CN117682999A - 一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法，包括：A)在第一催化剂作用下，将α‑氨基酸和α‑羟基酸酯在第一溶剂中反应，得到N‑(羟基酰基)‑氨基酸酯；B)在第二催化剂作用下，将N‑(羟基酰基)‑氨基酸酯在第二溶剂中反应，得到具有式Ⅰ所示结构的氨基酸基内酯酰胺；式Ⅰ中，R1、R2独立的选自氢、C1～C4的直链或支链脂肪烃基、取代或未经取代的C6～C30芳基、带有保护基团的氨基、带有保护基团的羧基、带有保护基团的羟基和带有保护基团的巯基中的一种；保护基团为烷氧羰基、酰基和烷基中的一种。本发明可以解决现有内酯酰胺合成过程中，原料危险性高、过程繁琐、产物纯化难度大等难题。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法。
背景技术
聚酯酰胺的主链中含有酯键和酰胺键，使其同时兼具聚酯的生物相容性和聚酰胺优异的热学、力学性能，应用广泛。当前聚酯酰胺的制备方法主要包括缩合聚合、多组分聚合和开环聚合法。与前两种方法相比，内酯酰胺开环聚合法具有反应速度快、条件温和、分子量和分布可控、立构规整性好等优势，已成为制备聚酯酰胺的主要方法。
而关于内酯酰胺的制备，中国专利申请CN102408389A、文献Macromolecules,2020,53，10830中报道了以氨基酸和酰卤为原料合成内酯酰胺的方法，该方法需要使用危险性较高的酰卤为原料，并且在反应过程中需要加入等当量的三乙胺作为缚酸剂，制备出N-卤酰-氨基酸中间体，然后经关环反应得到内酯酰胺。然而，以氨基酸和酰卤为原料合成内酯酰胺的方法中，所使用的酰卤危险性较高，且在反应过程中需要加入等当量的三乙胺作为缚酸剂，产生废弃物较多，极大的增加了操作及目标产物的纯化难度。
文献Macromolecules,2019,52，4260中报道了通过氨基酸的氰基衍生物与醛基发生Passerini-type反应得到N-(α-羟基脂肪酰)-α-氨基酸或氨基酸酯中间体，再在甲苯中回流合成内酯酰胺的方法，其中，需对氨基酸原料进行预先反应得到氨基酸氰基衍生物，且需要在极稀的浓度下合成内酯酰胺，增加了反应步骤、原料成本及产物后处理的工作量。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种简单高效的氨基酸基内酯酰胺的制备方法，可以解决现有内酯酰胺合成过程中，原料危险性高、过程繁琐、产物纯化难度大等技术难题。
本发明提供了一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法，包括以下步骤：
A)在第一催化剂的作用下，将α-氨基酸和α-羟基酸酯在第一溶剂中反应，得到N-(羟基酰基)-氨基酸酯；
B)在第二催化剂的作用下，将N-(羟基酰基)-氨基酸酯在第二溶剂中反应，得到氨基酸基内酯酰胺；
所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构；
式Ⅰ中，R1、R2独立的选自氢、C1～C4的直链或支链脂肪烃基、取代或未经取代的C6～C30芳基、带有保护基团的氨基、带有保护基团的羧基、带有保护基团的羟基和带有保护基团的巯基中的一种；所述保护基团为烷氧羰基、酰基和烷基中的一种。
优选的，R1、R2独立的选自氢、甲基、异丙基、苯基、苄基、甲硫基和-CH2CH2SCH3中的一种。
优选的，所述α-氨基酸具有式Ⅱ所示结构；
所述α-羟基酸酯具有式Ⅲ所示结构；
式Ⅲ中，R4选自甲基、乙基、异丙基或丁基。
优选的，步骤A)中，所述第一催化剂为有机锡类催化剂，优选为二月桂酸二丁基锡、二丁基氧化锡、辛酸亚锡、二(十二烷基硫)二丁基锡和二醋酸二丁基锡中的一种或几种；
所述第一催化剂、α-氨基酸和α-羟基酸酯的摩尔比为1～20：100：100；
所述第一溶剂包括碳原子为1-n的m元醇类物质，其中n选自1～30的整数，m选自1～10的整数。
优选的，步骤A)中，所述反应的温度为40～100℃，时间为3～48h。
优选的，步骤A)中，所述反应后，还包括：除去第一催化剂和第一溶剂；
所述除去第一催化剂和第一溶剂后，还包括：减压蒸馏；
所述减压蒸馏的温度为45～55℃，真空度为95～105Pa。
优选的，步骤B)中，所述第二催化剂为浓硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯化铝、二氧化钛和磺酸型离子交换树脂中的至少一种；
所述第二催化剂与N-(羟基酰基)-氨基酸酯的摩尔比为1～35：100。
优选的，步骤B)中，所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氧五环、二氧六环、二氯甲烷和氯仿中的至少一种。
优选的，步骤B)中，所述反应的温度为40～150℃，时间为3～60h。
优选的，步骤B)中，所述反应后，还包括：除去第二催化剂和第二溶剂；
除去第二催化剂和第二溶剂后，还包括：重结晶；
所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙醚、乙腈、正己烷、石油醚和四氢呋喃中的至少一种。
本发明提供了一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法，包括以下步骤：
A)在第一催化剂的作用下，将α-氨基酸和α-羟基酸酯在第一溶剂中反应，得到N-(羟基酰基)-氨基酸酯；
B)在第二催化剂的作用下，将N-(羟基酰基)-氨基酸酯在第二溶剂中反应，得到氨基酸基内酯酰胺；
所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构；
式Ⅰ中，R1、R2独立的选自氢、C1～C4的直链或支链脂肪烃基、取代或未经取代的C6～C30芳基、带有保护基团的氨基、带有保护基团的羧基、带有保护基团的羟基和带有保护基团的巯基中的一种；所述保护基团为烷氧羰基、酰基和烷基中的一种。
本发明提供的氨基酸基内酯酰胺的制备方法中，无需采用高毒性原料，可以解决现有内酯酰胺合成过程中，原料危险性高、过程繁琐、产物纯化难度大等技术难题。此外，将本发明制备的氨基酸基内酯酰胺进行开环聚合，制备的聚酯酰胺材料能够生物降解，可以解决塑料的白色污染问题。
附图说明
图1为本发明中氨基酸基内酯酰胺的制备流程图；
图2为本发明实施例1的氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例6的氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法，包括以下步骤：
A)在第一催化剂的作用下，将α-氨基酸和α-羟基酸酯在第一溶剂中反应，得到N-(羟基酰基)-氨基酸酯；
B)在第二催化剂的作用下，将N-(羟基酰基)-氨基酸酯在第二溶剂中反应，得到氨基酸基内酯酰胺；
所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构；
式Ⅰ中，R1、R2独立的选自氢、C1～C4的直链或支链脂肪烃基、取代或未经取代的C6～C30芳基、带有保护基团的氨基、带有保护基团的羧基、带有保护基团的羟基和带有保护基团的巯基中的一种；所述保护基团为烷氧羰基、酰基和烷基中的一种。
在本发明的某些实施例中，R1、R2独立的选自氢、甲基、异丙基、苯基、苄基、甲硫基和-CH2CH2SCH3中的一种。
