CN117679362A - 一种兽用沃尼妙林溶液及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种兽用沃尼妙林溶液及其制备方法和应用，按质量分数计，包括主药10％～40％、助溶剂5％～10％、pH调节剂2％～8％、抑菌剂1％～10％、包合剂1％～10％、螯合剂1％～10％、抗氧化剂0.5％～10％、矫味剂1％～6％和水余量；所述主药为沃尼妙林或其药学上可接受的盐或其他衍生物；所述包合剂为α‑环糊精及其衍生物、β‑环糊精及其衍生物或γ‑环糊精及其衍生物；所述螯合剂为氨基酸衍生物类螯合剂或羟基羧酸类螯合剂。本发明提供了一种兽用沃尼妙林溶液，主要用于治疗支原体引起的家禽感染性疾病和继发感染。本发明兽用沃尼妙林溶液制备方法简单，生产过程温和，稳定性好，使用方便，适合工业生产。

Description

一种兽用沃尼妙林溶液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种兽用沃尼妙林溶液及其制备方法和应用。
背景技术
鸡毒支原体(Mycoplsma gallisepticum，MG)是可以引起家禽气管炎和全呼吸道炎为主要症状的呼吸系统疾病，又称鸡败血支原体病。该病一年四季均可发生，此病最常见的症状为呼吸道症状，同时出现采食量减少、被毛粗乱、生长停滞等现象。MG感染呈全球性分布，在鸡群中感染率非常高，给我国养禽业造成了巨大的经济损失，同时严重影响了养禽业的可持续发展。
鸡滑液囊支原体(Mycoplasma Synoviae，MS)是可以引起家禽气囊炎、关节滑液囊膜炎以及生殖道损伤的一类传染性致病微生物。有报道显示目前约有1/3的禽类可以感染滑液囊支原体，平均发病率约为38.4％，已成为危害养禽业的头号支原体病，给全球养禽业造成严重经济损失。
鸡毒支原体和鸡滑液囊支原体，已经发展成影响家禽健康的重要病原。泰妙菌素、泰万菌素、多西环素、氟苯尼考等药物对支原体具有一定抑制作用，但这些药物在畜禽养殖临床应用多年，已陆续产生不同程度的耐药性，对鸡毒支原体和鸡滑液囊支原体感染的防控作用日渐减弱，且也不能满足当前高度集约化养殖的给药方式需求。当前家禽养殖临床亟需更高效的，更能适应高度集约化养殖模式的药物，应用于家禽鸡毒支原体和鸡滑液囊支原体病的防治。
沃尼妙林是一种截短侧耳素类动物专用的抗生素药物，其通过与病原微生物的50S核糖体亚基结合，抑制蛋白质合成而发挥作用。葡萄球菌、链球菌、猪肺炎支原体、猪胸膜肺炎放线杆菌、鸡毒支原体、滑液囊支原体等病原微生物均对沃尼妙林高度敏感。沃尼妙林具有高效、安全、低毒、不易产生耐药性等优势，早在1999年国外就将其制成预混剂，应用于猪支原体及肠道螺旋体感染。2009年，国内兽药企业也陆续成功注册盐酸沃尼妙林和盐酸沃尼妙林预混剂。目前，在全世界范围内，仅有盐酸沃尼妙林预混剂上市销售，并仅批准用于猪。目前，尚未有沃尼妙林在鸡等其它动物体内的代谢研究，也没有建立在鸡体内的残留标示物、残留靶组织及残留限量等相关研究的报道。
沃尼妙林是截短侧耳素(Pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类化合物，是动物专用抗生素，其具有休药期短、残留小、毒性低等的优点，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体和革兰氏阳性菌感染。但是，在沃尼妙林溶液的配方工艺研究过程中存在系列“卡脖子”技术问题：①沃尼妙林在水中的溶解性很差，难以制成高含量规格的溶液制剂，用水稀释后药物极易析出。而且，养殖临床用水质复杂，沃尼妙林易与水中金属离子形成沉淀或降解失活，导致药效下降、堵塞水线等问题。②将沃尼妙林开发成溶液剂，稳定性差，容易出现变色、药物降解导致含量迅速下降等质量问题。③刺激性强或味极苦，适口性差，影响禽畜饮水与采食。
发明内容
本发明旨在提供一种兽用沃尼妙林溶液及其制备方法和应用，特别是一种由沃尼妙林及其他形式的盐作为主药组成的沃尼妙林溶液与制备方法。本发明提供的沃尼妙林溶液在水中溶解性高，能够制成高含量规格的溶液制剂，用水稀释后不易析出，不易与水中金属离子形成沉淀或降解失活，稳定性高，不易出现变色、药物降解等质量问题，适口性好，对鸡毒支原体和鸡滑液囊支原体引起的感染疾病具有显著的疗效。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明第一个目的是提供一种兽用沃尼妙林溶液，按质量分数计，包括主药10％～40％、助溶剂5％～10％、pH调节剂2％～8％、抑菌剂1％～10％、包合剂1％～10％、螯合剂1％～10％、抗氧化剂0.5％～10％、矫味剂1％～6％和水余量；所述主药为沃尼妙林或其药学上可接受的盐或其他衍生物；所述包合剂为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物或γ-环糊精及其衍生物；所述螯合剂为氨基酸衍生物类螯合剂或羟基羧酸类螯合剂。
