CN117677382A - 调节tslp/tslpr信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物 - Google Patents

调节tslp/tslpr信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN117677382A
CN117677382A CN202280050784.1A CN202280050784A CN117677382A CN 117677382 A CN117677382 A CN 117677382A CN 202280050784 A CN202280050784 A CN 202280050784A CN 117677382 A CN117677382 A CN 117677382A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyl
compound
oxy
trifluoromethyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280050784.1A
Other languages
English (en)
Inventor
李钟胜
李汉成
徐京喜
金多喜
李东起
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amtixbio Co Ltd
Original Assignee
Amtixbio Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amtixbio Co Ltd filed Critical Amtixbio Co Ltd
Publication of CN117677382A publication Critical patent/CN117677382A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的目的在于，提供一种用于预防、治疗或预防以及治疗癌症、炎症性疾病、瘙痒症、过敏和/或免疫疾病的药物组合物，其包含新型苄氧基苄胺基氨基酸衍生物、其盐和/或溶剂化物作为有效成分，抑制由作为细胞因子的胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)、TSLP受体(TSLPR)以及白细胞介素‑7受体α(IL‑7Rα)引起的细胞内信号传导。

Description

调节TSLP/TSLPR信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物
技术领域
本发明涉及一种苄氧基苄胺基氨基酸衍生物以及包含其作为有效成分的药物组合物。具体地，本发明涉及一种调节胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的细胞内信号传导的用于抗炎症的药物组合物。
背景技术
细胞因子在如细胞介导的免疫以及过敏反应等免疫系统中发挥重要作用。细胞因子分为促炎性(proinflammatory)细胞因子以及抗炎性(anti-inflammatory)细胞因子。细胞因子主要产生于T淋巴细胞(T lymphosyte)，存在于T淋巴细胞表面的抗原特异性受体识别外部病原体。T淋巴细胞根据细胞表面分子的类型分为CD4以及CD8。表达CD4的T淋巴细胞生成最多的细胞因子，被称为辅助T细胞(helper T cell)。并且，辅助T细胞分为生成Th1型细胞因子的Th1以及生成Th2型细胞因子的Th2。Th1型细胞因子主要引起维持免疫反应的炎症反应，以消除细胞内的外来病原体，γ干扰素(interferon gamma)为主要Th1细胞因子。Th2型细胞因子包含白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13以及白细胞介素-10，其与特应症中IgE以及嗜酸性粒细胞反应(eosinophilic responses)的促进有关。
胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP，Thymic stromal lymphopoietin)由于如病毒(virus)，细菌(bacteria)或真菌(fungus)等微生物、蛋白酶过敏原(protease allergen)、炎性细胞因子、化学物质，过敏原(alergen)等刺激，由皮肤角质形成细胞(skinkeratinocyte)或肺以及肠道的上皮细胞(epithelial cell)产生。TSLP在发挥其生物学功能的过程中，首先与胸腺基质淋巴细胞生成素受体(TSLPR)结合，接着与IL-7受体(IL7Rα，白细胞介素-7受体亚基α(interleukin-7-receptor subunit alpha))结合形成异源二聚体(heterodimer)后激活信号传导级联反应(signaling cascade)。上述异源二聚体通过使树突状细胞(dendritic cells)极化(polarized)来诱导2型炎症反应，并在皮肤、肠道(gut)以及呼吸道的表面充当针对Th2免疫反应的主调节因子(master regulator)。当TSLP与TSLPR以及IL-7Ra形成复合物(complex)时，诱导JAK1以及JAK2的交叉磷酸化(cross-phosphorylation)以及随后的信号传导及转录激活蛋白(signal transducer andactivator of transcription，STAT5)。
众所周知，TSLP不仅从上皮细胞以及表皮细胞分泌，还从肥大细胞(mast cells)、呼吸道平滑肌(airway smooth muscle)、成纤维细胞(fibroblasts)或树突状细胞(dendritic cells)等分泌以调节免疫反应。据报道，皮肤中TSLP的表达与各种过敏性疾病有关(Steven F.Ziegler et al.，J Allergy Clin Immunol，2012；130：845-52)。并且，据报道，在哮喘患者的支气管灌洗液中检测出TSLP，疾病的敏感性与呼吸道表皮细胞中TSLP的表达增加之间存在相关性。研究表明，由于从皮肤细胞分泌的TSLP导致在暴露于抗原时加剧过性炎症反应并促进哮喘的发生(Juan et al.，Journal of InvestigativeDermatology，2012)。胸腺基质淋巴细胞生成素受体(TSLPR)主要在造血细胞中表达，在树突状细胞(dendritic cells，DC)中的表达最多。
TSLP参与组织细胞与免疫细胞之间的传递以及先天性免疫系统及适应性免疫系统之间的相互作用。因此，已知TSLP以及其信号传导与如特应性皮炎(AD，atopicdermititis)、牛皮癣(psoriasis)、哮喘(asthma)、过敏性鼻炎(AR，allergic rhinitis)以及嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE，eosinophilic esophagitis)等疾病有关。并且，据报道，TSLP信号传导还与如实体癌(例如，乳腺癌、结肠癌以及胰腺癌)以及血液癌(例如，急性B淋巴细胞白血病(B-ALL))等其他免疫介导的疾病有关。并且，TSLP为重要的致痒素(pruritogen)。众所周知，作为哮喘以及特应性皮炎治疗剂正在开发特泽鲁单抗(Tezepelumab)作为靶向TSLP的人单克隆抗体药物(TSLP：from allergy to cancer，Jonathan Corren&Steven F.Ziegler，Nature Immunology volume 20，1603-1609(2019))。然而，抗体等生物学药物存在组织渗透性有限、难以开发为口服制剂、经济效率差等问题。
对此，本发明人努力试图开发通过调节TSLP信号传导来治疗炎症、Th2免疫疾病以及癌症等的药物，结果完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供一种用于调节TSLP/TSLPR信号传导的药物组合物，其包含新型苄氧基苄胺基氨基酸衍生物作为有效成分。
本发明的再一目的在于，提供一种用于预防或治疗、预防以及治疗炎症、免疫疾病和/或癌症的药物组合物，其包含新型苄氧基苄胺基氨基酸衍生物作为有效成分。
本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或治疗、预防以及治疗瘙痒症的药物组合物，其包含新型苄氧基苄胺基氨基酸衍生物作为有效成分。
本发明的还有一目的在于，提供一种用于预防或治疗、预防以及治疗过敏性疾病的药物组合物，其包含新型苄氧基苄胺基氨基酸衍生物作为有效成分。
本发明的又一目的在于，提供一种通过给药包含新型苄氧基苄胺基氨基酸衍生物作为有效成分的药物组合物来治疗癌症、炎症性疾病、瘙痒症、过敏和/或免疫疾病的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供一种如下述化学式1所示的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物、其S构型(S-form)、R构型(R-form)或其外消旋混合物、其药学上可接受的盐(salt)、互变异构体(tautomer)、多晶型物(polymorph)、前药(prodrug)和/或溶剂化物(solvate)。
化学式1：
在上述化学式1中，R4、R5、R6、R7以及R8彼此相同或不同，分别独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基以及卤代C1-7烷氧基中，Y选自下述化学式2至化学式4中，
化学式2：
化学式3：
化学式4：
R1以及R3彼此相同或不同，分别独立地为氢或C1-7烷基，
R2为氢或C1-7烷基。
在本发明中，上述卤素可以选自氟、氯、溴以及碘中，
上述C1-6烷基可以为直链状、支链状或环状烷基，可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基以及辛基中。
上述C1-7的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基以及辛氧基中。
上述卤代C1-7烷基可以选自二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟戊基、三氟己基以及三氟庚基中，
上述卤代C1-7烷氧基可以选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、三氟戊氧基、三氟己氧基以及三氟庚氧基中。
根据本发明，在上述化学式1中，当R4、R5、R6、R7以及R8中的任一个为C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基以及卤代C1-7烷氧基时，其他4个可以为氢。
具体地，如上述化学式1所示的化合物可以为例如，选自如下化合物中的任一种：
(R)/(S)-1-((4-((2-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物17)；
(R)/(S)-1-((4-((3-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物18)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物19)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物20)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物21)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物22)；
(R)/(S)-1-((4-((3-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物23)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物24)；
(R)/(S)-1-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物25)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(三氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物26)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物27)；
(R)/(S)-N-(4-((3-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物28)；
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物29)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物30)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物31)；
(R)/(S)-2-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物34)；
(R)/(S)-2-((4-((4-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35)；
(R)/(S)-2-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物36)；
(R)/(S)-2-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物37)；
(R)/(S)-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物38)