步骤A)中：
在第一催化剂的作用下，将α-氨基酸和α-羟基酸酯在第一溶剂中反应，得到N-(羟基酰基)-氨基酸酯。
具体的，将α-氨基酸、α-羟基酸酯、第一溶剂和第一催化剂混合后，进行反应，得到N-(羟基酰基)-氨基酸酯。
在本发明的某些实施例中，所述α-氨基酸具有式Ⅱ所示结构；
式Ⅱ中，所述R1的选择同上，在此不再赘述。具体的，所述α-氨基酸为丙氨酸。
在本发明的某些实施例中，所述α-羟基酸酯具有式Ⅲ所示结构；
式Ⅲ中，所述R2的选择同上，在此不再赘述；
R4选自甲基、乙基、异丙基或丁基。具体的，所述α-羟基酸酯为乙醇酸甲酯。
在本发明的某些实施例中，所述第一催化剂为有机锡类催化剂，优选为二月桂酸二丁基锡、二丁基氧化锡、辛酸亚锡、二(十二烷基硫)二丁基锡和二醋酸二丁基锡中的一种或几种。所述第一催化剂、α-氨基酸和α-羟基酸酯的摩尔比为1～20：100：100，比如2：100：100、12：100：100、8：100：100、20：100：100。
在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂包括碳原子为1-n的m元醇类物质，其中n选自1～30的整数，m选自1～10的整数；所述混合后的溶液中，α-氨基酸的浓度为0.1～1mol/L，比如0.5mol/L、0.1mol/L。
在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂具有式Ⅳ所示结构；
R3OH 式Ⅳ；
式Ⅳ中，R3选自甲基、乙基、丁基或叔丁基。具体的，第一溶剂为正丁醇。
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为40～100℃，比如50℃；时间为3～48h，比如3h。所述反应为搅拌反应。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：除去第一催化剂和第一溶剂。具体的，包括：通过过滤除去第一催化剂，旋干滤液。
在本发明的某些实施例中，除去第一催化剂和第一溶剂后，还包括：减压蒸馏。所述减压蒸馏的温度为45～55℃，比如50℃，真空度为95～105Pa，比如100Pa。旋干滤液后，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，通过减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯。
步骤B)中：
在第二催化剂的作用下，将N-(羟基酰基)-氨基酸酯在第二溶剂中反应，得到氨基酸基内酯酰胺。
在本发明的某些实施例中，所述第二催化剂为浓硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯化铝、二氧化钛和磺酸型离子交换树脂中的至少一种；所述磺酸型离子交换树脂为Amberlyst 15树脂。所述第二催化剂与N-(羟基酰基)-氨基酸酯的摩尔比为1～35：100；其中，所述第二催化剂为磺酸型离子交换树脂时，所述磺酸型离子交换树脂负载H-含量与N-(羟基酰基)-氨基酸酯的摩尔比为1～35：100；比如20：100、25：100、24：100、30：100、31.25：100、18：100、22：100、22.5：100、27.5：100。
在本发明的某些实施例中，所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氧五环、二氧六环、二氯甲烷和氯仿中的至少一种。所述N-(羟基酰基)-氨基酸酯和第二溶剂的用量比为0.01～0.5mol：1L，比如0.1mol：1L、0.08mol：1L。
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为40～150℃，比如60℃；时间为3～60h，比如3h。所述反应为回流反应。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：除去第二催化剂和第二溶剂。具体的，包括：加水萃取，收集有机相，旋干第二溶剂。萃取的次数可以为3次。
在本发明的某些实施例中，除去第二催化剂和第二溶剂后，还包括：重结晶。所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙醚、乙腈、正己烷、石油醚和四氢呋喃中的至少一种。
图1为本发明中氨基酸基内酯酰胺的制备流程图。
本发明对上文采用的原料来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称取44.5g(0.5mol)丙氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入3.0g(0.01mol)二丁基氧化锡，50℃加热搅拌反应3h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯(产率56％)。
取得到的N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯16.1g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L氯仿溶解，再加入3.8g(0.02mol)对甲苯磺酸，60℃回流反应3h，加入水萃取3次，收集有机相，旋干氯仿，得到氨基酸基内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率60％，纯度98.5％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图2所示，图2为本发明实施例1的氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱图。其中，1H NMR(DMSO，300MHz)δppm8.53(s,1H,NH),4.92-4.54(q,2H,OCH2CO),4.30(q,1H,NHCHCH3CO),1.33(d,3H,CHCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为甲基，R2为氢。
实施例2
称取44.5g(0.5mol)丙氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.06mol)辛酸亚锡，80℃加热搅拌反应8h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯(产率65％)。
取得到的N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯16.1g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入3.8g(0.02mol)对甲苯磺酸，100℃回流反应5h，加入水萃取3次，收集有机相，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率约65％，纯度98.3％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图2所示，其中，1H NMR(DMSO，300MHz)δppm8.53(s,1H,NH),4.92-4.54(q,2H,OCH2CO),4.30(q,1H,NHCHCH3CO),1.33(d,3H,CHCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为甲基，R2为氢。