优选的，所述主药为沃尼妙林或沃尼妙林盐；所述沃尼妙林盐为沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐或酒石酸盐。
优选的，所述助溶剂为丙二醇和聚乙二醇200。
优选的，所述pH调节剂为乙酸-乙酸钠、丙酸-丙酸钠和柠酸-柠檬酸钠中的一种或几种。
优选的，所述氨基酸衍生物类螯合剂包括乙二胺四乙酸及其衍生盐类和次氨基三乙酸二钠中的一种或多种；所述羟基羧酸类螯合剂包括柠檬酸、酒石酸和葡萄糖酸及其衍生盐类中的一种或多种。
优选的，所述抗氧化剂为硫代甘油、羟基乙醇和没食子酸酯中的一种或多种。
优选的，所述抑菌剂为苯甲醇、苯甲酸和山梨酸中的一种或多种。
本发明另一个目的在于提供一种上述兽用沃尼妙林溶液的制备方法，包括如下步骤：
(1)取配方量的pH调节剂、抑菌剂、包合剂、螯合剂、抗氧化剂和矫味剂，备用；
(2)依次加入装有适量水的配液罐中，搅拌使辅料完全溶解；
(3)加入配方量的助溶剂至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入配方量的沃尼妙林或其盐原料，常温下均质处理，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)过滤分装：将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液经过滤后，得到沃尼妙林溶液，分装，充氮，密封保存。
本发明另一个目的在于提供上述兽用沃尼妙林溶液在制备防治鸡毒支原体和/或鸡滑液囊支原体感染产品中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明创造性地将沃尼妙林开发成内服溶液制剂，克服了沃尼妙林溶液水质耐受性差、适口性差、在水中溶解性差，难以制成高含量规格溶液制剂的难题，所得的新型沃尼妙林溶液具有优异的水溶性和稳定性，同时具有动物顺应性好，易于施用等的优点。
(2)本发明提供的兽用沃尼妙林溶液用于治疗鸡毒支原体和滑液囊支原体引起的感染性疾病和继发感染，可显著改善滑液囊支原体感染鸡群的临床症状，降低死亡率，促进动物健康生长，且制备方法简单，生产过程温和，稳定性好，使用方便，适合工业生产。
附图说明
图1为沃尼妙林溶液药物含量测定中的空白辅料的高效液相色谱图；
图2为沃尼妙林溶液药物含量测定中的沃尼妙林对照品溶液的高效液相色谱图；
图3为沃尼妙林溶液药物含量测定中的供试品溶液的高效液相色谱图；
注：处方中所采用的辅料对主药沃尼妙林含量的检测无干扰。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
本发明兽用沃尼妙林溶液原理：
沃尼妙林是截短侧耳素(Pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类化合物，是动物专用抗生素，其具有休药期短、残留小、毒性低等的优点，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体和革兰氏阳性菌感染。但是，在沃尼妙林溶液的配方工艺研究过程中存在系列“卡脖子”技术问题：①沃尼妙林在水中的溶解性很差，难以制成高含量规格的溶液制剂，用水稀释后药物极易析出。而且，养殖临床用水质复杂，沃尼妙林易与水中金属离子形成沉淀或降解失活，导致药效下降、堵塞水线等问题。②将沃尼妙林开发成溶液剂，稳定性差，容易出现变色、药物降解导致含量迅速下降等质量问题。③刺激性强或味极苦，适口性差，影响禽畜饮水与采食。
针对上述沃尼妙林溶液类产品存在问题，本发明采用沃尼妙林及其盐衍生物作为主药，采用包合剂对沃尼妙林主药进行包被，协同助溶剂、pH调节剂、抑菌剂、包合剂、螯合剂、抗氧化剂和矫味剂特种助剂进行复配，开发出了一种溶解性能良好，性能稳定的沃尼妙林溶液剂类产品。具体地：