(R)/(S)-N-(4-((4-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物39)；
(R)/(S)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物40)；
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物41)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物44)；
(R)/(S)-3-((4((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物46)；
(R)/(S)-叔丁基-3-((4((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物47)；
(R)/(S)-3-((4((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物48)；
(R)/(S)-2-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-氯化鎓(化合物49)；
(R)/(S)-2-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-氯化鎓(化合物50)；
(R)/(S)-2-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-氯化鎓(化合物51)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物52)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物53)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物54)；
(R)/(S)-(1-((4-((3,4-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物55)；
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)五-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物56)；
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物57)；
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物58)；
(R)/(S)-2-(二甲氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物59)；(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物60)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物61)；
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物62)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)丁酰胺(化合物63)；
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物64)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)戊酰胺(化合物65)；
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物66)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)丁酰胺(化合物67)；
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物68)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)戊酰胺(化合物69)，R构型(R-form)，还可以为S构型(S-form)或其外消旋混合物。
在本发明中，上述药学上可接受的盐只要是本技术领域常用的就没有特别的限制，作为具体的例子，可以利用如盐酸、溴酸、磺酸、氨基硫酸、磷酸或硝酸等无机酸或如羧酸或磺酸等有机酸来形成盐，但不限于此。
并且，上述羧酸的种类可以包括乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸以及乳酸等，磺酸的种类可以包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸以及萘二磺酸等，但上述羧酸以及磺酸的种类不限于上述化合物。
本发明的如化学式1所示的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物有效地起到抑制真菌的生长或杀死真菌的作用。因此，包含上述如化学式1所示的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物作为有效成分的组合物可以有用地用作用于预防或治疗如特应性皮炎、牛皮癣、哮喘，炎症性关节炎、炎症性肠病、免疫疾病、过敏、癌症等炎症疾病的药物组合物。并且，可以制备成用于与现有药物联合给药的药物组合物来使用。
如本申请的现有专利(韩国专利公报10-2099980)中所述，本发明的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物可以通过包括下述步骤的方法来制备。
步骤1)，用保护基保护选自下述化学式5至化学式7中的氨基酸的胺基；
步骤2)，通过将上述胺基受保护的氨基酸与苄胺衍生物反应来制备氨基酸的胺基受保护基保护的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物；以及
步骤3)，去除胺保护基。
化学式5：
化学式6：
化学式7：
在上述化学式5至化学式7中，
R1为氢或C1-7烷基，
R2为C1-7烷基。
首先，用胺保护基保护选自上述化学式5至化学式7中的氨基酸的胺基。上述胺保护基可以使用通常用于胺保护的任何一种。
然后，通过将胺基受保护的氨基酸与苄胺衍生物反应来制备氨基酸的胺基受保护基保护的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物。上述反应可以通过1个步骤或2个步骤进行。当上述反应为1个步骤时，可以为将具有被保护的胺基的氨基酸与苄氧基苄胺衍生物反应，当上述反应为2个步骤时，可以为通过将胺基受保护的氨基酸与4-羟基苄胺反应来制备氨基酸的胺基被保护基保护的4-羟基苄胺基氨基酸衍生物，然后与溴化苄衍生物反应。
可以利用常规的脱胺方法来去除胺保护基，在本发明中用过量盐酸处理。
在本发明的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物中，氨基酸残基的胺可以为伯胺、仲胺或叔胺。当上述胺为仲胺或叔胺时，可以通过进行烷基化反应来导入烷基。
根据本发明，上述苄氧基苄胺基氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐可以通过与常规的载体、辅助剂或稀释剂混合并通过常规的配制方法来制备成适于口服给药或肠胃外给药的形式。
上述载体、赋形剂、辅助剂或稀释剂可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁以及矿物油。
并且，在进行配制的情况下，还可以包含常规的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等，还可以添加如硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。
在上述口服给药的情况下，可以制备成片剂、胶囊剂、溶液、糖浆剂、悬浮剂等形式，在肠胃外给药的情况下，可以制备成对腹腔、皮下、肌肉、经皮的注射剂、用于吸入器(inhaler)或喷雾器(nebulizer)的吸入用制剂、如微针等贴片型制剂或涂抹于皮肤等外用剂的形式。
根据本发明一实施例，以成人为基准，上述药物组合物中的化学式1的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐的1天有效给药量为0.01mg/天(day)至2000mg/天(day)，但给药剂量可以根据患者的年龄、体重、性别、给药形式、健康状态以及疾病的严重程度而异，还可以根据医生或药剂师的判断，以规定时间间隔1天给药1次至分成数次。
发明的效果
本发明的药物组合物可以用于开发通过抑制TSLP/TSLPR信号传导来有效预防以及治疗炎症疾病、免疫疾病、过敏、瘙痒症和/或癌症的药物。
附图说明
图1至图3示出本发明的化合物对白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-13(IL-13)以及TSLP的抑制活性。
图4以及图5示出在HEK293细胞中确认本发明的化合物对STAT5磷酸化的抑制。
图6为示出在二硝基氯苯(DNCB)诱导炎症的小鼠模型中确认的SCOARD指标的曲线图。
图7示出对二硝基氯苯特应性皮炎小鼠的皮肤组织的H&E染色结果。
图8为确认二硝基氯苯诱导特应性皮炎的小鼠的血清中IgG以及TSLP的图(不显著(NS，non-significant)；*，P<0.05，**，P<0.01，***，P<0.001)。
图9为确认二硝基氯苯诱导特应性皮炎的小鼠的皮肤组织中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β、CCL22/MDC、白细胞介素-4、MMP-12以及S100A9的图。
图10为在DNFB诱导特应性皮炎的小鼠中确认本发明的化合物对瘙痒症的缓解效果的图。
图11示出观察室内尘螨(House dust mite，HDM)诱导特应性皮炎的小鼠的炎症评分的结果。
图12为示出HDM特应性皮炎小鼠的皮肤病变评分的曲线图。
图13为分析HDM特应性皮炎小鼠的血清中IgE的图。
图14为用H&E染色确认HDM特应性皮炎小鼠的皮肤组织变化的图像以及测定嗜酸性粒细胞及皮肤厚度变化的图。
图15示出用FACS在HDM特应性皮炎小鼠的皮肤组织中确认皮肤特异性T细胞级分的结果。
图16示出用FACS在从特应性皮炎患者中分离的皮肤组织中确认皮肤特异性T细胞级分的结果。
具体实施方式
实施本发明的最佳方式
用于制备本发明的化合物的反应式如下。在下述反应式中，未与英文字母一起使用的数字表示本发明中制备的化合物编号。即，1表示化合物1。
反应式1：
反应式2：
反应式3：
*
反应式4：
反应式5：
用于制备本发明的化合物的合成例如下。
合成例1：保护氨基酸的胺基
反应式6：
将氨基酸(1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(Boc anhydride，BOC酸酐)(1.5当量)、碳酸氢钠(1.5当量)溶于蒸馏水：甲醇＝1:1的混合溶剂中，并在常温下反应36-48小时。反应结束后，用二乙醚清洗2次，然后用1.0M盐酸将水层的pH调节至2，然后用乙酸乙酯(EA)萃取。利用干燥剂(硫酸钠)去除所得的有机层的水分，并通过减压干燥得到作为目标化合物的胺基受保护基(Boc)保护的氨基酸。
合成例2：结合4-羟基苄胺
反应式7：
在-78℃的低温下，在无水四氢呋喃中加入上述合成例1中合成的化合物(0.1M)、N-甲基吗啉(NMM)(0.15M，1.5当量)搅拌5分钟，然后添加氯甲酸异丁酯(IBCF)(0.13M，1.3当量)搅拌5分钟，接着加入4-羟基苄胺衍生物(0.12M，1.2当量)搅拌5分钟。将上述反应混合物的温度升至常温后搅拌30分钟至60分钟并确认是否进行反应。反应结束后，将混合物过滤以及减压干燥后通过硅胶柱层析法进行纯化。
合成例3：溴化苄结合反应
反应式8：
将上述合成例2的化合物(1.0当量)、苄基溴(1.0-1.2当量)、碳酸钾(4.0当量)溶于丙酮中，然后在50-60℃的温度下回流4～12小时并确认反应进度。反应结束后，浓缩反应混合物后利用二氯甲烷萃取，并利用干燥剂(硫酸钠)去除残留于有机层的水分。将所得到的有机层浓缩后通过硅胶柱层析法进行纯化。
合成例4：去除胺保护基
将上述合成例3中得到的化合物溶于二氯甲烷中，然后添加过量的4.0M盐酸(6-10当量)并在常温下搅拌。反应结束后，用乙酸乙酯清洗所生成的固体，然后在真空状态下干燥以去除胺保护基(boc)，从而得到所目标的包含伯胺结构的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物。
反应式9：
合成例5.1：烷基化1
反应式10：
通过将氨基酸为伯胺结构的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物进行烷基化来制成仲胺结构。具体地，将合成例4的化合物(1.0当量)以及碘甲烷(10当量)溶于四氢呋喃中，然后在0℃的温度下缓慢滴加氢化钠(10当量)，然后在常温下反应24小时。反应结束后，利用二氯甲烷萃取反应混合物并利用干燥剂(硫酸钠)去除水分后进行减压浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱层析法进行纯化。将纯化的化合物溶于二氯甲烷中，然后添加6.0-10.0当量的4.0M盐酸并搅拌。反应结束后，将减压浓缩后的浓缩物通过硅胶柱层析法进行纯化以得到包含仲胺结构的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物。
合成例5.2：烷基化2
反应式11：
通过将氨基酸为伯胺结构的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物进行烷基化来制成叔胺结构。具体地，将合成例4的化合物(1.0当量)溶于甲醇中，然后依次添加甲醛(37％按重量计算(by weight solution))以及10％的钯催化剂并在常温下反应18小时。反应后，利用硅藻土过滤并去除催化剂，然后将过滤的滤液进行减压蒸发。将反应混合物利用甲醇/二乙醚重结晶以得到目标化合物。
