcggt gctttaacct gtgcggcccg ggttcaattc 60
ccgatgaagg aa 72
<210> 475
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 475
tgtctggtgg tcaagtggct aggatttggc gctttaactg ccgcggcccg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 476
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 476
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 477
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 477
gcaatggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctttaacaca ggagacccgg gttcaattcc 60
tgacccatgt a 71
<210> 478
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 478
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 479
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 479
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcagga aa 72
<210> 480
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 480
cccctggtgg tctagtgctt aggattcggt gctctaaccg ctgctgcctg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 481
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 481
tccttgatgt ctagtggtta ggatttggtg ctctaactgc agcagcctgg gttcatttct 60
cagtcaggga a 71
<210> 482
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 482
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggtggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 483
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 483
tccgtggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 484
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 484
ccctgtggtc tagtggctaa gactttgtgc tctaattgct gcatcctagg ttcaattccc 60
agtcaggga 69
<210> 485
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 485
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 486
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 486
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggccaggg aa 72
<210> 487
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 487
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 488
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 488
gcgttggtgg tgtagtggtg agcacagctg cctctaaagc agttaacgcg ggttcgattc 60
ccgggtaacg aa 72
<210> 489
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 489
tccttggtgg tctagtggct aggattcggt gctctaacct gtgcggcccg ggttcaattc 60
ccgatgaagg aa 72
<210> 490
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 490
tgtctggtgg tcaagtggct aggatttggc gctctaactg ccgcggcccg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 491
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 491
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 492
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 492
gcaatggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctctaacaca ggagacccgg gttcaattcc 60
tgacccatgt a 71
<210> 493
<211> 93
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 493
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actttagcta cttcctcagt aggagacgtc 60
cttaggttgc tggttcgatt ccagcttgaa gga 93
<210> 494
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 494
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actttaggtc cttaggttgc tggttcgatt 60
ccagcttgaa gga 73
<210> 495
<211> 64
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 495
ggtaaaatgg ctgagtaagc tttagacttt aaatctaaag agagattgag ctctcttttt 60
acca 64
<210> 496
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 496
ggtaaaatga ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 497
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 497
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 498
<211> 64
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 498
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggccttttt 60
acca 64
<210> 499
<211> 91
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 499
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagttg gctgtgtcct tagacatcct 60
taggtcgctg gttcgaatcc ggctcgaagg a 91
<210> 500
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 500
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 501
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 501
gggggtatag ctcagggcta gagctttttg actttagagc aagaggtccc tggttcaaat 60
ccaggttctc cct 73
<210> 502
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 502
tatagctcag tggtagagca tttaacttta gatcaagagg tccctggatc aactctgggt 60
g 61
<210> 503
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 503
gtcagtgttg cacaacggtt aagtgaagag gctttaaacc cagactggat gggttcaatt 60
cccatctctg ccg 73
<210> 504
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 504
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagtgg atagggcgtg gcaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 505
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 505
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 506
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 506
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttaggct cattaagcaa ggtatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 507
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 507
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 508
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 508
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatt gtatagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccagctcga agga 94
<210> 509
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 509
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccagctcgaa gga 73
<210> 510
<211> 93
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 510
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagcta cttcctcagc aggagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgatt ccggctcgaa gga 93
<210> 511
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 511
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 512
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 512
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttaggcg cgcgcccgtg gccatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 513
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 513
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 514
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 514
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagcct gtagaaacat ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 515
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 515
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 516
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 516
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatt gtacagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 517
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 517
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 518
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 518
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagtac ttaatgtgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 519
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 519
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 520
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 520
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagggg tttgaatgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 521
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 521
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 522
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 522
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagact gcggaaacgt ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcaat tccggctcga agga 94
<210> 523
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 523
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcaatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 524
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 524
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttaggtt cattaaacta aggcatcctt 60
aggtcgctgg ttcgaatccg gctcgaagga 90
<210> 525
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 525
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 526
<211> 88
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 526
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actttaggtg cacgcccgtg gccattctta 60
ggtgctggtt tgattccgac ttggagag 88
<210> 527
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 527
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actttagatt cttaggtgct ggtttgattc 60
cgacttggag ag 72
<210> 528
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 528
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactt taaatctaaa gacaggggtt aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 529
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 529
ggtaaaatgg ctgagcaagc attggacttt aaatctaaag acagatgttg agccatcttt 60
ttagca 66
<210> 530
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 530
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactt taaatctaaa gacaggggct aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 531
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 531
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtta aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 532
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 532
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
tttcct 66
<210> 533
<211> 67
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 533
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagacttt aaatctgaaa acagaggtca aaggtctctt 60
tttacca 67
<210> 534
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 534
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 535
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 535
