KR20240025507A - 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반적으로 제1, 제2 및/또는 제3 변형된 tRNA를 포함하는 발현 벡터 및 제약 조성물, 및 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키고/거나 미성숙 종결 코돈에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 드라베 증후군을 치료하기 위한 발현 벡터 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/184,514의 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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발명의 분야
본 발명은 일반적으로 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 유전자 생성물을 발현시키고/거나 미성숙 종결 코돈에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
단백질 합성은 합성될 단백질에 혼입되는 아미노산을 코딩하는 61개의 3-염기쌍 코돈 및 단백질의 합성을 종결시키는 3개의 3-염기쌍 코돈 (정지 또는 종결 코돈으로 지칭됨)을 포함하는 유전자 코드에 의해 유도된다. 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 다음 아미노산에 대한 코돈이 아닌 미성숙 종결 코돈을 함유하도록 돌연변이되는 경우, 생성된 단백질은 종종 비말단절단된 또는 전장 단백질보다 기능적이지 않거나 덜 기능적인 것으로 미성숙 종결된다. 넌센스 돌연변이라고 하는 이러한 돌연변이는 종종 수많은 상이한 유전적 질환과 연관되거나 원인 작용제이다.
다수의 장애가 넌센스 돌연변이와 연관되거나 이에 의해 야기된다. 이들에는 간질, 예를 들어 드라베 증후군, 열성 발작을 동반한 유전적 간질 (GEFS), 양성 가족성 영아 간질 (BFIE), 조기 영아 간질성 뇌병증 (EIEE), 레녹스-가스타우트 증후군, 레트 증후군, PPM-X 증후군, 오타하라 증후군, 간헐성 운동실조, 편마비성 편두통, 특발성 전신 간질, FOXG1 증후군, 가변 병소를 동반한 가족성 초점성 간질 (FFEVF), 소아기-개시 간질성 뇌병증, SYNGAP1-관련 지적 장애, 피리독신-의존성 간질, 가족성 영아 근간대성 간질 (FIME), 근간대성 불안정성 간질, X-연결 지적 장애, 부분 간질 및 간헐성 운동실조, 열성 발작, 청각 특징을 동반한 상염색체 우성 부분 간질 (ADPEAF), PNPO-결핍, 진행성 근간대성경련 간질, 활동성 근간대성경련 - 신부전 (AMRF), CDKL5 결핍 장애, 및 양성 가족성 영아 발작 (BFIS)이 포함된다.
예를 들어, 드라베 증후군은 영아기에 시작되는 희귀하고 치명적인 난치성 간질의 형태이다. 초기에, 환자는 장기간의 발작을 경험한다. 이들의 2년차에는, 추가 유형의 발작이 발생하기 시작하며, 이는 전형적으로 아마도 반복되는 대뇌 저산소증으로 인한 발달 저하와 일치한다. 이는 언어 및 운동 기술의 불량한 발달을 유발한다. SCN1A (전압-개폐 나트륨 채널 α 서브유닛 Nav1.1을 코딩함), SCN1B (전압-개폐 나트륨 채널 β1 서브유닛을 코딩함), SCN2A (Nav1.2를 코딩함), SCN3A (Nav1.3을 코딩함), SCN9A (Nav1.7을 코딩함), GABRG2 (γ-아미노부티르산 수용체 γ2 서브유닛을 코딩함), GABRD (γ-아미노부티르산 수용체 Δ 서브유닛을 코딩함) 및/또는 PCDH19 (프로토카드헤린-19를 코딩함) 유전자의 돌연변이는 드라베 증후군과 관련이 있다.
드라베 증후군은 예를 들어 미성숙 종결 코돈 및 비말단절단된 또는 기능적 단백질의 결핍 또는 감소된 양을 초래하는 SCN1A 유전자의 넌센스 돌연변이에 의해 야기될 수 있다. SCN1A 유전자는 정상적으로 뉴런 전압-개폐 나트륨 채널 α 서브유닛, Na(V)1.1을 코딩한다. 마우스 모델에서, SCN1A의 기능-상실 돌연변이는 나트륨 전류의 감소 및 해마의 GABA성 중간뉴런의 손상된 흥분성을 초래하는 것으로 관찰되었다.
현재까지의 노력에도 불구하고, 미성숙 종결 코돈에 의해 매개되는 장애, 예컨대 드라베 증후군을 치료하기 위한 개선된 조성물 및 방법이 관련 기술분야에 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로, 단일 발현 벡터를 사용하여 다수 (예를 들어, 2개 또는 3개)의 서프레서 tRNA를 발현할 수 있다는 발견에 기초한다. 각 서프레서 tRNA는 아미노산이 그렇지 않으면 유전자의 미성숙 종결 코돈 (PTC)에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 포유동물 세포의 유전자에 의해 코딩되는 유전자 생성물에 혼입되도록 허용한다. 단일 발현 벡터로부터 다중 서프레서 tRNA의 발현은 단일 발현 벡터가 동일한 대상체에서 다수의 상이한 PTC에 의해 매개되는 질환을 치료하고/거나 다수의 상이한 대상체에서 다수의 상이한 PTC에 의해 매개되는 질환을 치료하도록 허용한다. 본 발명은 추가로 부분적으로, 가능한 가장 큰 환자 집단의 치료를 허용하는 서프레서 tRNA의 최적의 조합의 발견에 기초한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 발현 벡터를 제공한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 제3 뉴클레오티드 서열.
특정 실시양태에서, 제1 아미노산은 아르기닌, 트립토판, 시스테인, 세린, 글리신 및 류신으로부터 선택된다 (예를 들어, 제1 아미노산은 아르기닌이다). 특정 실시양태에서, 제2 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 티로신, 트립토판, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택된다 (예를 들어, 제2 아미노산은 글루타민이다). 특정 실시양태에서, 제3 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 티로신, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제2 및 제3 아미노산은 동일하며, 예를 들어 제2 및 제3 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 티로신, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (ii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 티로신이거나; (iv) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 류신이거나; (v) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 트립토판이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; 또는 (vi) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 티로신이고, 제3 아미노산은 글루탐산이다. 특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; (ii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (iv) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 트립토판이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; 또는 (v) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루탐산이고, 제3 아미노산은 글루타민이다. 특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; (ii) 제1 아미노산은 트립토판이고, 제2 아미노산은 글루탐산이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 시스테인이고, 제2 아미노산은 티로신이고, 제3 아미노산은 티로신이거나; (iv) 제1 아미노산은 세린이고, 제2 아미노산은 리신이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (v) 제1 아미노산은 글리신이고, 제2 아미노산은 세린이고, 제3 아미노산은 세린이거나; 또는 (vi) 제1 아미노산은 류신이고, 제2 아미노산은 류신이고, 제3 아미노산은 류신이다.
특정 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA는 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, (i) 제1 아미노산이 아르기닌인 경우, 제1 서프레서 tRNA는 서열식별번호(SEQ ID NO): 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (ii) 제2 아미노산이 글루타민인 경우, 제2 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (iii) 제3 아미노산이 글루타민인 경우, 제3 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 1, 2, 3, 4개 또는 4개 초과 카피 수를 포함한다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 야생형 tRNA 유전자를 플랭킹하는 게놈 DNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 발현 벡터는 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 869-888로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열은 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된다. 특정 실시양태에서, 발현 벡터에서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열은 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 5'에 있다. 특정 실시양태에서, 발현 벡터에서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열은 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 5' 바로 옆에 있다 (즉, 인접).
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 DNA 바이러스 벡터, 예를 들어 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 전술한 발현 벡터 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조성물을 제공한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA.
특정 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA는 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, (i) 제1 아미노산이 아르기닌인 경우, 제1 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (ii) 제2 아미노산이 글루타민인 경우, 제2 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (iii) 제3 아미노산이 글루타민인 경우, 제3 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA는 예를 들어 5-메틸 우리딘, 5-카르바모일메틸우리딘, 5-카르바모일-메틸-2-O-메틸우리딘, 5-메톡시-카르보닐메틸우리딘, 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오우리딘, 슈도우리딘, 디히드로우리딘, 1-메틸아데노신 및 이노신으로부터 선택된 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드 변형을 포함한다. 특정 실시양태에서, tRNA는 또 다른 모이어티, 예를 들어 담체 입자, 예를 들어 아미노지질 입자에 접합되거나 이와 회합되지 않는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및/또는 아미노지질 전달 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 유효량의 임의의 전술한 발현 벡터 또는 제약 조성물과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 하기의 유효량과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제3 발현 벡터.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 하기의 유효량과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA.
임의의 전술한 방법의 특정 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA는 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, (i) 제1 아미노산이 아르기닌인 경우, 제1 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (ii) 제2 아미노산이 글루타민인 경우, 제2 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (iii) 제3 아미노산이 글루타민인 경우, 제3 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
임의의 전술한 방법의 특정 실시양태에서, 유전자는 표 5 또는 표 6에 기재된 유전자이다. 특정 실시양태에서, 유전자는 SCN1A 또는 디스트로핀 유전자이다.
임의의 전술한 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 중추 신경계 세포, 예를 들어 뉴런이다. 특정 실시양태에서, tRNA는 세포에서 아미노아실화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 상기 방법은 유효량의 임의의 전술한 발현 벡터 또는 임의의 전술한 제약 조성물을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 상기 방법은 하기의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제3 발현 벡터.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 상기 방법은 하기의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA.
임의의 전술한 방법의 특정 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA는 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, (i) 제1 아미노산이 아르기닌인 경우, 제1 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (ii) 제2 아미노산이 글루타민인 경우, 제2 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고/거나, (iii) 제3 아미노산이 글루타민인 경우, 제3 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
임의의 전술한 방법의 특정 실시양태에서, 장애는 표 5 또는 표 6에 기재된 장애이다. 특정 실시양태에서, 장애는 드라베 증후군 또는 뒤시엔느 근육 이영양증이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 드라베 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 드라베 증후군을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 SCN1A 유전자를 갖고, 상기 방법은 하기를 포함하는 발현 벡터의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체(들)에서 드라베 증후군을 치료하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 제3 뉴클레오티드 서열. 특정 실시양태에서, (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (ii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 티로신이거나; (iv) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 류신이거나; (v) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 트립토판이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; 또는 (vi) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 티로신이고, 제3 아미노산은 글루탐산이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 뒤시엔느 근육 이영양증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 디스트로핀 유전자를 갖고, 상기 방법은 하기를 포함하는 발현 벡터의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체(들)에서 뒤시엔느 근육 이영양증을 치료하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 제3 뉴클레오티드 서열. 특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; (ii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (iv) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 트립토판이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; 또는 (v) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루탐산이고, 제3 아미노산은 글루타민이다.
본 발명의 이들 및 기타 측면 및 특색들은 하기 상세한 설명 및 청구범위에서 기술된다.
본 발명은 하기 도면을 참조하여 더 완전하게 이해될 수 있다.
도 1은 말단절단된 단백질 생성물 (예를 들어, 드라베 증후군을 갖는 대상체에서 단백질 생성물)을 유도하는 미성숙 종결 코돈 (PTC)을 함유하는 전사체 (예를 들어, SCN1A 전사체)의 개략적 표시이다. 천연 종결 코돈은 음영 원으로 표시되고, 미성숙 종결 코돈은 비음영 원으로 표시된다. 그의 동족 아미노산 (A.A.)으로 충전된 서프레서 tRNA (예를 들어, 안티코돈 변형된 아르기닌 tRNA)의 발현은 PTC의 리드스루(read-through)를 허용하고 전장 단백질의 발현을 용이하게 한다.
도 2a는 컨센서스 tRNA 2차 구조이다. 잔기의 넘버링은 문헌 [Steinberg et al. (1993) NUCLEIC ACIDS RES. 21:3011-15]에 기재된 tRNA 넘버링 시스템에 기초한다. 도 2b는 특정 진핵 유기체의 시토졸로부터의 tRNA 서열에 대한 변형 프로파일을 보여주는 표이다. 표의 비율은 도 2a에 표시된 넘버링된 위치에서 나열된 뉴클레오티드의 발생 빈도를 표시한다. 변형된 잔기에 대한 약어는 문헌 [Motorin et al. (2005) "Transfer RNA Modification," ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES, John Wily & Sons, Inc.]에 정의된다.
도 3은 넌센스 돌연변이의 전반적 빈도를 보여주는 막대 그래프이다. 데이터는 ClinVar의 병원성 넌센스 돌연변이에 대한 ~16,000개 항목으로부터 나온 것이다.
도 4는 SCN1A에서 넌센스 돌연변이의 빈도를 보여주는 막대 그래프이다. 데이터는 ClinVar 및 광저우 SCN1A 돌연변이 데이터베이스로부터 나온 것이다.
도 5는 뒤시엔느/베커 근육 이영양증에서 넌센스 돌연변이의 빈도를 보여주는 막대 그래프이다. 데이터는 Leiden 데이터베이스로부터 나온 것이다.
도 6은 3개의 상이한 미성숙 종결 코돈 (PTC)의 리드스루를 용이하게 하는 3개의 서프레서 tRNA를 코딩하는 예시적인 발현 벡터의 개략적 표시이다.
도 7은 아르기닌 코돈 (CGA) 대신에 PTC (TGA) 및 서프레서 tRNA를 갖는 예시적인 EGFP 리포터를 도시한다. 천연 종결 코돈은 음영 원으로 표시되고, 미성숙 종결 코돈은 비음영 원으로 표시된다. 도시된 예에서, 표준 아르기닌 tRNA (CGA에 결합하는 안티코돈 포함)는 EGFP에서 PTC의 리드스루 없음 및 비기능적 말단절단된 EGFP 단백질을 초래할 것이다. Arg>TGA 서프레서 tRNA (TGA/UGA에 결합하는 변형된 안티코돈을 갖는 아르기닌 tRNA)는 EGFP에서 PTC의 리드스루를 허용하여 전장 기능적 EGFP 단백질을 초래한다.
도 8은 (i) 트리스톱 서프레서를 코딩하는 플라스미드 및 (ii) 아르기닌 코돈 대신에 PTC (TGA)를 갖는 EGFP 리포터 (CGA, "R96*TGA"), 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAA)를 갖는 EGFP 리포터 (CAG, "Q69*TAA"), 또는 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAG)를 갖는 EGFP 리포터 (CAG, "Q69*TAG")를 코딩하는 플라스미드로 일시적으로 공동-형질감염된 HEK293 세포에서 EGFP 리포터 발현의 형광 이미지를 도시한다. 트리스톱 서프레서의 리드스루 활성은 오직 아르기닌에서 TGA (R>TGA)로의 서프레서 ("R→TGA 서프레서 (115)"), 오직 글루타민에서 TAA (Q>TAA)로의 서프레서 ("Q→TAA 서프레서 (157)"), 및 오직 글루타민에서 TAG (Q>TAG)로의 서프레서 ("Q→TAG 서프레서 (196)")를 코딩하는 별도의 발현 벡터의 활성과 비교되었다.
도 9는 도 8에 기재된 바와 같이 공동-형질감염된 HEK293 세포에서의 EGFP 발현을 도시한다. EGFP 발현은 유동 세포계측법에 의해 분석되었고, 리드스루 활성은 배경 이상으로 EGFP를 발현하는 생존가능한 세포의 백분율로 기재되어 있다. 대조군 (임의의 서프레서 tRNA 없음)은 오른쪽에 도시되어 있으며, 여기서 "R96*TGA"는 아르기닌 코돈 대신에 PTC (TGA)를 갖는 EGFP 리포터를 나타내고, "Q69*TAA"는 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAA)를 갖는 EGFP 리포터를 나타내고, "Q69*TAG"는 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAG)를 갖는 EGFP 리포터를 나타내고, "EGFP"는 야생형 EGFP 리포터를 나타낸다.
도 10은 표시된 서프레서 tRNA로 형질감염된 세포에서의 세포 생존성을 도시하는 막대 그래프이다. "모의"는 모의-형질감염된 세포를 나타내고, "대조군"은 서프레서 tRNA를 함유하지 않는 발현 벡터로 형질감염된 세포를 나타낸다.
도 1은 말단절단된 단백질 생성물 (예를 들어, 드라베 증후군을 갖는 대상체에서 단백질 생성물)을 유도하는 미성숙 종결 코돈 (PTC)을 함유하는 전사체 (예를 들어, SCN1A 전사체)의 개략적 표시이다. 천연 종결 코돈은 음영 원으로 표시되고, 미성숙 종결 코돈은 비음영 원으로 표시된다. 그의 동족 아미노산 (A.A.)으로 충전된 서프레서 tRNA (예를 들어, 안티코돈 변형된 아르기닌 tRNA)의 발현은 PTC의 리드스루(read-through)를 허용하고 전장 단백질의 발현을 용이하게 한다.
도 2a는 컨센서스 tRNA 2차 구조이다. 잔기의 넘버링은 문헌 [Steinberg et al. (1993) NUCLEIC ACIDS RES. 21:3011-15]에 기재된 tRNA 넘버링 시스템에 기초한다. 도 2b는 특정 진핵 유기체의 시토졸로부터의 tRNA 서열에 대한 변형 프로파일을 보여주는 표이다. 표의 비율은 도 2a에 표시된 넘버링된 위치에서 나열된 뉴클레오티드의 발생 빈도를 표시한다. 변형된 잔기에 대한 약어는 문헌 [Motorin et al. (2005) "Transfer RNA Modification," ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES, John Wily & Sons, Inc.]에 정의된다.
도 3은 넌센스 돌연변이의 전반적 빈도를 보여주는 막대 그래프이다. 데이터는 ClinVar의 병원성 넌센스 돌연변이에 대한 ~16,000개 항목으로부터 나온 것이다.
도 4는 SCN1A에서 넌센스 돌연변이의 빈도를 보여주는 막대 그래프이다. 데이터는 ClinVar 및 광저우 SCN1A 돌연변이 데이터베이스로부터 나온 것이다.
도 5는 뒤시엔느/베커 근육 이영양증에서 넌센스 돌연변이의 빈도를 보여주는 막대 그래프이다. 데이터는 Leiden 데이터베이스로부터 나온 것이다.
도 6은 3개의 상이한 미성숙 종결 코돈 (PTC)의 리드스루를 용이하게 하는 3개의 서프레서 tRNA를 코딩하는 예시적인 발현 벡터의 개략적 표시이다.
도 7은 아르기닌 코돈 (CGA) 대신에 PTC (TGA) 및 서프레서 tRNA를 갖는 예시적인 EGFP 리포터를 도시한다. 천연 종결 코돈은 음영 원으로 표시되고, 미성숙 종결 코돈은 비음영 원으로 표시된다. 도시된 예에서, 표준 아르기닌 tRNA (CGA에 결합하는 안티코돈 포함)는 EGFP에서 PTC의 리드스루 없음 및 비기능적 말단절단된 EGFP 단백질을 초래할 것이다. Arg>TGA 서프레서 tRNA (TGA/UGA에 결합하는 변형된 안티코돈을 갖는 아르기닌 tRNA)는 EGFP에서 PTC의 리드스루를 허용하여 전장 기능적 EGFP 단백질을 초래한다.
도 8은 (i) 트리스톱 서프레서를 코딩하는 플라스미드 및 (ii) 아르기닌 코돈 대신에 PTC (TGA)를 갖는 EGFP 리포터 (CGA, "R96*TGA"), 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAA)를 갖는 EGFP 리포터 (CAG, "Q69*TAA"), 또는 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAG)를 갖는 EGFP 리포터 (CAG, "Q69*TAG")를 코딩하는 플라스미드로 일시적으로 공동-형질감염된 HEK293 세포에서 EGFP 리포터 발현의 형광 이미지를 도시한다. 트리스톱 서프레서의 리드스루 활성은 오직 아르기닌에서 TGA (R>TGA)로의 서프레서 ("R→TGA 서프레서 (115)"), 오직 글루타민에서 TAA (Q>TAA)로의 서프레서 ("Q→TAA 서프레서 (157)"), 및 오직 글루타민에서 TAG (Q>TAG)로의 서프레서 ("Q→TAG 서프레서 (196)")를 코딩하는 별도의 발현 벡터의 활성과 비교되었다.
도 9는 도 8에 기재된 바와 같이 공동-형질감염된 HEK293 세포에서의 EGFP 발현을 도시한다. EGFP 발현은 유동 세포계측법에 의해 분석되었고, 리드스루 활성은 배경 이상으로 EGFP를 발현하는 생존가능한 세포의 백분율로 기재되어 있다. 대조군 (임의의 서프레서 tRNA 없음)은 오른쪽에 도시되어 있으며, 여기서 "R96*TGA"는 아르기닌 코돈 대신에 PTC (TGA)를 갖는 EGFP 리포터를 나타내고, "Q69*TAA"는 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAA)를 갖는 EGFP 리포터를 나타내고, "Q69*TAG"는 글루타민 코돈 대신에 PTC (TAG)를 갖는 EGFP 리포터를 나타내고, "EGFP"는 야생형 EGFP 리포터를 나타낸다.
도 10은 표시된 서프레서 tRNA로 형질감염된 세포에서의 세포 생존성을 도시하는 막대 그래프이다. "모의"는 모의-형질감염된 세포를 나타내고, "대조군"은 서프레서 tRNA를 함유하지 않는 발현 벡터로 형질감염된 세포를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 부분적으로, 단일 발현 벡터를 사용하여 다수 (예를 들어, 2개 또는 3개)의 서프레서 tRNA를 발현할 수 있다는 발견에 기초한다. 각 서프레서 tRNA는 아미노산이 그렇지 않으면 유전자의 미성숙 종결 코돈 (PTC)에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 포유동물 세포의 유전자에 의해 코딩되는 유전자 생성물에 혼입되도록 허용한다. 단일 발현 벡터로부터 다중 서프레서 tRNA의 발현은 단일 발현 벡터가 동일한 대상체에서 다수의 상이한 PTC에 의해 매개되는 질환을 치료하고/거나 다수의 상이한 대상체에서 다수의 상이한 PTC에 의해 매개되는 질환을 치료하도록 허용한다. 본 발명은 추가로 부분적으로, 가능한 가장 큰 환자 집단의 치료를 허용하는 서프레서 tRNA의 최적의 조합의 발견에 기초한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 발현 벡터를 제공한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 제3 뉴클레오티드 서열.
특정 실시양태에서, 제1 아미노산은 아르기닌, 트립토판, 시스테인, 세린, 글리신 및 류신으로부터 선택된다 (예를 들어, 제1 아미노산은 아르기닌이다). 특정 실시양태에서, 제2 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 티로신, 트립토판, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택된다 (예를 들어, 제2 아미노산은 글루타민이다). 특정 실시양태에서, 제3 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 티로신, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제2 및 제3 아미노산은 동일하며, 예를 들어 제2 및 제3 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 티로신, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (ii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 티로신이거나; (iv) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 류신이거나; (v) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 트립토판이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; 또는 (vi) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 티로신이고, 제3 아미노산은 글루탐산이다. 특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; (ii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (iv) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 트립토판이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; 또는 (v) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루탐산이고, 제3 아미노산은 글루타민이다. 특정 실시양태에서: (i) 제1 아미노산은 아르기닌이고, 제2 아미노산은 글루타민이고, 제3 아미노산은 글루타민이거나; (ii) 제1 아미노산은 트립토판이고, 제2 아미노산은 글루탐산이고, 제3 아미노산은 글루탐산이거나; (iii) 제1 아미노산은 시스테인이고, 제2 아미노산은 티로신이고, 제3 아미노산은 티로신이거나; (iv) 제1 아미노산은 세린이고, 제2 아미노산은 리신이고, 제3 아미노산은 리신이거나; (v) 제1 아미노산은 글리신이고, 제2 아미노산은 세린이고, 제3 아미노산은 세린이거나; 또는 (vi) 제1 아미노산은 류신이고, 제2 아미노산은 류신이고, 제3 아미노산은 류신이다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 순서대로 (예를 들어, 5'에서 3' 방향으로) 하기를 포함한다: (i) 제1 뉴클레오티드 서열, 제2 뉴클레오티드 서열 및 제3 뉴클레오티드 서열; (ii) 제1 뉴클레오티드 서열, 제3 뉴클레오티드 서열 및 제2 뉴클레오티드 서열; (iii) 제2 뉴클레오티드 서열, 제1 뉴클레오티드 서열 및 제3 뉴클레오티드 서열; (iv) 제2 뉴클레오티드 서열, 제3 뉴클레오티드 서열 및 제1 뉴클레오티드 서열; (v) 제3 뉴클레오티드 서열, 제1 뉴클레오티드 서열 및 제2 뉴클레오티드 서열; 또는 (vi) 제3 뉴클레오티드 서열, 제2 뉴클레오티드 서열 및 제1 뉴클레오티드 서열.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 전술한 발현 벡터 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조성물을 제공한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 유효량의 임의의 전술한 발현 벡터 또는 제약 조성물과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 하기의 유효량과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제3 발현 벡터.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 하기의 유효량과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA.
임의의 전술한 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 tRNA가 없는 세포보다 더 적은 말단절단된 유전자 생성물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 세포는 tRNA가 없는 세포에 비해 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 미만의 말단절단된 유전자 생성물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 세포는 tRNA가 없는 세포에 비해 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 80%의 말단절단된 유전자 생성물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 세포에는 검출가능한 말단절단된 유전자 생성물이 없다. 말단절단된 유전자 생성물 양 또는 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 웨스턴 블롯 또는 ELISA에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 세포는 tRNA가 없는 세포보다 더 많은 양의 기능적 유전자 생성물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 방법은 세포, 조직 또는 대상체에서 기능적 유전자 생성물의 양을 tRNA가 없는 세포, 조직 또는 대상체에 비해 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 350%, 약 400%, 약 450%, 또는 약 500%만큼 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 방법은 세포, 조직 또는 대상체에서 기능적 유전자 생성물의 양을 tRNA가 없는 세포, 조직 또는 대상체에 비해 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 180%, 약 20% 내지 약 160%, 약 20% 내지 약 140%, 약 20% 내지 약 120%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 200%, 약 40% 내지 약 180%, 약 40% 내지 약 160%, 약 40% 내지 약 140%, 약 40% 내지 약 120%, 약 40% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 200%, 약 60% 내지 약 180%, 약 60% 내지 약 160%, 약 60% 내지 약 140%, 약 60% 내지 약 120%, 약 60% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 200%, 약 80% 내지 약 180%, 약 80% 내지 약 160%, 약 80% 내지 약 140%, 약 80% 내지 약 120%, 약 80% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 180%, 약 100% 내지 약 160%, 약 100% 내지 약 140%, 약 100% 내지 약 120%, 약 120% 내지 약 200%, 약 120% 내지 약 180%, 약 120% 내지 약 160%, 약 120% 내지 약 140%, 약 140% 내지 약 200%, 약 140% 내지 약 180%, 약 140% 내지 약 160%, 약 160% 내지 약 200%, 약 160% 내지 약 180%, 또는 약 180% 내지 약 200%만큼 증가시킨다. 기능적 유전자 생성물 양 또는 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 웨스턴 블롯 또는 ELISA에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, tRNA는 아미노산이 미성숙 종결 코돈에 상응하는 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하지만 (즉 tRNA는 미성숙 종결 코돈의 리드스루를 허용함), tRNA는 상당한 양의 아미노산이 천연 정지 코돈에 상응하는 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하지 않는다 (즉, tRNA는 천연 정지 코돈의 리드스루를 허용하지 않음). 예를 들어, 특정 실시양태에서, 개시된 tRNA는 세포, 조직 또는 대상체에서 천연 정지 코돈 (또는 모든 천연 정지 코돈)의 리드스루를 증가시키지 않거나, 또는 리드스루를 tRNA와 접촉되지 않은 세포, 조직 또는 대상체에 비해 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 미만만큼 증가시킨다. 천연 정지 코돈의 리드스루는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 리보솜 프로파일링에 의해 측정될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 상기 방법은 유효량의 임의의 전술한 발현 벡터 또는 임의의 전술한 제약 조성물을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 상기 방법은 하기의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제3 발현 벡터.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 (또는 대상체 집단)에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체(들)는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 상기 방법은 하기의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함한다: (a) 제1 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TGA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA; (b) 제2 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAG)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및 임의로 (c) 제3 미성숙 정지 코돈 (예를 들어, TAA)에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA.
I. tRNA 및 서프레서 tRNA
단백질 합성 동안, 전달 RNA (tRNA)는 성장하는 단백질 (폴리펩티드) 쇄에의 혼입을 위해 리보솜에 아미노산을 전달한다. tRNA는 전형적으로 길이가 약 70 내지 100개 뉴클레오티드이고, 활성 tRNA는 그의 합성 동안 tRNA로 전사될 수 있거나 나중에 전사후 프로세싱 동안 첨가될 수 있는 3' CCA 서열을 함유한다. 아미노아실화 동안, 주어진 tRNA 분자에 부착되는 아미노산은 3'-말단 리보스의 2' 또는 3' 히드록실 기에 공유결합으로 부착되어 아미노아실-tRNA (aa-tRNA)를 형성한다. 아미노산은 자발적으로 2'-히드록실 기로부터 3'-히드록실 기로 이동할 수 있으며 그 반대도 마찬가지이나, 3'-OH 위치로부터 리보솜에서 그것이 성장하는 단백질 쇄에 혼입되는 것으로 이해된다. 폴딩된 aa-tRNA 분자의 다른 단부의 루프는 안티코돈으로 공지된 3개 염기의 서열을 함유한다. 이 안티코돈 서열이 리보솜-결합 전령 RNA (mRNA)의 상보적 3-염기 코돈 서열과 혼성화되거나 염기쌍을 형성하는 경우, aa-tRNA는 리보솜에 결합하고, 그의 아미노산이 리보솜에 의해 합성되는 폴리펩티드 쇄에 혼입된다. 특정 코돈과 염기쌍을 형성하는 모든 tRNA는 단일 특정 아미노산에 의해 아미노아실화되기 때문에, tRNA에 의해 유전자 코드의 번역이 수행되는 것이다. mRNA 중 61종의 비-종결 코돈 각각은 그의 동족 aa-tRNA의 결합, 및 리보솜에 의해 합성되는 성장하는 폴리펩티드 쇄에의 단일 특정 아미노산의 첨가를 유도한다.
tRNA는 일반적으로 고도로 보존되어 있으며 종종 종에 걸쳐 기능적이다. 따라서, 박테리아 tRNA, 비-포유동물 진핵생물 tRNA 또는 포유동물 (예를 들어, 인간) tRNA로부터 유래된 tRNA가 본 발명의 실시에 유용할 수 있다. 자연 발생 인간 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 공지되어 있으며, 일반적으로 공급원, 예컨대 진뱅크(Genbank)를 통해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능하다. 또한 문헌 [Sprinzl et al. (2005) NUCLEIC ACIDS RES. 33: D139-40]; [Buckland et al. (1996) GENOMICS 35(1):164-71]; [Schimmel et al. (Eds.) (1979) "Transfer-RNA: Structure, Properties, and Recognition," Cold Spring Harbor Laboratory]; [Agris (1983) "The Modified Nucleosides of Transfer RNA, II," Alan R. Liss Inc.]을 참조한다. tRNA는 일반적으로 고도로 보존되어 있으며 종종 종에 걸쳐 기능적이다.
서프레서 tRNA는 단백질 코딩 유전자의 돌연변이체 부위, 예를 들어 PTC에 적합한 아미노산을 삽입하는 변형된 tRNA이다. 서프레서에서 단어의 사용은 특정 상황 하에 변형된 tRNA가 코딩 돌연변이의 표현형 효과를 "저해"한다는 사실에 기초한다. 서프레서 tRNA는 전형적으로 코돈 특이성을 변화시키는 안티코돈의, 또는 tRNA의 아미노아실화 동일성을 변경하는 일부 위치에서의 돌연변이 (변형)를 함유한다.
특정 실시양태에서, tRNA (예를 들어, 서프레서 tRNA)는 변형된 안티코돈 영역을 함유하여, 변형된 안티코돈은 상응하는 자연 발생 안티코돈과 상이한 코돈과 혼성화된다. 특정 실시양태에서, 변형된 안티코돈은 종결 코돈, 예를 들어 PTC와 혼성화되고, 그 결과, tRNA는 단백질 합성을 종결시키기보다는 유전자 생성물에 아미노산을 혼입한다. 특정 실시양태에서, 변형된 안티코돈은 미성숙 종결 코돈과 혼성화되고, 그 결과, tRNA는 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 아미노산을 혼입한다.