合成例6：用于胺的乙基化及二乙基化的常规方法
反应式12：
将上述合成例4中得到的化合物(1.0当量)以及碘乙烷(0.9当量)溶于四氢呋喃溶液中，并在0℃的温度下缓慢滴加氢化钠(10当量)。在室温下将反应物反应24小时。反应结束后，用二氯甲烷溶液稀释并用蒸馏水清洗，然后利用硫酸钠干燥有机层的水分并进行真空浓缩。将所得到的残留物通过使用硅胶的色谱法进行分离以及纯化。将纯化的产物溶于二氯甲烷溶液中，然后加入4.0M盐酸(6.0-10.0当量)并在室温下搅拌后进行真空浓缩。将所得到的残留物通过使用硅胶的色谱法进行分离以及纯化。
以下，将通过优选实施例更详细地说明本发明。然而，对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅用于更加具体地说明本发明，本发明的范围不限于这些实施例。
制备例
制备例1：
(R)/(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(化合物3)
利用上述反应式6，通过使化合物1(3.00g，29.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(Bocanhydride，BOC酸酐)(10.00mL，43.6mmol)、NaHCO3(3.67g，43.6mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物3(5.89g，100％)：Rf＝0.50(二氯甲烷19：甲醇1及几滴乙酸(DCM 19：Methanol 1 and few drops of acetic acid))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)12.40(C(O)OH)，7.02(d，J＝7.9Hz，NH)，3.74-3.82(m，NHCHCH2)，1.50-1.73(m，CH2CH3)，1.38(s，Boc)，0.87(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例2：
(R)/(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(化合物4)
利用上述反应式6，通过使化合物2(3.00g，25.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(Bocanhydride，BOC酸酐)(8.82mL，38.4mmol)、NaHCO3(3.24g，38.4mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物4(5.07g，91％)：Rf＝0.50(二氯甲烷19：甲醇1及几滴乙酸(DCM 19：Methanol 1and few drops of acetic acid))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)12.38(C(O)OH)，7.03(d，J＝8.0Hz，NH)，3.81-3.89(m，NHCHCH2)，1.47-1.64(m，CH2CH3)，1.38(s，Boc)，0.85(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例3：
(R)/(S)-(1-((4-羟基苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)
利用上述反应式7，通过使化合物3(1.05g，5.2mmol)、NMM(0.85mL，7.8mmol)、IBCF(0.85mL，6.6mmol)、4-羟基苄胺(4-hydroxybenzylamine)(0.76g，6.2mmol)进行反应来合成淡粉色粉末形式的化合物5(1.27g，80％)：Rf＝0.35(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.27(s，Ar-OH)，8.15(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，7.03(d，J＝8.1Hz，ArH)，6.67(d，J＝8.0Hz，ArH)，6.78(d，J＝8.0Hz，Boc-NH)，4.08-4.22(m，NHCH2)，3.79-3.87(m，NHCHCH2)，1.45-1.67(m，CH2CH3)，1.38(s，Boc)，0.82(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例4：
(R)/(S)-(1-((4-羟基苄基)氨基)-1-氧代戊-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物6)
利用上述反应式7，通过使化合物4(4.50g，20.7mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(3.41mL，31.1mmol)、氯甲酸异丁酯(IBCF)(3.41mL，26.3mmol)、4-羟基苄胺(4-hydroxybenzylamine)(3.06g，24.9mmol)进行反应来合成淡粉色粉末形式的化合物6(4.09g，61％)：Rf＝0.45(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.27(s，Ar-OH)，8.15(t，J＝5.7Hz，Boc-NH)，7.03(d，J＝8.1Hz，ArH)，6.67(d，J＝8.0Hz，ArH)，6.78(d，J＝8.0Hz，C(O)NH)，4.08-4.22(m，NHCH2)，3.79-3.87(m，NHCHCH2)，1.45-1.67(m，CH2CH3)，1.38(s，Boc)，0.82(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例5：
(R)/(S)-(1-((4-((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物7)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.10g，0.3mmol)、2-氟苄溴(0.07g，0.4mmol)、K2CO3(0.18g，1.3mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物7(0.11g，81％)：Rf＝0.60(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.22(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.50-7.57(m，ArH)，7.38-7.45(m，ArH)，7.15-7.28(m，ArH)，6.93-6.98(m，ArH)，6.78-6.83(m，Boc-NH)，5.11(s，OCH2)，4.14-4.27(m，NHCH2)，3.80-3.87(m，NHCHCH2)，1.46-1.67(m，CH2CH3)，1.38(s，Boc)，0.82(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例6：
(R)/(S)-(1-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.20g，1.0mmol)、3-氟苄溴(0.27g，1.2mmol)、K2CO3(0.55g，4.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物8(0.16g，39％)：Rf＝0.50(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.21(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，7.39-7.47(m，ArH)，7.23-7.29(m，ArH)，7.11-7.20(m，ArH)，6.91-6.97(m，ArH)，6.80(d，J＝8.0Hz，Boc-NH)，5.11(s，OCH2)，4.13-4.27(m，NHCH2)，3.80-3.87(m，NHCHCH2)，1.45-1.67(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例7：
(R)/(S)-(1-((4-((4-氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物9)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.20g，0.7mmol)、4-氟苄溴(0.09g，0.7mmol)、K2CO3(0.36g，2.6mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物9(0.24g，89％)：Rf＝0.63(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.21(t，J＝4.7Hz，C(O)NH)，7.44-7.53(m，ArH)，7.13-7.26(m，ArH)，6.90-6.97(m，ArH)，6.80(d，J＝7.7Hz，Boc-NH)，5.06(s，OCH2)，4.13-4.28(m，NHCH2)，3.79-3.89(m，NHCHCH2)，1.45-1.69(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.0Hz，CH2CH3)。
制备例8：
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物10)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.10g，0.3mmol)、2-(三氟甲基)苄基溴(0.08g，0.4mmol)、K2CO3(0.18g，1.3mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物10(0.13g，89％)：Rf＝0.63(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.22(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，7.68-7.83(m，ArH)，7.55-7.62(m，ArH)，7.16-7.23(m，ArH)，6.91-6.97(m，ArH)，6.80(d，J＝7.9Hz，Boc-NH)，5.21(s，OCH2)，4.14-4.29(m，NHCH2)，3.80-3.88(m，NHCHCH2)，1.47-1.69(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.2Hz，CH2CH3)。
制备例9：
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物11)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.30g，1.0mmol)、3-(三氟甲基)苄基溴(0.17mL，1.1mmol)、K2CO3(0.54g，3.9mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物11(0.20g，44％)：Rf＝0.54(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.22(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，7.57-7.82(m，ArH)，7.11-7.21(m，ArH)，6.90-6.99(m，ArH)，6.80(d，J＝8.1Hz，Boc-NH)，5.20(s，OCH2)，4.14-4.28(m，NHCH2)，3.78-3.88(m，NHCHCH2)，1.44-1.68(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.2Hz，CH2CH3)。
制备例10：
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丙-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物12)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.30g，1.0mmol)、4-(三氟甲基)苄基溴(0.17mL，1.1mmol)、K2CO3(0.54g，3.9mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物12(0.44g，96％)：Rf＝0.24(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.21(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，7.62-7.80(m，ArH)，7.14-7.21(m，ArH)，6.91-6.98(m，ArH)，6.80(d，J＝7.9Hz，Boc-NH)，5.21(s，OCH2)，4.13-4.28(m，NHCH2)，3.80-3.87(m，NHCHCH2)，1.46-1.67(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例11：