ggtaaaatga ctgaataagc cttagacttt aaatctgaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 536
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 536
ggtaaaatgg ctgagtaagc attggacttt aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 537
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 537
ggtaaaatgg ctgagtaaag cattagactt taaatctaag gacagaggct aaacctcttt 60
ttacca 66
<210> 538
<211> 93
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 538
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actctagcta cttcctcagt aggagacgtc 60
cttaggttgc tggttcgatt ccagcttgaa gga 93
<210> 539
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 539
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actctaggtc cttaggttgc tggttcgatt 60
ccagcttgaa gga 73
<210> 540
<211> 64
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 540
ggtaaaatgg ctgagtaagc tttagactct aaatctaaag agagattgag ctctcttttt 60
acca 64
<210> 541
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 541
ggtaaaatga ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 542
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 542
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 543
<211> 64
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 543
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggccttttt 60
acca 64
<210> 544
<211> 91
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 544
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagttg gctgtgtcct tagacatcct 60
taggtcgctg gttcgaatcc ggctcgaagg a 91
<210> 545
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 545
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 546
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 546
gggggtatag ctcagggcta gagctttttg actctagagc aagaggtccc tggttcaaat 60
ccaggttctc cct 73
<210> 547
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 547
tatagctcag tggtagagca tttaactcta gatcaagagg tccctggatc aactctgggt 60
g 61
<210> 548
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 548
gtcagtgttg cacaacggtt aagtgaagag gctctaaacc cagactggat gggttcaatt 60
cccatctctg ccg 73
<210> 549
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 549
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagtgg atagggcgtg gcaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 550
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 550
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 551
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 551
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctaggct cattaagcaa ggtatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 552
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 552
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 553
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 553
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatt gtatagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccagctcga agga 94
<210> 554
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 554
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccagctcgaa gga 73
<210> 555
<211> 93
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 555
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagcta cttcctcagc aggagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgatt ccggctcgaa gga 93
<210> 556
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 556
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 557
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 557
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctaggcg cgcgcccgtg gccatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 558
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 558
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 559
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 559
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagcct gtagaaacat ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 560
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 560
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 561
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 561
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatt gtacagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 562
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 562
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 563
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 563
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagtac ttaatgtgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 564
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 564
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 565
<211> 89
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 565
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagggg tttgaatgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 566
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 566
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 567
<211> 94
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 567
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagact gcggaaacgt ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcaat tccggctcga agga 94
<210> 568
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 568
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcaatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 569
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 569
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctaggtt cattaaacta aggcatcctt 60
aggtcgctgg ttcgaatccg gctcgaagga 90
<210> 570
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 570
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 571
<211> 88
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 571
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actctaggtg cacgcccgtg gccattctta 60
ggtgctggtt tgattccgac ttggagag 88
<210> 572
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 572
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actctagatt cttaggtgct ggtttgattc 60
cgacttggag ag 72
<210> 573
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 573
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactc taaatctaaa gacaggggtt aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 574
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 574
ggtaaaatgg ctgagcaagc attggactct aaatctaaag acagatgttg agccatcttt 60
ttagca 66
<210> 575
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 575
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactc taaatctaaa gacaggggct aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 576
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 576
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagactct aaatctaaag acagaggtta aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 577
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 577
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
tttcct 66
<210> 578
<211> 67
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 578
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagactct aaatctgaaa acagaggtca aaggtctctt 60
tttacca 67
<210> 579
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 579
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 580
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 580
ggtaaaatga ctgaataagc cttagactct aaatctgaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 581
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 581
ggtaaaatgg ctgagtaagc attggactct aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 582
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 582
ggtaaaatgg ctgagtaaag cattagactc taaatctaag gacagaggct aaacctcttt 60
ttacca 66
<210> 583
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 583
gttaagatgg cagagcctgg taattgcatt aaacttaaaa ttttataatc agaggttcaa 60
ctcctcttct taaca 75
<210> 584
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 584
gttaagatgg cagagcccgg caattgcatt agacttaaaa ctttataatc agaggttcaa 60
ctcctctcat taaca 75
<210> 585
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 585
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcaaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 586
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 586
ggtagcgtgg ccgagtggtc taagacgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggtttgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 587
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 587
gggccagtgg ctcaatggat aatgcgtctg actttaaatc agaagattcc agccttgact 60
cctggctggc tca 73
<210> 588
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 588
ggtagggtgg ccgagcggtc taaggcactg tattttaact ccagtctctt cagaggcatg 60
ggtttgaatc ccactgctgc ca 82
<210> 589
<211> 65
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 589
gccgagcggt ctaaggctcc ggattttagc gccggtgtct tcggaggcat gggttcgaat 60
tccac 65
<210> 590
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 590
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct aagcttcctc cgcggtgggg 60
attctggtct ccaatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 591
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 591
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 592
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 592
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct tggcttcctc gtgttgagga 60
ttctggtctc caatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 593
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 593
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 594
<211> 108
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 594
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct tactgcttcc tgtgttcggg 60