특정 실시양태에서, tRNA는 UAG (즉, "앰버(amber)" 종결 코돈), UGA (즉, "오팔(opal)" 종결 코돈) 및 UAA (즉, "오커(ochre)" 종결 코돈)로부터 선택된 코돈에 혼성화되는 안티코돈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 안티코돈은 UGA 내지 UAA로부터 선택된 코돈에 혼성화된다. 특정 실시양태에서, 안티코돈은 UGA에 혼성화된다. 특정 실시양태에서, tRNA는 비-표준 종결 코돈, 예를 들어 4-뉴클레오티드 코돈에 혼성화되는 안티코돈을 포함한다 (예를 들어 문헌 [Moore et al. (2000) J. MOL. BIOL. 298:195], 및 [Hohsaka et al. (1999) J. AM. CHEM. SOC. 121:12194] 참조).
특정 실시양태에서, tRNA는 임의의 천연 아미노산으로 아미노아실화되거나 아미노아실화될 수 있다. 예를 들어, tRNA는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 아미노아실화될 수 있다. 특정 실시양태에서 tRNA는 세린, 류신, 글루타민 또는 아르기닌으로 아미노아실화될 수 있다. 특정 실시양태에서 tRNA는 글루타민 또는 아르기닌으로 아미노아실화될 수 있다. 특정 실시양태에서 tRNA는 아르기닌으로 아미노아실화될 수 있다.
특정 실시양태에서, tRNA는 (i) 표 1에 표시된 바와 같은 코돈에 혼성화되는 안티코돈을 포함하고, (ii) 표 1에 표시된 바와 같은 아미노산으로 아미노아실화되거나 아미노아실화될 수 있다.
<표 1>
특정 실시양태에서, tRNA는 표 2에 표시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 표 2에 표시된 뉴클레오티드 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 19-21, 37, 39, 40, 44, 179, 181, 182 및 186으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 19-21, 37, 39, 40, 44, 179, 181, 182 및 186으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 상세한 설명 전체에 걸쳐 (예를 들어, 표 2 및 3 및 서열 목록), tRNA가 하나 이상의 티민 (T)을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진 각 경우에, 티민 (T)들 중 하나 이상 대신 우라실 (U)을, 또는 모든 티민 (T) 대신 우라실 (U)을 포함하는 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진 tRNA도 고려되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, tRNA가 하나 이상의 우라실 (U)을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진 각 경우에, 우라실 (U)들 중 하나 이상 대신 티민 (T)을, 또는 모든 우라실 (U) 대신 티민 (T)을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진 tRNA도 고려된다.
<표 2>
특정 실시양태에서, tRNA는 표 3에 표시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 표 3에 표시된 뉴클레오티드 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 6-9, 11, 16-18, 22, 35, 36, 38, 45, 178, 180 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 6-9, 11, 16-18, 22, 35, 36, 38, 45, 178, 180 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다.
<표 3>
특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 6의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 7의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 8의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 9의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 11의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 16의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 17의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 18의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 19의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 20의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 21의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 22의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 35의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 36의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 37의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 38의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 39의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 40의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 44의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 45의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 178의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 179의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 180의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 181의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 182의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 186의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, tRNA는 서열식별번호: 187의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다.
특정 실시양태에서, tRNA는 참조 tRNA 서열 (예를 들어, 본원에 개시된 tRNA) 대비 하나 이상의 돌연변이 (예를 들어, 뉴클레오티드 치환, 결실 또는 삽입)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, tRNA는 단일 돌연변이, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 15개 초과 돌연변이의 조합을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 또는 본질적으로 그것으로 이루어질 수 있다. tRNA는 1-15, 1-10, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-15, 2-10, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-15, 3-10, 3-7, 3-6, 3-5 또는 3-4개의 돌연변이를 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 또는 본질적으로 그것으로 이루어질 수 있을 것으로 고려된다.
서열 동일성은 관련 기술분야의 기술에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공공 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 결정될 수 있다. 프로그램 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx (Karlin et al., (1990) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 87:2264-2268; Altschul (1993) J. MOL. EVOL. 36, 290-300; Altschul et al., (1997) NUCLEIC ACIDS RES. 25:3389-3402)에 의해 사용되는 알고리즘을 사용하는 BLAST (기본적 국소 정렬 탐색 도구) 분석은 서열 유사성 탐색용으로 설계된다. 서열 데이터베이스를 탐색하는 데에 있어서의 기본적 문제에 대한 논의는 문헌 [Altschul et al. (1994) NATURE GENETICS 6:119-129]을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데에 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터들을 결정할 수 있다. 도수분포도, 작도, 정렬, 익스펙트(expect) (즉 데이터베이스 서열에 대한 일치를 기록하기 위한 통계적 유의성 임계치), 컷오프, 행렬 및 필터를 위한 탐색 파라미터들은 디폴트 환경에 존재한다. blastp, blastx, tblastn 및 tblastx에 의해 사용되는 디폴트 점수화 행렬은 BLOSUM62 행렬 (Henikoff et al., (1992) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 89:10915-10919)이다. 4종의 blastn 파라미터들은 하기와 같이 조정될 수 있다: Q=10 (갭 생성 벌점); R=10 (갭 연장 벌점); wink=1 (질문에 따라 모든 wink.sup.th 위치에서 단어 히트(hit)를 생성시킴); 및 gapw=16 (갭이 있는 정렬이 생성되는 범위 폭을 설정함). 등가의 Blastp 파라미터 설정은 Q=9; R=2; wink=1; 및 gapw=32일 수 있다. 탐색은 NCBI (국립 생물공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)) BLAST 고급 옵션 파라미터를 사용하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 하기임: -G, 갭을 개방하는 비용 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 5/ 단백질의 경우 11; -E, 갭을 연장하는 비용 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 2/ 단백질의 경우 1; -q, 뉴클레오티드 불일치의 벌점 [정수]: 디폴트 = -3; -r, 뉴클레오티드 일치의 보상 [정수]: 디폴트 = 1; -e, 익스펙트 값 [실수]: 디폴트 = 10; -W, 단어크기 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 11/ megablast의 경우 28/ 단백질의 경우 3; -y, 비트(bit)로 나타낸 blast 연장의 쇠퇴(Dropoff) (X): 디폴트 = blastn의 경우 20/ 기타 7; 갭이 있는 정렬의 -X, X 쇠퇴 값 (비트로 나타냄): 디폴트 = 모든 프로그램에서 15, blastn에는 적용가능하지 않음; 및 -Z, 갭이 있는 정렬의 최종 X 쇠퇴 값 (비트로 나타냄): blastn의 경우 50, 기타 25). 쌍형식 단백질 정렬용의 ClustalW도 사용될 수 있다 (디폴트 파라미터에는 예를 들어 Blosum62 행렬 및 갭 개방 벌점 = 10 및 갭 연장 벌점 = 0.1이 포함될 수 있음). GCG 패키지 버전 10.0에서 이용가능한 서열들 사이의 Bestfit 비교는 DNA 파라미터 GAP=50 (갭 생성 벌점) 및 LEN=3 (갭 연장 벌점)을 사용하고, 단백질 비교에서의 등가 설정은 GAP=8 및 LEN=2이다.
tRNA는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 변형된 tRNA에는 하기가 포함된다: 아실화된 tRNA; 알킬화된 tRNA; 아데닌, 시토신, 구아닌 또는 우라실 이외의 하나 이상의 염기를 함유하는 tRNA; 특정 리간드 또는 항원성, 형광성, 친화성, 반응성, 스펙트럼 또는 기타 프로브 모이어티의 부착에 의해 공유결합으로 변형된 tRNA; 메틸화되거나 달리 변형된 하나 이상의 리보스 모이어티를 함유하는 tRNA; 시약, 특정 리간드에 대한 담체로서 또는 항원성, 형광성, 반응성, 친화성, 스펙트럼 또는 기타 프로브로서 기능하는 비천연 아미노산을 포함하여 20종의 천연 아미노산 이외의 아미노산으로 아미노아실화된 aa-tRNA; 또는 이들 조성물의 임의의 조합. 예시적인 변형된 tRNA 분자는 문헌 [Soll et al. (1995) "tRNA: Structure, Biosynthesis, and Function," ASM Press]; [El Yacoubi et al. (2012) ANNU. REV. GENET. 46:69-95]; [Grosjean et al. (1998) "Modification and Editing of RNA." ASM Press]; [Hendrickson et al. (2004) ANNU. REV. BIOCHEM. 73:147-176, 2004]; [Ibba et al. (2000) ANNU. REV. BIOCHEM. 69:617-650]; [Johnson et al. (1995) COLD SPRING HARBOR SYMP. QUANT. BIOL. 60:71-82]; [Johnson et al. (1982) J. MOL. BIOL. 156:113-140]; [Crowley et al. (1994) CELL 78:61-71]; [Beier et al. (2001) NUCLEIC ACIDS RES. 29:4767-4782]; [Torres et al. (2014) TRENDS MOL. MED. 20:306-314]; [Bjork et al. (1987) ANNU. REV. BIOCHEM. 56:263-287]; [Schaffrath et al. (2017) RNA BIOL. 14(9):1209-1222]; 및 [Johansson et al. (2008) MOL. CELL. BIOL. 28(10):3301-12]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, tRNA는 자연 발생 뉴클레오티드 변형을 포함한다. 자연 발생 tRNA는 예를 들어 문헌 [Machnicka et al. (2014) RNA BIOLOGY 11(12): 1619-1629]에 기재된 광범위한 다양한 전사후 변형된 뉴클레오티드를 함유하고, 도 2b에 나타낸 바와 같은 잔기 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, tRNA는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 중 하나 이상을 포함한다: 위치 0에서 2'-O-메틸구아노신 또는 G; 위치 1에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 4에서 2'-O-메틸아데노신, A, 2'-O-메틸우리딘, U, 2'-O-메틸시티딘, C, 2'-O-메틸구아노신, 또는 G; 위치 6에서 N2-메틸구아노신 또는 G; 위치 7에서 N2-메틸구아노신 또는 G; 위치 9에서 1-메틸아데노신, A, 1-메틸구아노신, G, 또는 변형된 G; 위치 10에서 N2-메틸구아노신 또는 G; 위치 12에서 N4-아세틸시티딘 또는 C; 위치 13에서 슈도우리딘, U, 2'-O-메틸시티딘, 또는 C; 위치 14에서 1-메틸아데노신, A, 또는 변형된 A; 위치 16에서 디히드로우리딘 (D) 또는 U; 위치 17에서 D 또는 U; 위치 18에서 2'-O-메틸구아노신 또는 G; 위치 20에서 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)우리딘, D, 또는 U; 위치 20a에서 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)우리딘, D, 슈도우리딘, U, 또는 변형된 U; 위치 20b에서 D, 슈도우리딘, 또는 U; 위치 25에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 26에서 슈도우리딘, U, N2,N2-디메틸구아노신, N2-메틸구아노신, G, 또는 변형된 G; 위치 27에서 슈도우리딘, U, N2,N2-디메틸구아노신, 또는 G; 위치 28에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 30에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 31에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 32에서 2'-O-메틸슈도우리딘, 2'-O-메틸우리딘, 슈도우리딘, U, 2'-O-메틸시티딘, 3-메틸시티딘, C, 또는 변형된 C; 위치 34에서 이노신, A, 2-티오우리딘, 2'-O-메틸우리딘, 5-(카르복시히드록시메틸)우리딘 메틸 에스테르, 5-카르바모일메틸우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸-2'-O-메틸우리딘, 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오우리딘, 5-메톡시카르보닐메틸우리딘, 슈도우리딘, U, 변형된 U, 2'-O-메틸시티딘, 5-포르밀-2'-O-메틸시티딘, 5-메틸시티딘, C, 변형된 C, 케오신, 만노실-케오신, 갈락토실-케오신, 2'-O-메틸구아노신, 또는 G; 위치 35에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 36에서 슈도우리딘, U, 또는 변형된 U; 위치 37에서 1-메틸이노신, 2-메틸티오-N6-트레오닐카르바모일아데노신, N6-이소펜테닐아데노신, N6-메틸-N6-트레오닐카르바모일아데노신, N6-트레오닐카르바모일아데노신, A, 변형된 A, 1-메틸구아노신, 퍼옥시위부토신, 위부토신, G, 또는 변형된 G; 위치 38에서 슈도우리딘, U, 5-메틸시티딘, C, 또는 변형된 C; 위치 39에서 1-메틸슈도우리딘, 2'-O-메틸슈도우리딘, 2'-O-메틸우리딘, 슈도우리딘, U, 2'-O-메틸구아노신, 또는 G; 위치 40에서 슈도우리딘, U, 5-메틸시티딘, 또는 C; 위치 44에서 2'-O-메틸우리딘, U, 또는 변형된 U; 위치 e11에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 e12에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 e14에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 e2에서 3-메틸시티딘 또는 C; 위치 46에서 7-메틸구아노신 또는 G; 위치 47에서 D, U, 또는 변형된 U; 위치 48에서 D, U, 5-메틸시티딘, C, 또는 변형된 C; 위치 49에서 A, 변형된 A, 5-메틸시티딘, C, 또는 변형된 C; 위치 50에서 슈도우리딘, U, 5-메틸시티딘, 또는 C; 위치 54에서 5,2'-O-디메틸우리딘, 5-메틸우리딘, 슈도우리딘, 또는 U; 위치 55에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 58에서 1-메틸아데노신, A, 또는 변형된 A; 위치 64에서 2'-O-리보실아데노신 (포스페이트), A, 2'-O-리보실구아노신 (포스페이트), G, 또는 변형된 G; 위치 65에서 슈도우리딘 또는 U; 위치 67에서 슈도우리딘, U, N2-메틸구아노신, 또는 G; 위치 68에서 슈도우리딘 또는 U; 및, 위치 72에서 슈도우리딘, U, 5-메틸시티딘, 또는 C. A, C, G 및 U는 각각 비변형된 아데닌, 시토신, 구아닌 및 우라실을 지칭한다. 잔기의 넘버링은 문헌 [Steinberg et al., (1993) NUCLEIC ACIDS RES. 21:3011-15]에 기재된 tRNA 넘버링 시스템에 기초한다.
특정 실시양태에서, tRNA는 5-메틸 우리딘, 5-카르바모일메틸우리딘, 5-카르바모일-메틸-2-O-메틸우리딘, 5-메톡시-카르보닐메틸우리딘, 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오우리딘, 슈도우리딘, 디히드로우리딘, 1-메틸아데노신 및 이노신으로부터 선택된 하나 이상의 뉴클레오티드 변형을 포함한다.
II. tRNA의 제조 방법
본 발명의 실시에 유용한 tRNA 분자 (예를 들어, 서프레서 tRNA)는 합성 화학적 방법에 의한 세포외 생산, 재조합 DNA 방법에 의한 세포내 생산, 또는 천연 공급원으로부터의 정제를 포함하는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 생산될 수 있는 것으로 고려된다.
예를 들어, tRNA를 코딩하는 DNA 분자는 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법론에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, tRNA의 서열은 적절한 합성 핵산 프라이머를 사용하여 통상적인 혼성화 기술 또는 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 기술에 의해 라이브러리로부터 합성되거나 클로닝될 수 있다. tRNA를 코딩하는 생성되는 DNA 분자는 예를 들어 발현 제어 서열을 포함하는 다른 적절한 뉴클레오티드 서열에 라이게이션되어, tRNA를 코딩하는 통상적인 유전자 발현 구축물 (즉, 발현 벡터)을 생산할 수 있다. 정해진 유전자 구축물의 생산은 관련 기술분야의 일상적인 기술에 속한다. 원하는 tRNA를 코딩하는 핵산은 발현 벡터, 예컨대 하기 섹션에 기재된 발현 벡터에 혼입 (라이게이션)될 수 있으며, 그것은 통상적인 형질감염 또는 형질전환 기술을 통해 숙주 세포 내에 도입될 수 있다. 예시적인 숙주 세포는 이. 콜라이 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 인간 배아 신장 293 (HEK 293) 세포, HeLa 세포, 햄스터 새끼 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예를 들어, Hep G2) 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포는 숙주 세포가 tRNA를 코딩하는 유전자를 발현하는 것을 허용하는 조건 하에서 성장될 수 있다. 특정 발현 및 정제 조건은 사용되는 발현 시스템에 따라 달라질 것이다.
대안적으로, tRNA는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 천연 공급원으로부터 화학적으로 합성되거나 정제될 수 있다. tRNA가 세포 내에 도입되거나 대상체에게 투여되기 전에 아미노아실화되는 경우, tRNA는 화학적 또는 효소적 아미노아실화를 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 원하는 아미노산으로 아미노아실화될 수 있다.
III. 발현 벡터
관심 tRNA는 관심 tRNA를 코딩하는 유전자를 적절한 발현 벡터에 혼입함으로써 관심 세포에서 발현될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소들을 포함하며; 발현을 위한 다른 요소들은 숙주 세포에 의해, 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 관련 기술분야에 공지된 모든 것들, 예컨대 관심 재조합 폴리뉴클레오티드를 혼입하는 코스미드, 플라스미드 (예를 들어, 노출된 것 또는 리포솜에 함유된 것), 레트로트랜스포손 (예를 들어, 피기백(piggyback), 슬리핑 뷰티(sleeping beauty)) 및 바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-연관 바이러스)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다. 용어 "바이러스"는 본원에서 단백질-합성 또는 에너지-생성 메커니즘을 가지고 있지 않은 절대 세포내 기생체를 지칭하는 데에 사용된다. 예시적인 바이러스 벡터에는 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터), 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 벡터, 폴리오마바이러스 벡터 (예를 들어, 시미안 공포형성 바이러스 40 (SV40) 벡터), 폭스바이러스 벡터 및 의사형 바이러스 벡터가 포함된다.
바이러스는 RNA 바이러스 (RNA로 구성된 게놈을 가짐) 또는 DNA 바이러스 (DNA로 구성된 게놈을 가짐)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 DNA 바이러스 벡터이다. 예시적인 DNA 바이러스에는 파르보바이러스 (예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 아데노바이러스, 아스파르바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 사이토메갈로바이러스 (CMV)), 파필로마바이러스 (예를 들어, HPV), 폴리오마바이러스 (예를 들어, 시미안 공포형성 바이러스 40 (SV40)) 및 폭스바이러스 (예를 들어, 백시니아 바이러스, 우두 바이러스, 천연두 바이러스, 계두 바이러스, 양두 바이러스, 믹소마 바이러스)가 포함된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 RNA 바이러스 벡터이다. 예시적인 RNA 바이러스에는 부니야바이러스 (예를 들어, 한타바이러스), 코로나바이러스, 플라비바이러스 (예를 들어, 황열 발이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스), 간염 바이러스 (예를 들어, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스), 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스 유형 A, 인플루엔자 바이러스 유형 B, 인플루엔자 바이러스 유형 C), 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 노로바이러스 (예를 들어, 노르워크 바이러스), 폴리오바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 레트로바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1)) 및 토로바이러스가 포함된다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 조절 서열 또는 프로모터를 포함한다. 용어 "작동가능하게 연결된"은 기능적인 관계에서의 폴리뉴클레오티드 요소들의 연결을 지칭한다. 핵산 서열은 그것이 또 다른 핵산 서열과 기능적인 관계로 배치되는 경우 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서는 그것이 유전자의 전사에 영향을 주는 경우 유전자에 작동가능하게 연결된다. 작동가능하게 연결된 뉴클레오티드 서열들은 전형적으로 연속된다. 그러나, 인핸서가 일반적으로 수 킬로베이스까지 프로모터로부터 분리되는 경우에 기능하며 인트론 서열이 가변적인 길이를 가질 수 있는 것처럼, 일부 폴리뉴클레오티드 요소들은 작동가능하게 연결되나 바로 플랭킹되지는 않을 수 있으며, 심지어는 상이한 대립유전자 또는 염색체에서 트랜스로 기능할 수도 있다.
tRNA 유전자는 바람직하게는 다양한 세포 유형에서 활성인 강한 프로모터를 갖는다. 진핵생물 tRNA 유전자에 대한 프로모터는 전형적으로 tRNA 분자 자체를 코딩하는 구조적 서열 내에 존재한다. 5' 상류 영역 내에서 전사 활성을 조절하는 요소가 있지만, 활성 전사 단위의 길이는 500개 염기쌍보다 상당히 작을 수 있다.
사용될 수 있는 추가 예시적인 프로모터에는 레트로바이러스 LTR, SV40 프로모터, 인간 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터, U6 프로모터, 또는 임의의 다른 프로모터 (예를 들어, 비제한적으로 히스톤, pol III 및 β-액틴 프로모터를 포함한 진핵 세포 프로모터와 같은 세포 프로모터)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 다른 바이러스 프로모터에는 아데노바이러스 프로모터, TK 프로모터 및 B19 파르보바이러스 프로모터가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 프로모터의 선택은 본원에 함유되어 있는 교시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 표 2 또는 표 3에 표시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진 tRNA를 코딩하는 tRNA 코딩 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 발현 벡터는 표 2 또는 표 3에 표시된 뉴클레오티드 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진 tRNA를 코딩하는 tRNA 코딩 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, tRNA 코딩 서열 이외에, 발현 벡터는 야생형 tRNA 유전자를 플랭킹하는 게놈 DNA 서열 (즉, 야생형 tRNA 유전자와 동일한 게놈으로부터의 DNA 서열로서, 게놈의 야생형 tRNA 유전자에 대해 5' 또는 3'에 있고, 예를 들어 게놈의 야생형 tRNA 유전자에 대해 5' 또는 3' 바로 옆에 있음)에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, tRNA 코딩 서열 이외에, 발현 벡터는 외인성 프로모터에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 표 4에 표시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 발현 벡터는 표 4에 표시된 뉴클레오티드 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 발현 벡터에서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열은 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된다. 특정 실시양태에서, 발현 벡터에서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열은 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 5' 또는 3'에 있다 (예를 들어, 5' 바로 옆에 또는 3' 바로 옆에). 특정 실시양태에서, 발현 벡터는 서열식별번호: 869-888로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 869-888로부터 선택된 서열과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
<표 4>
아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터이다. AAV는 데펜도파르보바이러스 속 및 파르보바이러스 과의 소형 비외피보유 정이십면체 바이러스이다. AAV는 대략 4.7 kb의 단일-가닥 선형 DNA 게놈을 갖는다. AAV는 여러 조직 유형의 분열 및 정지 세포 모두를 감염시킬 수 있으며, 상이한 AAV 혈청형은 상이한 조직 향성을 나타낸다.
AAV는 혈청형 AAV-1 내지 AAV-12, 뿐만 아니라 비인간 영장류로부터의 100종 초과의 혈청형을 포함한 수많은 혈청학적으로 구별가능한 유형들을 포함한다 (예를 들어 문헌 [Srivastava (2008) J. CELL BIOCHEM., 105(1): 17-24] 및 [Gao et al. (2004) J. VIROL., 78(12), 6381-6388] 참조). 본 발명에서 사용되는 AAV 벡터의 혈청형은 전달 효율, 조직 향성 및 면역원성에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, AAV-1, AAV-2, AAV-4, AAV-5, AAV-8 및 AAV-9는 중추 신경계로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-1, AAV-8 및 AAV-9는 심장으로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-2는 신장으로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-7, AAV-8 및 AAV-9는 간으로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-4, AAV-5, AAV-6, AAV-9는 폐로의 전달에 사용될 수 있고, AAV-8은 췌장으로의 전달에 사용될 수 있고, AAV-2, AAV-5 및 AAV-8은 광수용체 세포로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-1, AAV-2, AAV-4, AAV-5 및 AAV-8은 망막 색소 상피로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-1, AAV-6, AAV-7, AAV-8 및 AAV-9는 골격근으로의 전달에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, AAV 캡시드 단백질은 미국 특허 번호 7,198,951에 개시된 바와 같은 서열, 예컨대 비제한적으로 AAV-9 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 1-3), AAV-2 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 4), AAV-1 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 5), AAV-3 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 6) 및 AAV-8 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 7)을 포함한다. 붉은털원숭이(rhesus monkey)로부터 식별된 AAV 혈청형, 예를 들어 rh.8, rh.10, rh.39, rh.43 및 rh.74가 또한 본 발명에서 고려된다. 자연 AAV 혈청형들 이외에, 전달 효율, 조직 향성 및 면역원성을 개선하기 위한 변형 AAV 캡시드가 개발되었다. 예시적인 자연 및 변형 AAV 캡시드들이 미국 특허 번호 7,906,111, 9,493,788 및 7,198,951, 및 PCT 공개 번호 WO2017189964A2에 개시되어 있다.
야생형 AAV 게놈은 AAV 복제, 게놈 캡시드화 및 통합을 유도하는 신호 서열을 함유하는 2개의 145 뉴클레오티드 역전 말단 반복부 (ITR)를 함유한다. ITR 이외에, 3종의 AAV 프로모터, p5, p19 및 p40이 rep 및 cap 유전자를 코딩하는 2개 오픈 리딩 프레임의 발현을 구동한다. 단일 AAV 인트론의 차별적인 스플라이싱과 커플링된 2종의 rep 프로모터는 rep 유전자로부터의 4종 rep 단백질 (Rep 78, Rep 68, Rep 52 및 Rep 40)의 생성을 초래한다. Rep 단백질은 게놈 복제를 담당한다. Cap 유전자는 p40 프로모터로부터 발현되고, cap 유전자의 스플라이스 변이체인 3종의 캡시드 단백질 (VP1, VP2 및 VP3)을 코딩한다. 이들 단백질은 AAV 입자의 캡시드를 형성한다.
복제, 캡시드화 및 통합을 위한 시스-작용 신호는 ITR 내에 함유되어 있기 때문에, 4.3 kb 내부 게놈의 일부 또는 전부가 외래 DNA, 예를 들어 관심 외인성 유전자에 대한 발현 카세트로 대체될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, AAV 벡터는 5' ITR 및 3' ITR에 의해 플랭킹된 외인성 유전자에 대한 발현 카세트를 포함하는 게놈을 포함한다. ITR은 캡시드 또는 그의 유도체와 동일한 혈청형으로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, ITR은 캡시드와 상이한 혈청형의 것이며, 이에 의해 의사형의 AAV를 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, ITR은 AAV-2로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, ITR은 AAV-5로부터 유래된다. ITR 중 적어도 하나는 말단 해상 부위를 돌연변이시키거나 결실하도록 변형되어, 이에 의해 자가-상보적 AAV 벡터의 생성을 허용할 수 있다.
rep 및 cap 단백질은 예를 들어 플라스미드 상에 트랜스로 제공되어 AAV 벡터를 생성할 수 있다. AAV 복제 허용성인인 숙주 세포주는 rep 및 cap 유전자, ITR-플랭킹 발현 카세트, 및 헬퍼 바이러스에 의해 제공되는 헬퍼 기능, 예를 들어 아데노바이러스 유전자 E1a, E1b55K, E2a, E4orf6 및 VA를 발현해야 한다 (Weitzman et al., Adeno-associated virus biology. Adeno-Associated Virus: Methods and Protocols, pp. 1-23, 2011). AAV 벡터를 생성하고 정제하기 위한 방법은 상세하게 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Mueller et al., (2012) CURRENT PROTOCOLS IN MICROBIOLOGY, 14D.1.1-14D.1.21, Production and Discovery of Novel Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors] 참조). HEK293 세포, COS 세포, HeLa 세포, BHK 세포, Vero 세포, 뿐만 아니라 곤충 세포를 포함한 수많은 세포 유형들이 AAV 벡터를 생성하는 데에 적합하다 (예를 들어 미국 특허 번호 6,156,303, 5,387,484, 5,741,683, 5,691,176, 5,688,676 및 8,163,543, 미국 특허 공개 번호 20020081721, 및 PCT 공개 번호 WO00/47757, WO00/24916 및 WO96/17947 참조). AAV 벡터는 전형적으로 ITR-플랭킹 발현 카세트를 함유하는 하나의 플라스미드, 및 추가적인 AAV 및 헬퍼 바이러스 유전자를 제공하는 하나 이상의 추가적인 플라스미드에 의해 이들 세포 유형에서 생성된다.
임의의 혈청형의 AAV가 본 발명에서 사용될 수 있다. 마찬가지로, 임의의 아데노바이러스 유형이 사용될 수 있는 것으로 고려되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들의 원하는 재조합 AAV 벡터 (rAAV)의 생성에 적합한 AAV 및 아데노바이러스 유형을 식별할 수 있을 것이다. AAV 입자는 예를 들어 친화성 크로마토그래피, 아이오딕소날(iodixonal) 구배 또는 CsCl 구배에 의해 정제될 수 있다.
5.2 kb 만큼 큰 특대 또는 3.0 kb 만큼 작은 게놈을 포함하여, AAV 벡터는 크기가 4.7 kb이거나, 또는 4.7 kb에 비해 더 크거나 더 작은 단일-가닥 게놈을 가질 수 있다. 그러므로, AAV 벡터로부터 발현될 관심 외인성 유전자가 작은 경우, AAV 게놈은 스터퍼(stuffer) 서열을 포함할 수 있다. 또한, 벡터 게놈은 실질적으로 자가-상보적이며, 이에 의해 세포에서의 빠른 발현을 허용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 자가-상보적 AAV 벡터의 게놈은 5'에서 3'로 하기를 포함한다: 5' ITR; 관심 유전자의 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함하는 제1 핵산 서열; 기능적 말단 해상 부위를 갖지 않는 변형된 ITR; 제1 핵산 서열에 대해 상보적이거나 실질적으로 상보적인 제2 핵산 서열; 및 3' ITR. 모든 유형의 게놈을 함유하는 AAV 벡터가 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합하다.
AAV 벡터의 비제한적인 예에는 pAAV-MCS (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)), pAAVK-EF1α-MCS (시스템 바이오(System Bio) 카탈로그 # AAV502A-1), pAAVK-EF1α-MCS1-CMV-MCS2 (시스템 바이오 카탈로그 # AAV503A-1), pAAV-ZsGreen1 (클론테크(Clontech) 카탈로그 #6231), pAAV-MCS2 (애드진(Addgene) 플라스미드 #46954), AAV-스터퍼 (애드진 플라스미드 #106248), pAAVscCBPIGpluc (애드진 플라스미드 #35645), AAVS1_Puro_PGK1_3xFLAG_Twin_Strep (애드진 플라스미드 #68375), pAAV-RAM-d2TTA::TRE-MCS-WPRE-pA (애드진 플라스미드 #63931), pAAV-UbC (애드진 플라스미드 #62806), pAAVS1-P-MCS (애드진 플라스미드 #80488), pAAV-Gateway (애드진 플라스미드 #32671), pAAV-Puro_siKD (애드진 플라스미드 #86695), pAAVS1-Nst-MCS (애드진 플라스미드 #80487), pAAVS1-Nst-CAG-DEST (애드진 플라스미드 #80489), pAAVS1-P-CAG-DEST (애드진 플라스미드 #80490), pAAVf-EnhCB-lacZnls (애드진 플라스미드 #35642), 및 pAAVS1-shRNA (애드진 플라스미드 #82697)가 포함된다. 이들 벡터는 치료 용도에 적합하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 관심 외인성 유전자가 다중 클로닝 부위에 삽입될 수 있으며, 선택 마커 (예를 들어, 퓨로(puro), 또는 형광 단백질을 코딩하는 유전자)가 결실되거나 또 다른 (동일하거나 상이한) 관심 외인성 유전자로 대체될 수 있다. AAV 벡터의 추가 예가 미국 특허 번호 5,871,982, 6,270,996, 7,238,526, 6,943,019, 6,953,690, 9,150,882 및 8,298,818, 미국 특허 공개 번호 2009/0087413, 및 PCT 공개 번호 WO2017075335A1, WO2017075338A2 및 WO2017201258A1에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에서 신경계, 예를 들어 중추 신경계를 표적화할 수 있는 AAV 벡터이다. 신경계를 표적화할 수 있는 예시적인 AAV 벡터에는 AAV9 변이체 AAV-PHP.B (예를 들어 문헌 [Deverman et al. (2016) NAT. BIOTECHNOL. 34(2):204-209] 참조), AAV-AS (예를 들어 문헌 [Choudhury et al. (2016) MOL. THER. 24:726-35] 참조), 및 AAV-PHP.eB (예를 들어 문헌 [Chan et al. (2017) NAT. NEUROSCI. 20:1172-79] 참조)가 포함된다. 신경계를 표적화하기 위한 추가적인 예시적인 AAV-기반 전략은 문헌 [Bedrook et al. (2018) ANNU REV NEUROSCI. 41:323-348]에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV-PHP.eB 벡터이다.