(R)/(S)-(1-((4-((3-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物13)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.30g，1.0mmol)、3-氯苄基溴(0.22g，1.1mmol)、K2CO3(0.54g，3.9mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物13(0.38g，89％)：Rf＝0.54(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.21(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.48-7.51(m，ArH)，7.35-7.45(m，ArH)，7.15-7.19(m，ArH)，6.91-6.96(m，ArH)，6.80(d，J＝8.1Hz，Boc-NH)，5.21(s，OCH2)，4.13-4.27(m，NHCH2)，3.80-3.88(m，NHCHCH2)，1.45-1.67(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例12：
(R)/(S)-(1-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物14)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.20g，0.7mmol)、4-氯苄基溴(0.09mL，0.7mmol)、K2CO3(0.36g，2.6mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物(0.28g，100％)：Rf＝0.50(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.21(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.42-7.52(m，ArH)，7.13-7.20(m，ArH)，6.90-6.95(m，ArH)，6.80(d，J＝8.0Hz，Boc-NH)，5.08(s，OCH2)，4.13-4.27(m，NHCH2)，3.79-3.87(m，NHCHCH2)，1.45-1.68(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例13：
(R)/(S)-(1-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物15)
利用上述反应式8，通过使化合物6(0.50g，1.6mmol)、3-氟苄溴(0.31g，1.6mmol)、K2CO3(0.86g，6.2mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物(0.62g，92％)：Rf＝0.33(乙酸乙酯1：正己烷3(EtOAc 1：n-hexane 3))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.20(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，7.39-7.46(m，ArH)，7.23-7.29(m，ArH)，7.11-7.18(m，ArH)，6.91-6.96(m，ArH)，6.82(d，J＝8.0Hz，Boc-NH)，5.11(s，OCH2)，4.13-4.25(m，NHCH2)，3.86-3.94(m，NHCHCH2)，1.41-1.60(m，CH2CH2CH3)，1.37(s，Boc)，1.20-1.32(m，CH2CH2CH3)，0.84(t，J＝7.3Hz，CH2CH2CH3)。
制备例14：
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)五-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16)
利用上述反应式8，通过使化合物6(0.50g，1.6mmol)、4-(三氟甲基)苄基溴(0.39g，1.6mmol)、K2CO3(0.86g，6.2mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物(0.70g，94％)：Rf＝0.37(乙酸乙酯1：正己烷3(EtOAc 1：n-hexane3))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.20(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.63-7.78(m，ArH)，7.13-7.19(m，ArH)，6.92-6.97(m，ArH)，6.82(d，J＝8.2Hz，Boc-NH)，5.21(s，OCH2)，4.13-4.25(m，NHCH2)，3.86-3.94(m，NHCHCH2)，1.41-1.60(m，CH2CH2CH3)，1.37(s，Boc)，1.18-1.32(m，CH2CH2CH3)，0.84(t，J＝7.3Hz，CH2CH2CH3)。
制备例15：
(R)/(S)-1-((4-((2-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物17)
利用上述反应式9，通过使化合物7(0.09g，0.22mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(0.38mL，10.8mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物17(0.02g，22％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.85(t，J＝5.3Hz，C(O)NH)，8.06(broad，NH3 +Cl-)，7.38-7.57(m，ArH)，7.20-7.29(m，ArH)，6.97-7.02(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.66-3.72(m，NH3CHCH2)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.87(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例16：
(R)/(S)-1-((4-((3-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物18)
利用上述反应式9，通过使化合物8(0.14g，0.36mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(0.63mL，18.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物18(0.10g，88％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.85(t，J＝5.3Hz，C(O)NH)，8.06(broad，NH3 +Cl-)，7.38-7.57(m，ArH)，7.20-7.29(m，ArH)，6.97-7.02(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.66-3.72(m，NH3CHCH2)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.87(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例17：
(R)/(S)-1-((4-((4-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物19)
利用上述反应式9，通过使化合物9(0.14g，0.36mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(0.63mL，18.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物19(0.10g，88％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.86(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.07(broad，NH3 +Cl-)，7.63-7.82(m，ArH)，7.20-7.24(m，ArH)，6.97-7.03(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.21-4.34(m，NHCH2)，3.66-3.72(m，NH3CHCH2)，1.70-1.82(m，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例18：
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物20)
利用上述反应式9，通过使化合物10(0.10g，0.21mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(0.37mL，10.7mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物20(0.09g，99％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.88(t，J＝5.6Hz，C(O)NH)，8.15(broad，NH3 +Cl-)，7.69-7.83(m，ArH)，7.56-7.62(m，ArH)，7.22-7.27(m，ArH)，6.96-7.02(m，ArH)，5.22(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.68-3.74(m，NH3CHCH2)，1.72-1.81(m，CH2CH3)，0.87(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例19：
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物21)
利用上述反应式9，通过使化合物11(0.09g，0.19mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(0.33mL，9.7mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物21(0.07g，93％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.86(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.09(broad，NH3 +Cl-)，7.61-7.82(m，ArH)，7.20-7.25(m，ArH)，6.98-7.03(m，ArH)，5.21(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.67-3.72(m，NH3CHCH2)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例20：
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物22)
利用上述反应式9，通过使化合物12(0.40g，0.86mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(1.49mL，42.8mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物22(0.33g，97％)；Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.89(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.09(broad，NH3 +Cl-)，7.61-7.82(m，ArH)，7.20-7.25(m，ArH)，6.98-7.03(m，ArH)，5.21(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.67-3.72(m，NH3CHCH2)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例21：
(R)/(S)-1-((4-((3-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物23)
利用上述反应式9，通过使化合物13(0.30g，0.7mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(1.20mL，34.7mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物23(0.25g，97％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.91(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.20(broad，NH3 +Cl-)，7.48-7.51(m，ArH)，7.36-7.45(m，ArH)，7.19-7.24(m，ArH)，6.95-7.00(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.21-4.33(m，NHCH2)，3.69-3.74(m，NH3CHCH2)，1.71-1.81(m，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例22：