tcttctggtc tccgtatgga ggcgtgggtt cgaatcccac ttctgaca 108
<210> 595
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 595
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 596
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 596
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt gctacttccc aggtttgggg 60
cttctggtct ccgcatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 597
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 597
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg catggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 598
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 598
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttaggt aagcaccttg cctgcgggct 60
ttctggtctc cggatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 599
<211> 85
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 599
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt tctggtctcc ggatggaggc 60
gtgggttcga atcccacttc tgaca 85
<210> 600
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 600
gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tctttaaatc tgaatggtcc tgagttcaag 60
cctcagaggg ggca 74
<210> 601
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 601
gtcaggatgg ccgagcagtc ttaaggcgct gcgttttaat cgcaccctcc gctggaggcg 60
tgggttcgaa tcccactttt gaca 84
<210> 602
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 602
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagaagtagt gctggaacaa 60
<210> 603
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 603
gtcagggtgg ctgagcagtc tgaggggctg cgttttagtc gcagtctgcc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aaa 83
<210> 604
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 604
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggacat atgtccgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 605
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 605
accgggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatgggctg gtgcccgcgt 60
gggttcgaac cccactctcg gta 83
<210> 606
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 606
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggattc atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 607
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 607
accgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggacag gtgtccgcgt 60
gggttcgagc cccactcccg gta 83
<210> 608
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 608
actcatttgg ctgagtggtt aaggcattgg actttagatc caatggagta gtggctgtgt 60
gggtttaaac cccactactg gta 83
<210> 609
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 609
gagaaagtca tcgtagttac gaagttggct ttaacccagt tttgggaggt tcaattcctt 60
cctttctct 69
<210> 610
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 610
accaggatgg ccaagtagtt aaaggcactg gactttagag ccaatggaca tatgtctgtg 60
tgggtttgaa ccccactcct ggtg 84
<210> 611
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 611
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 612
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 612
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 613
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 613
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattttagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 614
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 614
ggtagtgtgg ttgaatggtc taaggcactg aattttagct ccagtctctt tggggacgtg 60
ggtttaaatc ccactgctgc aa 82
<210> 615
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 615
gttaagatgg cagagcctgg taattgcact aaacttaaaa ttttataatc agaggttcaa 60
ctcctcttct taaca 75
<210> 616
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 616
gttaagatgg cagagcccgg caattgcact agacttaaaa ctttataatc agaggttcaa 60
ctcctctcat taaca 75
<210> 617
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 617
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcaaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 618
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 618
ggtagcgtgg ccgagtggtc taagacgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggtttgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 619
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 619
gggccagtgg ctcaatggat aatgcgtctg actctaaatc agaagattcc agccttgact 60
cctggctggc tca 73
<210> 620
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 620
ggtagggtgg ccgagcggtc taaggcactg tattctaact ccagtctctt cagaggcatg 60
ggtttgaatc ccactgctgc ca 82
<210> 621
<211> 65
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 621
gccgagcggt ctaaggctcc ggattctagc gccggtgtct tcggaggcat gggttcgaat 60
tccac 65
<210> 622
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 622
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct aagcttcctc cgcggtgggg 60
attctggtct ccaatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 623
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 623
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 624
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 624
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct tggcttcctc gtgttgagga 60
ttctggtctc caatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 625
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 625
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 626
<211> 108
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 626
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct tactgcttcc tgtgttcggg 60
tcttctggtc tccgtatgga ggcgtgggtt cgaatcccac ttctgaca 108
<210> 627
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 627
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 628
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 628
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt gctacttccc aggtttgggg 60
cttctggtct ccgcatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 629
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 629
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg catggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 630
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 630
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctaggt aagcaccttg cctgcgggct 60
ttctggtctc cggatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 631
<211> 85
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 631
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt tctggtctcc ggatggaggc 60
gtgggttcga atcccacttc tgaca 85
<210> 632
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 632
gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tctctaaatc tgaatggtcc tgagttcaag 60
cctcagaggg ggca 74
<210> 633
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 633
gtcaggatgg ccgagcagtc ttaaggcgct gcgttctaat cgcaccctcc gctggaggcg 60
tgggttcgaa tcccactttt gaca 84
<210> 634
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 634
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagaagtagt gctggaacaa 60
<210> 635
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 635
gtcagggtgg ctgagcagtc tgaggggctg cgttctagtc gcagtctgcc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aaa 83
<210> 636
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 636
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggacat atgtccgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 637
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 637
accgggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatgggctg gtgcccgcgt 60
gggttcgaac cccactctcg gta 83
<210> 638
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 638
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggattc atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 639
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 639
accgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggacag gtgtccgcgt 60
gggttcgagc cccactcccg gta 83
<210> 640
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 640
actcatttgg ctgagtggtt aaggcattgg actctagatc caatggagta gtggctgtgt 60
gggtttaaac cccactactg gta 83
<210> 641
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 641
gagaaagtca tcgtagttac gaagttggct ctaacccagt tttgggaggt tcaattcctt 60
cctttctct 69
<210> 642
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 642
accaggatgg ccaagtagtt aaaggcactg gactctagag ccaatggaca tatgtctgtg 60
tgggtttgaa ccccactcct ggtg 84
<210> 643
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 643
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 644
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 644
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 645
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 645
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattctagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 646
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 646
ggtagtgtgg ttgaatggtc taaggcactg aattctagct ccagtctctt tggggacgtg 60
ggtttaaatc ccactgctgc aa 82
<210> 647
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 647
gttaagatgg cagagcctgg taattgcatc aaacttaaaa ttttataatc agaggttcaa 60
ctcctcttct taaca 75
<210> 648
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 648
gttaagatgg cagagcccgg caattgcatc agacttaaaa ctttataatc agaggttcaa 60
ctcctctcat taaca 75
<210> 649
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 649
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcaaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 650
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 650
ggtagcgtgg ccgagtggtc taagacgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggtttgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 651