렌티바이러스 벡터
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터일 수 있다. 레트로바이러스 벡터의 예에는 몰로니(moloney) 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, 비장 괴사 바이러스 벡터, 및 레트로바이러스로부터 유래된 벡터, 예컨대 라우스(rous) 육종 바이러스, 하베이(harvey) 육종 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식성 육종 바이러스 및 유선 종양 바이러스가 포함된다. 레트로바이러스 벡터는 진핵 세포로의 레트로바이러스-매개 유전자 전달을 매개하는 작용제로서 유용하다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 예시적인 렌티바이러스 벡터에는 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1), 인간 면역결핍 바이러스-2 (HIV-2), 시미안 면역결핍 바이러스 (SIV), 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 소 면역결핍 바이러스 (BIV), 젬브라나병(Jembrana Disease) 바이러스 (JDV), 말 감염성 빈혈 바이러스 (EIAV) 및 염소 관절염 뇌염 바이러스 (CAEV)로부터 유래된 벡터가 포함된다.
레트로바이러스 벡터는 전형적으로 바이러스의 구조적 유전자를 코딩하는 대부분의 서열이 결실되고 관심 유전자(들)에 의해 대체되도록 구축된다. 종종, 구조적 유전자 (즉, gag, pol 및 env)는 관련 기술분야에 공지된 유전자 조작 기술을 사용하여 레트로바이러스 백본으로부터 제거된다. 따라서, 최소 레트로바이러스 벡터는 5'에서 3'로 하기를 포함한다: 5' 긴 말단 반복부 (LTR), 패키지화 신호, 임의의 외인성 프로모터 및/또는 인핸서, 관심 외인성 유전자 및 3' LTR. 외인성 프로모터가 제공되지 않는 경우, 유전자 발현은 약한 프로모터이며 발현을 활성화시키는 데에 Tat의 존재를 필요로 하는 5' LTR에 의해 구동된다. 생성된 비리온이 복제-결핍이 되게 하는 렌티바이러스의 제조를 위해, 구조적 유전자가 별도의 벡터에 제공될 수 있다. 구체적으로, 렌티바이러스와 관련하여, 패키지화 시스템은 Gag, Pol, Rev 및 Tat 유전자를 코딩하는 단일 패키지화 벡터, 및 외피 단백질 Env를 코딩하는 제3의 별도의 벡터 (보통 그의 광범위한 감염성으로 인해 VSV-G)를 포함할 수 있다. 패키지화 시스템의 안전성을 개선하기 위해, 패키지화 벡터는 분할되어, 하나의 벡터로부터 Rev를, 또 다른 벡터로부터 Gag 및 Pol을 발현할 수 있다. Tat는 또한 5' LTR의 U3 영역이 이종유래 조절 요소로 대체된 키메라 5' LTR을 포함하는 레트로바이러스 벡터를 사용함으로써 패키지화 시스템으로부터 제거될 수 있다.
유전자는 여러 일반적인 방식으로 프로바이러스 백본에 혼입될 수 있다. 가장 간단한 구축은 레트로바이러스의 구조적 유전자가 LTR 내의 바이러스 조절 서열의 제어 하에 전사되는 단일 유전자에 의해 대체되는 것이다. 1개 초과의 유전자를 표적 세포 내에 도입할 수 있는 레트로바이러스 벡터가 또한 구축되어 있다. 보통, 이러한 벡터에서, 하나의 유전자는 바이러스 LTR의 조절성 제어 하에 있는 반면, 제2 유전자는 스플라이싱된 메시지를 벗어나 발현되거나, 또는 그 자체 내부 프로모터의 조절 하에 있다.
따라서, 새로운 유전자(들)는 각각 비리온 RNA의 전사 및 폴리아데닐화를 촉진하는 역할을 하는 5' 및 3' LTR에 의해 플랭킹된다. 용어 "긴 말단 반복부" 또는 "LTR"은 레트로바이러스 DNA의 말단에 위치하고 이들의 자연 서열 컨텍스트에서는 직접적인 반복부이며 U3, R 및 U5 영역을 함유하는 염기쌍의 도메인을 지칭한다. LTR은 일반적으로 레트로바이러스 유전자의 발현 (예를 들어, 유전자 전사체의 촉진, 개시 및 폴리아데닐화) 및 바이러스 복제의 기본이 되는 기능을 제공한다. LTR은 전사 제어 요소, 폴리아데닐화 신호, 및 바이러스 게놈의 복제 및 통합에 필요한 서열을 포함한 수많은 조절 신호를 함유한다. U3 영역은 인핸서 및 프로모터 요소를 함유한다. U5 영역은 프라이머 결합 부위와 R 영역 사이의 서열이며, 폴리아데닐화 서열을 함유한다. R (반복부) 영역은 U3 및 U5 영역에 의해 플랭킹된다. 특정 실시양태에서, R 영역은 트랜스-활성화인자 (tat) 유전자 요소와 상호작용하여 바이러스 복제를 향상시키는 트랜스-활성화 반응 (TAR) 유전자 요소를 포함한다. 5' LTR의 U3 영역이 이종유래 프로모터에 의해 대체되는 실시양태에서는 이러한 요소가 필요하지 않다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 변형된 5' LTR 및/또는 3' LTR을 포함한다. 3' LTR의 변형은 종종 바이러스가 복제-결핍이 되게 함으로써 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 시스템의 안전성을 개선하기 위해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 자가-불활성화 (SIN) 벡터이다. 본원에서 사용된 바와 같이, SIN 레트로바이러스 벡터는 3' LTR U3 영역이 바이러스 복제의 제1 라운드를 넘어서는 바이러스 전사를 방지하도록 변형된 (예를 들어, 결실 또는 치환에 의함) 복제-결핍 레트로바이러스 벡터를 지칭한다. 이는 3' LTR U3 영역이 바이러스 복제 동안 5' LTR U3 영역에 대한 주형으로서 사용되며, 그러므로 U3 인핸서-프로모터 없이는 바이러스 전사체가 만들어질 수 없기 때문이다. 추가 실시양태에서, 3' LTR은 U5 영역이 예를 들어 이상적인 폴리아데닐화 서열로 대체되도록 변형된다. LTR에 대한 변형, 예컨대 3' LTR, 5' LTR, 또는 3' 및 5' LTR 둘 모두에 대한 변형이 또한 본 발명의 실시에 유용한 것으로 고려된다는 점에 주목해야 한다.
특정 실시양태에서, 5' LTR의 U3 영역은 바이러스 입자의 생성 동안 바이러스 게놈의 전사를 구동하는 이종유래 프로모터로 대체된다. 사용될 수 있는 이종유래 프로모터의 예에는 예를 들어 바이러스 시미안 바이러스 40 (SV40) (예를 들어, 전기 또는 후기), 사이토메갈로바이러스 (CMV) (예를 들어, 초전기), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV), 라우스 육종 바이러스 (RSV), 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV) (티미딘 키나제) 프로모터가 포함된다. 전형적인 프로모터는 Tat-독립적 방식으로 높은 수준의 전사를 구동할 수 있다. 바이러스 생성 시스템에 완전한 U3 서열이 존재하지 않기 때문에, 이러한 대체는 복제-적격 바이러스를 생성하는 재조합의 가능성을 감소시킨다.
인접한 5' LTR은 게놈의 역전사 (tRNA 프라이머 결합 부위) 및 바이러스 RNA의 입자로의 효율적인 패키지화 (Psi 부위)에 필요한 서열이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "패키지화 신호" 또는 "패키지화 서열"은 레트로바이러스 게놈 내에 위치하며 바이러스 입자 형성 동안 레트로바이러스 RNA 가닥의 캡시드화에 필요한 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Clever et al., 1995 J. VIROLOGY, 69(4):2101-09] 참조). 패키지화 신호는 바이러스 게놈의 캡시드화에 필요한 최소 패키지화 신호 (psi [Ψ] 서열로도 지칭됨)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 플랩를 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "FLAP"는 그의 서열이 레트로바이러스, 예를 들어 HIV-1 또는 HIV-2의 중심 폴리퓨린 트랙 및 중심 종결 서열 (cPPT 및 CTS)을 포함하는 핵산을 지칭한다. 적합한 플랩 요소는 미국 특허 번호 6,682,907 및 문헌 [Zennou et al. (2000) CELL, 101:173]에 기재되어 있다. 역전사 동안, cPPT에서의 플러스-가닥 DNA의 중심 개시 및 CTS에서의 중심 종결은 3-가닥 DNA 구조인 중심 DNA 플랩(flap)의 형성으로 이어진다. 어떠한 이론에 의해서도 얽매이고자 하는 것은 아니나, DNA 플랩은 렌티바이러스 게놈 핵 내수송의 시스-활성 결정인자로서 작용할 수 있고/거나 바이러스의 역가를 증가시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 백본은 벡터 중 관심 이종유래 유전자의 상류 또는 하류에 하나 이상의 플랩 요소를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 전달 플라스미드는 플랩 요소를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 벡터는 HIV-1로부터 단리된 플랩 요소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 외수송 요소를 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 하나 이상의 외수송 요소를 포함한다. 용어 "외수송 요소"는 세포의 핵으로부터 세포질로의 RNA 전사체의 수송을 조절하는 시스-작용 전사후 조절 요소를 지칭한다. RNA 외수송 요소의 예에는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) RRE (예를 들어, 문헌 [Cullen et al., (1991) J. VIROL. 65: 1053]; 및 [Cullen et al., (1991) CELL 58: 423] 참조) 및 B형 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (HPRE)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, RNA 외수송 요소는 유전자의 3' UTR 내에 배치되며, 하나 또는 다수의 카피로서 삽입될 수 있다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 전사후 조절 요소를 추가로 포함한다. 다양한 전사후 조절 요소, 예를 들어 우드척(woodchuck) 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (WPRE; 문헌 [Zufferey et al., (1999) J. VIROL., 73:2886] 참조); B형 간염 바이러스에 존재하는 전사후 조절 요소 (HPRE) (Huang et al., MOL. CELL. BIOL., 5:3864); 및 기타 (Liu et al., (1995), GENES DEV., 9:1766)이 이종유래 핵산의 발현을 증가시킬 수 있다. 전사후 조절 요소는 일반적으로 이종유래 핵산 서열의 3' 말단에 배치된다. 이러한 배열구조는 그의 5' 부분이 이종유래 핵산 코딩 서열을 포함하며 그의 3' 부분이 전사후 조절 요소 서열을 포함하는 mRNA 전사체의 합성을 초래한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 벡터는 전사후 조절 요소, 예컨대 WPRE 또는 HPRE가 결핍되어 있거나 그것을 포함하지 않는데, 일부 경우에 이들 요소가 세포 형질전환의 위험을 증가시키고/거나 mRNA 전사체의 양 또는 mRNA 안정성을 실질적으로 또는 유의하게 증가시키지 않기 때문이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 벡터는 첨가되는 안전성 척도로서의 WPRE 또는 HPRE가 결핍되어 있거나 그것을 포함하지 않는다.
이종유래 핵산 전사체의 효율적인 종결 및 폴리아데닐화를 유도하는 요소는 이종유래 유전자 발현을 증가시킨다. 전사 종결 신호는 일반적으로 폴리아데닐화 신호의 하류에서 발견된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 폴리아데닐화 신호를 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리아데닐화 신호" 또는 "폴리아데닐화 서열"은 RNA 폴리머라제 H에 의한 신생 RNA 전사체의 종결 및 폴리아데닐화 둘 모두를 유도하는 DNA 서열을 나타낸다. 폴리아데닐화 신호가 결핍되어 있는 전사체는 불안정하여 빠르게 분해되기 때문에, 재조합 전사체의 효율적인 폴리아데닐화가 바람직하다. 본 발명의 벡터에서 사용될 수 있는 폴리아데닐화 신호의 예시적인 예에는 이상적인 폴리아데닐화 서열 (예를 들어, AATAAA, ATTAAA AGTAAA), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 서열 (BGHpA), 토끼 β-글로빈 폴리아데닐화 서열 (rβgpA), 또는 관련 기술분야에 공지된 또 다른 적합한 이종유래 또는 내인성 폴리아데닐화 서열이 포함된다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 인슐레이터(insulator) 요소를 추가로 포함한다. 인슐레이터 요소는 게놈 DNA에 존재하는 시스-작용 요소에 의해 매개되어 전달되는 서열의 탈조절된 발현으로 이어질 수 있는 통합 부위 효과 (즉, 위치 효과; 예를 들어 문헌 [Burgess-Beusse et al., (2002) PROC. NATL. ACAD. SCI., USA, 99:16433]; 및 [Zhan et al., 2001, HUM. GENET., 109:471] 참조)로부터 레트로바이러스-발현 서열, 예를 들어 치료제 유전자를 보호하는 데에 기여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 LTR 중 하나 또는 둘 모두, 또는 세포 게놈에 통합되는 벡터 영역 중 어딘가에 인슐레이터 요소를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 인슐레이터는 닭 β-글로빈 인슐레이터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Chung et al., (1993). CELL 74:505]; [Chung et al., (1997) PROC. NATL. ACAD. SCI., USA 94:575]; 및 [Bell et al., 1999. CELL 98:387] 참조). 인슐레이터 요소의 예에는 β-글로빈 좌위로부터의 인슐레이터, 예컨대 닭 HS4가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
렌티바이러스 벡터의 비제한적인 예에는 pLVX-EF1alpha-AcGFP1-C1 (클론테크 카탈로그 #631984), pLVX-EF1alpha-IRES-mCherry (클론테크 카탈로그 #631987), pLVX-Puro (클론테크 카탈로그 #632159), pLVX-IRES-Puro (클론테크 카탈로그 #632186), pLenti6/V5-DESTTM (써모 피셔(Thermo Fisher)), pLenti6.2/V5-DESTTM (써모 피셔), pLKO.1 (애드진의 플라스미드 #10878), pLKO.3G (애드진의 플라스미드 #14748), pSico (애드진의 플라스미드 #11578), pLJM1-EGFP (애드진의 플라스미드 #19319), FUGW (애드진의 플라스미드 #14883), pLVTHM (애드진의 플라스미드 #12247), pLVUT-tTR-KRAB (애드진의 플라스미드 #11651), pLL3.7 (애드진의 플라스미드 #11795), pLB (애드진의 플라스미드 #11619), pWPXL (애드진의 플라스미드 #12257), pWPI (애드진의 플라스미드 #12254), EF.CMV.RFP (애드진의 플라스미드 #17619), pLenti CMV Puro DEST (애드진의 플라스미드 #17452), pLenti-puro (애드진의 플라스미드 #39481), pULTRA (애드진의 플라스미드 #24129), pLX301 (애드진의 플라스미드 #25895), pHIV-EGFP (애드진의 플라스미드 #21373), pLV-mCherry (애드진의 플라스미드 #36084), pLionII (애드진의 플라스미드 #1730), pInducer10-mir-RUP-PheS (애드진의 플라스미드 #44011)가 포함된다. 이들 벡터는 치료 용도로 적합하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 선택 마커 (예를 들어, 퓨로, EGFP, 또는 mCherry)가 결실되거나, 또는 제2의 관심 외인성 유전자로 대체될 수 있다. 렌티바이러스 벡터의 추가 예는 미국 특허 번호 7,629,153, 7,198,950, 8,329,462, 6,863,884, 6,682,907, 7,745,179, 7,250,299, 5,994,136, 6,287,814, 6,013,516, 6,797,512, 6,544,771, 5,834,256, 6,958,226, 6,207,455, 6,531,123 및 6,352,694, 및 PCT 공개 번호 WO2017/091786에 개시되어 있다.
아데노바이러스 벡터
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터일 수 있다. 아데노바이러스는 뉴클레오캡시드 및 이중-가닥 선형 DNA 게놈으로 구성된 중간-크기의 (90-100 nm) 비외피보유 (노출형) 정이십면체 바이러스이다. 용어 "아데노바이러스"는 인간, 소, 양, 말, 개, 돼지, 뮤린 및 시미안 아데노바이러스 아속을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아데노비리디아에(Adenoviridiae) 속의 임의의 바이러스를 지칭한다. 전형적으로, 아데노바이러스 벡터는 예를 들어 아데노바이러스에의 유전자 전달을 위해 비천연 핵산 서열의 삽입을 수용하도록 아데노바이러스의 아데노바이러스 게놈에 하나 이상의 돌연변이 (예를 들어, 결실, 삽입 또는 치환)를 도입함으로써 생성된다.
인간 아데노바이러스가 아데노바이러스 벡터용 아데노바이러스 게놈 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스는 하위군 A (예를 들어, 혈청형 12, 18 및 31), 하위군 B (예를 들어, 혈청형 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35 및 50), 하위군 C (예를 들어, 혈청형 1, 2, 5 및 6), 하위군 D (예를 들어, 혈청형 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22-30, 32, 33, 36-39 및 42-48), 하위군 E (예를 들어, 혈청형 4), 하위군 F (예를 들어, 혈청형 40 및 41), 미분류 혈청군 (예를 들어, 혈청형 49 및 51), 또는 임의의 다른 아데노바이러스 혈청군 또는 혈청형의 것일 수 있다. 아데노바이러스 혈청형 1 내지 51은 미국 미생물 보존 센터(American Type Culture Collection) (ATCC, 미국 버지니아주 머내서스)로부터 입수가능하다. 비-군 C 아데노바이러스 벡터, 비-군 C 아데노바이러스 벡터의 생성 방법, 및 비-군 C 아데노바이러스 벡터의 사용 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,801,030, 5,837,511 및 5,849,561, 및 PCT 공개 번호 WO1997/012986 및 WO1998/053087에 개시되어 있다.
비-인간 아데노바이러스 (예를 들어, 유인원, 시미안, 조류, 개, 양 또는 소 아데노바이러스)가 아데노바이러스 벡터를 생성하는 데에 (즉, 아데노바이러스 벡터용 아데노바이러스 게놈 공급원으로서) 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스 벡터는 신세계 및 구세계 원숭이 모두를 포함한 시미안 아데노바이러스에 기초할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Virus Taxonomy: VHIth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses (2005)] 참조). 영장류를 감염시키는 아데노바이러스의 계통발생 분석은 예를 들어 문헌 [Roy et al. (2009) PLOS PATHOG. 5(7):e1000503]에 개시되어 있다. 고릴라 아데노바이러스가 아데노바이러스 벡터용 아데노바이러스 게놈 공급원으로서 사용될 수 있다. 고릴라 아데노바이러스 및 아데노바이러스 벡터는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2013/052799, WO2013/052811, 및 WO2013/052832에 기재되어 있다. 아데노바이러스 벡터는 또한 하위유형들의 조합을 포함하여 이에 의해 "키메라" 아데노바이러스 벡터가 될 수 있다.
아데노바이러스 벡터는 복제-적격, 조건부 복제-적격 또는 복제-결핍성일 수 있다. 복제-적격 아데노바이러스 벡터는 전형적인 숙주 세포, 즉, 전형적으로 아데노바이러스에 의해 감염될 수 있는 세포에서 복제할 수 있다. 조건부-복제 아데노바이러스 벡터는 사전-결정된 조건 하에 복제하도록 조작된 아데노바이러스 벡터이다. 예를 들어, 복제-필수 유전자 기능, 예를 들어 아데노바이러스 전기 영역에 의해 코딩되는 유전자 기능은 유도성, 억제성 또는 조직-특이적 전사 제어 서열, 예를 들어 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조건부-복제 아데노바이러스 벡터는 미국 특허 번호 5,998,205에 추가로 기재되어 있다. 복제-결핍성 아데노바이러스 벡터는 예를 들어 전형적인 숙주 세포, 특히 아데노바이러스 벡터에 의해 감염될 인간에서의 것들에서는 아데노바이러스 벡터가 복제하지 않도록 하는 하나 이상의 복제-필수 유전자 기능 또는 영역의 결핍의 결과로서 복제에 필요한 아데노바이러스 게놈의 하나 이상의 유전자 기능 또는 영역의 보완을 필요로 하는 아데노바이러스 벡터이다.
바람직하게는, 아데노바이러스 벡터는 복제-결핍성이며, 그에 따라 복제-결핍성 아데노바이러스 벡터는 전파에 (예를 들어, 아데노바이러스 벡터 입자를 형성시키는 데에) 아데노바이러스 게놈 중 하나 이상의 영역의 적어도 하나의 복제-필수 유전자 기능의 보완을 필요로 한다. 아데노바이러스 벡터는 아데노바이러스 게놈의 전기 영역 (즉, E1-E4 영역)만, 아데노바이러스 게놈의 후기 영역 (즉, L1-L5 영역)만, 아데노바이러스 게놈의 전기 및 후기 영역 둘 모두, 또는 모든 아데노바이러스 유전자 (즉, 고용량 아데노벡터 (HC-Ad))의 하나 이상의 복제-필수 유전자 기능이 결핍될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Morsy et al. (1998) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 95: 965-976], [Chen et al. (1997) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 94: 1645-1650], 및 [Kochanek et al. (1999) HUM. GENE THER. 10(15):2451-9]을 참조한다. 복제-결핍성 아데노바이러스 벡터의 예는 미국 특허 번호 5,837,511, 5,851,806, 5,994,106, 6,127,175, 6,482,616 및 7,195,896, 및 PCT 공개 번호 WO1994/028152, WO1995/002697, WO1995/016772, WO1995/034671, WO1996/022378, WO1997/012986, WO1997/021826 및 WO2003/022311에 개시되어 있다.
본 발명의 복제-결핍성 아데노바이러스 벡터는 복제-결핍성 아데노바이러스 벡터에 존재하지 않으나 높은 역가의 바이러스 벡터 스톡을 생성하기 위해서는 적절한 수준으로 바이러스 전파에 필요한 유전자 기능을 제공하는 보완 세포주에서 생성될 수 있다. 이러한 보완 세포주는 공지되어 있으며, 293 세포 (예를 들어 문헌 [Graham et al. (1977) J. GEN. VIROL. 36: 59-72]에 기재되어 있음), PER.C6 세포 (예를 들어 PCT 공개 번호 WO1997/000326, 및 미국 특허 번호 5,994,128 및 6,033,908에 기재되어 있음), 및 293-ORF6 세포 (예를 들어 PCT 공개 번호 WO1995/034671 및 문헌 [Brough et al. (1997) J. VIROL. 71: 9206-9213]에 기재되어 있음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 복제-결핍성 아데노바이러스 벡터를 생성하기 위한 다른 적합한 보완 세포주에는 그의 발현이 숙주 세포에서의 바이러스 성장을 억제하는 트랜스진을 코딩하는 아데노바이러스 벡터를 전파시키도록 생성된 보완 세포가 포함된다 (예를 들어 미국 특허 공개 번호 2008/0233650 참조). 추가적인 적합한 보완 세포는 예를 들어 미국 특허 번호 6,677,156 및 6,682,929, 및 PCT 공개 번호 WO2003/020879에 기재되어 있다. 아데노바이러스 벡터-함유 조성물의 제형화는 예를 들어 미국 특허 번호 6,225,289 및 6,514,943, 및 PCT 공개 번호 WO2000/034444에 추가로 기재되어 있다.
추가적인 예시적인 아데노바이러스 벡터, 및/또는 아데노바이러스 벡터의 제조 또는 전파 방법은 미국 특허 번호 5,559,099, 5,837,511, 5,846,782, 5,851,806, 5,994,106, 5,994,128, 5,965,541, 5,981,225, 6,040,174, 6,020,191, 6,083,716, 6,113,913, 6,303,362, 7,067,310 및 9,073,980에 기재되어 있다.
상업적으로 입수가능한 아데노바이러스 벡터 시스템에는 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터 입수가능한 비라파워(ViraPower)™ 아데노바이러스 발현 시스템, 애질런트 테크놀로지스로부터 입수가능한 애드이지(AdEasy)™ 아데노바이러스 벡터 시스템, 및 타카라 바이오(Takara Bio) USA, Inc.로부터 입수가능한 아데노-X™ 발현 시스템 3이 포함된다.
바이러스 벡터 생산
바이러스 벡터를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 관심 바이러스는 감염성 바이러스 입자의 생산을 허용하도록 적합한 조건 하에 형질감염된 또는 감염된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 적합한 숙주 세포주에서 생산된다. 바이러스 유전자 및/또는 tRNA를 코딩하는 핵산은 통상적인 형질감염 또는 형질전환 기술을 통해 플라스미드에 혼입되고 숙주 세포 내에 도입될 수 있다. 개시된 바이러스의 생산을 위한 예시적인 적합한 숙주 세포에는 인간 세포주, 예컨대 HeLa, Hela-S3, HEK293, 911, A549, HER96, 또는 PER-C6 세포가 포함된다. 특정 생산 및 정제 조건은 사용되는 바이러스 및 생산 시스템에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 생산자 세포는 대상체에게 직접 투여될 수 있지만, 다른 실시양태에서, 생산 후, 감염성 바이러스 입자는 배양물로부터 회수되고 임의로 정제된다. 전형적인 정제 단계는 플라크 정제, 원심분리, 예를 들어 염화세슘 구배 원심분리, 청징화, 효소적 처리, 예를 들어 벤조나제 또는 프로테아제 처리, 크로마토그래피 단계, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피 또는 여과 단계를 포함할 수 있다.
IV. 제약 조성물
치료 용도를 위해, tRNA 및/또는 발현 벡터는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 조합된다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체"는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완충제, 담체 및 부형제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 유/수 또는 수/유 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는 예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다. 제약상 허용되는 담체는 제약 투여와 양립가능한 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 삼투압농도, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 무균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형, 유지 또는 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 적합한 제형화 물질은 아미노산 (예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항미생물제; 항산화제 (예컨대 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제 (예컨대 보레이트, 바이카보네이트, Tris-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 기타 유기산); 증량제 (예컨대 만니톨 또는 글리신); 킬레이트제 (예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)); 착화제 (예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물 (예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질 (예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체 (예컨대 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온 (예컨대 나트륨); 보존제 (예컨대 염화벤잘코늄, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매 (예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알콜 (예컨대 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제 (예컨대 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 향상제 (예컨대 수크로스 또는 소르비톨); 긴장성 향상제 (예컨대 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 제약 아주반트 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 나노입자, 예를 들어 중합체성 나노입자, 리포솜 또는 미셀을 함유할 수 있다 (문헌 [Anselmo et al. (2016) BIOENG. TRANSL. MED. 1: 10-29] 참조). 특정 실시양태에서, 조성물은 나노입자 또는 아미노지질 전달 화합물 (예를 들어 미국 특허 공개 번호 2017/0354672에 기재된 바와 같음)을 포함하지 않는다 (또는 그것이 실질적으로 없으며, 예를 들어 조성물은 그것의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 미만을 포함함). 특정 실시양태에서, 세포 내에 도입되거나 대상체에게 투여되는 tRNA 또는 발현 벡터는 또 다른 모이어티, 예를 들어 담체 입자, 예를 들어 아미노지질 입자에 접합되거나 이와 회합되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "접합된"은 2개 이상의 모이어티와 관련하여 사용될 때, 모이어티가 직접적으로 또는 연결제로서 작용하는 하나 이상의 추가적인 모이어티를 통해 물리적으로 회합되거나 서로 연결되어, 모이어티가 구조가 사용되는 조건 하에, 예를 들어 생리학적 조건 하에 물리적으로 회합된 상태로 남아있도록 충분히 안정한 구조를 형성하는 것을 의미한다. 전형적으로 모이어티는 하나 이상의 공유 결합에 의해 또는 특이적 결합을 포함하는 메커니즘에 의해 부착된다. 대안적으로, 충분한 수의 더 약한 상호작용은 모이어티가 물리적으로 회합된 상태로 남아있도록 충분한 안정성을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 지속- 또는 제어-전달 제형을 함유할 수 있다. 지속- 또는 제어-전달 수단, 예컨대 리포솜 담체, 생분해성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사제를 제형화하기 위한 기술이 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 지속-방출 제제는 예를 들어 성형품 형태의 다공성 중합체성 마이크로입자 또는 반투과성 중합체 매트릭스, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐을 포함할 수 있다. 지속 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산을 포함할 수 있다. 지속 방출 조성물은 또한 관련 기술분야에 공지된 임의의 여러 방법에 의해 제조될 수 있는 리포솜을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 tRNA 및/또는 발현 벡터를 함유하는 제약 조성물은 투여 단위 형태로 제공될 수 있고 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화되어야 한다. 투여 경로의 예는 정맥내 (IV), 피내, 흡입, 경피, 국소, 경점막, 경막내 및 직장 투여이다. 특정 실시양태에서, tRNA 및/또는 발현 벡터는 경막내로 투여된다. 특정 실시양태에서, tRNA 및/또는 발현 벡터는 주사에 의해 투여된다. 유용한 제형은 제약 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]을 참조한다. 비경구 투여에 적합한 제형 성분은 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 긴장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다.
정맥내 투여의 경우, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, 크레모포어(Cremophor) ELTM (바스프, 미국 뉴저지주 파시패니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)가 포함된다. 담체는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며 미생물에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
일반적으로, 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법은 tRNA와 함께 사용하기 위해 조정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Akhtar et al. (1992) TRENDS CELL. BIOL. 2(5):139-144] 및 PCT 공개 번호 WO94/02595 참조). tRNA는 생체내 엔도- 및 엑소-뉴클레아제에 의한 tRNA의 빠른 분해를 방지하기 위해 변형되거나 대안적으로 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. tRNA 분자는 친유성 기, 예컨대 콜레스테롤에 대한 화학적 접합에 의해 변형되어, 세포 흡수를 향상시키고 분해를 방지할 수 있다. tRNA 분자는 또한 앱타머에 접합되거나 달리 회합될 수 있다. tRNA는 또한 약물 전달 시스템, 예컨대 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포솜 또는 양이온성 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 양전하를 띤 양이온성 전달 시스템은 tRNA 분자 (음전하를 띤)의 결합을 용이하게 하고 또한 음전하를 띤 세포막에서의 상호작용을 향상시켜 세포에 의한 tRNA의 효율적인 흡수를 허용한다. 양이온성 지질, 덴드리머 또는 중합체는 RNA, 예를 들어 tRNA에 결합되거나, 또는 RNA를 감싸는 소포 또는 미셀을 형성하도록 유도될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al. (2008) JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE 129(2):107-116] 참조). 양이온성-RNA 복합체의 제조 및 투여 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다 (예를 들어 문헌 [Sorensen et al. (2003) J. MOL. BIOL 327:761-766]; [Verma et al. (2003) CLIN. CANCER RES. 9:1291-1300]; [Arnold et al. (2007) J. HYPERTENS. 25:197-205] 참조). RNA, 예를 들어 tRNA의 전신 전달에 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비제한적인 예에는 DOTAP (Sorensen et al. (2003) supra; Verma et al. (2003), supra), 올리고펙타민, 고체 핵산 지질 입자 (Zimmermann et al. (2006) NATURE 441:111-114), 카디오리핀 (Chien et al. (2005) CANCER GENE THER. 12:321-328; Pal et al. (2005) INT J. ONCOL. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민 (Bonnet et al. (2008) PHARM. RES. 25(12):2972-82; Aigner (2006) J. BIOMED. BIOTECHNOL. 71659), Arg-Gly-Asp (RGD) 펩티드 (Liu (2006) MOL. PHARM. 3:472-487), 및 폴리아미도아민 (Tomalia et al. (2007) BIOCHEM. SOC. TRANS. 35:61-67; Yoo et al. (1999) PHARM. RES. 16:1799-1804)이 포함된다. 특정 실시양태에서, tRNA는 전신 투여를 위해 시클로덱스트린과 복합체를 형성한다. RNA 및 시클로덱스트린의 투여 방법 및 제약 조성물은 미국 특허 번호 7,427,605에서 찾을 수 있다.
제약 제형은 바람직하게는 멸균 상태이다. 멸균화는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 멸균 여과 멤브레인을 통한 여과에 의해 성취될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전 또는 후에 필터 멸균화가 수행될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 투여는 일반적으로 비경구 투여일 것이다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하로 투여되고 훨씬 더 바람직한 실시양태에서 정맥내로 투여된다. 비경구 투여용 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
일반적으로, 활성 성분, 예를 들어 tRNA 및/또는 발현 벡터의 치료 유효량은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 발현 벡터의 치료 유효량은 102 내지 1015 플라크 형성 단위 (pfu), 예를 들어 102 내지 1010 , 102 내지 105, 105 내지 1015, 105 내지 1010, 또는 1010 내지 1015 플라크 형성 단위의 범위이다. 투여되는 양은 변수, 예컨대 치료될 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 환자의 전반적인 건강, 항체의 생체내 효력, 제약 제형 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 초기 투여량은 원하는 혈액-수준 또는 조직-수준을 빠르게 달성하기 위해 상한 수준 이상으로 증가될 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적 투여량보다 적을 수 있고, 1일 투여량은 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 인간 투여량은 예를 들어 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 실행되도록 설계된 통상적인 I상 용량 증량 연구에서 최적화될 수 있다. 투여 빈도는 인자, 예컨대 투여 경로, 투여량, 혈청 반감기 및 치료될 질환에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 1일 1회, 1주 1회 및 2주 1회이다. 바람직한 투여 경로는 비경구, 예를 들어 정맥내 주입이다. 특정 실시양태에서, 폴리펩티드 및/또는 다량체성 단백질은 동결건조된 후, 투여 시에 완충 염수에서 재구성된다.