实施例3
称取44.5g(0.5mol)丙氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.04mol)二月桂酸二丁基锡，80℃加热搅拌反应9h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-丙氨酸甲酯(产率73％)。
取得到的N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯16.1g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L氯仿溶解，再加入3.8g(0.018mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst15树脂，80℃回流反应60h，过滤树脂，旋干氯仿，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率68％，纯度98.4％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图2所示，其中，1H NMR(DMSO，300MHz)δppm8.53(s,1H,NH),4.92-4.54(q,2H,OCH2CO),4.30(q,1H,NHCHCH3CO),1.33(d,3H,CHCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为甲基，R2为氢。
实施例4
称取44.5g(0.5mol)丙氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应48h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-丙氨酸甲酯(产率80％)。
取得到的N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯16.1g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.024mol)对甲苯磺酸，100℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状的氨基酸基内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率76％，纯度98.2％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图2所示，其中，1H NMR(DMSO，300MHz)δppm8.53(s,1H,NH),4.92-4.54(q,2H,OCH2CO),4.30(q,1H,NHCHCH3CO),1.33(d,3H,CHCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为甲基，R2为氢。
实施例5
称取44.5g(0.5mol)丙氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯(产率85％)。
取得到的N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯16.1g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.022mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst 15树脂，100℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到氨基酸基内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率82％，纯度98.6％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图2所示，其中，1H NMR(DMSO，300MHz)δppm8.53(s,1H,NH),4.92-4.54(q,2H,OCH2CO),4.30(q,1H,NHCHCH3CO),1.33(d,3H,CHCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为甲基，R2为氢。
实施例6
称取58.5g(0.5mol)缬氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，70℃加热搅拌反应12h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯(产率63％)。
取得到的N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯16.1g(0.08mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L乙酸乙酯溶解，再加入3.8g(0.02mol)对甲苯磺酸，110℃回流反应24h，加入水萃取3次，收集有机相，旋干氯仿，得到氨基酸基内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯和正己烷的混合溶液中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率60％，纯度98.4％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图3所示，图3为本发明实施例6的氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱图。其中，1HNMR(DMSO,300MHz)δppm8.62(s,1H,NH),4.74(q,2H,OCH2CO),3.97(q,1H,NHCHCO),2.18(m,1H,CH(CH3)2),0.96(q,6H,CH(CH3)2)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为异丙基，R2为氢。
实施例7
称取58.5g(0.5mol)缬氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.06mol)辛酸亚锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯(产率72％)。