包合剂：本发明采用α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物或γ-环糊精及其衍生物作为包合剂，通过包合剂对沃尼妙林主药进行包被，使得沃尼妙林主药能够嵌入包合剂的空腔结构中形成包合物，一方面能够在一定程度上提高沃尼妙林在水中的溶解度，同时也能够改善其在水中的稳定性；另一方面也掩盖沃尼妙林的苦味，降低其刺激性。
助溶剂：本发明采用丙二醇和聚乙二醇200作为助溶剂能够协同包合剂改善沃尼妙林主药溶解度的同时，也能避免沃尼妙林在水中形成凝胶状物，有效地解决了沃尼妙林主药溶解性差，通过加入有机酸、无机酸或纯有机溶剂并不能完全解决其溶解性差问题，而且过量的有机酸或无机酸由于同离子效应等还可能会导致沃尼妙林在水中形成凝胶状物的问题。
pH调节剂：本发明采用乙酸-乙酸钠缓冲体系、丙酸-丙酸钠缓冲体系和柠檬酸-柠檬酸钠缓冲体系作为pH调节体系，为制备体系提供由有机阳离子和无机或有机阴离子构成的缓冲盐离子对，缓冲盐离子对不同离子之间存在范德华力和氢键等作用，能够协同包合剂和助溶剂改善药物在水中的溶解度和对金属离子的耐受性。此外，丙酸-丙酸钠除了可以形成缓冲盐体系外，其本身也可作为抑菌剂使用。柠檬酸-柠檬酸钠本身也具有螯合金属离子的作用。
抑菌剂：本发明采用苯甲醇、苯甲酸和山梨酸中的一种或多种作为抑菌剂，这是由于沃尼妙林抗菌谱包括巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌和支原体等，但其对霉菌类敏感性较低，因此沃尼妙林溶液中需要加入适量的抑菌剂来避免样品在贮存过程中出现长霉、腐败等现象。
螯合剂：本发明采用氨基酸衍生物类螯合剂或羟基羧酸类螯合剂作为螯合剂，所述氨基酸衍生物类螯合剂包括乙二胺四乙酸及其衍生盐类和次氨基三乙酸二钠；羟基羧酸类螯合剂包括柠檬酸、酒石酸和葡萄糖酸及其衍生盐类。由于养殖临床用水大多来源于包括井水、泉水等，水质复杂，沃尼妙林主药水质耐受性差，容易与水中的金属离子形成沉淀或降解失活。因而，本发明在沃尼妙林制备体系中加入了适量的金属离子螯合剂，能协同上述缓冲盐体系有效地提高了沃尼妙林溶液对不同水质的耐受性。
抗氧化剂：本发明采用硫代甘油、羟基乙醇和没食子酸酯中的一种或多种作为抗氧化剂，其能有效保障沃尼妙林溶液稳定性、避免其被氧化出现变色等质量问题。硫代甘油和羟基乙醇等抗氧化剂与丙二醇等助溶剂结构相近，相容性更好，更有利于保证沃尼妙林溶液体系的稳定。
矫味剂：本发明采用甜菊苷，三氯蔗糖，阿斯巴甜，阿司帕坦和糖精钠中的一种或多种作为矫味剂，其能协同包合剂等有效缓解沃尼妙林味极苦且刺激性强，适口性差，给药后容易引起禽畜减水、减料和减蛋等现象的问题。
由此可见，本发明在沃尼妙林配方体系中通过包合剂对主药进行包被，协同特定的有机溶媒作为助溶剂和特定的pH调节剂、抑菌剂、螯合剂、抗氧化剂、矫味剂等，能够显著改善沃尼妙林及其衍生物水质耐受性差、适口性差以及其在水中的溶解度差等问题，进一步提高沃尼妙林溶液的水溶性和稳定性。
实施例1本发明10％沃尼妙林溶液的(1L)的制备
(1)称取乙酸20mL、乙酸钠10g、β-环糊精15g、苯甲酸5g、乙二胺四乙酸10g、亚硫酸氢钠2g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有500mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇150mL和聚乙二醇200 100mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林106g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为30Hz，将上述溶液均质剪切20min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
实施例2本发明20％沃尼妙林溶液的(1L)的制备
(1)称取柠檬酸25mL、柠檬酸钠15g、羟丙-β-环糊精20g、苯甲醇5g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有380mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇和聚乙二醇200各150mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林212g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