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 651
gggccagtgg ctcaatggat aatgcgtctg acttcaaatc agaagattcc agccttgact 60
cctggctggc tca 73
<210> 652
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 652
ggtagggtgg ccgagcggtc taaggcactg tatttcaact ccagtctctt cagaggcatg 60
ggtttgaatc ccactgctgc ca 82
<210> 653
<211> 65
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 653
gccgagcggt ctaaggctcc ggatttcagc gccggtgtct tcggaggcat gggttcgaat 60
tccac 65
<210> 654
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 654
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct aagcttcctc cgcggtgggg 60
attctggtct ccaatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 655
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 655
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 656
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 656
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct tggcttcctc gtgttgagga 60
ttctggtctc caatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 657
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 657
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 658
<211> 108
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 658
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct tactgcttcc tgtgttcggg 60
tcttctggtc tccgtatgga ggcgtgggtt cgaatcccac ttctgaca 108
<210> 659
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 659
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 660
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 660
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt gctacttccc aggtttgggg 60
cttctggtct ccgcatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 661
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 661
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg catggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 662
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 662
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcaggt aagcaccttg cctgcgggct 60
ttctggtctc cggatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 663
<211> 85
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 663
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt tctggtctcc ggatggaggc 60
gtgggttcga atcccacttc tgaca 85
<210> 664
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 664
gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tcttcaaatc tgaatggtcc tgagttcaag 60
cctcagaggg ggca 74
<210> 665
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 665
gtcaggatgg ccgagcagtc ttaaggcgct gcgtttcaat cgcaccctcc gctggaggcg 60
tgggttcgaa tcccactttt gaca 84
<210> 666
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 666
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg acttcaaatc cagaagtagt gctggaacaa 60
<210> 667
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 667
gtcagggtgg ctgagcagtc tgaggggctg cgtttcagtc gcagtctgcc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aaa 83
<210> 668
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 668
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggacat atgtccgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 669
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 669
accgggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatgggctg gtgcccgcgt 60
gggttcgaac cccactctcg gta 83
<210> 670
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 670
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggattc atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 671
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 671
accgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggacag gtgtccgcgt 60
gggttcgagc cccactcccg gta 83
<210> 672
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 672
actcatttgg ctgagtggtt aaggcattgg acttcagatc caatggagta gtggctgtgt 60
gggtttaaac cccactactg gta 83
<210> 673
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 673
gagaaagtca tcgtagttac gaagttggct tcaacccagt tttgggaggt tcaattcctt 60
cctttctct 69
<210> 674
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 674
accaggatgg ccaagtagtt aaaggcactg gacttcagag ccaatggaca tatgtctgtg 60
tgggtttgaa ccccactcct ggtg 84
<210> 675
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 675
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 676
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 676
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 677
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 677
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 678
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 678
ggtagtgtgg ttgaatggtc taaggcactg aatttcagct ccagtctctt tggggacgtg 60
ggtttaaatc ccactgctgc aa 82
<210> 679
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 679
gagaaggtca cagaggttat gggattggct ttaaaccagt ctgtgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 680
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 680
gagaaggtca tagaggttat gggattggct ttaaaccagt ctctgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 681
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 681
gaaaaagtca taggggttat gaggctggct ttaaaccagc cttaggaggt tcaattcctt 60
ccttttttg 69
<210> 682
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 682
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tgctttaaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 683
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 684
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccacgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 685
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggtgatgg actttaaacc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 686
gggtgtatgg ctcaggggta gagaatttga ctttagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 687
agttgtagct gagtggttaa ggcaacgagc tttaaattcg ttggtttctc tctgtgcagg 60
tttgaatcct gctaatta 78
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 688
caagaaattc atagaggtta tgggattggc tttaaaccag tttcaggagg ttcgattcct 60
tcctttttgg 70
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 689
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 690
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 691
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 691
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggtgttgg actttaaatc caatgggggt tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 692
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ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 693
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 693
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccctcgt cg 82
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 694
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 695
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 695
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 696
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacacgtg 60
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<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 697
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 698
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 699
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 700
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 701
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82
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<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 702
gagaaggtca cagaggttat gggattggct ctaaaccagt ctgtgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 703
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 703
gagaaggtca tagaggttat gggattggct ctaaaccagt ctctgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 704
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 704
gaaaaagtca taggggttat gaggctggct ctaaaccagc cttaggaggt tcaattcctt 60
ccttttttg 69
<210> 705
<211> 74
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 705
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tgctctaaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 706
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 707
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 707
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccacgca 60
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 708
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggtgatgg actctaaacc cattggggtc tccccgcgca 60
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<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 709
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caggtgcccc ct 72
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<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 710
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<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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tcctttttgg 70
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 713
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 714
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggtgttgg actctaaatc caatgggggt tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 715
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 715
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 716
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 720
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 721
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 722
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 723
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 723
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 724