특정 실시양태에서, tRNA 또는 발현 벡터는 또 다른 모이어티, 예를 들어 담체 입자, 예를 들어 아미노지질 입자에 접합되거나 이와 회합되지 않는다. 특정 실시양태에서, tRNA 또는 발현 벡터는 나노입자가 결여되어 있는 투여 형태로 세포 내에 도입되거나 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, tRNA 또는 발현 벡터는 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2017/0354672에 기재된 바와 같은 아미노지질 전달 화합물이 결여되어 있는 투여 형태로 세포 내에 도입되거나 대상체에게 투여된다.
V. 치료 용도
본원에 개시된 조성물 및 방법은 대상체에서 미성숙 종결 코돈 (PTC)-매개 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "PTC-매개 장애"는 유전자에서 PTC에 의해 매개되거나 향상되거나 악화되거나 그렇지 않으면 촉진되거나 이와 연관된 장애를 지칭한다.
본 발명은 PTC-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PTC-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 tRNA 및/또는 발현 벡터, 예를 들어 본원에 개시된 tRNA 및/또는 발현 벡터를 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 대상체에게 투여하여 대상체에서 PTC-매개 장애를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 미성숙 종결 코돈-매개 장애는 하기 표 5에 나열된 장애이고/거나, 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자는 하기 표 5의 상응하는 행에 나열된 유전자이다.
<표 5>
특정 실시양태에서, 미성숙 종결 코돈-매개 장애는 하기 표 6에 나열된 장애이고/거나, 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자는 하기 표 6의 상응하는 행에 나열된 유전자이다.
<표 6>
특정 실시양태에서, PTC-매개 장애는 간질 (예를 들어, 드라베 증후군)이고, 여기서 방법은 대상체에서 발작 빈도, 발작 중증도 및/또는 인지 장애를 감소시킨다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에서 발작 빈도를 예를 들어 1일, 1주일 또는 1개월의 기간에 걸쳐 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 방법은 발작 빈도를 예를 들어 1일, 1주일 또는 1개월의 기간에 걸쳐 50%만큼 감소시킨다.
특정 실시양태에서, PTC-매개 장애는 드라베이고/거나, 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자는 SCN1A이다. 특정 실시양태에서, SCN1A 유전자의 미성숙 종결 코돈은 c.5745C>G, c.5713G>T, c.5701C>T, c.5677C>T, c.5641C>T, c.5629C>T, c.5623C>T, c.5503A>T, c.5473G>T, c.5437G>T, c.5428C>T, c.5403G>A, c.5402G>A, c.5383G>T, c.5371G>T, c.5049T>G, c.4921G>T, c.4900C>T, c.4873C>T, c.4779del, c.4778G>A, c.4774G>T, c.4761T>G, c.4648G>T, c.4540C>T, c.4516A>T, c.4514C>A, c.4508T>G, c.4488C>G, c.4471G>T, c.4300A>T, c.4269G>A, c.4268G>A, c.4233T>A, c.4222G>T, c.4191G>A, c.4190G>A, c.4186C>T, c.4159A>T, c.4155C>A, c.3964del, c.3952C>T, c.3825G>A, c.3824G>A, c.3819G>A, c.3818G>A, c.3795T>A, c.3789T>G, c.3779G>A, c.3750C>G, c.3724G>T, c.3700C>T, c.3697C>T, c.3657dup, c.3624G>A, c.3604C>T, c.3582G>A, c.3578G>A, c.3574C>T, c.3463C>T, c.3454del, c.3424G>T, c.3422C>A, c.3406G>T, c.3328G>T, c.3273C>A, c.3262G>T, c.3073C>T, c.3060T>A, c.2844T>A, c.2749C>T, c.2695C>T, c.2645T>A, c.2560C>T, c.2551C>T, c.2546C>A, c.2462G>A, c.2298del, c.2228G>A, c.2181G>A, c.2180G>A, c.2101C>T, c.2038A>T, c.1958T>A, c.1837C>T, c.1834C>T, c.1804G>T, c.1795G>T, c.1738C>T, c.1702C>T, c.1660C>T, c.1624C>T, c.1516C>T, c.1378C>T, c.1363C>T, c.1354A>T, c.1348C>T, c.1345G>T, c.1344dup, c.1306G>T, c.1278C>A, c.1278C>G, c.1151G>A, c.1129C>T, c.1118T>A, c.942del, c.751del, c.644T>A, c.327C>G, c.249C>A, c.121A>T, c.4846_4850dup, c.4787_4788del, c.4578_4612dup, c.4211_4212del, c.4125_4130delinsATAATCATACTGATTGCCTAAAACTAAT, c.3690_3693del, c.3338_3339del, c.1247_1248insGTAGA, c.825_826insGTATA, 및 c.278_279dup로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이들의 조합에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, SCN1A 유전자의 미성숙 종결 코돈은 c.58G>T, c.575G>A, c.664C>T, c.962C>G, c.1095dupT, c.1129C>T, c.1315C>T, c.1348C>T, c.1366G>T, c.1492A>T, c.1537G>T, c.1624C>T, c.1738C>T, c.1804G>T, c.1837C>T, c.2134C>T, c.2370T>A, c.2495G>A, c.2593C>T, c.2635delC, c.2904C>A, c.3295G>T, c.3311C>A, c.3452C>G, c.3637C>T, c.3656G>A, c.3733C>T, c.3783C>A, c.3829C>T, c.3985C>T, c.4359T>G, c.4547C>A, c.4573C>T, c.4721C>G, c.4954G>T, c.5641G>T, c.5656C>T 및 c.5734C>T로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이들의 조합에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, SCN1A 유전자의 미성숙 종결 코돈은 c.664C>T, c.1129C>T, c.1492A>T, c.1624C>T, c.1738C>T, c.1837C>T, c.2134C>T, c.2593C>T, c.3637C>T, c.3733C>T, c.3985C>T, c.4573C>T, c.5656C>T 및 c.5734C>T로부터 선택된 돌연변이에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, SCN1A 유전자의 미성숙 종결 코돈은 c.1738C>T 및 c.3985C>T로부터 선택된 돌연변이에 의해 야기된다.
특정 실시양태에서, SCN1A 유전자의 미성숙 종결 코돈은 표 7에 기재된 돌연변이, 또는 표 7에 기재된 돌연변이들의 조합에 의해 야기된다.
<표 7>
유전자, 예를 들어 SCN1A 유전자에서 미성숙 종결 코돈을 야기하는 예시적인 돌연변이를 포함하는 추가적인 예시적인 돌연변이는 ClinVar (월드 와이드 웹 ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/에서 이용가능함), "SCN1A 변이체의 카탈로그" 문헌 [Lossin et al. (2009) BRAIN DEV. 2009 31(2):114-30, SCN1A Registry] (월드 와이드 웹 scn1a.net/scn1a-registry/에서 이용가능함), SCN1A 돌연변이 데이터베이스 (월드 와이드 웹 gzneurosci.com/scn1adatabase에서 이용가능함), 및 라이덴 오픈 변이 데이터베이스 (LOVD v.3.0; 월드 와이드 웹 databases.lovd.nl/shared/genes/SCN1A에서 이용가능함)에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 SCN1A 돌연변이는 SCN1a 이소형 1 (NCBI 참조 서열 NM_001165963, 서열식별번호: 863)에 대비한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 드라베 증후군 치료를 필요로 하는 대상체에서 드라베 증후군을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 표 7 행에 기재된 돌연변이를 갖는 SCN1A 유전자를 갖고, 상기 방법은 돌연변이와 표 7의 동일한 행에 표시된 서프레서 부류의 서프레서 tRNA, 또는 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 표 7에서 사용된 바와 같은 "서프레서 부류" (예를 들어, Arg>TGA)는 서프레서 tRNA가 유래되는 내인성 tRNA 유형 (예를 들어, 아르기닌 tRNA) 및 서프레서 tRNA에 의해 인식되는 종결 코돈 (예를 들어, TGA)을 지칭한다. 예시적인 Arg>TGA 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 6-9, 11, 16-18, 19-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 tRNA를 포함한다. 예시적인 Gln>TAA 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 tRNA를 포함한다. 예시적인 Gln>TAG 서프레서 tRNA는 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 tRNA를 포함한다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 대상체는 c.664C>T, c.3637C>T, c.3733C>T, c.2134C>T 및 c.1837C>T로부터 선택된 미성숙 종결 코돈을 갖는 SCN1A 유전자를 갖고, 방법은 서열식별번호: 6-9, 11, 16-18, 19-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서프레서 tRNA의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 c.3607C>T, c.2782C>T, c.3829C>T 및 c.2893C>T로부터 선택된 미성숙 종결 코돈을 갖는 SCN1A 유전자를 갖고, 방법은 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서프레서 tRNA의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 c.3106C>T, c.3496C>T, c.5662C>T, c.5461C>T 및 c.3730C>T로부터 선택된 미성숙 종결 코돈을 갖는 SCN1A 유전자를 갖고, 방법은 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서프레서 tRNA의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 여기서 유전자는 SCN1A 유전자이고, tRNA로 생성된 SCN1A 유전자 생성물은 기능적 SCN1A 유전자 생성물이다. 특정 실시양태에서, 기능적 SCN1A 유전자 생성물은 말단절단된 SCN1A 유전자 생성물보다 더 큰 활성, 예를 들어 더 큰 전압-개폐 나트륨 채널 활성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 방법은 세포, 조직 또는 대상체에서 전압-개폐 나트륨 채널 활성을 tRNA가 없는 세포, 조직 또는 대상체에 비해 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 350%, 약 400%, 약 450%, 약 500%, 약 600%, 약 700%, 약 800%, 약 900% 또는 약 1000%만큼 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 방법은 세포, 조직 또는 대상체에서 전압-개폐 나트륨 채널 활성을 tRNA가 없는 세포, 조직 또는 대상체에 비해 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 180%, 약 20% 내지 약 160%, 약 20% 내지 약 140%, 약 20% 내지 약 120%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 200%, 약 40% 내지 약 180%, 약 40% 내지 약 160%, 약 40% 내지 약 140%, 약 40% 내지 약 120%, 약 40% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 200%, 약 60% 내지 약 180%, 약 60% 내지 약 160%, 약 60% 내지 약 140%, 약 60% 내지 약 120%, 약 60% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 200%, 약 80% 내지 약 180%, 약 80% 내지 약 160%, 약 80% 내지 약 140%, 약 80% 내지 약 120%, 약 80% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 180%, 약 100% 내지 약 160%, 약 100% 내지 약 140%, 약 100% 내지 약 120%, 약 120% 내지 약 200%, 약 120% 내지 약 180%, 약 120% 내지 약 160%, 약 120% 내지 약 140%, 약 140% 내지 약 200%, 약 140% 내지 약 180%, 약 140% 내지 약 160%, 약 160% 내지 약 200%, 약 160% 내지 약 180%, 또는 약 180% 내지 약 200%만큼 증가시킨다. 전압-개폐 나트륨 채널 활성은 예를 들어 문헌 [Kalume et al. (2007) J. NEUROSCI. 27(41):11065-74], [Yu et al. (2007) NAT. NEUROSCI. 9(9): 1142-9], 및 [Han et al. (2012) NATURE 489(7416): 385-390]에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 기능적 SCN1A 유전자 생성물은 Nav1.1 단백질이다. 특정 실시양태에서, 기능적 SCN1A 유전자 생성물은 하기 아미노산 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 하기 아미노산 서열 중 어느 하나와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어진다 (각각 SCN1A의 상이한 이소형에 상응함):
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 유익하거나 원하는 결과에 영향을 미치기에 충분한 활성제 (예를 들어, 본 발명에 따른 tRNA 또는 발현 벡터 또는 조합 요법의 2차 활성제)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고, 특정 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체, 예를 들어 인간에서 질환의 치료를 의미한다. 이는 하기를 포함한다: (a) 질환의 억제, 즉, 그의 발병 저지; 및 (b) 질환의 경감, 즉, 질환 상태의 퇴행의 유발. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 시미안, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 보다 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제 및/또는 양식과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "조합하여" 투여되는은 환자에 대한 치료의 효과가 특정 시점에서 중첩되도록 2개 (또는 그 이상)의 상이한 치료가 대상체가 장애로 고통받는 과정 동안 대상체에게 전달되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 하나의 치료의 전달은 제2 치료의 전달이 시작될 때 여전히 발생하므로 투여 측면에서 중첩이 있다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "공동 전달"이라고 지칭된다. 다른 실시양태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 두 경우 모두의 특정 실시양태에서, 치료는 조합된 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더 효과적이며, 예를 들어 더 적은 양의 제2 치료로 동등한 효과가 나타나거나, 또는 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여된 경우에 나타나는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료에서 나타난다. 특정 실시양태에서, 전달은 증상 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 다른 것의 부재 하에 전달된 하나의 치료에서 관찰되는 것보다 더 크도록 하는 것이다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 가산적이거나 완전히 가산적이거나 가산적인 것보다 더 클 수 있다. 전달은 제2 치료가 전달될 때 전달된 제1 치료의 효과가 여전히 검출가능하도록 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 디아코미트® (스티리펜톨), 에피디올렉스® (칸나비디올), 케톤생성 식이, 온피® (클로바잠), 토파맥스® (토피라메이트), 펜플루라민 또는 발프로산과 조합하여 투여된다. 예를 들어, 드라베 증후군의 치료 동안, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 디아코미트® (스티리펜톨), 에피디올렉스® (칸나비디올), 케톤생성 식이, 온피® (클로바잠), 토파맥스® (토피라메이트), 펜플루라민 또는 발프로산과 조합하여 투여된다.
상세한 설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 가지거나, 포함하거나, 그것으로 이루어지는 것으로 기술되는 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 가지거나, 포함하거나, 그것으로 이루어지는 것으로 기술되는 경우, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 그것으로 이루어진 본 발명의 조성물이 존재한다는 것, 및 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 그것으로 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재한다는 것이 추가적으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 것으로 언급되는 경우, 상기 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분들 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 상기 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분들 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본원에서 명시적인지 암시적인지에 관계없이, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징들이 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 방식으로 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 화합물에 대한 언급이 이루어진 경우, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 분명하고 간결한 출원이 기재 및 도시되는 것을 가능하게 하는 방식으로 실시양태들이 기술 및 도시되기는 하였지만, 본 교시 및 발명(들)에서 벗어나지 않고 실시양태들이 다양하게 조합되거나 분리될 수 있음이 의도되고 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에서 기재되고 도시된 모든 특징들은 본원에서 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
문맥 및 사용상 달리 이해되지 않는 한, 표현 "~ 중 적어도 하나"는 표현 뒤 언급된 대상들 각각을 개별적으로, 및 언급된 대상들 중 2종 이상의 다양한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3종 이상의 언급된 대상과 연계되는 표현 "및/또는"은 문맥상 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
해당 문법적 등가물을 포함하여, 용어 "포함하다(include)", "포함하다(includes)", "포함한(including)", "갖다(have)", "갖다(has)", "갖는(having)", "함유하다(contain)", "함유하다(contains)" 또는 "함유하는(containing)"의 사용은 일반적으로 문맥상 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한 개방형이며 비제한적인 것으로, 예를 들어 추가적인 비언급 요소 또는 단계를 배제하지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
양적인 값 전에 용어 "약"이 사용된 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 또한 특정 양적인 값 자체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 명목 값으로부터의 ±10% 변경을 지칭한다.
본 발명이 작동가능하게 유지되는 한, 특정 행위의 단계 순서 또는 수행 순서는 중요하지 않다는 것이 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 행위가 동시에 수행될 수 있다.
본원에서 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서, 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것은 아니다. 명세서 중 언어가 임의의 비-청구 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 표시하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
본 실시예는 환자 집단에서 넌센스 돌연변이 빈도의 분석을 기술한다.
도 3은 "병원성", "병원성 가능성" 및 "병원성 / 병원성 가능성" (어두운 컬럼)으로 주석이 달린 ClinVar에 대한 전반적 제출에 기초한 각 넌센스 돌연변이의 상대적 공유율을 도시하는 플롯이다. 누적 밀도 플롯 (밝은 회색 영역)은 각 넌센스 돌연변이를 표적화하는 서프레서 tRNA의 조합을 사용하여 잠재적으로 치료될 수 있는 넌센스 돌연변이에 의해 야기되는 장애를 갖는 총 환자 집단의 비율을 예시한다 (가장 널리 퍼진 것부터 시작하여 가장 덜 널리 퍼진 것까지 진행).
도 4는 ClinVar 및 광저우 SCN1A 돌연변이 데이터베이스에서 발견된 SCN1A 환자 데이터로부터의 각 잠재적 넌센스 돌연변이의 상대적 공유율을 도시하는 플롯이다. "병원성", "병원성 가능성", 또는 "병원성 / 병원성 가능성"으로 주석이 달린 모든 ClinVar 넌센스 돌연변이가 포함된다. "유아기 중증 근간대성 간질"로 태그부착된 모든 광저우 데이터베이스 넌센스 돌연변이가 포함된다.
도 5는 Leiden LOVD 돌연변이 데이터베이스로부터 인간 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD) 사례에 태그부착된 넌센스 돌연변이의 분석을 도시하는 플롯이다.
함께, 데이터는 넌센스 돌연변이에 의해 야기되는 장애를 갖는 총 환자 집단의 적용범위를 최대화하기 위해 단일 발현 벡터에 코딩될 수 있는 2개 또는 3개 서프레서 tRNA의 조합을 선택하기 위한 근거를 제공한다.
실시예 2
본 실시예는 3개의 상이한 미성숙 종결 코돈 (PTC)의 리드스루를 용이하게 하는 3개의 서프레서 tRNA를 코딩하는 발현 벡터의 생성을 기술한다. 이러한 발현 벡터의 개략적 표시는 도 6에 나타내었다.
서프레서 tRNA의 리드스루 활성은 형광에 필요한 다양한 아미노산 코돈 대신에 PTC (TAG, TAA 또는 TAG)를 갖는 EGFP 리포터를 함유하는 구축물을 사용하여 측정되었다. 도 7은 아르기닌 코돈 (CGA) 대신에 PTC (TGA) 및 동반 서프레서 tRNA를 갖는 예시적인 EGFP 리포터를 도시한다. 이 접근법은 EGFP 오픈 리딩 프레임 내의 적절한 아미노산 코돈을 종결 코돈으로 전환함으로써 다른 부류의 서프레서 tRNA에 대한 EGFP 리포터 구축물을 생성하도록 일반화될 수 있다.
아르기닌에서 TGA (R>TGA)로의 서프레서 (서열식별번호: 18 포함), 글루타민에서 TAA (Q>TAA)로의 서프레서 (서열식별번호: 39 포함), 및 글루타민에서 TAG (Q>TAG)로의 서프레서 (서열식별번호: 178 포함)를 코딩하는 단일 발현 벡터 ("트리스톱" 서프레서로 지정됨)의 활성은 (i) 트리스톱 서프레서를 코딩하는 플라스미드 및 (ii) 아르기닌 코돈 (CGA) 대신에 PTC (TGA)를 갖는 EGFP 리포터, 글루타민 코돈 (CAG) 대신에 PTC (TAA)를 갖는 EGFP 리포터, 또는 글루타민 코돈 (CAG) 대신에 PTC (TAG)를 갖는 EGFP 리포터를 코딩하는 플라스미드로 일시적으로 공동-형질감염된 HEK293 세포에서 평가되었다. 트리스톱 서프레서의 리드스루 활성은 트리스톱 서프레서에 포함된 3개의 개별 서프레서를 코딩하는 별도의 발현 벡터의 활성과 비교되었다: 아르기닌에서 TGA (R>TGA)로의 서프레서 단독 벡터, 글루타민에서 TAA (Q>TAA)로의 서프레서 단독 벡터, 및 글루타민에서 TAG (Q>TAG)로의 서프레서 단독 벡터. 제조업체의 프로토콜에 따라 리포펙타민 3000 형질감염 시약을 사용하여 형질감염을 수행하였다. 동량의 서프레서 tRNA 플라스미드 및 EGFP 리포터 플라스미드를 사용하여 공동-형질감염을 수행하였다. 결과는 도 8 (EGFP 리포터 발현의 형광 이미지) 및 도 9 (여기서 EGFP 발현은 유동 세포계측법에 의해 분석되었고, 리드스루 활성은 배경 이상으로 EGFP를 발현하는 생존가능한 세포의 백분율로 기재되어 있음)에 나타내었다. 도시된 바와 같이, 각 예에서, 트리스톱 발현 구축물은 PTC의 리드스루를 용이하게 하였다.
세포 생존성에 대한 트리스톱 서프레서의 효과를, 오직 아르기닌에서 TGA로의 서프레서 ("R→TGA"), 오직 글루타민에서 TAA로의 서프레서 ("Q→TAA"), 및 오직 글루타민에서 TAG로의 서프레서 ("Q→TAG")를 포함하는 별도의 발현 벡터의 효과와 비교하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 리포펙타민 3000 형질감염 시약을 사용하여 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켰고, 퍼시픽 블루 아넥신 V/SYTOX AADvanced 아폽토시스 키트 (써모피셔(Thermofisher))를 사용하여 형질감염 후 24시간에 세포 생존성을 평가하였다. 이 키트는 보라색-형광 퍼시픽 블루 염료에 접합된 아넥신 V를 사용하여 아폽토시스 세포에서 포스파티딜세린의 외재화를 검출한다. SYTOX AADvanced 염색을 사용하여 죽은 세포를 검출한다. 염색 후, 아폽토시스 세포는 보라색 형광을 나타내고, 죽은 세포는 적색 형광을 나타내고, 살아있는 세포는 형광을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 제조업체의 프로토콜에 따라 염색을 수행하고, 유동 세포계측법에 의해 세포를 평가하였다. 결과는 도 10에 나타내었다.
함께, 결과는 트리스톱 서프레서 tRNA가 단일 서프레서 tRNA만을 포함하는 발현 벡터와 동등한 넌센스 돌연변이의 리드스루를 생성한다는 것을 입증한다. 추가적으로, 결과는 트리스톱 서프레서 tRNA를 사용한 치료가 개별 서프레서 tRNA 또는 대조군 벡터에 비해 세포 생존성의 감소를 동반하지 않음을 보여준다.
참조 포함
본원에서 언급되는 특허 및 과학 문서 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 사상 또는 본질적 특징에서 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 실시양태는 모든 면에서 본원에 기재된 발명에 대한 제한이라기 보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 전술한 상세한 설명에 의해서라기보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 청구범위 등가물의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화는 거기에 포괄되는 것으로 의도된다.