(R)/(S)-1-((4-((4-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物24)
利用上述反应式9，通过使化合物14(0.10g，0.2mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(0.40mL，11.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物24(0.08g，98％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.86(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，8.15(broad，NH3 +Cl-)，7.44-7.46(m，ArH)，7.19-7.24(m，ArH)，6.95-7.00(m，ArH)，5.10(s，OCH2)，4.21-4.33(m，NHCH2)，3.67-3.73(m，NH3CHCH2)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例23：
(R)/(S)-1-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物25)
利用上述反应式9，通过使化合物15(0.55g，1.3mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(2.22mL，64.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物25(0.43g，92％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.90(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.16(broad，NH3 +Cl-)，7.40-7.47(m，ArH)，7.11-7.30(m，ArH)，6.96-7.01(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.24-4.30(m，NHCH2)，3.71-3.77(m，NH3CHCH2)，1.65-1.73(m，CH2CH2CH3)，1.23-1.35(m，CH2CH2CH3)，0.86(t，J＝7.3Hz，CH2CH2CH3)。
制备例24：
(R)/(S)-1-((4-((4-(三氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物26)
利用上述反应式8，通过使化合物16(0.65g，1.4mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(2.34mL，67.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物26(0.39g，70％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.89(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.15(broad，NH3 +Cl-)，7.63-7.79(m，ArH)，7.20-7.25(m，ArH)，6.96-7.02(m，ArH)，5.23(s，OCH2)，4.25-4.29(m，NHCH2)，3.71-3.77(m，NH3CHCH2)，1.65-1.72(m，CH2CH2CH3)，1.23-1.35(m，CH2CH2CH3)，0.86(t，J＝7.3Hz，CH2CH2CH3)。
制备例25：
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物27)
利用上述反应式10，通过使上述化合物12(0.40g，0.86mmol)、NaH(10当量)、CH3I(10当量)进行反应得到甲基化化合物，然后利用4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl indioxane)(1.49mL，42.8mmol)去除Boc基团来合成化合物27(0.30g)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.89(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.09(broad，NH3 +Cl-)，7.61-7.82(m，ArH)，7.20-7.25(m，ArH)，6.98-7.03(m，ArH)，5.18(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.67-3.72(m，NHCHCH2)，2.39(s，NHCH3)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.5Hz，CH2CH3)。
制备例26：
(R)/(S)-N-(4-((3-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物28)
利用上述反应式10，通过使化合物13(1当量)、NaH(10当量)、CH3I(10当量)进行反应得到甲基化化合物，然后利用4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(6当量)去除Boc基团来合成化合物28：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.92(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.19(broad，NH3 +Cl-)，7.40-7.49(m，ArH)，7.11-7.32(m，ArH)，6.96-7.03(m，ArH)，5.14(s，OCH2)，4.24-4.31(m，NHCH2)，3.72-3.77(m，NHCHCH2)，2.38(s，NHCH3)，1.68-1.79(m，CH2CH3)，0.87(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例27：
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物29)
利用上述反应式10，通过使化合物14(1当量)、NaH(10当量)、CH3I(10当量)进行反应得到甲基化化合物，然后利用4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(6当量)去除Boc基团来合成化合物29；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.88(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.07(broad，NH3 +Cl-)，7.62-7.81(m，ArH)，7.21-7.26(m，ArH)，6.97-7.04(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.22-4.31(m，NHCH2)，3.71-3.77(m，NHCHCH2)，2.40(s，NHCH3)，1.69-1.79(m，CH2CH3)，0.88(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例28：
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物30)
利用上述反应式10，通过使化合物12(0.40g，0.86mmol)、NaH(10当量)、CH3I(10当量)进行反应得到甲基化化合物，然后利用4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl indioxane)(1.49mL，42.8mmol)去除Boc基团来合成化合物27(0.30g)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.89(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.09(broad，NH3 +Cl-)，7.61-7.82(m，ArH)，7.20-7.25(m，ArH)，6.98-7.03(m，ArH)，5.15(s，OCH2)，4.22-4.34(m，NHCH2)，3.67-3.72(m，NHCHCH2)，2.39(s，NHCH3)，1.63-1.72(m，CH2CH2CH3)，1.22-1.35(m，CH2CH2CH3)，0.87(t，J＝7.3Hz，CH2CH2CH3)。
制备例29：
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物31)
利用上述反应式11，通过使化合物26(0.31g，0.7mmol)、三乙胺(0.10mL，0.7mmol)、甲醛(0.15mL)、钯催化剂(0.15g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物31；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.22(t，J＝539Hz，C(O)NH)，7.63-7.79(m，ArH)，7.17-7.22(m，ArH)，6.94-6.99(m，ArH)，5.21(s，OCH2)，4.19-4.24(m，NHCH2)，2.70-2.76(NCH)，2.18(s，N(CH3)2)，1.65-1.73(m，CH2CH2CH3)，1.20-1.35(m，CH2CH2CH3)，0.86(t，J＝7.4Hz，CH2CH2CH3)。
制备例30：
(R)/(S)-2-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物34)
利用上述反应式11，通过使化合物33(2.00g，9.3mmol)、3-氟苄溴(2.63g，11.2mmol)、K2CO3(5.14g，37.2mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物34(3.91g，98％)：Rf＝0.27(EtOAc 1：n-hexane 5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.27(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，7.35-7.50(m，ArH)，7.20-7.30(m，ArH)，7.10-7.20(m，ArH)，6.93(d，J＝7.8Hz，Boc-NH)，5.12(s，OCH2)，4.00-4.30(m，NCH，NHCH2)，3.02-3.45(NCHCH2CH2CH2)，1.70-2.15(m，NCHCH2CH2CH2)，1.30(s，Boc)。
制备例31：
(R)/(S)-2-((4-((4-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35)
利用上述反应式11，通过使化合物33、4-氟苄溴、K2CO3进行反应来合成白色粉末形式的化合物35；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.27(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，7.35-7.45(m，ArH)，7.15-7.25(m，ArH)，7.05-7.10(m，ArH)，6.85 6.95(m，ArH)，5.01(s，OCH2)，4.20-4.60(m，NCH，NHCH2)，2.10-2.50(NCHCH2CH2CH2)，1.80-2.00(m，NCHCH2CH2CH2)，1.25(s，Boc)。
制备例32：
(R)/(S)-2-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物36)
利用上述反应式11，通过使化合物33、4-(三氟甲基)苄基溴、K2CO3进行反应来合成白色粉末形式的化合物36；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.25(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，7.70-7.60(m，ArH)，7.60-7.50(m，ArH)，7.15-7.25(m，ArH)，6.85-6.95(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.20-4.60(m，NCH，NHCH2)，2.10-2.40(NCHCH2CH2CH2)，1.80-1.95(m，NCHCH2CH2CH2)，1.25(s，Boc)。
制备例33：
(R)/(S)-2-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物37)
利用上述反应式11，通过使化合物33、4-氯苄基溴、K2CO3进行反应来合成白色粉末形式的化合物37；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.28(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.70-7.60(m，ArH)，7.60-7.50(m，ArH)，7.15-7.25(m，ArH)，6.85-6.95(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.20-4.60(m，NCH，NHCH2)，2.10-2.40(NCHCH2CH2CH2)，1.80-1.95(m，NCHCH2CH2CH2)，1.27(s，Boc)。
制备例34：