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 724
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 725
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<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 726
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tcctttttca 70
<210> 727
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 727
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ccttttttg 69
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 728
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ccccgtacgg gcct 74
<210> 729
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 729
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ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 730
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ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 731
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggtgatgg acttcaaacc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 732
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 732
gggtgtatgg ctcaggggta gagaatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 733
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 733
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tttgaatcct gctaatta 78
<210> 734
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 734
caagaaattc atagaggtta tgggattggc ttcaaaccag tttcaggagg ttcgattcct 60
tcctttttgg 70
<210> 735
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 735
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ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 736
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 736
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 737
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 737
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggtgttgg acttcaaatc caatgggggt tccccgcgca 60
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<210> 738
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 738
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 739
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 739
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccctcgt cg 82
<210> 740
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 740
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 741
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 741
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc ttcaactaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
<210> 742
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 742
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<210> 743
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 743
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gttcgaatcc catcctcg 78
<210> 744
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 744
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 745
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 745
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 746
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 747
<211> 82
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 747
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82
<210> 748
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 748
gcccagctag ctcagtcggt agagcataag actttaaatc tcagggttgt ggattcgtgc 60
cccatgctgg gtg 73
<210> 749
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 749
ctgcagctag ctcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcat gggttcgtgc 60
cccatgttgg g 71
<210> 750
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 750
ccagcatgtc tcagtcggta tagtgtgaga ctttaaatct cagggtcgtg ggttcaagcc 60
ccacattggg 70
<210> 751
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 751
gtctagctag atcagttggt agagcataag actttaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cctacgttgg gcg 73
<210> 752
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 752
gcccagctag ctcagccggt agagcacaag actttaaatc tcagggtcgt gggtttgagc 60
cctgtgttga gca 73
<210> 753
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 753
ccgaatagct tagttgatga agcgtgagac tttaaatctc agggtagtgg gttcaagccc 60
cacattgga 69
<210> 754
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 754
gcctggctac ctcagttggt agagcatggg actttaaatc ccagagtcag tgggttcaag 60
cctcacattg agtg 74
<210> 755
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 755
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag accttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 756
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 756
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 757
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 757
gcccggctag ctcagtcgat agagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cgcacgttgg gcg 73
<210> 758
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 758
gcccagctag ctcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cccacgtttg gtg 73
<210> 759
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 759
gcctggctag ctcagtcggc aaagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggctcgagc 60
tccatgttgg gcg 73
<210> 760
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 760
gcccgactac ctcagtcggt ggagcatggg actttacatc ccagggttgt gggttcgagc 60
cccacattgg gca 73
<210> 761
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 761
ccccggctgg ctcagtcagt agatcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggttcacgc 60
cccacactgg gcg 73
<210> 762
<211> 65
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 762
gcgctagtca gtagagcatg agactttaaa tctcagggtc gtgggttcga gccccacatc 60
gggcg 65
<210> 763
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 763
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gca 73
<210> 764
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 764
gccaggatag ttcaggtggt agagcatcag actttaaacc tgagggttca gggttcaagt 60
ctctgtttgg gcg 73
<210> 765
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 765
acccagatag ctcagtcagt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca aggttcatgt 60
ccctttttgg gtg 73
<210> 766
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 766
acctgggtag cttagttggt agagcattgg actttaaatt tgagggccca ggtttcaagt 60
ccctgtttgg gtg 73
<210> 767
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 767
gcctgggtag ctcagtcggt agagctatca gactttaagc ctgaggattc agggttcaat 60
cccttgctgg ggcg 74
<210> 768
<211> 62
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 768
gatagctcag ttgatagagc atcagacttt aaatctgagg gtccagggtt catgtccctg 60
tt 62
<210> 769
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 769
gttggggtaa ctcagttggt agagtagcag actttacatc tgagggtcca gggtttaagt 60
ccatgtccag gca 73
<210> 770
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 770
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 771
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 771
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 772
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 772
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtccg gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 773
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 773
gcctgggtag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 774
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 774
gcctggatag ctcagttggt agaacatcag actttaaatc tgacggtgca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 775
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 775
gcccggagag ctcagtgggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
cctcgttcgg gca 73
<210> 776
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 776
acctgggtag ctcagtaggt agaacatcag actttaaatc tgagggtcta gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 777
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 777
gcctggatag ctccttcggt agagcatcat cagactttaa atgtgagggt ccagggttca 60
agttcctgtt tgggcg 76
<210> 778
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 778
gcccagctag ctcagtcggt agagcataag actctaaatc tcagggttgt ggattcgtgc 60
cccatgctgg gtg 73
<210> 779
<211> 71
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 779
ctgcagctag ctcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcat gggttcgtgc 60
cccatgttgg g 71
<210> 780
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 780
ccagcatgtc tcagtcggta tagtgtgaga ctctaaatct cagggtcgtg ggttcaagcc 60
ccacattggg 70
<210> 781
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 781
gtctagctag atcagttggt agagcataag actctaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cctacgttgg gcg 73
<210> 782
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 782
gcccagctag ctcagccggt agagcacaag actctaaatc tcagggtcgt gggtttgagc 60
cctgtgttga gca 73
<210> 783
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 783
ccgaatagct tagttgatga agcgtgagac tctaaatctc agggtagtgg gttcaagccc 60
cacattgga 69
<210> 784
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 784
gcctggctac ctcagttggt agagcatggg actctaaatc ccagagtcag tgggttcaag 60
cctcacattg agtg 74
<210> 785
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 785
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag accctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 786
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 786
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 787
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 787
gcccggctag ctcagtcgat agagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cgcacgttgg gcg 73
<210> 788
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 788