实施例3本发明30％沃尼妙林溶液的(1L)的制备
(1)称取丙酸6mL、丙酸钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇150mL和聚乙二醇200 200mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
对比例1
(1)称取丙酸6mL、丙酸钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇350mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，将助溶剂换成加入丙二醇350mL。
对比例2
(1)称取丙酸6mL、丙酸钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入聚乙二醇200 350mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，将助溶剂换成加入聚乙二醇200 350mL。
对比例3
(1)称取丙酸6mL、丙酸钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入二甲亚砜350mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，将助溶剂换成350mL二甲亚砜。
对比例4
(1)称取磷酸氢二钠10g、磷酸二氢钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇150mL和聚乙二醇200 200mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，将pH调节剂换成磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。
对比例5
(1)称取乳酸6mL、乳酸钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇150mL和聚乙二醇200 200mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，将pH调节剂换成乳酸-乳酸钠。
对比例6
(1)称取丙酸10mL、丙酸钠15g、羟丙-β-环糊精30g、乙二胺四乙酸二钠10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇150mL和聚乙二醇200 200mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，丙酸加入量为10mL，不加入抑菌剂。
对比例7
(1)称取柠檬酸6mL、柠檬钠15g、羟丙-β-环糊精30g、苯甲醇10g、亚硫酸钠3g、甜菊苷10g，备用；
(2)依次加入装有250mL纯化水的搅拌罐中，室温条件下200rpm搅拌10min使辅料完全溶解；
(3)加入丙二醇150mL和聚乙二醇200 200mL至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入盐酸沃尼妙林320g，加入余量纯化水至1L，搅拌使混合均匀，启动均质器并将功率设置为40Hz，将上述溶液均质剪切30min，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液分别经50.0μm、30.0μm滤膜二级过滤，分装，充氮，密封。
与实施例3相比，本对比例的区别仅在于，pH调节剂为柠檬-柠檬酸钠体系，不加入螯合剂。
实验一 本发明实施例和对比例制备样品的分析评价
将各实施例制备样品，测定溶液pH，对外观性状进行评价，采用高效液相色谱法测定沃尼妙林含量，同时进行各样品的稀释稳定性评价，实验结果如下表所示。
测定溶液pH的过程如下：依据《中国兽药典》(2023年版)一部附录96中pH测定法相关要求对沃尼妙林溶液样品进行测定。
依据《中国兽药典》(2023年版)一部附录内服溶液制剂通则相关要求，采用肉眼观察的方法对沃尼妙林溶液样品的外观性状进行评价。
依据《中国兽药典》(2023年版)一部附录0512高效液相色谱法的相关要求，测定沃尼妙林含量，具体过程如下：