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ccgggttcga gtcccggcgg agtcg 85
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tgtgggttcg agtcccacca gagtcg 86
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cccaccagag ttg 73
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ctacccagag gcaggcggga gactcccccg agcgtccaat aagagcgccg ccaatggagc 60
cgcccgcccg cgggggtgca gagggacttc cgggtgaggt cctccgctac ttccctcccc 120
acggaaaaga tagaccagtc tgacgcgagc ctgaaggcgg ctacacgctt taagctaagt 180
aaaggcacct tctcgctggc 200
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acttgtatgt tgtttttatc tgtcagtttg ttaatcccaa gattcccttt ggaaataaag 60
cgaaattgac cgtagtggtt atgaccaact tctagtctaa acttaattct tggaactcaa 120
ggatctgagc aaacaactgt cagggtgaca cattgcttaa acggtgacag cggtcgagag 180
ccttgtcccg gatggagagt 200
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ctgagacctc taagagcctt atcttgattt gaagggatga gggtggttgt g 51
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acaagccttt tcagctttag agggtgagca aaggatgtgg gatctgagaa c 51
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ctaatagaaa gaaatgagac cgcctgatgg aaaaatgtga aagtaaactt t 51
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gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca 120
atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc 180
aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta 240
catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac 300
catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc 360
cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg 420
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 480
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 540
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgcgctg 600
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 660
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 720
cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg aggggctccg 780
ggagcgccgg caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc 840
cccttctccc tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac 900
ggggcagggc ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc 960
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 1020
ctcatcattt tggcaaagaa ttgcggccca acggtaccgg atccaccggc cgccaccatg 1080
ggaagcccaa agaagaagcg taaggtaatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg 1140
gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc 1200
ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc 1260
ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgcagtgc 1320
ttcagccgct accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa 1380
ggctacgtcc aggagtgaac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc 1440
gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc 1500
aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc 1560
tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac 1620
atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac 1680
ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac 1740
cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact 1800
ctcggcatgg acgagctgta caagggaagc cccaagaaaa agcggaaggt gtaa 1854
<210> 32
<211> 104
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 32
acttgtatgt tgtttttatc tgtcagtttg ttaatcccaa gattcccttt ggaaataaag 60
cgaaattgac cgtagtggtt atgaccaact tctagtctaa actt 104
<210> 33
<211> 269
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 33
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattagaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgggcggagg aaggcacctt ctcgctggc 269
<210> 34
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 34
acttgtatgt tgtttttatc tgtcagtttg ttaatcccaa gattcc 46
<210> 35
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 35
gtctctgtgg cgcaatggac gagcgcgctg gacttcaaat ccagaggttc cgggttcgag 60
tcccggcaga gatg 74
<210> 36
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 36
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 37
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 37
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgacccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 38
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 38
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 39
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 39
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 40
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 40
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 41
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 41
ggttccatgg tgtaatggct agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggat tt 72
<210> 42
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 42
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagccataca agttcaaatc 60
tcagtggaac ct 72
<210> 43
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 43
ggttccttgg tgtaagatga gcactctgga ttttaaatcc agcgatcaga gttcaaatct 60
cggtgggacc t 71
<210> 44
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 44
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcaatctg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 45
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 45
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 46
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 46
ggtctcatgg tgtaatggtt agcacactgg actttaagtc cagcaatccg agttcgagtc 60
ttggtgagac ca 72
<210> 47
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 47
ggacccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcaatcca agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 48
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 48
gtttccatgg tgtaatggtt ggcactctgg actttaaatc cagcaatcca agttcaagtc 60
tctgtgggac ct 72
<210> 49
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 49
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct atggcttcct cgctctgagg 60
gttctggtct cccctggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 50
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 50
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct tagcttccct gtctggggat 60
tctggtctcc gtatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 51
<211> 107
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 51
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctaggt gacaagcctt acctacgggt 60
gttctggtct ccgaatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 52
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 52
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagcg ttcgcttcct ctactgaggg 60
ttctggtctc cgtgtggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 53
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 53
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct atggcttcct cgctctgagg 60
gttctggtct cccctggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 54
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 54
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct tagcttccct gtctggggat 60
tctggtctcc gtatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 55
<211> 107
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 55
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcaggt gacaagcctt acctacgggt 60
gttctggtct ccgaatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 56
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 56
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagcg ttcgcttcct ctactgaggg 60
ttctggtctc cgtgtggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 57
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 57
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct atggcttcct cgctctgagg 60
gttctggtct cccctggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 58
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 58
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct tagcttccct gtctggggat 60
tctggtctcc gtatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 59
<211> 107
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 59
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttaggt gacaagcctt acctacgggt 60
gttctggtct ccgaatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 60
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 60
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagcg ttcgcttcct ctactgaggg 60
ttctggtctc cgtgtggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 61
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 61
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagagt tactagaata gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcgaagga 89
<210> 62
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 62
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagtca gtacaatatg gtaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 63
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 63
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctaggct tgtggctgtg gacatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 64
<211> 93
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 64
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagcta actccccgtt agaagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgact ccggctcgaa gga 93
<210> 65
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 65
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actctagagt attaacgttg gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgagtccgg ctcgaagga 89
<210> 66
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 66
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagagt tactagaata gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcgaagga 89
<210> 67
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 67
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagtca gtacaatatg gtaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 68
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 68
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttaggct tgtggctgtg gacatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 69
<211> 93
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 69
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagcta actccccgtt agaagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgact ccggctcgaa gga 93
<210> 70
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 70
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actttagagt attaacgttg gtgatcctta 60
ggtcgctggt tcgagtccgg ctcgaagga 89
<210> 71
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 71
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 72
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 72
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cagatgcccc ct 72
<210> 73
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 73
gggggtatag ctcaggggta gagtatttgg cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 74
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 74
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcctt ggttcaaatc 60
caggtgtccc ct 72
<210> 75
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 75
gggggtatag ctcagaggta gagcatttga cttcagatca agagatctct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 76
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 76
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct agttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 77
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 77
ggtggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agagatccct ggttcgaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 78
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 78
gggggtataa ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 79
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 79
tggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 80
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 80
gggggtatag ctcagaggaa gagcatttga cttcagatca agaggtccct gattcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 81
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 81
gggggtaaag ctcaggggta gagcatttga cttcagatta agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtacccc ct 72
<210> 82
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 82
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 83
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 83
ggggttatag ctcaggtgta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 84
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 84
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca cgaggtccct ggttcaaatc 60
gaggtgcccc ct 72
<210> 85
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 85
gggggtatag ctcaggggtg gagcatttga cttcagatca aggggtccct gtttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 86
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 86
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 87
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 87
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 88
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 88
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 89
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 89
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtacccc ct 72
<210> 90
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 90
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 91
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 91
gggggcatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgctcc ct 72
<210> 92
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 92
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatta agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 93
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 93
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 94
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 94
tccctggtgg tctagtggtt aggatttggc gctctaaccg ccgcggcctg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 95
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 95
tccctggtgg tctagtggtt aggctttggt gctctaacct ccatggccca ggtttgattc 60
ctggtcaggg aa 72
<210> 96
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 96
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 97
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 97
tccctggtgg tctagtggtt aggatttggc gctttaaccg ccgcggcctg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 98
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 98
tccctggtgg tctagtggtt aggctttggt gctttaacct ccatggccca ggtttgattc 60
ctggtcaggg aa 72
<210> 99
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 99
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 100
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 100
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 101
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 101
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 102
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 102
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 103
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 103
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 104
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 104
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 105
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 105
gtttccgtag tgtagtggtt agcgcgttcg ccttcaaaag cgaaaggtcc ccggttcgaa 60
accgggcgga aaca 74
<210> 106
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 106
gcgccgctgg tgtagtggta tcatgcaaga tttcaattct tgcgacccgg gttcgattcc 60
cgggcggcgc a 71
<210> 107
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 107
gcattggtag ttcaatggta gaattctcgc cttcaacgcg ggtgacccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 108
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 108
gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc cttcaacgcg ggtgacccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 109
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 109
gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc cttcaactcg ggtgacccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 110
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 110
gcatgggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggcccatgc a 71
<210> 111
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 111
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 112
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 112
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gtttgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 113
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 113
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcggttcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 114
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 114
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 115
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 115
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 116
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 116
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 117
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 117
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 118
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 118
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 119
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 119
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 120
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 120
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 121
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 121
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 122
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 122
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 123
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 123
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 124
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 124
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 125
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 125
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 126
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 126
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg aatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 127
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 127
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg tgtggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 128
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 128
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 129
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 129
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 130
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 130
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg aatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 131
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 131
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg tgtggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 132
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 132
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 133
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 133
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 134
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 134
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg aatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 135
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 135
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg tgtggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 136
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 136
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 137
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 137
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 138
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 138
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggagctg tgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 139
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 139
gtcaggatgg ccgagcagtc taaggcactg cgttctagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
ggattcgaat cccactcctg aca 83
<210> 140
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 140
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 141
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 141
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 142
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 142
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggagctg tgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 143
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 143
gtcaggatgg ccgagcagtc taaggcactg cgtttcagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
ggattcgaat cccactcctg aca 83
<210> 144
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 144
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 145
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 145
gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 146
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 146
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggagctg tgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aca 83
<210> 147
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 147
gtcaggatgg ccgagcagtc taaggcactg cgttttagtc gcagtctccc ctggaggcgt 60
ggattcgaat cccactcctg aca 83
<210> 148
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 148
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggattt atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 149
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 149
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggacat atgtctgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 150
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 150
actgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatgggcgg ttgcctgcgt 60
gggttcgaac cccactccca gta 83
<210> 151
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 151
gatgggatgg ctgagaggtt aaggctttgg actctagatc caatgggcag atgcctgcgt 60
gggtttgaac cccactccca ata 83
<210> 152
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 152
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggattt atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 153
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 153
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggacat atgtctgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 154
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 154
actgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatgggcgg ttgcctgcgt 60
gggttcgaac cccactccca gta 83
<210> 155
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 155
gatgggatgg ctgagaggtt aaggctttgg acttcagatc caatgggcag atgcctgcgt 60
gggtttgaac cccactccca ata 83
<210> 156
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 156
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggattt atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 157
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 157
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggacat atgtctgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 158
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 158
actgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatgggcgg ttgcctgcgt 60
gggttcgaac cccactccca gta 83
<210> 159
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 159
gatgggatgg ctgagaggtt aaggctttgg actttagatc caatgggcag atgcctgcgt 60
gggtttgaac cccactccca ata 83
<210> 160
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 160
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 161
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 161
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 162
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 162
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattctagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 163
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 163
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 164
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 164
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 165
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 165
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 166
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 166
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 167
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 167
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 168
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 168
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattttagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 169
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 169
gcccagctag ctcagttggt agagcgtggg actctaaatc ctagggtcgt gggttcgaac 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 170
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 170
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actctaagtc tcagggtcat gggttggagc 60
cccatgttgt gca 73
<210> 171
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 171
gcctagctag ttcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcaggttcat gagtttgagc 60
cccatgttgg tttggca 77
<210> 172
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 172
ccccggctag ctcagtcagt agagcttgag aatctaaatc tcagggtcgt gggttggagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 173
<211> 200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 173
gatcaccgga agaggtgaca gacacctcgg ggcccatgaa cgtttggaat tcgtaaggac 60
atgagaatct cggtggttcc gtgtctgccc gccatcgcgg ccaccggcca cgggcccaag 120
ccaagtgtag cgaagcttag aaaaggttgc ccaacgtcat gtggcttgag aaggctgccg 180
ggcgccttaa gccgccagca 200
<210> 174
<211> 200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 174
cactgaacct ttttttggcc ttagaatccc tgttttgggg cctgcaggaa gtagcaacca 60
acccgagcct ccgcagggaa tgcactgacc tgtagaatgg acgttcagct tccctccctg 120
tgtctcaaca cgattacatt tcaggaacag cctgggctgg gaggcactgc gcacgcgcgc 180
cgagtcgggc ggaaaaataa 200
<210> 175
<211> 1854
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 175
cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt 60
gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca 120
atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc 180
aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta 240
catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac 300
catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc 360
cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg 420
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 480
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 540
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgcgctg 600
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 660
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 720
cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg aggggctccg 780
ggagcgccgg caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc 840
cccttctccc tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac 900
ggggcagggc ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc 960
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 1020
ctcatcattt tggcaaagaa ttgcggccca acggtaccgg atccaccggc cgccaccatg 1080
ggaagcccaa agaagaagcg taaggtaatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg 1140
gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc 1200
ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc 1260
ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgtaatgc 1320
ttcagccgct accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa 1380
ggctacgtcc aggagcgcac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc 1440
gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc 1500
aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc 1560
tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac 1620
atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac 1680
ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac 1740
cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact 1800
ctcggcatgg acgagctgta caagggaagc cccaagaaaa agcggaaggt gtaa 1854
<210> 176
<211> 1854
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 176
cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt 60
gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca 120
atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc 180
aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta 240
catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac 300
catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc 360
cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg 420
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 480
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 540
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgcgctg 600
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 660
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 720
cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg aggggctccg 780
ggagcgccgg caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc 840
cccttctccc tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac 900
ggggcagggc ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc 960
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 1020
ctcatcattt tggcaaagaa ttgcggccca acggtaccgg atccaccggc cgccaccatg 1080
ggaagcccaa agaagaagcg taaggtaatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg 1140
gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc 1200
ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc 1260
ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgtagtgc 1320
ttcagccgct accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa 1380
ggctacgtcc aggagcgcac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc 1440
gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc 1500
aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc 1560
tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac 1620
atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac 1680
ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac 1740
cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact 1800
ctcggcatgg acgagctgta caagggaagc cccaagaaaa agcggaaggt gtaa 1854
<210> 177
<211> 1981
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 177
ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg 60
ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt 120
gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca 180
ctagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc 240
gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt 300
acttccacct ggctgcagta cgtgattctt gatcccgagc ttcgggttgg aagtgggtgg 360
gagagttcgt ggccttgcgc ttaaggagcc ccttcgcctc gtgcttgagt tgtggcctgg 420
cctgggcgct ggggccgccg cgtgcgaatc tggtggcacc ttcgcgcctg tctcgctgct 480
ttcgataagt ctctagccat ttaaaatttt tgatgacctg ctgcgacgct ttttttctgg 540
caagatagtc ttgtaaatgc gggccaagat cagcacactg gtatttcggt ttttggggcc 600
gcgggcggcg acggggcccg tgcgtcccag cgcacatgtt cggcgaggcg gggcctgcga 660
gcgcggccac cgagaatcgg acgggggtag tctcaagctg cccggcctgc tctggtgcct 720
ggcctcgcgc cgccgtgtat cgccccgccc tgggcggcaa ggctggcccg gtcggcacca 780
gttgcgtgag cggaaagatg gccgcttccc ggccctgctg cagggagcac aaaatggagg 840
acgcggcgct cgggagagcg ggcgggtgag tcacccacac aaaggaaaag ggcctttccg 900
tcctcagccg tcgcttcatg tgactccacg gagtaccggg cgccgtccag gcacctcgat 960
tagttctcca gcttttggag tacgtcgtct ttaggttggg gggaggggtt ttatgcgatg 1020
gagtttcccc acactgagtg ggtggagact gaagttaggc cagcttggca cttgatgtaa 1080
ttctccttgg aatttgccct ttttgagttt ggatcttggt tcattctcaa gcctcagaca 1140
gtggttcaaa gtttttttct tccatttcag gtgtcgtgag gtaccggatc caccggccgc 1200
caccatggga agcccaaaga agaagcgtaa ggtaatggtg agcaagggcg aggagctgtt 1260
caccggggtg gtgcccatcc tggtcgagct ggacggcgac gtaaacggcc acaagttcag 1320
cgtgtccggc gagggcgagg gcgatgccac ctacggcaag ctgaccctga agttcatctg 1380
caccaccggc aagctgcccg tgccctggcc caccctcgtg accaccctga cctacggcgt 1440
gcagtgcttc agccgctacc ccgaccacat gaagcagcac gacttcttca agtccgccat 1500
gcccgaaggc tacgtccagg agtgaaccat cttcttcaag gacgacggca actacaagac 1560
ccgcgccgag gtgaagttcg agggcgacac cctggtgaac cgcatcgagc tgaagggcat 1620
cgacttcaag gaggacggca acatcctggg gcacaagctg gagtacaact acaacagcca 1680
caacgtctat atcatggccg acaagcagaa gaacggcatc aaggtgaact tcaagatccg 1740
ccacaacatc gaggacggca gcgtgcagct cgccgaccac taccagcaga acacccccat 1800
cggcgacggc cccgtgctgc tgcccgacaa ccactacctg agcacccagt ccgccctgag 1860
caaagacccc aacgagaagc gcgatcacat ggtcctgctg gagttcgtga ccgccgccgg 1920
gatcactctc ggcatggacg agctgtacaa gggaagcccc aagaaaaagc ggaaggtgta 1980
a 1981
<210> 178
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 178
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 179
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 179
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgacccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 180
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 180
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 181
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 181
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 182
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 182
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 183
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 183
ggttccatgg tgtaatggct agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggat tt 72
<210> 184
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 184
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagccataca agttcaaatc 60
tcagtggaac ct 72
<210> 185
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 185
ggttccttgg tgtaagatga gcactctgga ttctaaatcc agcgatcaga gttcaaatct 60
cggtgggacc t 71
<210> 186
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 186
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcaatctg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 187
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 187
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 188
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 188
ggtctcatgg tgtaatggtt agcacactgg actctaagtc cagcaatccg agttcgagtc 60
ttggtgagac ca 72
<210> 189
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 189
ggacccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcaatcca agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 190
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 190
gtttccatgg tgtaatggtt ggcactctgg actctaaatc cagcaatcca agttcaagtc 60
tctgtgggac ct 72
<210> 191
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 191
ctgcaaagtt ctttgaaaga gcaacaaaat ggcttcaact atctgagtga c 51
<210> 192
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 192
ctgcaaagtt ctttgaaaga gcaataaaat ggcttcaact atctgagtga c 51
<210> 193
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 193
ctgagacctc taagagcctt atctcgattt gaagggatga gggtggttgt g 51
<210> 194
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 194
acaagccttt tcagctttag agggcgagca aaggatgtgg gatctgagaa c 51
<210> 195
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 195
ctaatagaaa gaaatgagac cgcccggtgg aaaaatgtga aagtaaactt t 51
<210> 196
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 196
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actctaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 197
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 197
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 198
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 198
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gagttcgagc 60
cccacgttgg gtg 73
<210> 199
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 199
gcccagatag ctcagtgggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcat gggttcatgc 60
cccatgttgg gta 73
<210> 200
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 200
gtcctgctgg ctcagtcggt acagcatggg actctaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
tccacgttgg gta 73
<210> 201
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 201
gcctggctag ctcagtccat agagcatggg actctaaatc ccagggtcat gggttcgagc 60
cccatattag gca 73
<210> 202
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 202
gcccagctag cttagttggt agagcatgag actctaaatc tcagagtcat gggttcaggc 60
ctcatgtttg gca 73
<210> 203
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 203
aacctggcta ggtcagttgg tagatcatga gactctaaat ctcagggtca tgggttcaag 60
ccccatgttg gttt 74
<210> 204
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 204
gcccagctag ctcagttggt agagcgtggg actttaaatc ctagggtcgt gggttcgaac 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 205
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 205
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actttaagtc tcagggtcat gggttggagc 60
cccatgttgt gca 73
<210> 206
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 206
gcctagctag ttcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcaggttcat gagtttgagc 60
cccatgttgg tttggca 77
<210> 207
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 207
ccccggctag ctcagtcagt agagcttgag aatttaaatc tcagggtcgt gggttggagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 208
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 208
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actttaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 209
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 209
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 210
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 210
gcccagctag ctcagtctgt agagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gagttcgagc 60
cccacgttgg gtg 73
<210> 211
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 211
gcccagatag ctcagtgggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcat gggttcatgc 60
cccatgttgg gta 73
<210> 212
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 212
gtcctgctgg ctcagtcggt acagcatggg actttaaatc ccagggtcgt gggttcgagc 60
tccacgttgg gta 73
<210> 213
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 213
gcctggctag ctcagtccat agagcatggg actttaaatc ccagggtcat gggttcgagc 60
cccatattag gca 73
<210> 214
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 214
gcccagctag cttagttggt agagcatgag actttaaatc tcagagtcat gggttcaggc 60
ctcatgtttg gca 73
<210> 215
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 215
aacctggcta ggtcagttgg tagatcatga gactttaaat ctcagggtca tgggttcaag 60
ccccatgttg gttt 74
<210> 216
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 216
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 217
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 217
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 218
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 218
gcctggatag ctcaattggt agagcatcag actctaaatc tgagggttca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 219
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 219
gcccagccag ctcagtaggt agagtatgag actctaaatc tcagggtggt gggttcgagc 60
cccatgttgg ggg 73
<210> 220
<211> 79
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 220
tgtggtgtag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaggt 60
ccctgttcgg gtgccaaaa 79
<210> 221
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 221
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 222
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 222
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 223
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 223
gcctggatag ctcaattggt agagcatcag actttaaatc tgagggttca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 224
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 224
gcccagccag ctcagtaggt agagtatgag actttaaatc tcagggtggt gggttcgagc 60
cccatgttgg ggg 73
<210> 225
<211> 79
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 225
tgtggtgtag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaggt 60
ccctgttcgg gtgccaaaa 79
<210> 226
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 226
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 227
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 227
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 228
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 228
gtagtcgtgg ccaagtgagt aaggcaatgg actctaaatc cattggggtc tcccagcaca 60
ggttcaaatc ctgctgacta tg 82
<210> 229
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 229
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 230
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 230
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 231
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 231
gtagtcgtgg ccaagtgagt aaggcaatgg acttcaaatc cattggggtc tcccagcaca 60
ggttcaaatc ctgctgacta tg 82
<210> 232
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 232
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 233
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 233
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 234
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 234
gtagtcgtgg ccaagtgagt aaggcaatgg actttaaatc cattggggtc tcccagcaca 60
ggttcaaatc ctgctgacta tg 82
<210> 235
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 235
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 236
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 236
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 237
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 237
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatgggttc ttcccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 238
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 238
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 239
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 239
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 240
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 240
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatgggttc ttcccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 241
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 241
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 242
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 242
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 243
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 243
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatgggttc ttcccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 244
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 244
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 245
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 245
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 246
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 246
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctt tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 247
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 247
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 248
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 248
gatgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcat cg 82
<210> 249
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 249
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 250
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 250
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 251
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 251
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctt tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 252
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 252
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 253
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 253
gatgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcat cg 82
<210> 254
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 254
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 255
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 255
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 256
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 256
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctt tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 257
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 257
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 258
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 258
gatgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcatg 60
ggttcgaatc ccatcctcat cg 82
<210> 259
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 259
gctgaaatag ctcagttggg agagcattag actctagatc taaaggtccc tggtttgatc 60
ccgggtttcg gca 73
<210> 260
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 260
gctgaaatag ctcagttggg agagcattag acttcagatc taaaggtccc tggtttgatc 60
ccgggtttcg gca 73
<210> 261
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 261
gctgaaatag ctcagttggg agagcattag actttagatc taaaggtccc tggtttgatc 60
ccgggtttcg gca 73
<210> 262
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 262
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 263
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 263
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 264
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 264
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 265
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 265
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 266
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 266
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 267
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 267
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 268
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 268
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 269
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 269
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 270
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 270
gacctcgtgg cacaatggta gcacgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 271
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 271
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 272
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 272
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 273
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 273
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 274
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 274
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 275
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 275
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 276
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 276
gacctcgtgg cacaatggta gcacgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 277
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 277
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 278
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 278
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 279
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 279
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 280
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 280
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgact 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 281
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 281
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgagt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 282
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 282