(R)/(S)-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物38)
利用上述反应式9，通过使化合物34(1.00g，2.3mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(7.32mL，233.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物38(0.77g，100％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.99(t，J＝5.5Hz，C(O)NH)，8.55(broad，NH2 +Cl-)，7.39-7.47(m，ArH)，7.23-7.30(m，ArH)，7.18-7.23(m，ArH)，7.10-7.18(m，ArH)，6.92-7.01(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.23-4.30(m，NHCH2)，4.11-4.19(m，NHCH)，3.14-3.27(m，NHCHCH2CH2CH2)，2.24-2.34(m，NHCHCH2CHH’CH2)，1.77-1.93(m，NHCHCH2CHH’CH2)。
制备例35：
(R)/(S)-N-(4-((4-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物39)
利用上述反应式9，通过使化合物35(1.00g，2.3mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(4.05mL，117.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物39(0.84g，99％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.04(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，8.55(broad，NH2 +Cl-)，7.46-7.53(m，ArH)，7.18-7.26(m，ArH)，6.95-7.01(m，ArH)，5.08(s，OCH2)，4.25-4.31(m，NHCH2)，4.12-4.21(m，NHCH)，3.13-3.29(m，NHCHCH2CHHCH2)，2.25-2.35(m，NHCHCH2CHHCH2)，1.77-1.94(m，NHCHCH2CHHCH2)。
制备例36：
(R)/(S)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物40)
利用上述反应式9，通过使化合物36(1.00g，2.09mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(3.63mL，104.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物40(0.85g，98％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.98(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，8.56(broad，NH2 +Cl-)，7.63-7.79(m，ArH)，7.19-7.25(m，ArH)，6.97-7.03(m，ArH)，5.23(s，OCH2)，4.26-4.30(m，NHCH2)，4.12-4.18(m，NHCH)，3.13-3.27(m，NHCHCH2CH2CH2)，2.23-2.35(m，NHCHCH2CHH’CH2)，1.77-1.93(m，NHCHCH2CHH’CH2)。
制备例37：
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物41)
利用上述反应式9，通过使化合物37(1.00g，2.09mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(3.63mL，104.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物41(0.85g，98％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.97(t，J＝5.4Hz，C(O)NH)，8.57(broad，NH2 +Cl-)，7.40-7.48(m，ArH)，7.20-7.29(m，ArH)，7.18-7.23(m，ArH)，7.08-7.18(m，ArH)，6.95-7.05(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.20-4.31(m，NHCH2)，4.09-4.19(m，NHCH)，3.14-3.27(m，NHCHCH2CH2CH2)，2.25-2.36(m，NHCHCH2CHH’CH2)，1.70-1.83(m，NHCHCH2CHH’CH2)。
制备例38：
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)
利用上述反应式11，通过使化合物38(0.31g，0.7mmol)、甲醛(0.15mL)、钯催化剂(0.15g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物42；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.57(t，J＝5.2Hz，C(O)NH)，7.36-7.43(m，ArH)，7.17-7.28(m，ArH)，7.01-7.08(m，ArH)，6.95-7.00(m，ArH)，5.05(s，OCH2)，4.33-4.37(m，NHCH2)，3.10-3.17(m，NCHCHHCH2CH2)，2.85-2.91(m，NCHCHHCH2CH2)，2.34(s，NCH3)，2.17-2.32(m，NCHCH2CH2CH2)，1.82-1.92(m，NCHCH2CH2CH2)，1.67-1.82(m，NCHCH2CH2CH2)。
制备例39：
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)
利用上述反应式11，通过使化合物40(0.31g，0.7mmol)、三乙胺(0.10mL，0.7mmol)、甲醛(0.15mL)、钯催化剂(0.15g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物43；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)7.62-7.67(m，ArH)，7.52-7.62(t，J＝5.4Hz，C(O)NH，m，ArH)，7.18-7.23(m，ArH)，6.90-6.96(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.33-4.45(m，NHCH2)，3.00-3.10(m，NCHCH2CH2CH2)，2.90-2.98(m，NCHCHHCH2CH2)，2.37(s，NCH3)，2.30-2.40(m，NCHCH2CH2CH2)，2.18-2.30(m，NCHCHHCH2CH2)。
制备例40：
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物44)
利用上述反应式11，通过使化合物41(0.31g，0.7mmol)、甲醛(0.15mL)、钯催化剂(0.15g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物44；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.75(t，J＝5.4Hz，C(O)NH)，7.60-7.67(m，ArH)，7.52-7.62(m，ArH)，7.18-7.23(m，ArH)，6.90-7.00(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.34-4.45(m，NHCH2)，3.00-3.09(m，NCHCH2CH2CH2)，2.90-2.99(m，NCHCHHCH2CH2)，2.35(s，NCH3)，2.28-2.40(m，NCHCH2CH2CH2)，2.18-2.30(m，NCHCHHCH2CH2)。
制备例41：
(R)/(S)-3-((4((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物46)
利用上述反应式7，通过使化合物45(1.00g，4.6mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(0.77mL，7.0mmol)、氯甲酸异丁酯(IBCF)(0.76mL，5.8mmol)、4-[(3-氟苯基)甲氧基]-苯甲胺-盐酸盐(1.47g，5.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物46(1.97g，99％)：Rf＝0.30(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.57(t，J＝5.2Hz，C(O)NH)，7.32-7.39(m，ArH)，7.11-7.24(m，ArH)，6.89-6.94(m，ArH)，5.07(s，OCH2)，4.33-4.37(m，NHCH2)，3.21-3.68(m，NCH2CHCH2CH2)，2.85-2.98(m，NCH2CHCH2CH2)，2.00-2.12(m，NCH2CHCH2CH2)，1.45(s，Boc)。
制备例42：
(R)/(S)-3-((4((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物47)
利用上述反应式7，通过使化合物45(1.00g，4.6mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(0.77mL，7.0mmol)、氯甲酸异丁酯(IBCF)(0.76mL，5.8mmol)、4-[(4-(三氟甲基)苯基)甲氧基]-苯甲胺-盐酸盐(1.75g，5.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物47(2.20g，99％)：Rf＝0.33(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.78(t，J＝5.3Hz，C(O)NH)，7.63-7.67(m，ArH)，7.52-7.57(m，ArH)，7.18-.23(m，ArH)，6.90-6.95(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.37-4.42(m，NHCH2)，3.53-3.67(m，NCH2CHCH2CH2)，3.47-3.53(m，NCH2CHCH2CH2)，2.78-2.89(m，NCH2CHCH2CH2)，2.06-2.13(m，NCH2CHCH2CH2)，1.45(s，Boc)。
制备例43：
(R)/(S)-3-((4((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物48)
利用上述反应式7，通过使化合物45(1.00g，4.6mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(0.77mL，7.0mmol)、氯甲酸异丁酯(IBCF)(0.76mL，5.8mmol)、4-[(4-(三氟甲基)苯基)甲氧基]-苯甲胺-盐酸盐(1.75g，5.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物48(2.20g，99％)：Rf＝0.33(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.80(t，J＝5.4Hz，C(O)NH)，7.63-7.67(m，ArH)，7.52-7.57(m，ArH)，7.18-7.23(m，ArH)，6.90-6.95(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.37-4.42(m，NHCH2)，3.53-3.67(m，NCH2CHCH2CH2)，3.47-3.53(m，NCH2CHCH2CH2)，2.78-2.89(m，NCH2CHCH2CH2)，2.06-2.13(m，NCH2CHCH2CH2)，1.45(s，Boc)。
制备例44：
(R)/(S)-2-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-氯化鎓(化合物49)
利用上述反应式9，通过使化合物46(1.00g，2.3mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(4.05mL，116.7mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物49(0.84g，99％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.13(broad，NH2 +Cl-)，8.65(t，J＝5.6Hz，C(O)NH)，7.40-7.48(m，ArH)，7.23-7.30(m，ArH)，7.12-7.21(m，ArH)，6.94-7.00(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.15-4.27(m，NHCH2)，3.04-3.32(m，NHCH2CHCH2CH2)，1.88-2.20(m，NHCH2CHCH2CH2)。
制备例45：