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Xtimate C18，150nm×4.6mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈为流动相A；以磷酸盐缓冲液(pH2.5)(取磷酸二氢钾3.0g与十二水合磷酸氢二钠8.0g，加水1000mL使溶解，用磷酸调pH至2.5)-水(25:75)为流动相B；按下表进行梯度洗脱。检测波长为205nm；柱温为50℃；流速为每分钟1.5mL。理论板数按沃尼妙林峰计算不低于5000。
表1梯度洗脱信息表
测定法取本品适量，精密称定，用50％乙腈水溶液稀释，制成每1mL中含沃尼妙林1mg的溶液，摇匀，精密量取5μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取盐酸沃尼妙林对照品(购自中国兽医药品监察所)适量，精密称定，制成每1mL中含沃尼妙林1mg的对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算。另取本品，同时测定其相对密度(《中国兽药典》2020年版一部附录0601)，将供试品量换算成毫升数，计算，即得。
各样品的水中稀释稳定性评价过程如下：
沃尼妙林是动物专用的抗生素药物。为了满足新型现代集约化养殖模式的用药需求以及养殖临床疾病防控的需要，将其开发成内服溶液制剂。沃尼妙林溶液在养殖临床实际使用过程中一般是通过饮水途径给药，但是养殖临床用水来源包括自来水、井水或者河水等。因此，需要考察沃尼妙林在不同硬度的水中的稳定性，以保证产品的质量及其临床药效的有效性。
分别精密称取1g实施例1～3沃尼妙林溶液样品和对比例1-7的样品，并转移至100mL容量瓶中，分别加入适量纯化水、自来水和标准硬水并定容至刻度，摇匀后，将稀释液转移至烧杯中，常温下放置，模拟养殖临床的用药条件考察沃尼妙林溶液样品在水中的稳定性。分别于放置0h和24h时，取样，经稀释和0.22μm滤膜滤过等前处理后，进液相分析，测定稀释液中的药物含量，同时观察稀释液的外观性状变化。结果可见表2。结果表明，实施例1～3沃尼妙林溶液样品和对比例1-7的样品在纯化水、自来水和标准硬水中稀释稳定较好，稀释100倍且常温下放置24h后未见沉淀析出，仍为澄清透明溶液，药物含量也未见明显下降。
表2本发明实施例1～3沃尼妙林溶液样品和对比例1-7的样品的分析评价结果
由上表2的结果可以看出，本发明实施例3的效果最为明显，由上述实验结果可知，实施例3中样品溶液在水中稀释后并不会析出，满足高水溶性要求；此外，实施例3中采用丙酸-丙酸钠作为缓冲体系，其可以协同螯合剂乙二胺四乙酸二钠及助溶剂丙二醇和聚乙二醇200，显著提高了样品对不同水质的耐受性，使其在硬水中也能稳定，不易析出或降解；采用了羟丙-β-环糊精作为包合剂，可以通过包合作用与矫味剂甜菊苷协同，通过掩味效果来实现改善沃尼妙林的适口性问题等。
与实施例3相比，对比例1～3中分别采用丙二醇、聚乙二醇200和二甲亚砜作为单一助溶剂，但上述样品在纯化水、自来水或标准硬水中放置24h后，药物含量下降量均达到5％以上，其中对比例3的药物含量下降量达到10％左右，说明其在不同水质的水中的稳定性不如实施例3。对比例4和对比例5中分别将pH调节剂换成磷酸氢二钠-磷酸二氢钠和乳酸-乳酸钠，但是上述缓冲体系对沃尼妙林在水中的稳定性和对水质的耐受性保护效果并不理想，其在标准硬水中仍会析出少许沉淀，且药物含量明显下降。对比例6中采用了过量的丙酸与丙酸钠形成缓冲体系，能够改善药物在水中的稳定性，且加入的丙酸和丙酸钠可作为处方中的防腐剂，但过量的丙酸使样品溶液的pH偏低，导致其稳定性不如实施例3。同样，对比例7中采用柠檬酸-柠檬酸钠作为缓冲体系，但其在标准硬水中稳定性也不如实施例3。综合上述对比例1-7的结果显示，本发明沃尼妙林溶液的制备过程中，缓冲盐体系、助溶剂及pH调节剂等起着关键性的作用，对比例配方缺少任一功效成分的效果均比本发明实施例3的效果差。因此，本发明的各功效组分之间存在协同增效的作用，当某一组分缺失时，均会对整体的效果产生影响。
综上所述，本发明实施例3 30％沃尼妙林溶液的(1L)的制备过程中，采用丙酸-丙酸钠作为缓冲体系，采用丙二醇和聚乙二醇200作为助溶剂，采用羟丙-β-环糊精作为包合剂，结合丙酸-丙酸钠缓冲体系等，通过功效组分间的协同作用，具有比较明显的提高沃尼妙林溶液水溶性、稳定性和稳定性和水质耐受性的效果，实现了高含量规格沃尼妙林溶液制剂制备的同时，并且具有良好的溶解性、稳定性、水质耐受性和适口性。