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 283
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 283
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 284
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 284
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 285
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 285
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgact 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 286
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 286
ctttcgatag ttcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgagt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 287
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 287
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg ggttcaaatc 60
ccgtcggggt ca 72
<210> 288
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 288
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttacg ggttcaaatc 60
ccgtcggggt ca 72
<210> 289
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 289
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttccg ggttcaaatc 60
ccggcggggt ca 72
<210> 290
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 290
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca aattcaaagg ttgtgggttc 60
gagtcccaga gtcg 74
<210> 291
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 291
cgtcgcccca gtggcctaat ggataaggca ctggccttca aagccaggga ttgtgggttc 60
gagtcccacc tggggtg 77
<210> 292
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 292
cgtcggctcc gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca aattcaaagg ttccgggttc 60
gagtcccggc ggagtcg 77
<210> 293
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 293
cgtcgcccca gtggcctaat ggataaggca ttggccttca aagccaggga ttgtgggttc 60
gagtcccatc tggggtg 77
<210> 294
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 294
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca aattcaaagg ttgtgggttc 60
gaatcccacc agagtcg 77
<210> 295
<211> 95
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 295
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agctgagcct agtgtggtca 60
ttcaaaggtt gtgggttcga gtcccaccag agtcg 95
<210> 296
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 296
cgtcgccccg gtggcctaat ggataaggca ttggccttca aagccaggga ttgtgggttc 60
gagtcccacc cggggta 77
<210> 297
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 297
cgtcggctcc gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agaggctgaa ggcattcaaa 60
ggttccgggt tcgagtcccg gcggagtcg 89
<210> 298
<211> 92
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 298
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agtgacgaat agagcaattc 60
aaaggttgtg ggttcgaatc ccaccagagt cg 92
<210> 299
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 299
cgtcggccgc gtggcctaat ggataaggcg tctgacttca gatcagaaga ttgcaggttc 60
gagtcctgcc gcggtcg 77
<210> 300
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 300
cgtcgaccgc gtggcctaat ggataaggcg tctgacttca gatcagaaga ttgagggttc 60
gagtcccttc gtggtcg 77
<210> 301
<211> 90
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 301
cgtcggctct gtggcgcaat ggatagcgca ttggacttca agatagttag agaaattcaa 60
aggttgtggg ttcgagtccc accagagtcg 90
<210> 302
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 302
cgtcggttcc atggtgtaat ggtgagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 303
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 303
cgtcggcccc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 304
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 304
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcaa tccgagttcg 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 305
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 305
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 306
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 306
cgtcggcccc atggtgtaat ggtcagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggaccc 76
<210> 307
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 307
cgtcggttcc atggtgtaat ggtaagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 308
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 308
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccggtaa tccgagttca 60
aatctcggtg gaacct 76
<210> 309
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 309
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggactcta aatccagcga tccgagttca 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 310
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 310
cgtcggttcc atggtgtaat ggtaagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 311
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 311
cgtcggcccc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 312
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 312
cgtcggttcc atggtgtaat ggtgagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttcg 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 313
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 313
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg gaacct 76
<210> 314
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 314
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 315
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 315
cgtcggtccc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcaa tccgagttcg 60
aatctcggtg ggacct 76
<210> 316
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 316
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccggtaa tccgagttca 60
aatctcggtg gaacct 76
<210> 317
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 317
cgtcggcccc atggtgtaat ggtcagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
aatctcggtg ggaccc 76
<210> 318
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 318
cgtcggttcc atggtgtaat ggttagcact ctggacttta aatccagcga tccgagttca 60
agtctcggtg gaacct 76
<210> 319
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 319
cgtcgacctc gtggcgcaat ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
agtcacgtcg gggtca 76
<210> 320
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 320
cgtcgacctc gtggcgcaac ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 321
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 321
cgtcggcctc gtggcgcaac ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 322
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 322
cgtcgacctc gtggcgcaac ggtagcgcgt ctgactctag atcagaaggc tgcgtgttcg 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 323
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 323
cgtcgacctc gtggcgcaac ggcagcgcgt ctgactctag atcagaaggt tgcgtgttca 60
aatcacgtcg gggtca 76
<210> 324
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 324
cgtctcccac atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggcgg cccgggttcg 60
actcccggtg tgggaa 76
<210> 325
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 325
cgtctcccat atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggtgg cccgggttcg 60
actcccggta tgggaa 76
<210> 326
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 326
cgtctccctg gtggtctagt ggctaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc agggaa 76
<210> 327
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 327
cgtctccctg gtggtctagt ggttaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc agggaa 76
<210> 328
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 328
cgtctccctg gtctagtggc taggattcgg cgctctaacc gccgcggccc gggttcgatt 60
cccggccagg gaa 73
<210> 329
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 329
cgtctcccac atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggcgg cccgggttcg 60
actcccggtg tgggaa 76
<210> 330
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 330
cgtctcccat atggtctagc ggttaggatt cctggttcta acccaggtgg cccgggttcg 60
actcccggta tgggaa 76
<210> 331
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 331
cgtctccctg gtggtctagt ggttaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc agggaa 76
<210> 332
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 332
cgtctccctg gtggtctagt ggttaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggtc aggaaa 76
<210> 333
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 333
cgtctccctg gtggtctagt ggctaggatt cggcgctcta accgccgcgg cccgggttcg 60
attcccggcc agggaa 76
<210> 334
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 334
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 335
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 335
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 336
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 336
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 337
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 337
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 338
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 338
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 339
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 339
gcgttggtgg tatagtggtt agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 340
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 340
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 341
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 341
gcgttggtgg tatagtggta agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 342
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 342
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 343
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 343
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 344
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 344
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 345
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 345
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 346
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 346
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 347
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 347
ggcctcatgg tgcaacagta gtgtgtctga cttcagatca gaaggttgta tgttcaaatc 60
acgtaggggt ca 72
<210> 348
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 348
ggcctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 349
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 349
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaagtc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 350
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 350
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 351
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 351
gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctctagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 352
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 352
gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga ctctagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 353
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 353
ggcctcatgg tgcaacagta gtgtgtctga ctctagatca gaaggttgta tgttcaaatc 60
acgtaggggt ca 72
<210> 354
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 354
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggagacccgg gttcaattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 355
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 355
gcgccgctgg tgtagtggta tcatgcaaga tttcaattct tgcgacccgg gttcgattcc 60
cgggcggcgc a 71
<210> 356
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 356
gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc cttcaacgca ggagacccag gttcgattcc 60
tggccaatgc a 71
<210> 357
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 357
gcgttggtgg tttagtggta gaattctcgc cttcaatgcg ggagacccgg gttcaattcc 60
cggccactgc a 71
<210> 358
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 358
gccttggtgg tgcagtggta gaattctcgc cttcaacgtg ggagacccgg gttcaattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 359
<211> 61
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 359
ggtggttcag tggtagaatt ctcgccttca acgcgggaga cccgggttta attcccggtc 60
a 61
<210> 360
<211> 61
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 360
gtggtctagt ggttaggatt cagcgcttca accgccgcag cccgggttcg attcccggtc 60
a 61
<210> 361
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 361
gcgtcagtgg tttagtggtg gaattcctgc cttcaatgca cgagatccgt gttcaactcc 60
tggttggtgc a 71
<210> 362
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 362
gcgtcagtgg ttttagtggt ggaattcctg ccttcaatgc acgagatccg tgttcaactc 60
ctggttggtg ca 72
<210> 363
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 363
gcgttggcag ttcagtggta gaattctcgc cttcaacccg ggagacctgg attccatttc 60
cggcaaatgc a 71
<210> 364
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 364
gcatgggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggcccatgc a 71
<210> 365
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 365
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gttcgattcc 60
cggccaatgc a 71
<210> 366
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 366
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaacgcg ggaggcccgg gtttgattcc 60
cggccagtgc a 71
<210> 367
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 367
gcataggtgg ttcagtggta gaattcttgc cttcaacgca ggaggcccag gtttgattcc 60
tggcccatgc a 71
<210> 368
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 368
gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc cttcaatgcg ggcggccggg cttcgattcc 60
tggccaatgc a 71
<210> 369
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 369
gcatgggtga ttcagtggta gaattttcac cttcaatgca ggaggtccag gttcatttcc 60
tggcctatgc a 71
<210> 370
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 370
gcgttggtgg tatagtggtt agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 371
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 371
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 372
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 372
gcgttggtgg tatagtggta agcatagctg ccttcaaagc agttgacccg ggttcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 373
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 373
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagttg ccttcaaagc agttgacccg ggctcgattc 60
ccgcccaacg ca 72
<210> 374
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 374
gcgttggtgg tatagtggtg agcatagttg ccttcaaagc agttgacccg ggctcgattc 60
ccggccaacg ca 72
<210> 375
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 375
gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg acttcagatc agaagattcc aggttcgact 60
cctggctggc tcg 73
<210> 376
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 376
gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg acttcagatc agaagattct aggttcgact 60
cctggctggc tcg 73
<210> 377
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 377
ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg atttcagatc agaagattga gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
<210> 378
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 378
gacccagtgg cctaatggat aaggcatcag ccttcagagc tggggattgt gggttcgagt 60
cccatctggg tcg 73
<210> 379
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 379
gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacctggg gta 73
<210> 380
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 380
gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacctggg gtg 73
<210> 381
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 381
gccccggtgg cctaatggat aaggcattgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccacccggg gta 73
<210> 382
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 382
gccccagtgg cctaatggat aaggcattgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
cccatctggg gtg 73
<210> 383
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 383
gccccagtgg cctgatggat aaggtactgg ccttcaaagc cagggattgt gggttcgagt 60
tccacctggg gta 73
<210> 384
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 384
ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattgc aggttcgagt 60
cctgccgcgg tcg 73
<210> 385
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 385
gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
ccctccgtgg tta 73
<210> 386
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 386
gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgagt 60
cccttcgtgg tcg 73
<210> 387
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 387
gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
cccttcgtgg tta 73
<210> 388
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 388
gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc agaagattga gggttcgaat 60
cccttcgtgg ttg 73
<210> 389
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 389
ggccgtgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcagatc aaaagattgc aggtttgagt 60
tctgccacgg tcg 73
<210> 390
<211> 85
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 390
ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagag gctgaaggca ttcaaaggtt 60
ccgggttcga gtcccggcgg agtcg 85
<210> 391
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 391
ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttcc gggttcgagt 60
cccggcggag tcg 73
<210> 392
<211> 88
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 392
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagtg acgaatagag caattcaaag 60
gttgtgggtt cgaatcccac cagagtcg 88
<210> 393
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 393
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgt gggttcgaat 60
cccaccagag tcg 73
<210> 394
<211> 91
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 394
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagct gagcctagtg tggtcattca 60
aaggttgtgg gttcgagtcc caccagagtc g 91
<210> 395
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 395
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgt gggttcgagt 60
cccaccagag tcg 73
<210> 396
<211> 86
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 396
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagat agttagagaa attcaaaggt 60
tgtgggttcg agtcccacca gagtcg 86
<210> 397
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 397
gtctctgtgg cgcaatggac gagcgcgctg gacttcaaat ccagaggttc cgggttcgag 60
tcccggcaga gatg 74
<210> 398
<211> 87
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 398
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaagcc taaatcaaga gattcaaagg 60
ttgcgggttc gagtccctcc agagtcg 87
<210> 399
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 399
ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttcaaatt caaaggttgc gggttcgagt 60
ccctccagag tcg 73
<210> 400
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 400
ggcagcatag cagagtggtt caggttacag gttcaagatg taaactgagt tcaaatccca 60
gttctgcca 69
<210> 401
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 401
tggtgtaata ggtagcacag agaattctag attctcaggg gtaggttcaa ttcctat 57
<210> 402
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 402
taggacatgg tgtgataggt agcatggaga attctagatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctacagttct ag 72
<210> 403
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 403
taggacgtgg tgtgataggt agcatgggga attctagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 404
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 404
taggacgtgg tgtagtaggt agcatggaga atgctaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 405
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 405
taggacatgg tgtaataggt agaatggaga attctaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 406
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 406
taggatgtgg tgtattaggt agcacagaga attctagatt ctcaggggta ggttcgattc 60
ctataattct ac 72
<210> 407
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 407
taggacttgg tgtaatgggt agcacagaga attctagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctttcgtcct ag 72
<210> 408
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 408
tctaggatgt ggtgtgatag gtagcatgga gaattctaga ttctcagggg taggttcaat 60
tcctatattc tagaa 75
<210> 409
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 409
taggacgtgg tgtgataggt agcatggaga attctagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctatagtcct ag 72
<210> 410
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 410
taggacgtgg tgtgataggt agcacggaga attctagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctgtagttct ag 72
<210> 411
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 411
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 412
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 412
ggttccatgg tgtaatggtg accactttgg actctaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactggaac ct 72
<210> 413
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 413
ggttccatgg tgtaatggtg agggctttgg actctaacta cagtgatcag agttcaagtc 60
tcagtgggac ct 72
<210> 414
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 414
ggttccatgg tgtaatggta agcaccctgg actctaaatc cagcaaccag agttccagtc 60
tcagcgtgga cct 73
<210> 415
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 415
ggtagtgtag tctactggtt aaacgcttgg gctctaacat taacgtcctg ggttcaaatc 60
ccagctttgt ca 72
<210> 416
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 416
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 417
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 417
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 418
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 418
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 419
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 419
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cggtaatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 420
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 420
ggccccatgg tgtaatggtc agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac cc 72
<210> 421
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 421
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actctaaatc cagccatctg agttcgagtc 60
tctgtggaac ct 72
<210> 422
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 422
ggttccatgg tgtaatggtg agcactttgg actctaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactgggac ct 72
<210> 423
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 423
ggttccatgg gttaatggtg agcaccctgg actctaaatc aagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggtac ct 72
<210> 424
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 424
gtttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagaaataca ttcaaagaat 60
taagaaca 68
<210> 425
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 425
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 426
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 426
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 427
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 427
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actctaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 428
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 428
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg gctctaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
ttggtgggac ct 72
<210> 429
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 429
ggctgtgtac ctcagtgggc aagggtatgg actctaaagc cagactattt gggttcaaat 60
cccagcttgg cct 73
<210> 430
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 430
gaccatgtgg cctaagggaa aagacatctc actctaggtc agaagattga gggttcaagt 60
cctttcatgg tca 73
<210> 431
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 431
ggtacagtgt taaaggggag aaaaattgct gactctaaat acagtagacc taggtttgaa 60
tcctggcttt acca 74
<210> 432
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 432
tggtgtaata ggtagcacag agaattttag attctcaggg gtaggttcaa ttcctat 57
<210> 433
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 433
taggacatgg tgtgataggt agcatggaga attttagatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctacagttct ag 72
<210> 434
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 434
taggacgtgg tgtgataggt agcatgggga attttagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 435
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 435
taggacgtgg tgtagtaggt agcatggaga atgttaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 436
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 436
taggacatgg tgtaataggt agaatggaga attttaaatt ctcaggggta ggttcaattc 60
ctatagttct ag 72
<210> 437
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 437
taggatgtgg tgtattaggt agcacagaga attttagatt ctcaggggta ggttcgattc 60
ctataattct ac 72
<210> 438
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 438
taggacttgg tgtaatgggt agcacagaga attttagatt ctcaggggtg ggttcaattc 60
ctttcgtcct ag 72
<210> 439
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 439
tctaggatgt ggtgtgatag gtagcatgga gaattttaga ttctcagggg taggttcaat 60
tcctatattc tagaa 75
<210> 440
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 440
taggacgtgg tgtgataggt agcatggaga attttagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctatagtcct ag 72
<210> 441
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 441
taggacgtgg tgtgataggt agcacggaga attttagatt ctcagggatg ggttcaattc 60
ctgtagttct ag 72
<210> 442
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 442
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 443
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 443
ggttccatgg tgtaatggtg accactttgg actttaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactggaac ct 72
<210> 444
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 444
ggttccatgg tgtaatggtg agggctttgg actttaacta cagtgatcag agttcaagtc 60
tcagtgggac ct 72
<210> 445
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 445
ggttccatgg tgtaatggta agcaccctgg actttaaatc cagcaaccag agttccagtc 60
tcagcgtgga cct 73
<210> 446
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 446
ggtagtgtag tctactggtt aaacgcttgg gctttaacat taacgtcctg ggttcaaatc 60
ccagctttgt ca 72
<210> 447
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 447
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 448
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 448
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 449
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 449
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcgagtc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 450
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 450
ggttccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cggtaatccg agttcaaatc 60
tcggtggaac ct 72
<210> 451
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 451
ggccccatgg tgtaatggtc agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac cc 72
<210> 452
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 452
ggttccatgg tgtaatggta agcactctgg actttaaatc cagccatctg agttcgagtc 60
tctgtggaac ct 72
<210> 453
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 453
ggttccatgg tgtaatggtg agcactttgg actttaaata cagtgatcag agttcaagtc 60
tcactgggac ct 72
<210> 454
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 454
ggttccatgg gttaatggtg agcaccctgg actttaaatc aagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtggtac ct 72
<210> 455
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 455
gtttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagaaataca ttcaaagaat 60
taagaaca 68
<210> 456
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 456
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 457
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 457
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 458
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 458
ggccccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttaaatc cagcgatccg agttcaaatc 60
tcggtgggac ct 72
<210> 459
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 459
ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg gctttaaatc cagcaatccg agttcgaatc 60
ttggtgggac ct 72
<210> 460
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 460
ggctgtgtac ctcagtgggc aagggtatgg actttaaagc cagactattt gggttcaaat 60
cccagcttgg cct 73
<210> 461
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 461
gaccatgtgg cctaagggaa aagacatctc actttaggtc agaagattga gggttcaagt 60
cctttcatgg tca 73
<210> 462
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 462
ggtacagtgt taaaggggag aaaaattgct gactttaaat acagtagacc taggtttgaa 60
tcctggcttt acca 74
<210> 463
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 463
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 464
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 464
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcagga aa 72
<210> 465
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 465
cccctggtgg tctagtgctt aggattcggt gctttaaccg ctgctgcctg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 466
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 466
tccttgatgt ctagtggtta ggatttggtg ctttaactgc agcagcctgg gttcatttct 60
cagtcaggga a 71
<210> 467
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 467
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggtggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 468
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 468
tccgtggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 469
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 469
ccctgtggtc tagtggctaa gactttgtgc tttaattgct gcatcctagg ttcaattccc 60
agtcaggga 69
<210> 470
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 470
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttttaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 471
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 471
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggccaggg aa 72
<210> 472
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 472
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 473
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 473
gcgttggtgg tgtagtggtg agcacagctg cctttaaagc agttaacgcg ggttcgattc 60
ccgggtaacg aa 72
<210> 474
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 474
tccttggtgg tctagtggct aggattcggt gctttaacct gtgcggcccg ggttcaattc 60
ccgatgaagg aa 72
<210> 475
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 475
tgtctggtgg tcaagtggct aggatttggc gctttaactg ccgcggcccg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 476
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 476
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 477
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 477
gcaatggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctttaacaca ggagacccgg gttcaattcc 60
tgacccatgt a 71
<210> 478
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 478
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 479
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 479
tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcagga aa 72
<210> 480
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 480
cccctggtgg tctagtgctt aggattcggt gctctaaccg ctgctgcctg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 481
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 481
tccttgatgt ctagtggtta ggatttggtg ctctaactgc agcagcctgg gttcatttct 60
cagtcaggga a 71
<210> 482
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 482
tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggtggcccg ggttcgactc 60
ccggtatggg aa 72
<210> 483
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 483
tccgtggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 484
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 484
ccctgtggtc tagtggctaa gactttgtgc tctaattgct gcatcctagg ttcaattccc 60
agtcaggga 69
<210> 485
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 485
tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttctaaccc aggcggcccg ggttcgactc 60
ccggtgtggg aa 72
<210> 486
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 486
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggccaggg aa 72
<210> 487
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 487
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg ccgcggcccg ggttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 488
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 488
gcgttggtgg tgtagtggtg agcacagctg cctctaaagc agttaacgcg ggttcgattc 60
ccgggtaacg aa 72
<210> 489
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 489
tccttggtgg tctagtggct aggattcggt gctctaacct gtgcggcccg ggttcaattc 60
ccgatgaagg aa 72
<210> 490
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 490
tgtctggtgg tcaagtggct aggatttggc gctctaactg ccgcggcccg cgttcgattc 60
ccggtcaggg aa 72
<210> 491
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 491
tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctctaaccg cctgcagctc gagttcgatt 60
cctggtcagg gaa 73
<210> 492
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 492
gcaatggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctctaacaca ggagacccgg gttcaattcc 60
tgacccatgt a 71
<210> 493
<211> 93
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 493
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actttagcta cttcctcagt aggagacgtc 60
cttaggttgc tggttcgatt ccagcttgaa gga 93
<210> 494
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 494
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actttaggtc cttaggttgc tggttcgatt 60
ccagcttgaa gga 73
<210> 495
<211> 64
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 495
ggtaaaatgg ctgagtaagc tttagacttt aaatctaaag agagattgag ctctcttttt 60
acca 64
<210> 496
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 496
ggtaaaatga ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 497
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 497
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 498
<211> 64
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 498
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggccttttt 60
acca 64
<210> 499
<211> 91
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 499
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagttg gctgtgtcct tagacatcct 60
taggtcgctg gttcgaatcc ggctcgaagg a 91
<210> 500
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 500
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 501
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 501
gggggtatag ctcagggcta gagctttttg actttagagc aagaggtccc tggttcaaat 60
ccaggttctc cct 73
<210> 502
<211> 61
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 502
tatagctcag tggtagagca tttaacttta gatcaagagg tccctggatc aactctgggt 60
g 61
<210> 503
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 503
gtcagtgttg cacaacggtt aagtgaagag gctttaaacc cagactggat gggttcaatt 60
cccatctctg ccg 73
<210> 504
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 504
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagtgg atagggcgtg gcaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 505
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 505
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 506
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 506
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttaggct cattaagcaa ggtatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 507
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 507
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 508
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 508
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatt gtatagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccagctcga agga 94
<210> 509
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 509
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccagctcgaa gga 73
<210> 510
<211> 93
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 510
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagcta cttcctcagc aggagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgatt ccggctcgaa gga 93
<210> 511
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 511
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 512
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 512
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttaggcg cgcgcccgtg gccatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 513
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 513
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 514
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 514
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagcct gtagaaacat ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 515
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 515
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 516
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 516
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatt gtacagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 517
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 517
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 518
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 518
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagtac ttaatgtgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 519
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 519
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 520
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 520
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagggg tttgaatgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 521
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 521
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 522
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 522
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagact gcggaaacgt ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcaat tccggctcga agga 94
<210> 523
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 523
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcaatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 524
<211> 90
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 524
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttaggtt cattaaacta aggcatcctt 60
aggtcgctgg ttcgaatccg gctcgaagga 90
<210> 525
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 525
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actttagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 526
<211> 88
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 526
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actttaggtg cacgcccgtg gccattctta 60
ggtgctggtt tgattccgac ttggagag 88
<210> 527
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 527
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actttagatt cttaggtgct ggtttgattc 60
cgacttggag ag 72
<210> 528
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 528
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactt taaatctaaa gacaggggtt aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 529
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 529
ggtaaaatgg ctgagcaagc attggacttt aaatctaaag acagatgttg agccatcttt 60
ttagca 66
<210> 530
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 530
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactt taaatctaaa gacaggggct aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 531
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 531
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtta aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 532
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 532
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
tttcct 66
<210> 533
<211> 67
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 533
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagacttt aaatctgaaa acagaggtca aaggtctctt 60
tttacca 67
<210> 534
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 534
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagacttt aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 535
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 535
ggtaaaatga ctgaataagc cttagacttt aaatctgaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 536
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 536
ggtaaaatgg ctgagtaagc attggacttt aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 537
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 537
ggtaaaatgg ctgagtaaag cattagactt taaatctaag gacagaggct aaacctcttt 60
ttacca 66
<210> 538
<211> 93
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 538
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actctagcta cttcctcagt aggagacgtc 60
cttaggttgc tggttcgatt ccagcttgaa gga 93
<210> 539
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 539
ccttcaatag ttcagctggt agagcagagg actctaggtc cttaggttgc tggttcgatt 60
ccagcttgaa gga 73
<210> 540
<211> 64
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 540
ggtaaaatgg ctgagtaagc tttagactct aaatctaaag agagattgag ctctcttttt 60
acca 64
<210> 541
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 541
ggtaaaatga ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 542
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 542
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 543
<211> 64
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 543
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggccttttt 60
acca 64
<210> 544
<211> 91
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 544
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagttg gctgtgtcct tagacatcct 60
taggtcgctg gttcgaatcc ggctcgaagg a 91
<210> 545
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 545
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 546
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 546
gggggtatag ctcagggcta gagctttttg actctagagc aagaggtccc tggttcaaat 60
ccaggttctc cct 73
<210> 547
<211> 61
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 547
tatagctcag tggtagagca tttaactcta gatcaagagg tccctggatc aactctgggt 60
g 61
<210> 548
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 548
gtcagtgttg cacaacggtt aagtgaagag gctctaaacc cagactggat gggttcaatt 60
cccatctctg ccg 73
<210> 549
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 549
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagtgg atagggcgtg gcaatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 550
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 550
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 551
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 551
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctaggct cattaagcaa ggtatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 552
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 552
ccttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 553
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 553
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatt gtatagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccagctcga agga 94
<210> 554
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 554
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccagctcgaa gga 73
<210> 555
<211> 93
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 555
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagcta cttcctcagc aggagacatc 60
cttaggtcgc tggttcgatt ccggctcgaa gga 93
<210> 556
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 556
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 557
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 557
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctaggcg cgcgcccgtg gccatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 558
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 558
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 559
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 559
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagcct gtagaaacat ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 560
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 560
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 561
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 561
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatt gtacagacat ttgcggacat 60
ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga agga 94
<210> 562
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 562
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 563
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 563
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagtac ttaatgtgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga 89
<210> 564
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 564
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 565
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 565
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagggg tttgaatgtg gtcatcctta 60
ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga 89
<210> 566
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 566
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgga gga 73
<210> 567
<211> 94
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 567
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagact gcggaaacgt ttgtggacat 60
ccttaggtcg ctggttcaat tccggctcga agga 94
<210> 568
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 568
ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcaatt 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 569
<211> 90
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 569
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctaggtt cattaaacta aggcatcctt 60
aggtcgctgg ttcgaatccg gctcgaagga 90
<210> 570
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 570
ctttcgatag ctcagttggt agagcggagg actctagatc cttaggtcgc tggttcgaat 60
ccggctcgaa gga 73
<210> 571
<211> 88
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 571
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actctaggtg cacgcccgtg gccattctta 60
ggtgctggtt tgattccgac ttggagag 88
<210> 572
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 572
tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actctagatt cttaggtgct ggtttgattc 60
cgacttggag ag 72
<210> 573
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 573
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactc taaatctaaa gacaggggtt aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 574
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 574
ggtaaaatgg ctgagcaagc attggactct aaatctaaag acagatgttg agccatcttt 60
ttagca 66
<210> 575
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 575
ggtaaaatgg ctgagtgaag cattggactc taaatctaaa gacaggggct aagcctcttt 60
ttacca 66
<210> 576
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 576
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagactct aaatctaaag acagaggtta aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 577
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 577
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
tttcct 66
<210> 578
<211> 67
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 578
ggtaaaatgg ctgagcaagc attagactct aaatctgaaa acagaggtca aaggtctctt 60
tttacca 67
<210> 579
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 579
ggtaaaatgg ctgagtaagc attagactct aaatctaaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 580
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 580
ggtaaaatga ctgaataagc cttagactct aaatctgaag acagaggtca aggcctcttt 60
ttacca 66
<210> 581
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 581
ggtaaaatgg ctgagtaagc attggactct aaatctaaag acagaggtca agacctcttt 60
ttacca 66
<210> 582
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 582