gcccagctag ctcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cccacgtttg gtg 73
<210> 789
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 789
gcctggctag ctcagtcggc aaagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggctcgagc 60
tccatgttgg gcg 73
<210> 790
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 790
gcccgactac ctcagtcggt ggagcatggg actctacatc ccagggttgt gggttcgagc 60
cccacattgg gca 73
<210> 791
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 791
ccccggctgg ctcagtcagt agatcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggttcacgc 60
cccacactgg gcg 73
<210> 792
<211> 65
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 792
gcgctagtca gtagagcatg agactctaaa tctcagggtc gtgggttcga gccccacatc 60
gggcg 65
<210> 793
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 793
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gca 73
<210> 794
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 794
gccaggatag ttcaggtggt agagcatcag actctaaacc tgagggttca gggttcaagt 60
ctctgtttgg gcg 73
<210> 795
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 795
acccagatag ctcagtcagt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca aggttcatgt 60
ccctttttgg gtg 73
<210> 796
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 796
acctgggtag cttagttggt agagcattgg actctaaatt tgagggccca ggtttcaagt 60
ccctgtttgg gtg 73
<210> 797
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 797
gcctgggtag ctcagtcggt agagctatca gactctaagc ctgaggattc agggttcaat 60
cccttgctgg ggcg 74
<210> 798
<211> 62
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 798
gatagctcag ttgatagagc atcagactct aaatctgagg gtccagggtt catgtccctg 60
tt 62
<210> 799
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 799
gttggggtaa ctcagttggt agagtagcag actctacatc tgagggtcca gggtttaagt 60
ccatgtccag gca 73
<210> 800
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 800
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 801
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 801
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 802
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 802
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtccg gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 803
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 803
gcctgggtag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 804
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 804
gcctggatag ctcagttggt agaacatcag actctaaatc tgacggtgca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 805
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 805
gcccggagag ctcagtgggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
cctcgttcgg gca 73
<210> 806
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 806
acctgggtag ctcagtaggt agaacatcag actctaaatc tgagggtcta gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 807
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 807
gcctggatag ctccttcggt agagcatcat cagactctaa atgtgagggt ccagggttca 60
agttcctgtt tgggcg 76
<210> 808
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 808
ggcagaatgg tgcagcggtt cagcacccag gctcttcagc cagctgttgc ctgggctcaa 60
atcccagctc tgcca 75
<210> 809
<211> 176
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 809
ggctgtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagaatc ctatactcag gggaaggaga 60
actgggggtt tctcagtggg tcaaaggact tgtagtggta aatcaaaagc aactctataa 120
gctatgtaac aaactttaaa gtcatatgta gctgggttca aatcctgttt ctgcca 176
<210> 810
<211> 79
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 810
ggctgtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagcttt aaagtcatat gtagctgggt 60
tcaaatcctg tttctgcca 79
<210> 811
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 811
gggggcatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 812
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 812
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc cc 72
<210> 813
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 813
gggggtatag cttagcggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 814
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 814
gggggtatag cttaggggta gagcatttga cttcagatca aaaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc tt 72
<210> 815
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 815
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60
tgggtgcccc ct 72
<210> 816
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 816
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaagtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 817
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 817
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtctct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 818
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 818
gggggtatag ctcaggggta gagcacttga cttcagatca agaagtcctt ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 819
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 819
ggggatatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc cc 72
<210> 820
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 820
gggggtatag ttcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 821
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 821
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcaaatca agaggtccct gattcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 822
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 822
gggcgtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60
tgggtgcccc ct 72
<210> 823
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 823
gggggtatag ctcacaggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
tgggtgcccc ct 72
<210> 824
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 824
gggcgtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60
tgggtgccca 70
<210> 825
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 825
gggggtatag ctcacaggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cggttactcc ct 72
<210> 826
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 826
gggggtaggg ctcagggata gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcgaatc 60
taggtgcccc ct 72
<210> 827
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 827
ggtatatctc agggggcaga gcatttgact tcagatcaag aggtccccgg ttgaaatccg 60
ggtgct 66
<210> 828
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 828
gggggtatag ctcaggggta gagcacttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 829
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 829
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 830
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 830
gggggtatag ctcagtgggt agagcatttg acttcagatc aagaggtccc cggttcaaat 60
ccgggtgccc cct 73
<210> 831
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 831
gggggtgtag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 832
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 832
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 833
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 833
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 834
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 834
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 835
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 835
gacctcgtgg cacaatggta gcacgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 836
<211> 106
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 836
gaagcggtgg ctcaatggta gagctttcga cttcaattaa atcttggaaa ttccacggaa 60
taagattgca atcgaagggt tgcaggttca attcctgtcc gtttca 106
<210> 837
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 837
gaagcggtgg ctcaatggta gagctttcga cttcaaatcg aagggttgca ggttcaattc 60
ctgtccgttt ca 72
<210> 838
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 838
ggcctcatgg tgcaacagta gtgtgtctga cttcagatca gaaggttgta tgttcaaatc 60
acataggggt ca 72
<210> 839
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 839
gacctcgtgg tgaaatggta gcatgtttga cttcaaatca ggaggttgtg tgttcaagtc 60
acatcagggt ca 72
<210> 840
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 840
gaccttgtgg cgcaatggta gcatgtttga cttcaaatca ggaggttgtg tgttcaagtc 60
acatcagggt ca 72
<210> 841
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 841
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgccggggt ca 72
<210> 842
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 842
gaccttgtgg ctcaatggta gcgcatctga cttcagatca ggaggttgca cgttcaaatc 60
atgccggggt ca 72
<210> 843
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 843
gaccttgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 844
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 844
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tattcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 845
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 845
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga cttcacatta gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 846
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 846
gacctcatgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acatcggggt ca 72
<210> 847
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 847
gacctcgtgg tgcaacggta gcgcgtatga tttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 848
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 848
gacctcgtag cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 849
<211> 76
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 849
aggggtatag ctcaattggc agagcgtcgg tcttcaaaac cgaaggttgt aggttcgatt 60
cctactgccc ctgcca 76
<210> 850
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 850
gacctcatgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 851
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 851
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctaa cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 852
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 852
acgggagtag ctcagttggt agagcaccgg tcttcaaaac cgggtgtcgg gagttcgagc 60
ctctcctccc gtg 73
<210> 853
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 853
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgca tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 854
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 854
gactccgtgg cgcaacggta gcgcgtccga cttcagatcg gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 855
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 855
gactccgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 856
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 856
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 857
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 857
ggcctcgtgg cgcaacggta gcacgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 858
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 858
cggcctcgtg gcgcaacggt agcacgtctg acttcagatc agaaggttgc gtgttcaaat 60
cacgtcgggg tca 73
<210> 859
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 859
ggcctcgtcg cgcaacggta gcgcgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 860
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 860
ggcctcgtcg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 861
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 861
ggcctcgtcg cgcaacggta gcacgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 862
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 862
ggcctcgtcg cgcaacggta gcacgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 863
<211> 2009
<212> PRT
<213> 智人
<400> 863
Met Glu Gln Thr Val Leu Val Pro Pro Gly Pro Asp Ser Phe Asn Phe
1 5 10 15
Phe Thr Arg Glu Ser Leu Ala Ala Ile Glu Arg Arg Ile Ala Glu Glu
20 25 30
Lys Ala Lys Asn Pro Lys Pro Asp Lys Lys Asp Asp Asp Glu Asn Gly
35 40 45
Pro Lys Pro Asn Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Pro Phe Ile
50 55 60
Tyr Gly Asp Ile Pro Pro Glu Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu
65 70 75 80
Asp Pro Tyr Tyr Ile Asn Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly
85 90 95
Lys Ala Ile Phe Arg Phe Ser Ala Thr Ser Ala Leu Tyr Ile Leu Thr
100 105 110
Pro Phe Asn Pro Leu Arg Lys Ile Ala Ile Lys Ile Leu Val His Ser
115 120 125
Leu Phe Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Val Phe
130 135 140
Met Thr Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Ile Ala Arg
165 170 175
Gly Phe Cys Leu Glu Asp Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp
180 185 190
Leu Asp Phe Thr Val Ile Thr Phe Ala Tyr Val Thr Glu Phe Val Asp
195 200 205
Leu Gly Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu
225 230 235 240
Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe
245 250 255
Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn
260 265 270
Leu Arg Asn Lys Cys Ile Gln Trp Pro Pro Thr Asn Ala Ser Leu Glu
275 280 285
Glu His Ser Ile Glu Lys Asn Ile Thr Val Asn Tyr Asn Gly Thr Leu
290 295 300
Ile Asn Glu Thr Val Phe Glu Phe Asp Trp Lys Ser Tyr Ile Gln Asp
305 310 315 320
Ser Arg Tyr His Tyr Phe Leu Glu Gly Phe Leu Asp Ala Leu Leu Cys
325 330 335
Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Met Cys Val
340 345 350
Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe
355 360 365
Ser Trp Ala Phe Leu Ser Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Phe Trp
370 375 380
Glu Asn Leu Tyr Gln Leu Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met
385 390 395 400
Ile Phe Phe Val Leu Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn
405 410 415
Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala
420 425 430
Thr Leu Glu Glu Ala Glu Gln Lys Glu Ala Glu Phe Gln Gln Met Ile
435 440 445
Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Ala Ala Gln Gln Ala Ala Thr Ala
450 455 460
Thr Ala Ser Glu His Ser Arg Glu Pro Ser Ala Ala Gly Arg Leu Ser
465 470 475 480
Asp Ser Ser Ser Glu Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu
485 490 495
Arg Arg Asn Arg Arg Lys Lys Arg Lys Gln Lys Glu Gln Ser Gly Gly
500 505 510
Glu Glu Lys Asp Glu Asp Glu Phe Gln Lys Ser Glu Ser Glu Asp Ser
515 520 525
Ile Arg Arg Lys Gly Phe Arg Phe Ser Ile Glu Gly Asn Arg Leu Thr
530 535 540
Tyr Glu Lys Arg Tyr Ser Ser Pro His Gln Ser Leu Leu Ser Ile Arg
545 550 555 560
Gly Ser Leu Phe Ser Pro Arg Arg Asn Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser
565 570 575
Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Val Gly Ser Glu Asn Asp Phe Ala Asp
580 585 590
Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Glu Ser Arg Arg Asp Ser Leu
595 600 605
Phe Val Pro Arg Arg His Gly Glu Arg Arg Asn Ser Asn Leu Ser Gln
610 615 620
Thr Ser Arg Ser Ser Arg Met Leu Ala Val Phe Pro Ala Asn Gly Lys
625 630 635 640
Met His Ser Thr Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu Val Gly Gly
645 650 655
Pro Ser Val Pro Thr Ser Pro Val Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile
660 665 670
Ile Asp Lys Pro Ala Thr Asp Asp Asn Gly Thr Thr Thr Glu Thr Glu
675 680 685
Met Arg Lys Arg Arg Ser Ser Ser Phe His Val Ser Met Asp Phe Leu
690 695 700
Glu Asp Pro Ser Gln Arg Gln Arg Ala Met Ser Ile Ala Ser Ile Leu
705 710 715 720
Thr Asn Thr Val Glu Glu Leu Glu Glu Ser Arg Gln Lys Cys Pro Pro
725 730 735
Cys Trp Tyr Lys Phe Ser Asn Ile Phe Leu Ile Trp Asp Cys Ser Pro
740 745 750
Tyr Trp Leu Lys Val Lys His Val Val Asn Leu Val Val Met Asp Pro
755 760 765
Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe
770 775 780
Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met Thr Asp His Phe Asn Asn Val Leu
785 790 795 800
Thr Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly Ile Phe Thr Ala Glu Met Phe
805 810 815
Leu Lys Ile Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln Glu Gly Trp
820 825 830
Asn Ile Phe Asp Gly Phe Ile Val Thr Leu Ser Leu Val Glu Leu Gly
835 840 845
Leu Ala Asn Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu
850 855 860
Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met Leu Ile
865 870 875 880
Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val
885 890 895
Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe
900 905 910
Gly Lys Ser Tyr Lys Asp Cys Val Cys Lys Ile Ala Ser Asp Cys Gln
915 920 925
Leu Pro Arg Trp His Met Asn Asp Phe Phe His Ser Phe Leu Ile Val
930 935 940
Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile Glu Thr Met Trp Asp Cys Met
945 950 955 960
Glu Val Ala Gly Gln Ala Met Cys Leu Thr Val Phe Met Met Val Met
965 970 975
Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn Leu Phe Leu Ala Leu Leu Leu
980 985 990
Ser Ser Phe Ser Ala Asp Asn Leu Ala Ala Thr Asp Asp Asp Asn Glu
995 1000 1005
Met Asn Asn Leu Gln Ile Ala Val Asp Arg Met His Lys Gly Val
1010 1015 1020
Ala Tyr Val Lys Arg Lys Ile Tyr Glu Phe Ile Gln Gln Ser Phe
1025 1030 1035
Ile Arg Lys Gln Lys Ile Leu Asp Glu Ile Lys Pro Leu Asp Asp
1040 1045 1050
Leu Asn Asn Lys Lys Asp Ser Cys Met Ser Asn His Thr Ala Glu
1055 1060 1065
Ile Gly Lys Asp Leu Asp Tyr Leu Lys Asp Val Asn Gly Thr Thr
1070 1075 1080
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Ser Ser Val Glu Lys Tyr Ile Ile Asp
1085 1090 1095
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Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Glu Ser Arg Arg Asp Ser Leu Phe
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Val Pro Arg Arg His Gly Glu Arg Arg Asn Ser Asn Leu Ser Gln Thr
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Ser Arg Ser Ser Arg Met Leu Ala Val Phe Pro Ala Asn Gly Lys Met
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His Ser Thr Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu Gly Thr Thr Thr
645 650 655
Glu Thr Glu Met Arg Lys Arg Arg Ser Ser Ser Phe His Val Ser Met
660 665 670
Asp Phe Leu Glu Asp Pro Ser Gln Arg Gln Arg Ala Met Ser Ile Ala
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Ser Ile Leu Thr Asn Thr Val Glu Glu Leu Glu Glu Ser Arg Gln Lys
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Cys Pro Pro Cys Trp Tyr Lys Phe Ser Asn Ile Phe Leu Ile Trp Asp
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Cys Ser Pro Tyr Trp Leu Lys Val Lys His Val Val Asn Leu Val Val
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Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys Ile Val Leu Asn
740 745 750
Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met Thr Asp His Phe Asn
755 760 765
Asn Val Leu Thr Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly Ile Phe Thr Ala
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Glu Met Phe Leu Lys Ile Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln
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Glu Gly Trp Asn Ile Phe Asp Gly Phe Ile Val Thr Leu Ser Leu Val
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Glu Leu Gly Leu Ala Asn Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe
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Arg Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn
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Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Asp Cys Val Cys Lys Ile Ala Ser
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Met Val Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn Leu Phe Leu Ala
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Leu Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ala Asp Asn Leu Ala Ala Thr Asp Asp