取得到的N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯16.1g(0.08mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L甲苯溶解，再加入3.8g(0.02mol)对甲苯磺酸，80℃回流反应24h，加入水萃取3次，收集有机相，旋干二氧六环，得到环状的氨基酸基内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯和正己烷的混合溶液中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率74％，纯度98.5％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图3所示，其中，1HNMR(DMSO,300MHz)δppm8.62(s,1H,NH),4.74(q,2H,OCH2CO),3.97(q,1H,NHCHCO),2.18(m,1H,CH(CH3)2),0.96(q,6H,CH(CH3)2)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为异丙基，R2为氢。
实施例8
称取58.5g(0.5mol)缬氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，70℃加热搅拌反应12h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯(产率78％)。
取得到的N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯16.1g(0.08mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L氯仿溶解，再加入3.8g(0.018mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst15树脂，80℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙醚中重结晶纯化(产率80％，纯度98.6％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图3所示，其中，1HNMR(DMSO,300MHz)δppm8.62(s,1H,NH),4.74(q,2H,OCH2CO),3.97(q,1H,NHCHCO),2.18(m,1H,CH(CH3)2),0.96(q,6H,CH(CH3)2)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为异丙基，R2为氢。
实施例9
称取58.5g(0.5mol)缬氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.04mol)二月桂酸二丁基锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯(产率82％)。
取得到的N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯16.1g(0.08mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.024mol)对甲苯磺酸，130℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙醚中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率85％，纯度98.7％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图3所示，其中，1HNMR(DMSO,300MHz)δppm8.62(s,1H,NH),4.74(q,2H,OCH2CO),3.97(q,1H,NHCHCO),2.18(m,1H,CH(CH3)2),0.96(q,6H,CH(CH3)2)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为异丙基，R2为氢。
实施例10
称取58.5g(0.5mol)缬氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯(产率90％)。
取得到的N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯16.1g(0.08mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.022mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst 15树脂，130℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙醚中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率85％，纯度98.8％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱如图3所示，其中，1HNMR(DMSO,300MHz)δppm8.62(s,1H,NH),4.74(q,2H,OCH2CO),3.97(q,1H,NHCHCO),2.18(m,1H,CH(CH3)2),0.96(q,6H,CH(CH3)2)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为异丙基，R2为氢。
实施例11
称取74.6g(0.5mol)甲硫氨酸和45.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基酰基)-甲硫氨酸正丁酯(产率85％)。
取得到的N-(羟基酰基)-甲硫氨酸正丁酯17.7g(0.08mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.022mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst 15树脂，130℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙醚中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率80％，纯度98.3％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱1H NMR(DMSO,300MHz)δppm8.14(s,1H,NH),4.72(q,2H,OCH2CO),4.34(q,1H,NHCHCO),2.65-2.61(m,2H,CHCH2CH2),2.25(m,2H,CH2CH2SCH3),2.04(s,3H,CH2SCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为-CH2CH2SCH3，R2为氢。
实施例12
称取44.5g(0.5mol)丙氨酸和52.0g(0.5mol)乳酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-丙氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基乙酰基)-丙氨酸正丁酯(产率85％)。