ggtaaaatgg ctgagtaaag cattagactc taaatctaag gacagaggct aaacctcttt 60
ttacca 66
<210> 583
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 583
gttaagatgg cagagcctgg taattgcatt aaacttaaaa ttttataatc agaggttcaa 60
ctcctcttct taaca 75
<210> 584
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 584
gttaagatgg cagagcccgg caattgcatt agacttaaaa ctttataatc agaggttcaa 60
ctcctctcat taaca 75
<210> 585
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 585
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcaaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 586
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 586
ggtagcgtgg ccgagtggtc taagacgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggtttgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 587
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 587
gggccagtgg ctcaatggat aatgcgtctg actttaaatc agaagattcc agccttgact 60
cctggctggc tca 73
<210> 588
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 588
ggtagggtgg ccgagcggtc taaggcactg tattttaact ccagtctctt cagaggcatg 60
ggtttgaatc ccactgctgc ca 82
<210> 589
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 589
gccgagcggt ctaaggctcc ggattttagc gccggtgtct tcggaggcat gggttcgaat 60
tccac 65
<210> 590
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 590
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct aagcttcctc cgcggtgggg 60
attctggtct ccaatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 591
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 591
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 592
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 592
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct tggcttcctc gtgttgagga 60
ttctggtctc caatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 593
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 593
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 594
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 594
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagct tactgcttcc tgtgttcggg 60
tcttctggtc tccgtatgga ggcgtgggtt cgaatcccac ttctgaca 108
<210> 595
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 595
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 596
<211> 107
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 596
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt gctacttccc aggtttgggg 60
cttctggtct ccgcatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 597
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 597
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt ctggtctccg catggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 598
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 598
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttaggt aagcaccttg cctgcgggct 60
ttctggtctc cggatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 599
<211> 85
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 599
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactttagtt tctggtctcc ggatggaggc 60
gtgggttcga atcccacttc tgaca 85
<210> 600
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 600
gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tctttaaatc tgaatggtcc tgagttcaag 60
cctcagaggg ggca 74
<210> 601
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 601
gtcaggatgg ccgagcagtc ttaaggcgct gcgttttaat cgcaccctcc gctggaggcg 60
tgggttcgaa tcccactttt gaca 84
<210> 602
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 602
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actttaaatc cagaagtagt gctggaacaa 60
<210> 603
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 603
gtcagggtgg ctgagcagtc tgaggggctg cgttttagtc gcagtctgcc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aaa 83
<210> 604
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 604
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggacat atgtccgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 605
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 605
accgggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatgggctg gtgcccgcgt 60
gggttcgaac cccactctcg gta 83
<210> 606
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 606
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggattc atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 607
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 607
accgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actttagatc caatggacag gtgtccgcgt 60
gggttcgagc cccactcccg gta 83
<210> 608
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 608
actcatttgg ctgagtggtt aaggcattgg actttagatc caatggagta gtggctgtgt 60
gggtttaaac cccactactg gta 83
<210> 609
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 609
gagaaagtca tcgtagttac gaagttggct ttaacccagt tttgggaggt tcaattcctt 60
cctttctct 69
<210> 610
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 610
accaggatgg ccaagtagtt aaaggcactg gactttagag ccaatggaca tatgtctgtg 60
tgggtttgaa ccccactcct ggtg 84
<210> 611
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 611
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 612
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 612
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattttagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 613
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 613
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattttagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 614
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 614
ggtagtgtgg ttgaatggtc taaggcactg aattttagct ccagtctctt tggggacgtg 60
ggtttaaatc ccactgctgc aa 82
<210> 615
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 615
gttaagatgg cagagcctgg taattgcact aaacttaaaa ttttataatc agaggttcaa 60
ctcctcttct taaca 75
<210> 616
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 616
gttaagatgg cagagcccgg caattgcact agacttaaaa ctttataatc agaggttcaa 60
ctcctctcat taaca 75
<210> 617
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 617
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcaaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 618
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 618
ggtagcgtgg ccgagtggtc taagacgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggtttgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 619
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 619
gggccagtgg ctcaatggat aatgcgtctg actctaaatc agaagattcc agccttgact 60
cctggctggc tca 73
<210> 620
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 620
ggtagggtgg ccgagcggtc taaggcactg tattctaact ccagtctctt cagaggcatg 60
ggtttgaatc ccactgctgc ca 82
<210> 621
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 621
gccgagcggt ctaaggctcc ggattctagc gccggtgtct tcggaggcat gggttcgaat 60
tccac 65
<210> 622
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 622
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct aagcttcctc cgcggtgggg 60
attctggtct ccaatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 623
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 623
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 624
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 624
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct tggcttcctc gtgttgagga 60
ttctggtctc caatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 625
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 625
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 626
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 626
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagct tactgcttcc tgtgttcggg 60
tcttctggtc tccgtatgga ggcgtgggtt cgaatcccac ttctgaca 108
<210> 627
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 627
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 628
<211> 107
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 628
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt gctacttccc aggtttgggg 60
cttctggtct ccgcatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 629
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 629
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt ctggtctccg catggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 630
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 630
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctaggt aagcaccttg cctgcgggct 60
ttctggtctc cggatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 631
<211> 85
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 631
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gactctagtt tctggtctcc ggatggaggc 60
gtgggttcga atcccacttc tgaca 85
<210> 632
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 632
gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tctctaaatc tgaatggtcc tgagttcaag 60
cctcagaggg ggca 74
<210> 633
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 633
gtcaggatgg ccgagcagtc ttaaggcgct gcgttctaat cgcaccctcc gctggaggcg 60
tgggttcgaa tcccactttt gaca 84
<210> 634
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 634
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg actctaaatc cagaagtagt gctggaacaa 60
<210> 635
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 635
gtcagggtgg ctgagcagtc tgaggggctg cgttctagtc gcagtctgcc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aaa 83
<210> 636
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 636
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggacat atgtccgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 637
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 637
accgggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatgggctg gtgcccgcgt 60
gggttcgaac cccactctcg gta 83
<210> 638
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 638
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggattc atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 639
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 639
accgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg actctagatc caatggacag gtgtccgcgt 60
gggttcgagc cccactcccg gta 83
<210> 640
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 640
actcatttgg ctgagtggtt aaggcattgg actctagatc caatggagta gtggctgtgt 60
gggtttaaac cccactactg gta 83
<210> 641
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 641
gagaaagtca tcgtagttac gaagttggct ctaacccagt tttgggaggt tcaattcctt 60
cctttctct 69
<210> 642
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 642
accaggatgg ccaagtagtt aaaggcactg gactctagag ccaatggaca tatgtctgtg 60
tgggtttgaa ccccactcct ggtg 84
<210> 643
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 643
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 644
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 644
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattctagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 645
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 645
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gattctagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 646
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 646
ggtagtgtgg ttgaatggtc taaggcactg aattctagct ccagtctctt tggggacgtg 60
ggtttaaatc ccactgctgc aa 82
<210> 647
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 647
gttaagatgg cagagcctgg taattgcatc aaacttaaaa ttttataatc agaggttcaa 60
ctcctcttct taaca 75
<210> 648
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 648
gttaagatgg cagagcccgg caattgcatc agacttaaaa ctttataatc agaggttcaa 60
ctcctctcat taaca 75
<210> 649
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 649
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcaaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 650
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 650
ggtagcgtgg ccgagtggtc taagacgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggtttgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 651
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 651
gggccagtgg ctcaatggat aatgcgtctg acttcaaatc agaagattcc agccttgact 60
cctggctggc tca 73
<210> 652
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 652
ggtagggtgg ccgagcggtc taaggcactg tatttcaact ccagtctctt cagaggcatg 60
ggtttgaatc ccactgctgc ca 82
<210> 653
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 653
gccgagcggt ctaaggctcc ggatttcagc gccggtgtct tcggaggcat gggttcgaat 60
tccac 65
<210> 654
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 654
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct aagcttcctc cgcggtgggg 60
attctggtct ccaatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 655
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 655
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 656
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 656
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct tggcttcctc gtgttgagga 60
ttctggtctc caatggaggc gtgggttcga atcccacttc tgaca 105
<210> 657
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 657
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctcca atggaggcgt 60
gggttcgaat cccacttctg aca 83
<210> 658
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 658
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagct tactgcttcc tgtgttcggg 60
tcttctggtc tccgtatgga ggcgtgggtt cgaatcccac ttctgaca 108
<210> 659
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 659
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg tatggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 660
<211> 107
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 660
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt gctacttccc aggtttgggg 60
cttctggtct ccgcatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107
<210> 661
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 661
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt ctggtctccg catggaggcg 60
tgggttcgaa tcccacttct gaca 84
<210> 662
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 662
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcaggt aagcaccttg cctgcgggct 60
ttctggtctc cggatggagg cgtgggttcg aatcccactt ctgaca 106
<210> 663
<211> 85
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 663
gtcaggatgg ccgagtggtc taaggcgcca gacttcagtt tctggtctcc ggatggaggc 60
gtgggttcga atcccacttc tgaca 85
<210> 664
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 664
gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tcttcaaatc tgaatggtcc tgagttcaag 60
cctcagaggg ggca 74
<210> 665
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 665
gtcaggatgg ccgagcagtc ttaaggcgct gcgtttcaat cgcaccctcc gctggaggcg 60
tgggttcgaa tcccactttt gaca 84
<210> 666
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 666
ggttccatgg tgtaatggtg agcactctgg acttcaaatc cagaagtagt gctggaacaa 60
<210> 667
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 667
gtcagggtgg ctgagcagtc tgaggggctg cgtttcagtc gcagtctgcc ctggaggcgt 60
gggttcgaat cccactcctg aaa 83
<210> 668
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 668
accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggacat atgtccgcgt 60
gggttcgaac cccactcctg gta 83
<210> 669
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 669
accgggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatgggctg gtgcccgcgt 60
gggttcgaac cccactctcg gta 83
<210> 670
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 670
accagaatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggattc atatccgcgt 60
gggttcgaac cccacttctg gta 83
<210> 671
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 671
accgggatgg ctgagtggtt aaggcgttgg acttcagatc caatggacag gtgtccgcgt 60
gggttcgagc cccactcccg gta 83
<210> 672
<211> 83
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 672
actcatttgg ctgagtggtt aaggcattgg acttcagatc caatggagta gtggctgtgt 60
gggtttaaac cccactactg gta 83
<210> 673
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 673
gagaaagtca tcgtagttac gaagttggct tcaacccagt tttgggaggt tcaattcctt 60
cctttctct 69
<210> 674
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 674
accaggatgg ccaagtagtt aaaggcactg gacttcagag ccaatggaca tatgtctgtg 60
tgggtttgaa ccccactcct ggtg 84
<210> 675
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 675
ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cggaggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 676
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 676
ggtagtgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtctctt cgggggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccactgc ca 82
<210> 677
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 677
ggtagcgtgg ccgagtggtc taaggcgctg gatttcagct ccagtcattt cgatggcgtg 60
ggttcgaatc ccaccgctgc ca 82
<210> 678
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 678
ggtagtgtgg ttgaatggtc taaggcactg aatttcagct ccagtctctt tggggacgtg 60
ggtttaaatc ccactgctgc aa 82
<210> 679
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 679
gagaaggtca cagaggttat gggattggct ttaaaccagt ctgtgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 680
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 680
gagaaggtca tagaggttat gggattggct ttaaaccagt ctctgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 681
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 681
gaaaaagtca taggggttat gaggctggct ttaaaccagc cttaggaggt tcaattcctt 60
ccttttttg 69
<210> 682
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 682
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tgctttaaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
<210> 683
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 683
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 684
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 684
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccacgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 685
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 685
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggtgatgg actttaaacc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 686
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 686
gggtgtatgg ctcaggggta gagaatttga ctttagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 687
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 687
agttgtagct gagtggttaa ggcaacgagc tttaaattcg ttggtttctc tctgtgcagg 60
tttgaatcct gctaatta 78
<210> 688
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 688
caagaaattc atagaggtta tgggattggc tttaaaccag tttcaggagg ttcgattcct 60
tcctttttgg 70
<210> 689
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 689
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 690
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 690
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 691
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 691
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggtgttgg actttaaatc caatgggggt tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 692
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 692
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 693
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 693
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccctcgt cg 82
<210> 694
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 694
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 695
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 695
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tttaactaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
<210> 696
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 696
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattgtgctc tgcacacgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 697
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 697
gaggcctggc cgagtggtta aggcgatgga ctttaaatcc attgtgctct gcacgcgtgg 60
gttcgaatcc catcctcg 78
<210> 698
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 698
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actttaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 699
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 699
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 700
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 700
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 701
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 701
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actttaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82
<210> 702
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 702
gagaaggtca cagaggttat gggattggct ctaaaccagt ctgtgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 703
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 703
gagaaggtca tagaggttat gggattggct ctaaaccagt ctctgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 704
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 704
gaaaaagtca taggggttat gaggctggct ctaaaccagc cttaggaggt tcaattcctt 60
ccttttttg 69
<210> 705
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 705
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tgctctaaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
<210> 706
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 706
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 707
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 707
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccacgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 708
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 708
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggtgatgg actctaaacc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 709
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 709
gggtgtatgg ctcaggggta gagaatttga ctctagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 710
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 710
agttgtagct gagtggttaa ggcaacgagc tctaaattcg ttggtttctc tctgtgcagg 60
tttgaatcct gctaatta 78
<210> 711
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 711
caagaaattc atagaggtta tgggattggc tctaaaccag tttcaggagg ttcgattcct 60
tcctttttgg 70
<210> 712
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 712
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
<210> 713
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 713
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 714
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 714
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggtgttgg actctaaatc caatgggggt tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 715
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 715
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
<210> 716
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 716
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccctcgt cg 82
<210> 717
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 717
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 718
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 718
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tctaactaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
<210> 719
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 719
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattgtgctc tgcacacgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 720
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 720
gaggcctggc cgagtggtta aggcgatgga ctctaaatcc attgtgctct gcacgcgtgg 60
gttcgaatcc catcctcg 78
<210> 721
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 721
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actctaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 722
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 722
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 723
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 723
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 724
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 724
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actctaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82
<210> 725
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 725
gagaaggtca cagaggttat gggattggct tcaaaccagt ctgtgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 726
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 726
gagaaggtca tagaggttat gggattggct tcaaaccagt ctctgggggg ttcgattccc 60
tcctttttca 70
<210> 727
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 727
gaaaaagtca taggggttat gaggctggct tcaaaccagc cttaggaggt tcaattcctt 60
ccttttttg 69
<210> 728
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 728
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc tgcttcaaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 729
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 730
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccacgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 731
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 731
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggtgatgg acttcaaacc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
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<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 732
gggtgtatgg ctcaggggta gagaatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 733
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 733
agttgtagct gagtggttaa ggcaacgagc ttcaaattcg ttggtttctc tctgtgcagg 60
tttgaatcct gctaatta 78
<210> 734
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 734
caagaaattc atagaggtta tgggattggc ttcaaaccag tttcaggagg ttcgattcct 60
tcctttttgg 70
<210> 735
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 735
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgctcacag cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 736
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
<210> 737
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 737
gctgtgatgg ccgagtggtt aaggtgttgg acttcaaatc caatgggggt tccccgcgca 60
ggttcaaatc ctgctcacag cg 82
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 738
gtcacggtgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtt tccccgcaca 60
ggttcgaatc ctgttcgtga cg 82
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<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 739
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccctcgt cg 82
<210> 740
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 740
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacgcgtg 60
ggttcgaatc ccaccttcgt cg 82
<210> 741
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 741
ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgc ttcaactaat gccagggtcg aggtttcgat 60
ccccgtacgg gcct 74
<210> 742
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 742
gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattgtgctc tgcacacgtg 60
ggttcgaatc ccatcctcgt cg 82
<210> 743
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 743
gaggcctggc cgagtggtta aggcgatgga cttcaaatcc attgtgctct gcacgcgtgg 60
gttcgaatcc catcctcg 78
<210> 744
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 744
gcagcgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttcaaatc caatggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaacc ctgctcgctg cg 82
<210> 745
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 745
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 746
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 746
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtc tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgccgacta cg 82
<210> 747
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 747
gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttcaaatc cattggggtt tccccgcgca 60
ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82
<210> 748
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 748
gcccagctag ctcagtcggt agagcataag actttaaatc tcagggttgt ggattcgtgc 60
cccatgctgg gtg 73
<210> 749
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 749
ctgcagctag ctcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcat gggttcgtgc 60
cccatgttgg g 71
<210> 750
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 750
ccagcatgtc tcagtcggta tagtgtgaga ctttaaatct cagggtcgtg ggttcaagcc 60
ccacattggg 70
<210> 751
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 751
gtctagctag atcagttggt agagcataag actttaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cctacgttgg gcg 73
<210> 752
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 752
gcccagctag ctcagccggt agagcacaag actttaaatc tcagggtcgt gggtttgagc 60
cctgtgttga gca 73
<210> 753
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 753
ccgaatagct tagttgatga agcgtgagac tttaaatctc agggtagtgg gttcaagccc 60
cacattgga 69
<210> 754
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 754
gcctggctac ctcagttggt agagcatggg actttaaatc ccagagtcag tgggttcaag 60
cctcacattg agtg 74
<210> 755
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 755
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag accttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 756
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 756
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 757
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 757
gcccggctag ctcagtcgat agagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cgcacgttgg gcg 73
<210> 758
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 758
gcccagctag ctcagtcggt agagcatgag actttaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cccacgtttg gtg 73
<210> 759
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 759
gcctggctag ctcagtcggc aaagcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggctcgagc 60
tccatgttgg gcg 73
<210> 760
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 760
gcccgactac ctcagtcggt ggagcatggg actttacatc ccagggttgt gggttcgagc 60
cccacattgg gca 73
<210> 761
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 761
ccccggctgg ctcagtcagt agatcatgag actttaaatc tcagggtcgt gggttcacgc 60
cccacactgg gcg 73
<210> 762
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 762
gcgctagtca gtagagcatg agactttaaa tctcagggtc gtgggttcga gccccacatc 60
gggcg 65
<210> 763
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 763
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gca 73
<210> 764
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 764
gccaggatag ttcaggtggt agagcatcag actttaaacc tgagggttca gggttcaagt 60
ctctgtttgg gcg 73
<210> 765
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 765
acccagatag ctcagtcagt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca aggttcatgt 60
ccctttttgg gtg 73
<210> 766
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 766
acctgggtag cttagttggt agagcattgg actttaaatt tgagggccca ggtttcaagt 60
ccctgtttgg gtg 73
<210> 767
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 767
gcctgggtag ctcagtcggt agagctatca gactttaagc ctgaggattc agggttcaat 60
cccttgctgg ggcg 74
<210> 768
<211> 62
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 768
gatagctcag ttgatagagc atcagacttt aaatctgagg gtccagggtt catgtccctg 60
tt 62
<210> 769
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 769
gttggggtaa ctcagttggt agagtagcag actttacatc tgagggtcca gggtttaagt 60
ccatgtccag gca 73
<210> 770
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 770
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 771
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 771
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 772
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 772
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtccg gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 773
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 773
gcctgggtag ctcagtcggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 774
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 774
gcctggatag ctcagttggt agaacatcag actttaaatc tgacggtgca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 775
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 775
gcccggagag ctcagtgggt agagcatcag actttaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
cctcgttcgg gca 73
<210> 776
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 776
acctgggtag ctcagtaggt agaacatcag actttaaatc tgagggtcta gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 777
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 777
gcctggatag ctccttcggt agagcatcat cagactttaa atgtgagggt ccagggttca 60
agttcctgtt tgggcg 76
<210> 778
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 778
gcccagctag ctcagtcggt agagcataag actctaaatc tcagggttgt ggattcgtgc 60
cccatgctgg gtg 73
<210> 779
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 779
ctgcagctag ctcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcat gggttcgtgc 60
cccatgttgg g 71
<210> 780
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 780
ccagcatgtc tcagtcggta tagtgtgaga ctctaaatct cagggtcgtg ggttcaagcc 60
ccacattggg 70
<210> 781
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 781
gtctagctag atcagttggt agagcataag actctaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cctacgttgg gcg 73
<210> 782
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 782
gcccagctag ctcagccggt agagcacaag actctaaatc tcagggtcgt gggtttgagc 60
cctgtgttga gca 73
<210> 783
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 783
ccgaatagct tagttgatga agcgtgagac tctaaatctc agggtagtgg gttcaagccc 60
cacattgga 69
<210> 784
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 784
gcctggctac ctcagttggt agagcatggg actctaaatc ccagagtcag tgggttcaag 60
cctcacattg agtg 74
<210> 785
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 785
gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag accctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 786
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 786
gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cccacgttgg gcg 73
<210> 787
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 787
gcccggctag ctcagtcgat agagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggttcgagc 60
cgcacgttgg gcg 73
<210> 788
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 788
gcccagctag ctcagtcggt agagcatgag actctaaatc tcagggtcat gggtttgagc 60
cccacgtttg gtg 73
<210> 789
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 789
gcctggctag ctcagtcggc aaagcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggctcgagc 60
tccatgttgg gcg 73
<210> 790
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 790
gcccgactac ctcagtcggt ggagcatggg actctacatc ccagggttgt gggttcgagc 60
cccacattgg gca 73
<210> 791
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 791
ccccggctgg ctcagtcagt agatcatgag actctaaatc tcagggtcgt gggttcacgc 60
cccacactgg gcg 73
<210> 792
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 792
gcgctagtca gtagagcatg agactctaaa tctcagggtc gtgggttcga gccccacatc 60
gggcg 65
<210> 793
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 793
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gca 73
<210> 794
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 794
gccaggatag ttcaggtggt agagcatcag actctaaacc tgagggttca gggttcaagt 60
ctctgtttgg gcg 73
<210> 795
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 795
acccagatag ctcagtcagt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca aggttcatgt 60
ccctttttgg gtg 73
<210> 796
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 796
acctgggtag cttagttggt agagcattgg actctaaatt tgagggccca ggtttcaagt 60
ccctgtttgg gtg 73
<210> 797
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 797
gcctgggtag ctcagtcggt agagctatca gactctaagc ctgaggattc agggttcaat 60
cccttgctgg ggcg 74
<210> 798
<211> 62
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 798
gatagctcag ttgatagagc atcagactct aaatctgagg gtccagggtt catgtccctg 60
tt 62
<210> 799
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 799
gttggggtaa ctcagttggt agagtagcag actctacatc tgagggtcca gggtttaagt 60
ccatgtccag gca 73
<210> 800
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 800
gcctggatag ctcagttggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 801
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 801
gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 802
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 802
gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtccg gggttcaagt 60
ccctgttcgg gcg 73
<210> 803
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 803
gcctgggtag ctcagtcggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 804
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 804
gcctggatag ctcagttggt agaacatcag actctaaatc tgacggtgca gggttcaagt 60
ccctgttcag gcg 73
<210> 805
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 805
gcccggagag ctcagtgggt agagcatcag actctaaatc tgagggtcca gggttcaagt 60
cctcgttcgg gca 73
<210> 806
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 806
acctgggtag ctcagtaggt agaacatcag actctaaatc tgagggtcta gggttcaagt 60
ccctgtccag gcg 73
<210> 807
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 807
gcctggatag ctccttcggt agagcatcat cagactctaa atgtgagggt ccagggttca 60
agttcctgtt tgggcg 76
<210> 808
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 808
ggcagaatgg tgcagcggtt cagcacccag gctcttcagc cagctgttgc ctgggctcaa 60
atcccagctc tgcca 75
<210> 809
<211> 176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 809
ggctgtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagaatc ctatactcag gggaaggaga 60
actgggggtt tctcagtggg tcaaaggact tgtagtggta aatcaaaagc aactctataa 120
gctatgtaac aaactttaaa gtcatatgta gctgggttca aatcctgttt ctgcca 176
<210> 810
<211> 79
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 810
ggctgtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagcttt aaagtcatat gtagctgggt 60
tcaaatcctg tttctgcca 79
<210> 811
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 811
gggggcatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 812
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 812
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc cc 72
<210> 813
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 813
gggggtatag cttagcggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 814
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 814
gggggtatag cttaggggta gagcatttga cttcagatca aaaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc tt 72
<210> 815
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 815
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60
tgggtgcccc ct 72
<210> 816
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 816
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaagtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 817
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 817
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtctct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 818
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 818
gggggtatag ctcaggggta gagcacttga cttcagatca agaagtcctt ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 819
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 819
ggggatatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc cc 72
<210> 820
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 820
gggggtatag ttcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 821
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 821
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcaaatca agaggtccct gattcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 822
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 822
gggcgtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60
tgggtgcccc ct 72
<210> 823
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 823
gggggtatag ctcacaggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
tgggtgcccc ct 72
<210> 824
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 824
gggcgtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60
tgggtgccca 70
<210> 825
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 825
gggggtatag ctcacaggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cggttactcc ct 72
<210> 826
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 826
gggggtaggg ctcagggata gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcgaatc 60
taggtgcccc ct 72
<210> 827
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 827
ggtatatctc agggggcaga gcatttgact tcagatcaag aggtccccgg ttgaaatccg 60
ggtgct 66
<210> 828
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 828
gggggtatag ctcaggggta gagcacttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 829
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 829
gggggtatag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 830
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 830
gggggtatag ctcagtgggt agagcatttg acttcagatc aagaggtccc cggttcaaat 60
ccgggtgccc cct 73
<210> 831
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 831
gggggtgtag ctcagtggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 832
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 832
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60
cgggtgcccc ct 72
<210> 833
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 833
gggggtatag ctcaggggta gagcatttga cttcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60
caggtgcccc ct 72
<210> 834
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 834
gacctcgtgg cgcaatggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 835
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 835
gacctcgtgg cacaatggta gcacgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
<210> 836
<211> 106
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 836
gaagcggtgg ctcaatggta gagctttcga cttcaattaa atcttggaaa ttccacggaa 60
taagattgca atcgaagggt tgcaggttca attcctgtcc gtttca 106
<210> 837
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 837
gaagcggtgg ctcaatggta gagctttcga cttcaaatcg aagggttgca ggttcaattc 60
ctgtccgttt ca 72
<210> 838
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 838
ggcctcatgg tgcaacagta gtgtgtctga cttcagatca gaaggttgta tgttcaaatc 60
acataggggt ca 72
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<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gacctcgtgg tgaaatggta gcatgtttga cttcaaatca ggaggttgtg tgttcaagtc 60
acatcagggt ca 72
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<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 840
gaccttgtgg cgcaatggta gcatgtttga cttcaaatca ggaggttgtg tgttcaagtc 60
acatcagggt ca 72
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggctgcg tgttcgaatc 60
acgccggggt ca 72
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaccttgtgg ctcaatggta gcgcatctga cttcagatca ggaggttgca cgttcaaatc 60
atgccggggt ca 72
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<212> DNA
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gaccttgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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<212> DNA
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gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tattcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gacctcgtgg cgcaacggca gcgcgtctga cttcacatta gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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gacctcatgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acatcggggt ca 72
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gacctcgtgg tgcaacggta gcgcgtatga tttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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gacctcgtag cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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aggggtatag ctcaattggc agagcgtcgg tcttcaaaac cgaaggttgt aggttcgatt 60
cctactgccc ctgcca 76
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gacctcatgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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<212> DNA
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gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctaa cttcagatca gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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acgggagtag ctcagttggt agagcaccgg tcttcaaaac cgggtgtcgg gagttcgagc 60
ctctcctccc gtg 73
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gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga cttcagatca gaaggttgca tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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gactccgtgg cgcaacggta gcgcgtccga cttcagatcg gaaggttgcg tgttcaaatc 60
acgtcggggt ca 72
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acgtcggggt ca 72
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acgtcggggt ca 72
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cggcctcgtg gcgcaacggt agcacgtctg acttcagatc agaaggttgc gtgttcaaat 60
cacgtcgggg tca 73
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<220>
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<210> 863
<211> 2009
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 863
Met Glu Gln Thr Val Leu Val Pro Pro Gly Pro Asp Ser Phe Asn Phe
1 5 10 15
Phe Thr Arg Glu Ser Leu Ala Ala Ile Glu Arg Arg Ile Ala Glu Glu
20 25 30
Lys Ala Lys Asn Pro Lys Pro Asp Lys Lys Asp Asp Asp Glu Asn Gly
35 40 45
Pro Lys Pro Asn Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Pro Phe Ile
50 55 60
Tyr Gly Asp Ile Pro Pro Glu Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu
65 70 75 80
Asp Pro Tyr Tyr Ile Asn Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly
85 90 95
Lys Ala Ile Phe Arg Phe Ser Ala Thr Ser Ala Leu Tyr Ile Leu Thr
100 105 110
Pro Phe Asn Pro Leu Arg Lys Ile Ala Ile Lys Ile Leu Val His Ser
115 120 125
Leu Phe Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Val Phe
130 135 140
Met Thr Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Ile Ala Arg
165 170 175
Gly Phe Cys Leu Glu Asp Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp
180 185 190
Leu Asp Phe Thr Val Ile Thr Phe Ala Tyr Val Thr Glu Phe Val Asp
195 200 205
Leu Gly Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu
225 230 235 240
Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe
245 250 255
Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn
260 265 270
Leu Arg Asn Lys Cys Ile Gln Trp Pro Pro Thr Asn Ala Ser Leu Glu
275 280 285
Glu His Ser Ile Glu Lys Asn Ile Thr Val Asn Tyr Asn Gly Thr Leu
290 295 300
Ile Asn Glu Thr Val Phe Glu Phe Asp Trp Lys Ser Tyr Ile Gln Asp
305 310 315 320
Ser Arg Tyr His Tyr Phe Leu Glu Gly Phe Leu Asp Ala Leu Leu Cys
325 330 335
Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Met Cys Val
340 345 350
Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe
355 360 365
Ser Trp Ala Phe Leu Ser Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Phe Trp
370 375 380
Glu Asn Leu Tyr Gln Leu Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met
385 390 395 400
Ile Phe Phe Val Leu Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn
405 410 415
Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala
420 425 430
Thr Leu Glu Glu Ala Glu Gln Lys Glu Ala Glu Phe Gln Gln Met Ile
435 440 445
Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Ala Ala Gln Gln Ala Ala Thr Ala
450 455 460
Thr Ala Ser Glu His Ser Arg Glu Pro Ser Ala Ala Gly Arg Leu Ser
465 470 475 480
Asp Ser Ser Ser Glu Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu
485 490 495
Arg Arg Asn Arg Arg Lys Lys Arg Lys Gln Lys Glu Gln Ser Gly Gly
500 505 510
Glu Glu Lys Asp Glu Asp Glu Phe Gln Lys Ser Glu Ser Glu Asp Ser
515 520 525