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 888
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<210> 889
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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<210> 890
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
<400> 890
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<213> 人工序列
<220>
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 898
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<211> 6063
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 899
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gtggcctatg gctatcaaac atacttcacc aatgcctggt gttggctaga cttcttaatt 3840
gttgatgttt cattggtcag tttaacagca aatgccttgg gttactctga actcggggcc 3900
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gggatgaggg tggttgtgaa tgccctgtta ggagcaattc catccatcat gaatgtgctt 4020
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<223> 人工序列的描述: 合成寡核苷酸
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agcgctccgg tttttctgtg ctgaacctca ggggacgccg acacacgtac acgtc 55
<210> 901
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 901
Asp Tyr Lys Asp His Asp Gly Asp Tyr Lys Asp His Asp Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Lys Asp Asp Asp Asp Lys
20
<210> 902
<211> 7
<212> PRT
<213> 烟草蚀纹病毒
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Gly或Ser
<400> 902
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Xaa
1 5

Claims (63)

1.表达载体，其包含：
(a)编码第一阻抑tRNA的第一核苷酸序列，所述第一阻抑tRNA包含与TGA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；
(b)编码第二阻抑tRNA的第二核苷酸序列，所述第二阻抑tRNA包含与TAG提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及
(c)编码第三阻抑tRNA的第三核苷酸序列，所述第三阻抑tRNA包含与TAA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化。
2.根据权利要求1所述的表达载体，其中所述第一氨基酸选自精氨酸、色氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸和亮氨酸。
3.根据权利要求2所述的表达载体，其中所述第一氨基酸选自精氨酸和色氨酸。
4.根据权利要求3所述的表达载体，其中所述第一氨基酸是精氨酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的表达载体，其中所述第二氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。
6.根据权利要求5所述的表达载体，其中所述第二氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸和色氨酸。
7.根据权利要求6所述的表达载体，其中所述第二氨基酸是谷氨酰胺。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的表达载体，其中所述第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。
9.根据权利要求8所述的表达载体，其中所述第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸和酪氨酸。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的表达载体，其中所述第一氨基酸是精氨酸，并且所述第二氨基酸是谷氨酰胺。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的表达载体，其中所述第二和第三氨基酸是相同的。
12.根据权利要求11所述的表达载体，其中所述第二和第三氨基酸选自谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丝氨酸和亮氨酸。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的表达载体，其中：
(i)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是赖氨酸；
(ii)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是谷氨酸；
(iii)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是酪氨酸；
(iv)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是亮氨酸；
(v)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是色氨酸，并且所述第三氨基酸是谷氨酸；或者
(vi)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是酪氨酸，并且所述第三氨基酸是谷氨酸。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的表达载体，其中：
(i)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是谷氨酰胺；
(ii)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是谷氨酸；
(iii)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是赖氨酸；
(iv)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是色氨酸，并且所述第三氨基酸是谷氨酰胺；或者
(v)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酸，并且所述第三氨基酸是谷氨酰胺。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的表达载体，其中：
(i)所述第一氨基酸是精氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三氨基酸是谷氨酰胺；
(ii)所述第一氨基酸是色氨酸，所述第二氨基酸是谷氨酸，并且所述第三氨基酸是谷氨酸；
(iii)所述第一氨基酸是半胱氨酸，所述第二氨基酸是酪氨酸，并且所述第三氨基酸是酪氨酸；
(iv)所述第一氨基酸是丝氨酸，所述第二氨基酸是赖氨酸，并且所述第三氨基酸是赖氨酸；
(v)所述第一氨基酸是甘氨酸，所述第二氨基酸是丝氨酸，并且所述第三氨基酸是丝氨酸；或者
(vi)所述第一氨基酸是亮氨酸，所述第二氨基酸是亮氨酸，并且所述第三氨基酸是亮氨酸。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的表达载体，其中所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的表达载体，其中所述第一氨基酸是精氨酸，并且所述第一阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的表达载体，其中所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第二阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的表达载体，其中所述第三氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体包含1、2、3、4或多于4个拷贝数的编码所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA的核苷酸序列。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体进一步包含表4中所示的核苷酸序列。
22.根据权利要求21所述的表达载体，其中所述表达载体包含选自SEQ ID NO:869-888的核苷酸序列。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的表达载体，其中所述第一核苷酸序列、所述第二核苷酸序列和所述第三核苷酸序列各自可操作地连接至表4中所示的核苷酸序列。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的表达载体，其中所述第一核苷酸序列、所述第二核苷酸序列和所述第三核苷酸序列各自可操作地连接至选自SEQ ID NO:869-888的核苷酸序列。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体是病毒载体。
26.根据权利要求25所述的表达载体，其中所述病毒载体是DNA病毒载体。
27.根据权利要求25或26所述的表达载体，其中所述病毒载体是腺相关病毒(AAV)载体。
28.药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的表达载体以及药学上可接受的赋形剂。
29.药物，其包含：
(a)第一阻抑tRNA，所述第一阻抑tRNA包含与TGA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；
(b)第二阻抑tRNA，所述第二阻抑tRNA包含与TAG提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及
(c)第三阻抑tRNA，所述第三阻抑tRNA包含与TAA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。
31.根据权利要求29或30所述的药物组合物，其中所述第一氨基酸是精氨酸，并且所述第一阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的药物组合物，其中所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第二阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的药物组合物，其中所述第三氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的药物组合物，其中所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含天然存在的核苷酸修饰。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的药物组合物，其中所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含选自以下的一种或多种核苷酸修饰：5-甲基尿苷、5-氨基甲酰基甲基尿苷、5-氨基甲酰基-甲基-2-O-甲基尿苷、5-甲氧基-羰基甲基尿苷、5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷、假尿苷、二氢尿苷、1-甲基腺苷和肌苷。
36.根据权利要求28-35中任一项所述的药物组合物，其中所述表达载体或tRNA不与另一部分缀合或缔合。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述表达载体或tRNA不与载剂颗粒缀合或缔合。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述载剂颗粒是氨脂质颗粒。
39.根据权利要求28-38中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不包含纳米颗粒。
40.根据权利要求28-39中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不包含氨脂质递送化合物。
41.在哺乳动物细胞中表达由含有提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的表达载体或根据权利要求28-40中任一项所述的药物组合物接触，由此允许氨基酸在否则会导致由所述提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入所述基因产物中。
42.在哺乳动物细胞中表达由含有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的以下项接触：
(a)包含编码第一阻抑tRNA的核苷酸序列的第一表达载体，所述第一阻抑tRNA包含与TGA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；
(b)包含编码第二阻抑tRNA的核苷酸序列的第二表达载体，所述第二阻抑tRNA包含与TAG提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及
(c)包含编码第三阻抑tRNA的核苷酸序列的第三表达载体，所述第三阻抑tRNA包含与TAA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；
由此允许氨基酸在否则会导致由所述提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入所述基因产物中。
43.在哺乳动物细胞中表达由含有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因编码的功能性基因产物的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的以下项接触：
(a)第一阻抑tRNA，所述第一阻抑tRNA包含与TGA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；
(b)第二阻抑tRNA，所述第二阻抑tRNA包含与TAG提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及
(c)第三阻抑tRNA，所述第三阻抑tRNA包含与TAA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；
由此允许氨基酸在否则会导致由所述提前终止密码子所致的截短的基因产物的位置处掺入所述基因产物中。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述第一氨基酸是精氨酸，并且所述第一阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第二阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列。
47.根据权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述第三氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述基因是表5或表6中所示的基因。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述基因是表5中所示的基因。
50.根据权利要求41-49中任一项所述的方法，其中所述基因为SCN1A或肌营养不良蛋白。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
52.根据权利要求41-51中任一项所述的方法，其中所述tRNA在所述细胞中变为氨基酰化。
53.在有此需要的受试者中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中所述受试者具有带有提前终止密码子的基因，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的表达载体或根据权利要求28-40中任一项所述的药物组合物，由此治疗所述受试者中的所述病症。
54.在有此需要的受试者中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中所述受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，所述方法包括向所述受试者施用有效量的以下项：
(a)包含编码第一阻抑tRNA的核苷酸序列的第一表达载体，所述第一阻抑tRNA包含与TGA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；
(b)包含编码第二阻抑tRNA的核苷酸序列的第二表达载体，所述第二阻抑tRNA包含与TAG提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及
(c)包含编码第三阻抑tRNA的核苷酸序列的第三表达载体，所述第三阻抑tRNA包含与TAA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；
由此治疗所述受试者中的所述病症。
55.在有此需要的受试者中治疗提前终止密码子介导的病症的方法，其中所述受试者具有带有第一、第二和/或第三提前终止密码子的基因，所述方法包括向所述受试者施用有效量的以下项：
(a)第一阻抑tRNA，所述第一阻抑tRNA包含与TGA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第一氨基酸氨基酰化；
(b)第二阻抑tRNA，所述第二阻抑tRNA包含与TAG提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第二氨基酸氨基酰化；以及
(c)第三阻抑tRNA，所述第三阻抑tRNA包含与TAA提前终止密码子杂交的反密码子，并且能够被第三氨基酸氨基酰化；
由此治疗所述受试者中的所述病症。
56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述第一、第二和/或第三阻抑tRNA包含表2或表3中所示的核苷酸序列。
57.根据权利要求54-56中任一项所述的方法，其中所述第一氨基酸是精氨酸，并且所述第一阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:6-9、11、16-22和35的核苷酸序列。
58.根据权利要求54-57中任一项所述的方法，其中所述第二氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第二阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:178-182、186和187的核苷酸序列。
59.根据权利要求54-58中任一项所述的方法，其中所述第三氨基酸是谷氨酰胺，并且所述第三阻抑tRNA包含选自SEQ ID NO:36-40、44和45的核苷酸序列。
60.根据权利要求53-59中任一项所述的方法，其中所述病症是表5或表6中所示的病症。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述病症是表5中所示的病症。
62.根据权利要求53-61中任一项所述的方法，其中所述病症是Dravet综合征或杜氏肌营养不良。
63.根据权利要求53-62中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
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