(R)/(S)-2-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-氯化鎓(化合物50)
利用上述反应式9，通过使化合物47(1.00g，2.09mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(3.63mL，104.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物50(0.86g，99％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.13(broad，NH2 +Cl-)，8.65(t，J＝5.6Hz，C(O)NH)，7.60-7.71(m，ArH)，7.20-7.27(m，ArH)，6.95-7.01(m，ArH)，5.20(s，OCH2)，4.28-4.35(m，NHCH2)，3.36-3.56(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.27-2.39(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.10-2.20(m，NHCH2CHCH2CH2)。
制备例46：
(R)/(S)-2-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-氯化鎓(化合物51)
利用上述反应式9，通过使化合物48(1.00g，2.09mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(3.63mL，104.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物51(0.86g，99％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.12(broad，NH2 +Cl-)，8.63(t，J＝5.6Hz，C(O)NH)，7.60-7.70(m，ArH)，7.20-7.29(m，ArH)，6.92-7.01(m，ArH)，5.18(s，OCH2)，4.27-4.35(m，NHCH2)，3.38-3.56(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.25-2.40(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.10-2.20(m，NHCH2CHCH2CH2)。
制备例47：
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物52)
利用上述反应式11，通过使化合物49(0.14g，0.4mmol)、甲醛(0.03mL)、钯催化剂(0.07g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物52；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.57(t，J＝5.2Hz，C(O)NH)，7.36-7.43(m，ArH)，7.16-7.28(m，ArH)，7.01-7.08(m，ArH)，6.94-6.99(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.29-4.31(m，NHCH2)，2.93-3.05(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.78-2.85(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.50-2.64(m，NHCH2CHCH2CH2)，2.39(s，NCH3)，2.02-2.15(m，m，NHCH2CHCH2CH2)。
制备例48：
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物53)
利用上述反应式11，通过使化合物50(0.14g，0.4mmol)、甲醛(0.03mL)、钯催化剂(0.07g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物53；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.62-7.69(m，ArH)，7.52-7.57(m，ArH)，7.17-7.23(m，ArH)，7.02(t，J＝5.4Hz，C(O)NH)，6.89-6.95(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.30-4.45(m，NHCH2)，2.75-2.95(m，NCH2CH2CHCH2)，2.27-2.50(m，NCH2CH2CHCH2)，2.35(s，NCH3)，1.95-2.25(m，NCH2CHCH2CH2)。
制备例49：
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物54)
利用上述反应式11，通过使化合物51(0.14g，0.4mmol)、甲醛(0.03mL)、钯催化剂(0.07g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物54；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.60-7.69(m，ArH)，7.50-7.57(m，ArH)，7.17-7.25(m，ArH)，7.05(t，J＝5.4Hz，C(O)NH)，6.89-6.95(m，ArH)，5.10(s，OCH2)，4.32-4.43(m，NHCH2)，2.75-2.95(m，NCH2CH2CHCH2)，2.25-2.51(m，NCH2CH2CHCH2)，2.34(s，NCH3)，1.94-2.27(m，NCH2CHCH2CH2)。
制备例50：
(R)/(S)-(1-((4-((3,4-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物55)
利用上述反应式8，通过使化合物5(0.20g，0.7mmol)、3,4-氯苄基溴(0.09mL，0.7mmol)、K2CO3(0.36g，2.6mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物55(0.28g，100％)：Rf＝0.50(乙酸乙酯1：正己烷1(EtOAc 1：n-hexane 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.21(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.42-7.52(m，ArH)，7.13-7.20(m，ArH)，6.90-6.95(m，ArH)，6.80(d，J＝8.0Hz，Boc-NH)，5.08(s，OCH2)，4.13-4.27(m，NHCH2)，3.79-3.87(m，NHCHCH2)，1.45-1.68(m，CH2CH3)，1.37(s，Boc)，0.82(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例51：
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)五-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物56)
利用上述反应式8，通过使化合物6(1.00g，3.2mmol)、3,4-二氯苄基溴(0.57mL，3.9mmol)、K2CO3(1.79g，13.0mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物56(0.75g，50％)：Rf＝0.24(EtOAc 1：n-hexane 2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.22(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.60-7.75(m，ArH)，7.38-7.48(m，ArH)，7.10-7.25(m，ArH)，6.85-6.98(m，ArH)，6.82(d，J＝7.8Hz，Boc-NH)，5.12(s，OCH2)，4.10-4.30(m，NHCH2)，3.78-3.90(m，NHCHCH2)，1.41-1.70(m，CH2CH3)，1.38(s，Boc)，0.87(t，J＝7.8Hz，CH2CH3)。
制备例52：
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物57)
利用上述反应式9，通过使化合物55(0.29g，0.6mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(1.05mL，30.1mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物57(0.24g，95％)：Rf＝0.30(CH2Cl 2 9：MeOH 1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.85(t，J＝5.6Hz，C(O)NH)，8.10(broad，NH3 +Cl-)，7.63-7.75(m，ArH)，7.40-7.50(m，ArH)，7.18-7.30(m，ArH)，6.93-7.03(m，ArH)，5.13(s，OCH2)，4.20-4.38(m，NHCH2)，3.65-3.78(m，NH3CHCH2)，1.70-1.80(m，CH2CH3)，0.87(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例53：
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物58)
利用上述反应式9，通过使化合物56(0.65g，1.4mmol)、4.0M的二氧六环中的盐酸(4.0M HCl in dioxane)(2.34mL，67.5mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物58(0.39g，70％)：Rf＝0.00(乙酸乙酯9：丙酮1(EtOAc 9：Acetone 1))；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.99(t，J＝7.3Hz，C(O)NH)，8.26(broad，NH3 +Cl-)，7.60-7.78(m，ArH)，7.38-7.48(m，ArH)，7.10-7.40(m，ArH)，6.90-7.10(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.18-4.38(m，NHCH2)，3.70-3.83(m，NH3CHCH2)，1.60-1.80(m，CH2CH2CH3)，1.20-1.40(m，CH2CH2CH3)，0.86(t，J＝9.6Hz，CH2CH2CH3)。
制备例54：
(R)/(S)-2-(二甲氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物59)
利用上述反应式11，通过使化合物22(0.10g，0.2mmol)、三乙胺(0.20mL，1.4mmol)、甲醛(0.03mL)、钯催化剂(0.10g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物59；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.23(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.73-7.79(m，ArH)，7.62-7.70(M，ArH)，7.16-7.23(m，ArH)，6.93-6.99(m，ArH)，5.21(s，OCH2)，4.17-4.24(m，NHCH2)，2.70-2.76(NCH)，2.18(s，N(CH3)2)，1.48-1.63(m，CH2CH3)，0.78(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例55：
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物60)
利用上述反应式11，通过使化合物57(0.20g，0.5mmol)、三乙胺(0.40mL，2.9mmol)、甲醛(0.11mL)、钯催化剂(0.04g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物60；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.23(t，J＝5.8Hz，C(O)NH)，7.63-7.72(m，ArH)，7.30-7.47(m，ArH)，7.15-7.22(m，ArH)，6.93-6.99(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.10-4.30(m，NHCH2)，2.80-2.90(NCH)，2.19(s，N(CH3)2)，1.40-1.63(m，CH2CH2CH3)，1.25-1.30(m，CH2CH2CH3)，0.86(t，J＝7.4Hz，CH2CH2CH3)。
制备例56：
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物61)