Ile Arg Arg Lys Gly Phe Arg Phe Ser Ile Glu Gly Asn Arg Leu Thr
530 535 540
Tyr Glu Lys Arg Tyr Ser Ser Pro His Gln Ser Leu Leu Ser Ile Arg
545 550 555 560
Gly Ser Leu Phe Ser Pro Arg Arg Asn Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser
565 570 575
Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Val Gly Ser Glu Asn Asp Phe Ala Asp
580 585 590
Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Glu Ser Arg Arg Asp Ser Leu
595 600 605
Phe Val Pro Arg Arg His Gly Glu Arg Arg Asn Ser Asn Leu Ser Gln
610 615 620
Thr Ser Arg Ser Ser Arg Met Leu Ala Val Phe Pro Ala Asn Gly Lys
625 630 635 640
Met His Ser Thr Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu Val Gly Gly
645 650 655
Pro Ser Val Pro Thr Ser Pro Val Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile
660 665 670
Ile Asp Lys Pro Ala Thr Asp Asp Asn Gly Thr Thr Thr Glu Thr Glu
675 680 685
Met Arg Lys Arg Arg Ser Ser Ser Phe His Val Ser Met Asp Phe Leu
690 695 700
Glu Asp Pro Ser Gln Arg Gln Arg Ala Met Ser Ile Ala Ser Ile Leu
705 710 715 720
Thr Asn Thr Val Glu Glu Leu Glu Glu Ser Arg Gln Lys Cys Pro Pro
725 730 735
Cys Trp Tyr Lys Phe Ser Asn Ile Phe Leu Ile Trp Asp Cys Ser Pro
740 745 750
Tyr Trp Leu Lys Val Lys His Val Val Asn Leu Val Val Met Asp Pro
755 760 765
Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe
770 775 780
Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met Thr Asp His Phe Asn Asn Val Leu
785 790 795 800
Thr Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly Ile Phe Thr Ala Glu Met Phe
805 810 815
Leu Lys Ile Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln Glu Gly Trp
820 825 830
Asn Ile Phe Asp Gly Phe Ile Val Thr Leu Ser Leu Val Glu Leu Gly
835 840 845
Leu Ala Asn Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu
850 855 860
Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met Leu Ile
865 870 875 880
Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val
885 890 895
Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe
900 905 910
Gly Lys Ser Tyr Lys Asp Cys Val Cys Lys Ile Ala Ser Asp Cys Gln
915 920 925
Leu Pro Arg Trp His Met Asn Asp Phe Phe His Ser Phe Leu Ile Val
930 935 940
Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile Glu Thr Met Trp Asp Cys Met
945 950 955 960
Glu Val Ala Gly Gln Ala Met Cys Leu Thr Val Phe Met Met Val Met
965 970 975
Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn Leu Phe Leu Ala Leu Leu Leu
980 985 990
Ser Ser Phe Ser Ala Asp Asn Leu Ala Ala Thr Asp Asp Asp Asn Glu
995 1000 1005
Met Asn Asn Leu Gln Ile Ala Val Asp Arg Met His Lys Gly Val
1010 1015 1020
Ala Tyr Val Lys Arg Lys Ile Tyr Glu Phe Ile Gln Gln Ser Phe
1025 1030 1035
Ile Arg Lys Gln Lys Ile Leu Asp Glu Ile Lys Pro Leu Asp Asp
1040 1045 1050
Leu Asn Asn Lys Lys Asp Ser Cys Met Ser Asn His Thr Ala Glu
1055 1060 1065
Ile Gly Lys Asp Leu Asp Tyr Leu Lys Asp Val Asn Gly Thr Thr
1070 1075 1080
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Ser Ser Val Glu Lys Tyr Ile Ile Asp
1085 1090 1095
Glu Ser Asp Tyr Met Ser Phe Ile Asn Asn Pro Ser Leu Thr Val
1100 1105 1110
Thr Val Pro Ile Ala Val Gly Glu Ser Asp Phe Glu Asn Leu Asn
1115 1120 1125
Thr Glu Asp Phe Ser Ser Glu Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys Glu
1130 1135 1140
Lys Leu Asn Glu Ser Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ser Thr Val Asp
1145 1150 1155
Ile Gly Ala Pro Val Glu Glu Gln Pro Val Val Glu Pro Glu Glu
1160 1165 1170
Thr Leu Glu Pro Glu Ala Cys Phe Thr Glu Gly Cys Val Gln Arg
1175 1180 1185
Phe Lys Cys Cys Gln Ile Asn Val Glu Glu Gly Arg Gly Lys Gln
1190 1195 1200
Trp Trp Asn Leu Arg Arg Thr Cys Phe Arg Ile Val Glu His Asn
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Trp Phe Glu Thr Phe Ile Val Phe Met Ile Leu Leu Ser Ser Gly
1220 1225 1230
Ala Leu Ala Phe Glu Asp Ile Tyr Ile Asp Gln Arg Lys Thr Ile
1235 1240 1245
Lys Thr Met Leu Glu Tyr Ala Asp Lys Val Phe Thr Tyr Ile Phe
1250 1255 1260
Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala Tyr Gly Tyr Gln Thr
1265 1270 1275
Tyr Phe Thr Asn Ala Trp Cys Trp Leu Asp Phe Leu Ile Val Asp
1280 1285 1290
Val Ser Leu Val Ser Leu Thr Ala Asn Ala Leu Gly Tyr Ser Glu
1295 1300 1305
Leu Gly Ala Ile Lys Ser Leu Arg Thr Leu Arg Ala Leu Arg Pro
1310 1315 1320
Leu Arg Ala Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met Arg Val Val Val Asn
1325 1330 1335
Ala Leu Leu Gly Ala Ile Pro Ser Ile Met Asn Val Leu Leu Val
1340 1345 1350
Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile Met Gly Val Asn Leu
1355 1360 1365
Phe Ala Gly Lys Phe Tyr His Cys Ile Asn Thr Thr Thr Gly Asp
1370 1375 1380
Arg Phe Asp Ile Glu Asp Val Asn Asn His Thr Asp Cys Leu Lys
1385 1390 1395
Leu Ile Glu Arg Asn Glu Thr Ala Arg Trp Lys Asn Val Lys Val
1400 1405 1410
Asn Phe Asp Asn Val Gly Phe Gly Tyr Leu Ser Leu Leu Gln Val
1415 1420 1425
Ala Thr Phe Lys Gly Trp Met Asp Ile Met Tyr Ala Ala Val Asp
1430 1435 1440
Ser Arg Asn Val Glu Leu Gln Pro Lys Tyr Glu Glu Ser Leu Tyr
1445 1450 1455
Met Tyr Leu Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe Gly Ser Phe Phe
1460 1465 1470
Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile Asp Asn Phe Asn Gln
1475 1480 1485
Gln Lys Lys Lys Phe Gly Gly Gln Asp Ile Phe Met Thr Glu Glu
1490 1495 1500
Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys Leu Gly Ser Lys Lys
1505 1510 1515
Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Gly Asn Lys Phe Gln Gly Met
1520 1525 1530
Val Phe Asp Phe Val Thr Arg Gln Val Phe Asp Ile Ser Ile Met
1535 1540 1545
Ile Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met Met Val Glu Thr Asp
1550 1555 1560
Asp Gln Ser Glu Tyr Val Thr Thr Ile Leu Ser Arg Ile Asn Leu
1565 1570 1575
Val Phe Ile Val Leu Phe Thr Gly Glu Cys Val Leu Lys Leu Ile
1580 1585 1590
Ser Leu Arg His Tyr Tyr Phe Thr Ile Gly Trp Asn Ile Phe Asp
1595 1600 1605
Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val Gly Met Phe Leu Ala Glu
1610 1615 1620
Leu Ile Glu Lys Tyr Phe Val Ser Pro Thr Leu Phe Arg Val Ile
1625 1630 1635
Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile Leu Arg Leu Ile Lys Gly Ala
1640 1645 1650
Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu Met Met Ser Leu Pro
1655 1660 1665
Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe Leu Val Met Phe Ile
1670 1675 1680
Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala Tyr Val Lys Arg Glu
1685 1690 1695
Val Gly Ile Asp Asp Met Phe Asn Phe Glu Thr Phe Gly Asn Ser
1700 1705 1710
Met Ile Cys Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser Ala Gly Trp Asp Gly
1715 1720 1725
Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Lys Pro Pro Asp Cys Asp Pro
1730 1735 1740
Asn Lys Val Asn Pro Gly Ser Ser Val Lys Gly Asp Cys Gly Asn
1745 1750 1755
Pro Ser Val Gly Ile Phe Phe Phe Val Ser Tyr Ile Ile Ile Ser
1760 1765 1770
Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu Glu Asn
1775 1780 1785
Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Ala Glu Pro Leu Ser Glu Asp
1790 1795 1800
Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys Phe Asp Pro Asp
1805 1810 1815
Ala Thr Gln Phe Met Glu Phe Glu Lys Leu Ser Gln Phe Ala Ala
1820 1825 1830
Ala Leu Glu Pro Pro Leu Asn Leu Pro Gln Pro Asn Lys Leu Gln
1835 1840 1845
Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser Gly Asp Arg Ile His
1850 1855 1860
Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys Arg Val Leu Gly Glu
1865 1870 1875
Ser Gly Glu Met Asp Ala Leu Arg Ile Gln Met Glu Glu Arg Phe
1880 1885 1890
Met Ala Ser Asn Pro Ser Lys Val Ser Tyr Gln Pro Ile Thr Thr
1895 1900 1905
Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Glu Val Ser Ala Val Ile Ile Gln
1910 1915 1920
Arg Ala Tyr Arg Arg His Leu Leu Lys Arg Thr Val Lys Gln Ala
1925 1930 1935
Ser Phe Thr Tyr Asn Lys Asn Lys Ile Lys Gly Gly Ala Asn Leu
1940 1945 1950
Leu Ile Lys Glu Asp Met Ile Ile Asp Arg Ile Asn Glu Asn Ser
1955 1960 1965
Ile Thr Glu Lys Thr Asp Leu Thr Met Ser Thr Ala Ala Cys Pro
1970 1975 1980
Pro Ser Tyr Asp Arg Val Thr Lys Pro Ile Val Glu Lys His Glu
1985 1990 1995
Gln Glu Gly Lys Asp Glu Lys Ala Lys Gly Lys
2000 2005
<210> 864
<211> 1998
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 864
Met Glu Gln Thr Val Leu Val Pro Pro Gly Pro Asp Ser Phe Asn Phe
1 5 10 15
Phe Thr Arg Glu Ser Leu Ala Ala Ile Glu Arg Arg Ile Ala Glu Glu
20 25 30
Lys Ala Lys Asn Pro Lys Pro Asp Lys Lys Asp Asp Asp Glu Asn Gly
35 40 45
Pro Lys Pro Asn Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Pro Phe Ile
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Tyr Gly Asp Ile Pro Pro Glu Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu
65 70 75 80
Asp Pro Tyr Tyr Ile Asn Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly
85 90 95
Lys Ala Ile Phe Arg Phe Ser Ala Thr Ser Ala Leu Tyr Ile Leu Thr
100 105 110
Pro Phe Asn Pro Leu Arg Lys Ile Ala Ile Lys Ile Leu Val His Ser
115 120 125
Leu Phe Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Val Phe
130 135 140
Met Thr Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Ile Ala Arg
165 170 175
Gly Phe Cys Leu Glu Asp Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp
180 185 190
Leu Asp Phe Thr Val Ile Thr Phe Ala Tyr Val Thr Glu Phe Val Asp
195 200 205
Leu Gly Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu
225 230 235 240
Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe
245 250 255
Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn
260 265 270
Leu Arg Asn Lys Cys Ile Gln Trp Pro Pro Thr Asn Ala Ser Leu Glu
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Glu His Ser Ile Glu Lys Asn Ile Thr Val Asn Tyr Asn Gly Thr Leu
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Ile Asn Glu Thr Val Phe Glu Phe Asp Trp Lys Ser Tyr Ile Gln Asp
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Ser Arg Tyr His Tyr Phe Leu Glu Gly Phe Leu Asp Ala Leu Leu Cys
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Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Ala Ala Gln Gln Ala Ala Thr Ala
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Thr Ala Ser Glu His Ser Arg Glu Pro Ser Ala Ala Gly Arg Leu Ser
465 470 475 480
Asp Ser Ser Ser Glu Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu
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Arg Arg Asn Arg Arg Lys Lys Arg Lys Gln Lys Glu Gln Ser Gly Gly
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Glu Glu Lys Asp Glu Asp Glu Phe Gln Lys Ser Glu Ser Glu Asp Ser
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Gly Ser Leu Phe Ser Pro Arg Arg Asn Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser
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Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Val Gly Ser Glu Asn Asp Phe Ala Asp
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Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Glu Ser Arg Arg Asp Ser Leu
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225 230 235 240
Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe
245 250 255
Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn
260 265 270
Leu Arg Asn Lys Cys Ile Gln Trp Pro Pro Thr Asn Ala Ser Leu Glu
275 280 285
Glu His Ser Ile Glu Lys Asn Ile Thr Val Asn Tyr Asn Gly Thr Leu
290 295 300
Ile Asn Glu Thr Val Phe Glu Phe Asp Trp Lys Ser Tyr Ile Gln Asp
305 310 315 320
Ser Arg Tyr His Tyr Phe Leu Glu Gly Phe Leu Asp Ala Leu Leu Cys
325 330 335
Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Met Cys Val
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Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe
355 360 365
Ser Trp Ala Phe Leu Ser Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Phe Trp
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Glu Asn Leu Tyr Gln Leu Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met
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Ile Phe Phe Val Leu Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn
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Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala
420 425 430
Thr Leu Glu Glu Ala Glu Gln Lys Glu Ala Glu Phe Gln Gln Met Ile
435 440 445
Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Ala Ala Gln Ala Ala Thr Ala Thr
450 455 460
Ala Ser Glu His Ser Arg Glu Pro Ser Ala Ala Gly Arg Leu Ser Asp
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Ser Ser Ser Glu Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg
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Arg Asn Arg Arg Lys Lys Arg Lys Gln Lys Glu Gln Ser Gly Gly Glu
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Glu Lys Arg Tyr Ser Ser Pro His Gln Ser Leu Leu Ser Ile Arg Gly
545 550 555 560
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Arg Gly Arg Ala Lys Asp Val Gly Ser Glu Asn Asp Phe Ala Asp Asp
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Ser Arg Ser Ser Arg Met Leu Ala Val Phe Pro Ala Asn Gly Lys Met
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1970 1975 1980
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1985 1990 1995
<210> 867
<211> 1980
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 867
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Ser Ser Ser Glu Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg
485 490 495
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1970 1975 1980
<210> 868
<211> 1195
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 868
Met Phe Leu Lys Ile Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln Glu
1 5 10 15
Gly Trp Asn Ile Phe Asp Gly Phe Ile Val Thr Leu Ser Leu Val Glu
20 25 30
Leu Gly Leu Ala Asn Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg
35 40 45
Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met
50 55 60
Leu Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr
65 70 75 80
Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln
85 90 95
Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Asp Cys Val Cys Lys Ile Ala Ser Asp
100 105 110
Cys Gln Leu Pro Arg Trp His Met Asn Asp Phe Phe His Ser Phe Leu
115 120 125
Ile Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile Glu Thr Met Trp Asp
130 135 140
Cys Met Glu Val Ala Gly Gln Ala Met Cys Leu Thr Val Phe Met Met
145 150 155 160
Val Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn Leu Phe Leu Ala Leu
165 170 175
Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ala Asp Asn Leu Ala Ala Thr Asp Asp Asp
180 185 190
Asn Glu Met Asn Asn Leu Gln Ile Ala Val Asp Arg Met His Lys Gly
195 200 205
Val Ala Tyr Val Lys Arg Lys Ile Tyr Glu Phe Ile Gln Gln Ser Phe
210 215 220
Ile Arg Lys Gln Lys Ile Leu Asp Glu Ile Lys Pro Leu Asp Asp Leu
225 230 235 240
Asn Asn Lys Lys Asp Ser Cys Met Ser Asn His Thr Ala Glu Ile Gly
245 250 255
Lys Asp Leu Asp Tyr Leu Lys Asp Val Asn Gly Thr Thr Ser Gly Ile
260 265 270
Gly Thr Gly Ser Ser Val Glu Lys Tyr Ile Ile Asp Glu Ser Asp Tyr
275 280 285
Met Ser Phe Ile Asn Asn Pro Ser Leu Thr Val Thr Val Pro Ile Ala
290 295 300
Val Gly Glu Ser Asp Phe Glu Asn Leu Asn Thr Glu Asp Phe Ser Ser
305 310 315 320
Glu Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys Glu Lys Leu Asn Glu Ser Ser Ser
325 330 335
Ser Ser Glu Gly Ser Thr Val Asp Ile Gly Ala Pro Val Glu Glu Gln
340 345 350
Pro Val Val Glu Pro Glu Glu Thr Leu Glu Pro Glu Ala Cys Phe Thr
355 360 365
Glu Gly Cys Val Gln Arg Phe Lys Cys Cys Gln Ile Asn Val Glu Glu
370 375 380
Gly Arg Gly Lys Gln Trp Trp Asn Leu Arg Arg Thr Cys Phe Arg Ile
385 390 395 400
Val Glu His Asn Trp Phe Glu Thr Phe Ile Val Phe Met Ile Leu Leu
405 410 415
Ser Ser Gly Ala Leu Ala Phe Glu Asp Ile Tyr Ile Asp Gln Arg Lys
420 425 430
Thr Ile Lys Thr Met Leu Glu Tyr Ala Asp Lys Val Phe Thr Tyr Ile
435 440 445
Phe Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala Tyr Gly Tyr Gln Thr
450 455 460
Tyr Phe Thr Asn Ala Trp Cys Trp Leu Asp Phe Leu Ile Val Asp Val
465 470 475 480
Ser Leu Val Ser Leu Thr Ala Asn Ala Leu Gly Tyr Ser Glu Leu Gly
485 490 495
Ala Ile Lys Ser Leu Arg Thr Leu Arg Ala Leu Arg Pro Leu Arg Ala
500 505 510
Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met Arg Val Val Val Asn Ala Leu Leu Gly
515 520 525
Ala Ile Pro Ser Ile Met Asn Val Leu Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp
530 535 540
Leu Ile Phe Ser Ile Met Gly Val Asn Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr
545 550 555 560
His Cys Ile Asn Thr Thr Thr Gly Asp Arg Phe Asp Ile Glu Asp Val
565 570 575
Asn Asn His Thr Asp Cys Leu Lys Leu Ile Glu Arg Asn Glu Thr Ala
580 585 590
Arg Trp Lys Asn Val Lys Val Asn Phe Asp Asn Val Gly Phe Gly Tyr
595 600 605
Leu Ser Leu Leu Gln Val Ala Thr Phe Lys Gly Trp Met Asp Ile Met
610 615 620
Tyr Ala Ala Val Asp Ser Arg Asn Val Glu Leu Gln Pro Lys Tyr Glu
625 630 635 640
Glu Ser Leu Tyr Met Tyr Leu Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe Gly
645 650 655
Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile Asp Asn Phe
660 665 670
Asn Gln Gln Lys Lys Lys Phe Gly Gly Gln Asp Ile Phe Met Thr Glu
675 680 685
Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys Leu Gly Ser Lys Lys
690 695 700
Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Gly Asn Lys Phe Gln Gly Met Val
705 710 715 720
Phe Asp Phe Val Thr Arg Gln Val Phe Asp Ile Ser Ile Met Ile Leu
725 730 735
Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met Met Val Glu Thr Asp Asp Gln Ser
740 745 750
Glu Tyr Val Thr Thr Ile Leu Ser Arg Ile Asn Leu Val Phe Ile Val
755 760 765
Leu Phe Thr Gly Glu Cys Val Leu Lys Leu Ile Ser Leu Arg His Tyr
770 775 780
Tyr Phe Thr Ile Gly Trp Asn Ile Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu
785 790 795 800
Ser Ile Val Gly Met Phe Leu Ala Glu Leu Ile Glu Lys Tyr Phe Val
805 810 815
Ser Pro Thr Leu Phe Arg Val Ile Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile
820 825 830
Leu Arg Leu Ile Lys Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala
835 840 845
Leu Met Met Ser Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe
850 855 860
Leu Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala Tyr
865 870 875 880
Val Lys Arg Glu Val Gly Ile Asp Asp Met Phe Asn Phe Glu Thr Phe
885 890 895
Gly Asn Ser Met Ile Cys Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser Ala Gly Trp
900 905 910
Asp Gly Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Lys Pro Pro Asp Cys Asp
915 920 925
Pro Asn Lys Val Asn Pro Gly Ser Ser Val Lys Gly Asp Cys Gly Asn
930 935 940
Pro Ser Val Gly Ile Phe Phe Phe Val Ser Tyr Ile Ile Ile Ser Phe
945 950 955 960
Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu Glu Asn Phe Ser
965 970 975
Val Ala Thr Glu Glu Ser Ala Glu Pro Leu Ser Glu Asp Asp Phe Glu
980 985 990
Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys Phe Asp Pro Asp Ala Thr Gln Phe
995 1000 1005
Met Glu Phe Glu Lys Leu Ser Gln Phe Ala Ala Ala Leu Glu Pro
1010 1015 1020
Pro Leu Asn Leu Pro Gln Pro Asn Lys Leu Gln Leu Ile Ala Met
1025 1030 1035
Asp Leu Pro Met Val Ser Gly Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile
1040 1045 1050
Leu Phe Ala Phe Thr Lys Arg Val Leu Gly Glu Ser Gly Glu Met
1055 1060 1065
Asp Ala Leu Arg Ile Gln Met Glu Glu Arg Phe Met Ala Ser Asn
1070 1075 1080
Pro Ser Lys Val Ser Tyr Gln Pro Ile Thr Thr Thr Leu Lys Arg
1085 1090 1095
Lys Gln Glu Glu Val Ser Ala Val Ile Ile Gln Arg Ala Tyr Arg
1100 1105 1110
Arg His Leu Leu Lys Arg Thr Val Lys Gln Ala Ser Phe Thr Tyr
1115 1120 1125
Asn Lys Asn Lys Ile Lys Gly Gly Ala Asn Leu Leu Ile Lys Glu
1130 1135 1140
Asp Met Ile Ile Asp Arg Ile Asn Glu Asn Ser Ile Thr Glu Lys
1145 1150 1155
Thr Asp Leu Thr Met Ser Thr Ala Ala Cys Pro Pro Ser Tyr Asp
1160 1165 1170
Arg Val Thr Lys Pro Ile Val Glu Lys His Glu Gln Glu Gly Lys
1175 1180 1185
Asp Glu Lys Ala Lys Gly Lys
1190 1195
<210> 869
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 869
ccaaaacatc ttttactgta gtatctactt accatactac ccaagaatgg cacactgctc 60
acatcttcaa aagcttaaac caagagcact acacaggtgc 100
<210> 870
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 870
tgtgtgtcgg ggccggtacc ctgcttccgg ttcccgcacg cattcccgga ttgcagtgcg 60
gaccccttct gtaagcgcgc gataaagcgc ggttttggaa 100
<210> 871
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 871
tcatgtcata taagtagaac catacaatat atatataaaa tccaggttaa tagccaatct 60
tacaacattt ctcatatttt ttgcagttgc taagccatgg 100
<210> 872
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 872
acattacaat acatatcaac atatcaccat aattaaattg caagtcttcg tcaaaagcaa 60
gccttaaagg agtatcccaa aaacacattt tccccagaag 100
<210> 873
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 873
agacctttag agcgtggtta aacccatatg ttgggattta tgctgctttt atggtagcaa 60
taccctatat taagatttga agtagacccg gaaagttagt 100
<210> 874
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 874
gttcatgaaa gaataaataa atgtttaaaa aaaaaaaaaa ctgaggtaaa tttctatatt 60
ctttcataaa agcagtttaa agacgaacgt ttttcgaggt 100
<210> 875
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 875
gctgggtctc ggtgacactg acgacgggag gcgcggtcgg aagagcgcgg ggccgtcgcc 60
tctggcttaa catagcagat gcgctgagac tccaacaggt 100
<210> 876
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 876
cagtggcggc gaaaactctc tgcgttctgg agggagggtg cgggcaggag gaggtagagg 60
atgccttgta agcggagcaa aaacaaggtt caacgtctgc 100
<210> 877
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 877
caaatcactt gcctctcggc gcgagaccgc gatgcgcggg ggcgggagcg tgatgatggc 60
atcgcgtaag gagagggtgt gagaagccgg atcctgtggt 100
<210> 878
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 878
ccctgtgtcc gaagaggtct gcgttgcgac ttacgtggta gtgcttggaa ggtgcggagt 60
agatgagaga taagtgaatg tggacaaacc tgtcacgtag 100
<210> 879
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 879
gagcggagct cagagggtgc gcgctccgcc ctttcgcggg cctggcatga gcgcagtggt 60
tgttacacta aagtgtctcc gcctgtcgaa tattctcgtg 100
<210> 880
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 880
gtgtcactgg tttcaaatca acctcaattt ttttggagac gtgagtgctg agcatttttt 60
cttcagtgaa gtgacttggc agccaaaatc gccaacgccc 100
<210> 881
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 881
tcctggcatg tcccgcccaa gtcccttagc cccgctcccc aaccctgccc cattcccact 60
ctagtacccg taagctacaa gacgccgccg ttcgtcgggt 100
<210> 882
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 882
tgctcagtcg tcctgccggg cgggccctga ggttgcaagg gacggaggaa gtttcgtgcg 60
tgcgcccttc ctatagcgcc cagtagaact gacagtacct 100
<210> 883
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 883
tcctcggatt acgcatgctc agtgcaatct tcggttgcct ggactagcgc tccggttttt 60
ctgtgctgaa cctcagggga cgccgacaca cgtacacgtc 100
<210> 884
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 884
gataatttcc tgaaagaaaa gatcaattcg atgttaccaa atctgggata tccagaaaaa 60
ttttcttctt ctcctaggag aaaaactatc aaatgtcagg 100
<210> 885
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 885
tctctcacgg caaactgttg cagactgtag agacgctatg ccaagaatct tttacttaaa 60
agcaggaata gattcaatag gcaacttcac tgcacatgta 100
<210> 886
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 886
caacctcccc ttctcaagga gcaggtggat tggtcccgag ctagctggtg ggcggaggtg 60
acgtttttat aagttgctca agagacggta acaaccgacg 100
<210> 887
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 887
gtggaacttc cactgaatta ctcttttcgc atgtaagatc actgaaccgt gataatcatt 60
gatcctattt gtagaactgt atgaaacagt tccctaagga 100
<210> 888
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 888
tcgctcaaca ggcggccagg gtgcgagcag tgaagctgcg gcacgccgga gcgtttaatg 60
gccatcaaat tggcctctct aggaggtagc tgcagccgga 100
<210> 889
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 889
atagaaagaa atgagactgc tcgatagaaa aatgtgaaag taaactttga t 51
<210> 890
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 890
atagaaagaa atgagactgc tcgacagaaa aatgtgaaag taaactttga t 51
<210> 891
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 891
tataatgcaa tgaaaaaatt aggatagaaa aaaccgcaaa agcctatacc t 51
<210> 892
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 892
tataatgcaa tgaaaaaatt aggacagaaa aaaccgcaaa agcctatacc t 51
<210> 893
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 893
gagaagtttg atcccgatgc aacttagttc atggaatttg aaaaattatc t 51
<210> 894
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 894
gagaagtttg atcccgatgc aactcagttc atggaatttg aaaaattatc t 51
<210> 895
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 895
aaaggcacct tctcgctggc 20
<210> 896
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 896
acttgtatgt tgttttt 17
<210> 897
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 897
tctcgctggc 10
<210> 898
<211> 6063
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 898
atggagcaaa cagtgcttgt accaccagga cctgacagct tcaacttctt caccagagaa 60
tcccttgcag ctattgaaag gcgcattgca gaagagaagg ctaagaatcc caagccagac 120
aaaaaagatg atgatgaaaa tggcccaaag ccaaacagtg acttggaagc tgggaagaac 180
cttccattta tctatggaga cattcctcca gagatggtgt cggagcctct ggaggacctg 240
gacccctact atatcaataa gaagactttt atagtattga ataaagggaa ggccatcttc 300
cggttcagtg ccacctccgc cctgtacatt ttaacaccct tcaatcctct taggaaaata 360
gctattaaga ttttggtaca ctcattattc agcatgttaa tcatgtgcac tattttgaca 420
aactgtgtat ttatgacaat gagtaaccct cccgactgga caaagaatgt ggagtacacc 480
ttcacaggaa tatatacttt tgaatcacta ataaaaatta ttgcaagggg cttctgttta 540
gaagatttta ctttccttcg cgacccatgg aactggctgg acttcactgt cattacattc 600
gcatatgtga cggagtttgt ggacctgggc aatgtctcag cattgagaac attcagagtt 660
cttcgagcat tgaaaactat ttcagtcatt ccaggcctga agaccatcgt gggggccctg 720
atccagtcgg tgaagaagct gtctgacgtc atgatactca ctgtgttctg tctcagtgtg 780
ttcgcactca tcgggttgca gctcttcatg ggcaacctga ggaataaatg tgtacagtgg 840
cctcccacca acgcttccct tgaggaacat agcatagaga agaatataac tatggattac 900
aatggcacac ttgtaaatga aaccgtgttc gagtttgact ggaaatcata cattcaagac 960
tcaagatatc attatttcct ggagggtgtt ttagatgcac tgctgtgtgg aaatagctct 1020
gatgcaggcc aatgtccaga aggatatatg tgtgtaaaag ctggtagaaa ccctaattat 1080
ggttacacaa gctttgatac cttcagttgg gcatttttgt ccctgtttcg actgatgact 1140
caggacttct gggaaaatct ataccaactg acattgcgtg ctgctggcaa aacctacatg 1200
atattttttg tgctggtcat tttcttgggc tcattctacc tgataaactt gatcctggct 1260
gtggtggcca tggcctatga ggagcagaat caggccacac tggaggaggc tgaacagaaa 1320
gaggcagaat ttcagcagat gttggagcaa cttaagaagc agcaagaggc tgcacagcag 1380
gcagcggcta caacagcctc agaacattcc agggagccca gtgcagcagg caggctctca 1440
gatagctctt cagaagcctc taagttgagt tcgaagagtg ctaaagaaag acgaaatcgg 1500
aggaaaaaaa ggaaacagaa agagcagtct ggaggagaag agaaagatga tgatgaattc 1560
cacaagtctg agtctgaaga cagcatcagg aggaaggggt ttcgcttctc catagaaggg 1620
aatagactga catatgaaaa gaggtactct tccccgcatc agtctctgtt aagcattcgt 1680
ggttccctgt tctccccaag acgcaatagc agaacaagtc ttttcagctt tagagggcga 1740
gccaaggatg tggggtctga gaatgacttt gctgatgatg aacacagcac ctttgaggat 1800
aatgagagcc gtagagactc actgttcgtt ccccgaagac acggagagcg acgcaacagt 1860
aacctgagcc agaccagcag gtcctcccga atgctggcgg tgtttccagc caatgggaag 1920
atgcacagca cggtggattg caatggtgtg gtttccttgg ttggtggacc ctcagttccc 1980
acatcgccag ttggacagct tctgccagag ggaacaacca ctgaaactga gatgagaaag 2040
aggaggtcga gctctttcca tgtttccatg gactttctag aagatccttc ccagaggcaa 2100
agggcaatga gcatagccag catcttaaca aatacagtag aagaactaga agaatccagg 2160
cagaaatgtc caccctgttg gtataaattt tccaacatat tcttaatttg ggactgttct 2220
ccatattggc tgaaagttaa acatattgtc aacctggtgg tgatggaccc atttgttgat 2280
ctggccatta ccatctgcat tgtgttaaat acgctcttca tggctatgga gcactacccc 2340
atgactgaac atttcaacca tgttcttaca gtgggaaact tggtcttcac tgggattttc 2400
acagcagaaa tgttcctgaa aatcatcgca atggatcctt actattactt ccaagaaggc 2460
tggaatatct ttgatggttt cattgtgaca ctcagcctgg tagaacttgg ccttgccaat 2520
gtggaaggat tgtcagttct ccgttcattt cgactgctcc gagtgttcaa gttggcaaag 2580
tcttggccca cactgaatat gctcattaag atcattggta actcggtggg agcactgggc 2640
aacctgactc tggtgttggc catcattgtc tttatttttg ccgtggttgg catgcagctg 2700
tttggaaaaa gttacaaaga ttgtgtctgc aaaattgcca ctgactgcaa actcccacgt 2760
tggcacatga acgacttctt ccactcgttc ctgatcgtgt tccgcgtgct gtgtggggag 2820
tggatagaga ccatgtggga ctgcatggag gtggcaggac aagctatgtg ccttactgtc 2880
ttcatgatgg tcatggtgat tgggaacctt gtggtcttga acctctttct ggccttgctt 2940
ctgagctcat ttagtgcaga caaccttgca gccactgatg atgacaatga gatgaacaac 3000
ctgcagattg ctgtggacag gatgcacaaa ggaatagctt atgtaaaaag aaaaatatat 3060
gaattcattc aacaatcctt tgttaagaaa cagaagattc tagatgaaat taagccactt 3120
gatgatctaa acaacagaaa agacaattgt atctctaacc acacaacaga aattgggaaa 3180
gatctggact gtctgaaaga tgtgaatgga accacaagtg gcatagggac gggcagcagt 3240
gtggagaagt acatcattga tgagagtgat tatatgtcat tcataaacaa ccccagcctc 3300
actgtgactg tgcccattgc tgtgggagag tctgactttg agaacttaaa cacagaagac 3360
tttagcagtg aatcagatct agaagaaagc aaagagaaac tcaacgaaag cagtagctcc 3420
tcagagggaa gcacagtaga cattggggcg cctgcagagg aacagcctgt cattgaacca 3480
gaagaaaccc ttgagcccga agcttgcttc actgaaggct gtgtccagag attcaagtgc 3540
tgtcaaatca gcgtggaaga aggaagaggg aaacagtggt ggaacctacg gaggacgtgc 3600
ttccgaatag ttgaacacaa ctggtttgag accttcattg tgttcatgat tctcctgagt 3660
agtggtgccc tggcctttga ggatatatat attgatcagc gaaagacgat caaaaccatg 3720
ctggagtatg ctgacaaagt cttcacttac attttcatcc tggagatgct cctcaaatgg 3780
gtggcctatg gctatcaaac atacttcacc aatgcctggt gttggctaga cttcttaatt 3840
gttgatgttt cattggtcag tttaacagca aatgccttgg gttactctga actcggggcc 3900
atcaaatccc taaggacact aagagctctg agacccctaa gagccttatc acgatttgaa 3960
gggatgaggg tggttgtgaa tgccctgtta ggagcaattc catccatcat gaatgtgctt 4020
ctggtttgcc ttatattctg gctaattttc agcatcatgg gcgtaaattt gtttgctggc 4080
aaattctacc actgtgttaa caccacaact ggtgacatat ttgagatcag cgaagtcaat 4140
aatcattctg attgcctaaa actaatagaa agaaatgaga ccgcccggtg gaaaaatgtg 4200
aaagtaaact ttgataatgt aggatttggg tatctttctt tgcttcaagt tgccacattt 4260
aagggctgga tggatatcat gtatgctgca gttgattcca gaaatgttga actacagcct 4320
aagtatgagg aaagcctgta catgtatttg tacttcgtca tcttcatcat cttcgggtcc 4380
ttctttaccc tgaacctgtt tattggtgtc attatcgaca atttcaacca gcaaaagaag 4440
aagtttggag gtcaagacat ctttatgaca gaagaacaga agaaatacta taatgcaatg 4500
aagaaattag gatcaaaaaa gccacaaaag cctatccctc gacctggaaa caaatttcaa 4560
ggaatggttt ttgactttgt aaccagacaa gtgtttgata tcagcatcat gatcctcatc 4620
tgtctgaaca tggtgaccat gatggtggaa acggatgacc agagcgatta tgtgacaagc 4680
attttgtcac gcatcaacct ggtgttcatc gtcctgttca ccggcgagtg tgtgctcaag 4740
ctcatctcgc tccgccatta ttatttcacc attggatgga acattttcga ttttgtggtg 4800
gtcatcctct ccattgtagg gatgtttctt gcggagctaa tagaaaagta ttttgtgtct 4860
cctaccctgt tccgagtcat ccgcctggcc aggattggac gaatcctacg cctgatcaaa 4920
ggtgccaagg ggatccgcac gctgctcttt gctctgatga tgtcccttcc tgcgctgttt 4980
aacatcggcc tcctgctttt tctcgtcatg ttcatctacg ccatctttgg gatgtccaac 5040
tttgcctatg ttaagaggga agttgggatt gatgacatgt tcaactttga gaccttcggc 5100
aacagcatga tctgcctgtt ccaaatcacc acctctgcgg gctgggatgg actgctggcc 5160
cccatcctca acagcaaacc ccctgactgt gaccctaata aagttaaccc tggaagctcg 5220
gtgaagggag actgtgggaa cccatctgtg gggattttct tttttgtcag ctacatcatc 5280
atatccttcc tggttgtggt gaacatgtac attgctgtca tcctggagaa cttcagcgtt 5340
gccacagaag aaagtgcaga gcctctgagt gaggacgact ttgagatgtt ctacgaggtc 5400
tgggagaagt tcgaccctga cgccacccag ttcatggaat ttgaaaaatt atctcagttt 5460
gcagctgctc tagaaccccc tctcaatttg ccacaaccaa acaaacttca gctcattgcc 5520
atggacctgc ccatggtgag tggagaccgc atccactgcc tggacatctt atttgctttt 5580
acaaagcggg tgttgggtga gagtggagag atggatgctc ttcgaatcca gatggaagag 5640
cggttcatgg cttccaaccc ctccaaggtc tcttatcagc ccatcactac tacattaaaa 5700
cgcaaacaag aggaggtgtc agctgttatc attcagcgag cttataggcg ccaccttttg 5760
aagcgaacag taaaacaagc ttcattcaca tacaataaga acaaactcaa aggtggggct 5820
aatcttcttg taaaagaaga catgctcatt gacagaataa acgaaaactc tattacggag 5880
aaaactgacc tgacaatgtc cacagcagct tgtccgccct cctacgatcg ggtgacaaag 5940
ccaatcgtgg agaaacacga gcaggaaggg aaggatgaaa aagccaaagg gaaagactac 6000
aaagaccatg acggtgatta taaagatcat gacatcgatt acaaggatga cgatgacaag 6060
taa 6063
<210> 899
<211> 6063
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 899
atggagcaaa cagtgcttgt accaccagga cctgacagct tcaacttctt caccagagaa 60
tcccttgcag ctattgaaag gcgcattgca gaagagaagg ctaagaatcc caagccagac 120
aaaaaagatg atgatgaaaa tggcccaaag ccaaacagtg acttggaagc tgggaagaac 180
cttccattta tctatggaga cattcctcca gagatggtgt cggagcctct ggaggacctg 240
gacccctact atatcaataa gaagactttt atagtattga ataaagggaa ggccatcttc 300
cggttcagtg ccacctccgc cctgtacatt ttaacaccct tcaatcctct taggaaaata 360
gctattaaga ttttggtaca ctcattattc agcatgttaa tcatgtgcac tattttgaca 420
aactgtgtat ttatgacaat gagtaaccct cccgactgga caaagaatgt ggagtacacc 480
ttcacaggaa tatatacttt tgaatcacta ataaaaatta ttgcaagggg cttctgttta 540
gaagatttta ctttccttcg cgacccatgg aactggctgg acttcactgt cattacattc 600
gcatatgtga cggagtttgt ggacctgggc aatgtctcag cattgagaac attcagagtt 660
cttcgagcat tgaaaactat ttcagtcatt ccaggcctga agaccatcgt gggggccctg 720
atccagtcgg tgaagaagct gtctgacgtc atgatactca ctgtgttctg tctcagtgtg 780
ttcgcactca tcgggttgca gctcttcatg ggcaacctga ggaataaatg tgtacagtgg 840
cctcccacca acgcttccct tgaggaacat agcatagaga agaatataac tatggattac 900
aatggcacac ttgtaaatga aaccgtgttc gagtttgact ggaaatcata cattcaagac 960
tcaagatatc attatttcct ggagggtgtt ttagatgcac tgctgtgtgg aaatagctct 1020
gatgcaggcc aatgtccaga aggatatatg tgtgtaaaag ctggtagaaa ccctaattat 1080
ggttacacaa gctttgatac cttcagttgg gcatttttgt ccctgtttcg actgatgact 1140
caggacttct gggaaaatct ataccaactg acattgcgtg ctgctggcaa aacctacatg 1200
atattttttg tgctggtcat tttcttgggc tcattctacc tgataaactt gatcctggct 1260
gtggtggcca tggcctatga ggagcagaat caggccacac tggaggaggc tgaacagaaa 1320
gaggcagaat ttcagcagat gttggagcaa cttaagaagc agcaagaggc tgcacagcag 1380
gcagcggcta caacagcctc agaacattcc agggagccca gtgcagcagg caggctctca 1440
gatagctctt cagaagcctc taagttgagt tcgaagagtg ctaaagaaag acgaaatcgg 1500
aggaaaaaaa ggaaacagaa agagcagtct ggaggagaag agaaagatga tgatgaattc 1560
cacaagtctg agtctgaaga cagcatcagg aggaaggggt ttcgcttctc catagaaggg 1620
aatagactga catatgaaaa gaggtactct tccccgcatc agtctctgtt aagcattcgt 1680
ggttccctgt tctccccaag acgcaatagc agaacaagtc ttttcagctt tagagggcga 1740
gccaaggatg tggggtctga gaatgacttt gctgatgatg aacacagcac ctttgaggat 1800
aatgagagcc gtagagactc actgttcgtt ccccgaagac acggagagcg acgcaacagt 1860
aacctgagcc agaccagcag gtcctcccga atgctggcgg tgtttccagc caatgggaag 1920
atgcacagca cggtggattg caatggtgtg gtttccttgg ttggtggacc ctcagttccc 1980
acatcgccag ttggacagct tctgccagag ggaacaacca ctgaaactga gatgagaaag 2040
aggaggtcga gctctttcca tgtttccatg gactttctag aagatccttc ccagaggcaa 2100
agggcaatga gcatagccag catcttaaca aatacagtag aagaactaga agaatccagg 2160
cagaaatgtc caccctgttg gtataaattt tccaacatat tcttaatttg ggactgttct 2220
ccatattggc tgaaagttaa acatattgtc aacctggtgg tgatggaccc atttgttgat 2280
ctggccatta ccatctgcat tgtgttaaat acgctcttca tggctatgga gcactacccc 2340
atgactgaac atttcaacca tgttcttaca gtgggaaact tggtcttcac tgggattttc 2400
acagcagaaa tgttcctgaa aatcatcgca atggatcctt actattactt ccaagaaggc 2460
tggaatatct ttgatggttt cattgtgaca ctcagcctgg tagaacttgg ccttgccaat 2520
gtggaaggat tgtcagttct ccgttcattt cgactgctcc gagtgttcaa gttggcaaag 2580
tcttggccca cactgaatat gctcattaag atcattggta actcggtggg agcactgggc 2640
aacctgactc tggtgttggc catcattgtc tttatttttg ccgtggttgg catgcagctg 2700
tttggaaaaa gttacaaaga ttgtgtctgc aaaattgcca ctgactgcaa actcccacgt 2760
tggcacatga acgacttctt ccactcgttc ctgatcgtgt tccgcgtgct gtgtggggag 2820
tggatagaga ccatgtggga ctgcatggag gtggcaggac aagctatgtg ccttactgtc 2880
ttcatgatgg tcatggtgat tgggaacctt gtggtcttga acctctttct ggccttgctt 2940
ctgagctcat ttagtgcaga caaccttgca gccactgatg atgacaatga gatgaacaac 3000
ctgcagattg ctgtggacag gatgcacaaa ggaatagctt atgtaaaaag aaaaatatat 3060
gaattcattc aacaatcctt tgttaagaaa cagaagattc tagatgaaat taagccactt 3120
gatgatctaa acaacagaaa agacaattgt atctctaacc acacaacaga aattgggaaa 3180
gatctggact gtctgaaaga tgtgaatgga accacaagtg gcatagggac gggcagcagt 3240
gtggagaagt acatcattga tgagagtgat tatatgtcat tcataaacaa ccccagcctc 3300
actgtgactg tgcccattgc tgtgggagag tctgactttg agaacttaaa cacagaagac 3360
tttagcagtg aatcagatct agaagaaagc aaagagaaac tcaacgaaag cagtagctcc 3420
tcagagggaa gcacagtaga cattggggcg cctgcagagg aacagcctgt cattgaacca 3480
gaagaaaccc ttgagcccga agcttgcttc actgaaggct gtgtccagag attcaagtgc 3540
tgtcaaatca gcgtggaaga aggaagaggg aaacagtggt ggaacctacg gaggacgtgc 3600
ttccgaatag ttgaacacaa ctggtttgag accttcattg tgttcatgat tctcctgagt 3660
agtggtgccc tggcctttga ggatatatat attgatcagc gaaagacgat caaaaccatg 3720
ctggagtatg ctgacaaagt cttcacttac attttcatcc tggagatgct cctcaaatgg 3780
gtggcctatg gctatcaaac atacttcacc aatgcctggt gttggctaga cttcttaatt 3840
gttgatgttt cattggtcag tttaacagca aatgccttgg gttactctga actcggggcc 3900
atcaaatccc taaggacact aagagctctg agacccctaa gagccttatc acgatttgaa 3960
gggatgaggg tggttgtgaa tgccctgtta ggagcaattc catccatcat gaatgtgctt 4020
ctggtttgcc ttatattctg gctaattttc agcatcatgg gcgtaaattt gtttgctggc 4080
aaattctacc actgtgttaa caccacaact ggtgacatat ttgagatcag cgaagtcaat 4140
aatcattctg attgcctaaa actaatagaa agaaatgaga ccgcctgatg gaaaaatgtg 4200
aaagtaaact ttgataatgt aggatttggg tatctttctt tgcttcaagt tgccacattt 4260
aagggctgga tggatatcat gtatgctgca gttgattcca gaaatgttga actacagcct 4320
aagtatgagg aaagcctgta catgtatttg tacttcgtca tcttcatcat cttcgggtcc 4380
ttctttaccc tgaacctgtt tattggtgtc attatcgaca atttcaacca gcaaaagaag 4440
aagtttggag gtcaagacat ctttatgaca gaagaacaga agaaatacta taatgcaatg 4500
aagaaattag gatcaaaaaa gccacaaaag cctatccctc gacctggaaa caaatttcaa 4560
ggaatggttt ttgactttgt aaccagacaa gtgtttgata tcagcatcat gatcctcatc 4620
tgtctgaaca tggtgaccat gatggtggaa acggatgacc agagcgatta tgtgacaagc 4680
attttgtcac gcatcaacct ggtgttcatc gtcctgttca ccggcgagtg tgtgctcaag 4740
ctcatctcgc tccgccatta ttatttcacc attggatgga acattttcga ttttgtggtg 4800
gtcatcctct ccattgtagg gatgtttctt gcggagctaa tagaaaagta ttttgtgtct 4860
cctaccctgt tccgagtcat ccgcctggcc aggattggac gaatcctacg cctgatcaaa 4920
ggtgccaagg ggatccgcac gctgctcttt gctctgatga tgtcccttcc tgcgctgttt 4980
aacatcggcc tcctgctttt tctcgtcatg ttcatctacg ccatctttgg gatgtccaac 5040
tttgcctatg ttaagaggga agttgggatt gatgacatgt tcaactttga gaccttcggc 5100
aacagcatga tctgcctgtt ccaaatcacc acctctgcgg gctgggatgg actgctggcc 5160
cccatcctca acagcaaacc ccctgactgt gaccctaata aagttaaccc tggaagctcg 5220
gtgaagggag actgtgggaa cccatctgtg gggattttct tttttgtcag ctacatcatc 5280
atatccttcc tggttgtggt gaacatgtac attgctgtca tcctggagaa cttcagcgtt 5340
gccacagaag aaagtgcaga gcctctgagt gaggacgact ttgagatgtt ctacgaggtc 5400
tgggagaagt tcgaccctga cgccacccag ttcatggaat ttgaaaaatt atctcagttt 5460
gcagctgctc tagaaccccc tctcaatttg ccacaaccaa acaaacttca gctcattgcc 5520
atggacctgc ccatggtgag tggagaccgc atccactgcc tggacatctt atttgctttt 5580
acaaagcggg tgttgggtga gagtggagag atggatgctc ttcgaatcca gatggaagag 5640
cggttcatgg cttccaaccc ctccaaggtc tcttatcagc ccatcactac tacattaaaa 5700
cgcaaacaag aggaggtgtc agctgttatc attcagcgag cttataggcg ccaccttttg 5760
aagcgaacag taaaacaagc ttcattcaca tacaataaga acaaactcaa aggtggggct 5820
aatcttcttg taaaagaaga catgctcatt gacagaataa acgaaaactc tattacggag 5880
aaaactgacc tgacaatgtc cacagcagct tgtccgccct cctacgatcg ggtgacaaag 5940
ccaatcgtgg agaaacacga gcaggaaggg aaggatgaaa aagccaaagg gaaagactac 6000
aaagaccatg acggtgatta taaagatcat gacatcgatt acaaggatga cgatgacaag 6060
taa 6063
<210> 900
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide
<400> 900
agcgctccgg tttttctgtg ctgaacctca ggggacgccg acacacgtac acgtc 55
<210> 901
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 901
Asp Tyr Lys Asp His Asp Gly Asp Tyr Lys Asp His Asp Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Lys Asp Asp Asp Asp Lys
20
<210> 902
<211> 7
<212> PRT
<213> Tobacco etch virus
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Gly or Ser
<400> 902
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Xaa
1 5
Claims (63)
- 하기를 포함하는 발현 벡터:
(a) TGA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열;
(b) TAG 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열; 및
(c) TAA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 제3 뉴클레오티드 서열. - 제1항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌, 트립토판, 시스테인, 세린, 글리신 및 류신으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제2항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌 및 트립토판으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제3항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민, 글루탐산, 티로신, 트립토판, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제5항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민, 글루탐산, 티로신 및 트립토판으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제6항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 아미노산이 글루타민, 글루탐산, 티로신, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제8항에 있어서, 제3 아미노산이 글루타민, 글루탐산 및 티로신으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 및 제3 아미노산이 동일한 것인 발현 벡터.
- 제11항에 있어서, 제2 및 제3 아미노산이 글루타민, 글루탐산, 티로신, 리신, 세린 및 류신으로부터 선택되는 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 리신이거나;
(ii) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 글루탐산이거나;
(iii) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 티로신이거나;
(iv) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 류신이거나;
(v) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 트립토판이고, 제3 아미노산이 글루탐산이거나; 또는
(vi) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 티로신이고, 제3 아미노산이 글루탐산인 발현 벡터. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 글루타민이거나;
(ii) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 글루탐산이거나;
(iii) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 리신이거나;
(iv) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 트립토판이고, 제3 아미노산이 글루타민이거나; 또는
(v) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루탐산이고, 제3 아미노산이 글루타민인 발현 벡터. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제3 아미노산이 글루타민이거나;
(ii) 제1 아미노산이 트립토판이고, 제2 아미노산이 글루탐산이고, 제3 아미노산이 글루탐산이거나;
(iii) 제1 아미노산이 시스테인이고, 제2 아미노산이 티로신이고, 제3 아미노산이 티로신이거나;
(iv) 제1 아미노산이 세린이고, 제2 아미노산이 리신이고, 제3 아미노산이 리신이거나;
(v) 제1 아미노산이 글리신이고, 제2 아미노산이 세린이고, 제3 아미노산이 세린이거나; 또는
(vi) 제1 아미노산이 류신이고, 제2 아미노산이 류신이고, 제3 아미노산이 류신인 발현 벡터. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA가 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제1 서프레서 tRNA가 서열식별번호(SEQ ID NO): 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제2 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 아미노산이 글루타민이고, 제3 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 1, 2, 3, 4개 또는 4개 초과 카피 수를 포함하는 발현 벡터.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하는 발현 벡터.
- 제21항에 있어서, 서열식별번호: 869-888로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 뉴클레오티드 서열, 제2 뉴클레오티드 서열 및 제3 뉴클레오티드 서열이 각각 표 4에 기재된 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 뉴클레오티드 서열, 제2 뉴클레오티드 서열 및 제3 뉴클레오티드 서열이 각각 서열식별번호: 869-888로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 것인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 벡터인 발현 벡터.
- 제25항에 있어서, 바이러스 벡터가 DNA 바이러스 벡터인 발현 벡터.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 바이러스 벡터가 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터인 발현 벡터.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 발현 벡터 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 하기를 포함하는 제약:
(a) TGA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA;
(b) TAG 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및
(c) TAA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA. - 제29항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA가 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제1 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제2 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 아미노산이 글루타민이고, 제3 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA가 자연 발생 뉴클레오티드 변형을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA가 5-메틸 우리딘, 5-카르바모일메틸우리딘, 5-카르바모일-메틸-2-O-메틸우리딘, 5-메톡시-카르보닐메틸우리딘, 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오우리딘, 슈도우리딘, 디히드로우리딘, 1-메틸아데노신 및 이노신으로부터 선택된 하나 이상의 뉴클레오티드 변형을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 벡터 또는 tRNA가 또 다른 모이어티에 접합되거나 이와 회합되지 않은 것인 제약 조성물.
- 제36항에 있어서, 발현 벡터 또는 tRNA가 담체 입자에 접합되거나 이와 회합되지 않은 것인 제약 조성물.
- 제37항에 있어서, 담체 입자가 아미노지질 입자인 제약 조성물.
- 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자를 포함하지 않는 제약 조성물.
- 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노지질 전달 화합물을 포함하지 않는 제약 조성물.
- 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 발현 벡터 또는 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항의 제약 조성물과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함하는 방법.
- 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법으로서, 세포를 하기의 유효량과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함하는 방법:
(a) TGA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터;
(b) TAG 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 및
(c) TAA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제3 발현 벡터. - 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 함유하는 유전자에 의해 코딩되는 기능적 유전자 생성물을 포유동물 세포에서 발현시키는 방법으로서, 세포를 하기의 유효량과 접촉시켜, 이에 의해 아미노산이 그렇지 않으면 미성숙 종결 코돈에 의해 야기되는 말단절단된 유전자 생성물을 초래할 위치에서 유전자 생성물에 혼입되도록 허용하는 것을 포함하는 방법:
(a) TGA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA;
(b) TAG 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및
(c) TAA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA. - 제42항 또는 제43항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA가 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제1 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제2 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 아미노산이 글루타민이고, 제3 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 표 5 또는 표 6에 기재된 유전자인 방법.
- 제48항에 있어서, 유전자가 표 5에 기재된 유전자인 방법.
- 제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 SCN1A 또는 디스트로핀인 방법.
- 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 인간 세포인 방법.
- 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, tRNA가 세포에서 아미노아실화되는 것인 방법.
- 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 대상체는 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 방법은 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 발현 벡터 또는 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 대상체는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 방법은 하기의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함하는 것인, 방법:
(a) TGA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터;
(b) TAG 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 및
(c) TAA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제3 발현 벡터. - 미성숙 종결 코돈-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 미성숙 종결 코돈-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 대상체는 제1, 제2 및/또는 제3 미성숙 종결 코돈을 갖는 유전자를 갖고, 방법은 하기의 유효량을 대상체에게 투여하여, 이에 의해 대상체에서 장애를 치료하는 것을 포함하는 것인, 방법:
(a) TGA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제1 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제1 서프레서 tRNA;
(b) TAG 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제2 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제2 서프레서 tRNA; 및
(c) TAA 미성숙 정지 코돈에 혼성화된 안티코돈을 포함하고 제3 아미노산으로 아미노아실화될 수 있는 제3 서프레서 tRNA. - 제54항 또는 제55항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 제3 서프레서 tRNA가 표 2 또는 표 3에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 아미노산이 아르기닌이고, 제1 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 6-9, 11, 16-22 및 35로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 아미노산이 글루타민이고, 제2 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 178-182, 186 및 187로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 아미노산이 글루타민이고, 제3 서프레서 tRNA가 서열식별번호: 36-40, 44 및 45로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 표 5 또는 표 6에 기재된 장애인 방법.
- 제60항에 있어서, 장애가 표 5에 기재된 장애인 방법.
- 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 드라베 증후군 또는 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
- 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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