实验二 临床试验
2.1沃尼妙林溶液对人工感染鸡毒支原体模型的药效评价试验
2.1.1鸡毒支原体人工感染模型的建立
试验毒株：鸡毒支原体是由广东温氏大华农生物科技有限公司中化药研发中心通过收集病鸡病料，并从病料中分离纯化获得鸡毒支原体毒株，并对该毒株进行系统的鉴别培养、染色镜检、生化鉴别和PCR鉴定分析后，鉴定为鸡毒支原体毒株。
试验动物：60羽14日龄白来航品系SPF鸡，购自广东温氏大华农生物科技有限公司实验动物中心。
试验方法：60羽SPF鸡采用气囊攻毒方式进行人工攻毒：在试验鸡的左右气囊分别注射0.75mL浓度为109CCU/mL的鸡毒支原体菌液(由广东温氏大华农生物科技有限公司通过分离的临床菌株经培养扩增后获得的细菌培养液稀释后所得)，每天攻毒一次，连续2天。攻毒结束后观察3d，分成3组，每组20只，采用实施例3沃尼妙林溶液样品按表3进行给药处理。其中，低剂量组采用实施例3沃尼妙林样品溶液，按照0.2mL/L水剂量，相当于以沃尼妙林计60mg/L水；而高剂量组采用实施例3沃尼妙林样品溶液，按照0.4mL/L水剂量，相当于以沃尼妙林计120mg/L水。两个剂量组均连续用药5天。
评价方法和指标：在人工攻毒后，需观察试验动物是否出现甩鼻、咳嗽、气喘、气管啰音等呼吸道症状，解剖可见气管环出血、气囊炎(胸、腹气囊严重混浊、增厚)、纤维素性肝周炎、纤维素渗出性心包炎等典型病变，并根据临床表现对病鸡症状进行评分，评分标准如下：
精神状态：1＝正常；2＝轻度抑郁，刺激前表现轻度沉郁和嗜睡，刺激表现正常；3＝中度沉郁，嗜睡，刺激时站立；4＝严重沉郁或者濒临死亡，不能够站立，对刺激不敏感但试图站立，仍然沉郁或试图躺卧。
呼吸：1＝呼吸正常；2＝轻度呼吸困难和/或偶尔咳嗽或打喷嚏；3＝中度呼吸困难和/或明显的咳嗽(几分钟内发生多次咳嗽)或打喷嚏；4＝呼吸困难伴有啰音，伸颈张口呼吸。
鼻液：1＝无鼻液；2＝少量透明鼻液；3＝大量透明清液，和/或轻度混浊；4＝鼻液混浊、浓稠，和/或甩鼻。
当病鸡出现典型临床症状(呼吸评分≥2、精神状态评分≥2、鼻液评分≥2)且鸡毒支原体检测阳性时，可认为鸡毒支原体动物模型造模成功。
由于鸡毒支原体攻毒后，试验动物的气囊病变是最直观的评价指标，因此，需要对试验动物进行剖检后，观察其气囊病变情况，并根据表4进行评分。
表3鸡毒支原体感染模型的建立及给药安排表
表4气囊症状打分表
级别 症状 分数
0 气囊膜清洁，薄而透明 0
1 气囊膜轻度混浊 2
2 气囊部分区域有灰白色渗出物，气囊膜中度增厚 4
3 大部分气囊布满黄白色干酪样渗出物 6
4 严重气囊炎，整个气囊布满黄白色干酪样渗出物，气囊增厚 8
2.1.2试验结果
人工攻毒后，所有试验动物均出现明显的临床症状(呼吸评分≥2、精神状态评分≥2、鼻液评分≥2)且鸡鼻拭子检测鸡毒支原体呈阳性。每组随机抽取4只鸡进行剖检，均呈现严重气囊炎，几乎气囊全部病变增厚，评分6～8分，有心包积液。
整个试验过程，空白对照组严重气囊炎(评分6～8分)可持续10天，后期气囊炎症状会逐步减轻。试验结果如下表5所示。给药5d结束后，高剂量气囊恢复程度明显高于低剂量组，但整体给药组都有不同程度的恢复，观察期结束后，高剂量组精神状态和气囊炎症状基本完全恢复，低剂量组差异较大，精神状态基本完全恢复、部分气囊炎症状有所恢复，但部分气囊炎症状依旧很明显。结果表明，低剂量组有一定的治疗效果，高剂量组治疗效果较好。具体见表5。
表5观察期试验总结
试验对观察期10～14d的鸡进行称重，如下表6所示。在10d时，三组试验动物的体重并无明显差异，但在14d时，三组试验动物的平均体重依次为高剂量组>低剂量组>空白对照组，说明沃尼妙林溶液能有效降低鸡毒支原体引起的临床症状，能在一定程度上改善鸡群的料肉转化率。
表6观察期部分鸡只体重(kg)
观察期 低荐剂量组 高剂量组 空白对照组
观察10d 0.32±0.02 0.37±0.05 0.33±0.03
观察14d 0.36±0.05 0.41±0.02 0.33±0.06
2.1.3鸡毒支原体实验结果分析
沃尼妙林溶液用于治疗鸡毒支原体引起的慢性呼吸道疾病具有良好效果。按低(以沃尼妙林计60mg/L水)和高(以沃尼妙林计120mg/L水)剂量通过饮水给药，连用5日，均可改善/消除鸡的精神状态异常、呼吸困难等临床症状，但是其药效呈剂量相关性，即高剂量给药疗效更佳。
2.2沃尼妙林溶液对自然感染滑液囊支原体病例的药效评价试验