取得到的N-(羟基乙酰基)-丙氨酸正丁酯16.1g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.022mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst 15树脂，100℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到氨基酸基内酯酰胺粗产物，在乙酸乙酯中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率82％，纯度98.6％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱1H NMR(DMSO,300MHz)δppm8.26(s,1H,NH),5.71(q,1H,OCHCO),4.92(q,1H,NHCHCO),1.63(d,3H,CHCH3(-O)),1.53(d,3H,CHCH3(-NH))。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为甲基，R2为甲基。
实施例13
称取58.5g(0.5mol)缬氨酸和52.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基乙酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基乙酰基)-缬氨酸正丁酯(产率90％)。
取得到的N-(羟基乙酰基)-缬氨酸正丁酯23.0g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.022mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst 15树脂，130℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙醚中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率85％，纯度98.3％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱1H NMR(DMSO,300MHz)δppm8.26(s,1H,NH),5.69(q,1H,OCHCO),4.23(q,1H,NHCHCO),2.22(m,1H,CH(CH3)2),1.52,(d,3H,CHCH3(-NH),0.96(q,6H,CH(CH3)2)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为异丙基，R2为甲基。
实施例14
称取74.6g(0.5mol)甲硫氨酸和52.0g(0.5mol)乙醇酸甲酯于2L圆底烧瓶中，加入1L正丁醇溶解，再加入25g(0.1mol)二丁基氧化锡，80℃加热搅拌反应10h，过滤催化剂，旋干滤液，得到N-(羟基酰基)-缬氨酸正丁酯和未反应的乙醇酸甲酯混合物，将上述混合物于50℃，真空度为100Pa条件下减压蒸馏，除去未反应的乙醇酸甲酯，剩余产物为N-(羟基乙酰基)-甲硫氨酸正丁酯(产率85％)。
取得到的N-(羟基乙酰基)-甲硫氨酸正丁酯23.6g(0.1mol)于2L圆底烧瓶中，加入1L二氧六环溶解，再加入4.5g(0.022mol，以树脂负载H-含量计)Amberlyst 15树脂，130℃回流反应48h，过滤树脂，旋干二氧六环，得到环状内酯酰胺粗产物，在乙醚中重结晶纯化，得到氨基酸基内酯酰胺(产率80％，纯度98.6％)。
所述氨基酸基内酯酰胺的核磁氢谱1H NMR(DMSO,300MHz)δppm8.11(s,1H,NH),4.83(q,1H,OCHCO),4.32(q,1H,NHCHCO),2.73-2.58(m,2H,CHCH2CH2),2.34(m,2H,CH2CH2SCH3),1.57(s,3H,CH2SCH3)。因此，所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为-CH2CH2SCH3，R2为甲基。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种氨基酸基内酯酰胺的制备方法，包括以下步骤：
A)在第一催化剂的作用下，将α-氨基酸和α-羟基酸酯在第一溶剂中反应，得到N-(羟基酰基)-氨基酸酯；
B)在第二催化剂的作用下，将N-(羟基酰基)-氨基酸酯在第二溶剂中反应，得到氨基酸基内酯酰胺；
所述氨基酸基内酯酰胺具有式Ⅰ所示结构；
式Ⅰ中，R1、R2独立的选自氢、C1～C4的直链或支链脂肪烃基、取代或未经取代的C6～C30芳基、带有保护基团的氨基、带有保护基团的羧基、带有保护基团的羟基和带有保护基团的巯基中的一种；所述保护基团为烷氧羰基、酰基和烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R2独立的选自氢、甲基、异丙基、苯基、苄基、甲硫基和-CH2CH2SCH3中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述α-氨基酸具有式Ⅱ所示结构；
所述α-羟基酸酯具有式Ⅲ所示结构；
式Ⅲ中，R4选自甲基、乙基、异丙基或丁基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述第一催化剂为有机锡类催化剂，优选为二月桂酸二丁基锡、二丁基氧化锡、辛酸亚锡、二(十二烷基硫)二丁基锡和二醋酸二丁基锡中的一种或几种；
所述第一催化剂、α-氨基酸和α-羟基酸酯的摩尔比为1～20：100：100；
所述第一溶剂包括碳原子为1-n的m元醇类物质，其中n选自1～30的整数，m选自1～10的整数。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述反应的温度为40～100℃，时间为3～48h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述反应后，还包括：除去第一催化剂和第一溶剂；
所述除去第一催化剂和第一溶剂后，还包括：减压蒸馏；
所述减压蒸馏的温度为45～55℃，真空度为95～105Pa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述第二催化剂为浓硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯化铝、二氧化钛和磺酸型离子交换树脂中的至少一种；
所述第二催化剂与N-(羟基酰基)-氨基酸酯的摩尔比为1～35：100。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氧五环、二氧六环、二氯甲烷和氯仿中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述反应的温度为40～150℃，时间为3～60h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述反应后，还包括：除去第二催化剂和第二溶剂；
除去第二催化剂和第二溶剂后，还包括：重结晶；
所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙醚、乙腈、正己烷、石油醚和四氢呋喃中的至少一种。
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