为了进一步评价沃尼妙林溶液对家禽支原体感染疾病的治疗效果，拟采用自然感染病例开展其药效评价试验。
试验场地：广东省云浮市新兴县簕竹镇某养殖场
试验药物：沃尼妙林和泰妙菌素均属于截短侧耳素类抗生素。目前，在家禽养殖临床多采用泰妙菌素来防治家禽支原体感染性疾病。为了进一步比较沃尼妙林溶液对鸡毒支原体感染疾病的药效，选择泰妙菌素可溶性粉作为对照药物。沃尼妙林溶液为实施例3样品；泰妙菌素可溶性粉来源于广东温氏大华农生物科技有限公司动物保健品厂，含量规格为45％。
试验动物和给药方案：筛选生长发育停滞、精神状态差、关节和爪垫肿胀积液等典型症状，且经病原PCR鉴定为滑液囊支原体感染病鸡250只，随机分成5个组，每组50只。另有50只健康鸡，作为健康生长对照组。试验鸡给药方案见表7。其中，阴性对照组，接受安慰剂(给予饮用水)；盐酸沃尼妙林溶液高、中、低三个剂量分别为：混饮，每1L水30、60和90mg(以沃尼妙林计)，连用5日；阳性药物对照组，给予推荐剂量的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉，即每1L水加0.56g延胡索酸泰妙菌素可溶性粉(45％)，连用5日。在D0天，对每组试验鸡进行临床检查和评分、体重称量后开始给药。每组试验鸡的用药品种依据所在组确定，用量依据推荐给药剂量进行计算。连续给药5天后，停药观察14天。
表7试验动物分组及给药方案
试验期间，每天观察记录给药前后和停药后14天内各组鸡的临床症状的发生、发展、转归和消失情况。试验治疗期间，每日观察和记录各组鸡的临床症状(包括精神状态、呼吸症状、关节病变、饮水和采食情况)，评分标准见表8。
表8病情分级及临床症状评分标准
每日观察和记录每组试验鸡的死亡数、采食量，计算死亡率。在给药前和试验结束时对进行空腹称重，计算相对增重率。
试验开始后详细观察和记录给药前后和停药结束后14天内各组鸡的临床症状的发生、发展、转归和消失情况，记录各组动物的死亡数、死亡时间以及用药后症状好转动物数和症状消失动物数，并计算各组动物的死亡率、有效率和治愈率。试验结果如下表9所示。
表9各试验组鸡临床症状评分结果
阴性对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 阳性对照组
试验前 3.64±1.25 3.44±1.06 3.52±1.10 3.68±1.22 3.68±1.16
给药第1天 4.04±1.10 3.76±0.95 3.68±1.01 3.56±1.08 3.60±1.06
给药第2天 4.16±1.05 3.68±0.88 2.82±0.89 1.88±0.96 2.64±1.03
给药第3天 4.32±0.93 3.15±1.01 1.58±0.98 0.96±0.92 1.98±0.98
给药第4天 4.40±0.89 2.24±0.86 0.99±0.92 0.66±0.68 0.92±0.90
给药第5天 4.36±0.77 1.88±0.93 0 0 0.86±0.88
停药第1天 4.32±0.73 1.56±0.92 0 0 0
停药第2天 4.28±0.69 1.28±0.98 0 0 0
停药第3天 4.20±0.83 0.92±0.90 0 0 0
停药第4天 4.12±0.74 0 0 0 0
停药第5天 3.96±0.85 0 0 0 0
停药第6天 3.72±1.00 0 0 0 0
停药第7天 3.16±1.12 0 0 0 0
停药第8天 2.75±0.98 0 0 0 0
停药第9天 2.68±1.01 0 0 0 0
停药第10天 2.62±1.24 0 0 0 0
停药第11天 2.48±0.88 0 0 0 0
停药第12天 2.20±0.96 0 0 0 0
停药第13天 2.02±1.14 0 0 0 0
停药第14天 1.85±0.68 0 0 0 0
由临床症状评分可见，未给药的阴性对照组，临床症状比各给药治疗组显著严重，呈现先加重，后缓慢恢复的状态。各给药治疗组中，随着药物使用时间的延长，各组鸡临床症状逐渐减弱至消失，其中低剂量组停药后第4天，鸡群的精神状态、呼吸情况以及关节等都恢复正常。中剂量组和高剂量组均在给药第5天恢复正常，药物对照组也在停药第1天恢复正常。
表10各试验组鸡死亡情况统计
由各组鸡死亡情况看，不进行治疗的病鸡，在试验期间死亡率达38％，采用低、中、高剂量沃尼妙林溶液治疗的试验组，死亡率分别为14％、4％和2％，采用延胡索酸泰妙菌素可溶性粉治疗的试验组，死亡率为12％，可见使用沃尼妙林溶液治疗滑液囊感染鸡群，可显著降低死亡率。
表11各试验组鸡增重情况统计
组别 试验前体重(g) 试验结束时体重(g) 平均增重(g) 相对增重率
健康对照组 882.6±34.2 1459.7±112.3 581.2±67.6 100％
阴性对照组 901.3±39.9 1268.4±99.7 365.4±72.8 62.9％
低剂量治疗组 876.9±41.5 1356.4±102.8 482.7±60.2 83.1％
中剂量治疗组 892.4±44.0 1458.8±85.2 567.4±70.9 97.6％
高剂量治疗组 884.9±35.8 1504.6±120.7 618.6±80.7 106.4％
阳性对照组 871.8±36.6 1362.3±100.9 492.6±76.8 84.8％
由各试验组增重情况可见，鸡群发生滑液囊支原体后严重影响动物生长，未进行治疗组试验鸡相对于健康组的相对增重率仅62.9％，给予药物治疗后，随着疾病的恢复，鸡群恢复生长，中、高剂量沃尼妙林溶液治疗鸡群，与健康对照组相比，相对增重率分别达97.6％和106.4％。
因此，上述系列试验结果表明，本发明沃尼妙林溶液可显著改善滑液囊支原体感染鸡群的临床症状，降低死亡率，促进动物健康生长。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.一种兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，按质量分数计，包括主药10％～40％、助溶剂5％～10％、pH调节剂2％～8％、抑菌剂1％～10％、包合剂1％～10％、螯合剂1％～10％、抗氧化剂0.5％～10％、矫味剂1％～6％和水余量；所述主药为沃尼妙林或其药学上可接受的盐或其他衍生物；所述包合剂为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物或γ-环糊精及其衍生物；所述螯合剂为氨基酸衍生物类螯合剂或羟基羧酸类螯合剂。
2.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，所述主药为沃尼妙林或沃尼妙林盐；所述沃尼妙林盐为沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐或酒石酸盐。
3.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，所述助溶剂为丙二醇和聚乙二醇200。
4.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，所述pH调节剂为乙酸-乙酸钠、丙酸-丙酸钠和柠酸-柠檬酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，所述氨基酸衍生物类螯合剂包括乙二胺四乙酸及其衍生盐类和次氨基三乙酸二钠中的一种或多种；所述羟基羧酸类螯合剂包括柠檬酸、酒石酸和葡萄糖酸及其衍生盐类中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，所述抗氧化剂为硫代甘油、羟基乙醇和没食子酸酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林溶液，其特征在于，所述抑菌剂为苯甲醇、苯甲酸和山梨酸中的一种或多种。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的兽用沃尼妙林溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取配方量的pH调节剂、抑菌剂、包合剂、螯合剂、抗氧化剂和矫味剂，备用；
(2)依次加入装有适量水的配液罐中，搅拌使辅料完全溶解；
(3)加入配方量的助溶剂至步骤(2)的溶液中，搅拌使混合均匀；
(4)加入配方量的沃尼妙林或其盐原料，常温下均质处理，使药物完全溶解形成淡黄色澄清溶液，制得沃尼妙林药液；
(5)过滤分装：将上述步骤(4)制得的沃尼妙林药液经过滤后，得到沃尼妙林溶液，分装，充氮，密封保存。
9.根据权利要求1～7任一项所述的兽用沃尼妙林溶液在制备防治鸡毒支原体和/或鸡滑液囊支原体感染产品中的应用。
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