利用上述反应式11，通过使化合物58(0.31g，0.7mmol)、三乙胺(0.10mL，0.7mmol)、甲醛(0.15mL)、钯催化剂(0.15g)进行反应来合成白色粉末形式的化合物61；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.23(t，J＝5.7Hz，C(O)NH)，7.60-7.72(m，ArH)，7.30-7.49(m，ArH)，7.10-7.25(m，ArH)，6.92-7.00(m，ArH)，5.15(s，OCH2)，4.10-4.30(m，NHCH2)，2.79-2.89(NCH)，2.18(s，N(CH3)2)，1.40-1.60(m，CH2CH2CH3)，1.23-1.31(m，CH2CH2CH3)，0.87(t，J＝7.4Hz，CH2CH2CH3)。
制备例57：
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物62)
利用上述反应式12，通过使化合物22(0.10g，0.3mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)、碘乙烷(0.10mL)进行反应来合成白色粉末形式的化合物62；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.61-7.67(m，ArH)，7.51-7.60(m，ArH)，7.17-7.25(m，ArH)，6.89-6.95(m，ArH)，5.12(s，OCH2)，4.34-4.45(m，NHCH2)，3.03-3.09(NCH)，2.52-2.67(m，CH2CH2CH3)，1.75-1.87(m，CHHCH3)，1.55-1.68(m，CHHCH3，CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.1Hz，CH2CH3)，0.95(t，J＝7.5Hz，CH2CH2CH3)。
制备例58：
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)丁酰胺(化合物63)
利用上述反应式12，通过使化合物57(0.10g，0.7mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)、碘乙烷(0.10mL)进行反应来合成白色粉末形式的化合物63；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.61-7.70(m，ArH)，7.50-7.60(m，ArH)，7.25-7.38(m，ArH)，6.99-7.15(m，ArH)，5.10(s，OCH2)，4.30-4.45(m，NHCH2)，3.10-3.25(NCH)，2.48-2.67(m，CH2CH2CH3)，1.75-1.88(m，CHHCH3)，1.53-1.69(m，CHHCH3，CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.1Hz，CH2CH3)，0.93(t，J＝7.4Hz，CH2CH2CH3)。
制备例59：
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物64)
利用上述反应式12，通过使化合物26(0.13g，0.3mmol)、三乙胺(0.26mL，1.9mmol)、碘乙烷(0.02mL)进行反应来合成白色粉末形式的化合物64；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.63-7.80(m，ArH)，7.18-7.30(m，ArH)，6.90-7.00(m，ArH)，5.20(s，OCH2)，4.19-4.38(m，NHCH2)，3.35-3.42(m，CHCH2CH2CH3)，1.63-1.73(m，NH)，1.33-1.48(m，CHHCH2CH3，CH2CH3)，1.15-1.19(m，CHHCH2CH3)，1.10-1.15(m，CH2CH3)，0.90(t，J＝7.1Hz，CH2CH2CH3)。
制备例60：
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)戊酰胺(化合物65)
利用上述反应式12，通过使化合物58(0.20g，0.5mmol)、三乙胺(0.40mL，2.9mmol)、碘乙烷(0.04mL，0.4mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物65；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.26(t，J＝5.9Hz，C(O)NH)，7.68-7.72(m，ArH)，7.62-7.68(m，ArH)，67.40-7.46(m，ArH)，7.14-7.20(m，ArH)，6.91-6.99(m，ArH)，5.11(s，OCH2)，4.18-4.25(m，NHCH2)，2.92-2.98(NCH)，2.31-2.48(m，CH2CH2CH3)，1.35-1.50(m，CH2CH3)，1.20-1.35(m，CH2CH2CH3)，0.96(t，J＝7.1Hz，CH2CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，CH2CH2CH3)。
制备例61：
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物66)
利用上述反应式12，通过使化合物22(0.10g，0.3mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)、碘乙烷(0.10mL)进行反应来合成白色粉末形式的化合物66；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.20(t，J＝5.4Hz，NHCH2)，7.57-7.70(m，ArH)，7.10-7.22(m，ArH)，6.88-7.02(m，ArH)，5.25(s，OCH2)，4.08-4.23(m，NHCH2)，3.05-3.13(m，CHCH2CH3)，2.52-2.63(m，CH2CH3)，2.35-2.45(m，CH2CH3)，1.42-1.67(m，CH2CH3)，0.93(t，J＝7.0Hz，CH2CH3，CH2CH3)，0.84(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例62：
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)丁酰胺(化合物67)
利用上述反应式12，通过使化合物57(0.10g，0.7mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)、碘乙烷(0.10mL)进行反应来合成白色粉末形式的化合物67；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.16(t，J＝5.3Hz，NHCH2)，7.57-7.72(m，ArH)，7.10-7.25(m，ArH)，6.93-7.02(m，ArH)，5.21(s，OCH2)，4.10-4.26(m，NHCH2)，3.10-3.18(m，CHCH2CH3)，2.50-2.63(m，CH2CH3)，2.35-2.48(m，CH2CH3)，1.35-1.55(m，CH2CH3)，0.92(t，J＝7.0Hz，CH2CH3，CH2CH3)，0.84(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
制备例63：
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(68)
利用上述反应式12，通过使化合物26(0.13g，0.3mmol)、三乙胺(0.26mL，1.9mmol)、碘乙烷(0.02mL)进行反应来合成白色粉末形式的化合物68；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.16(t，J＝5.4Hz，NHCH2)，7.60-7.80(m，ArH)，7.15-7.25(m，ArH)，6.90-7.00(m，ArH)，5.21(s，OCH2)，4.12-4.26(m，NHCH2)，3.09-3.15(m，CHCH2CH2CH3)，2.52-2.63(m，CH2CH3)，2.38-2.48(m，CH2CH3)，1.40-1.60(m，CH2CH2CH3)，1.20-1.31(m，CH2CH2CH3)，0.93(t，J＝7.1Hz，CH2CH3，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.3Hz，CH2CH3)。
制备例64：
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)戊酰胺(化合物69)
利用上述反应式12，通过使化合物58(0.20g，0.5mmol)、三乙胺(0.40mL，2.9mmol)、碘乙烷(0.04mL，0.4mmol)进行反应来合成白色粉末形式的化合物69；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.20(t，J＝5.4Hz，NHCH2)，7.60-7.80(m，ArH)，7.13-7.22(m，ArH)，6.90-7.02(m，ArH)，5.20(s，OCH2)，4.12-4.25(m，NHCH2)，3.10-3.15(m，CHCH2CH2CH3)，2.50-2.63(m，CH2CH3)，2.37-2.49(m，CH2CH3)，1.40-1.60(m，CH2CH2CH3)，1.20-1.33(m，CH2CH2CH3)，0.92(t，J＝7.1Hz，CH2CH3，CH2CH3)，0.86(t，J＝7.4Hz，CH2CH3)。
本发明的实施方式
实施例1：体外(in vitro)抗炎症效果
实施例1-1：利用白细胞介素-6(IL-6)确认抗炎症效果
将作为小鼠的巨噬细胞的RAW264.7细胞(来源：韩国细胞系库)以5×105个细胞/孔(well)的初始浓度接种于12孔板，然后在37℃的温度下培养16～24小时。然后，将本发明的化合物以0μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL的浓度溶于100％的DMSO中。接着，用各个上述浓度的化合物试样处理上述RAW264.7细胞培养液，并在37℃的温度下培养1小时。然后，用最终浓度为1μg/mL的脂多糖(lipopolysaccharide(LPS)，美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))处理，并在37℃的温度下培养24小时以诱导白细胞介素-6。接着，回收上述培养液并根据制造商的指示利用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA kit，LABIS KOMA公司，韩国)确认RAW264.7细胞中诱导的白细胞介素-6的量。本发明的化合物在上述处理浓度范围(～8μg/mL)内表现出如下述表1以及表2所示的IC50值。在本实施例中，上述IC50值被定义为能够将由LPS增加诱导的白细胞介素-6水平减少50％的本发明的化合物的处理量。图1的(a)部分示出本发明化合物27的结果。
表1
/>
表2
并且，将作为人的皮肤角质细胞的HaCaT细胞(来源：韩国细胞系库)以2×105个细胞/孔(well)的初始浓度接种于12孔板中，然后在37℃的温度下培养16～24小时。用最终浓度为0μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL的本发明化合物27处理上述HaCaT细胞培养液，并在37℃的温度下培养1小时。然后，为了诱导白细胞介素-6，用最终浓度分别为50ng/mL的肿瘤坏死因子-α(美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))以及IFN-γ(美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))处理上述培养液，然后在37℃的温度下培养24小时。接着，回收上述培养液并根据制造商的指示利用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISAkit，LABISKOMA公司，韩国)确认上述HaCaT细胞中诱导的白细胞介素-6的量。如图1的(b)部分所示，确认到白细胞介素-6的量随着本发明化合物27的处理浓度增加而减少。
实施例1-2：利用白细胞介素-4(IL-4)确认抗炎症效果
将作为大鼠的嗜碱性粒细胞白血病细胞的RBL-2H3细胞(来源：韩国细胞系库)以2×105个细胞/孔(well)的初始浓度接种于48孔板中，然后在37℃的温度下培养16～24小时。然后，将本发明化合物27以0μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL以及8μg/mL的最终浓度添加至上述RBL-2H3细胞培养液中，并在37℃的温度下培养1小时。然后，为了诱导白细胞介素-4，用最终浓度分别为50ng/mL以及0.5μM的磷钼酸(Phosphomolybdic acid，PMA，美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))以及离子霉素(ionomycin，美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))处理，并在37℃的温度下培养24小时。接着，回收上述培养液并根据制造商的指示利用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA kit，LABIS KOMA公司，韩国)确认RBL-2H3细胞中诱导的白细胞介素-4的量。将其结果示于图2的(a)部分。如上述图2的(a)部分所示，确认到白细胞介素-4的量与本发明化合物27的处理浓度成反比例地减少。
实施例1-3：利用白细胞介素-13(IL-13)确认抗炎症效果
将RBL-2H3细胞以2×105个细胞/孔(well)的初始浓度接种于24孔板中，并在37℃的温度下培养16～24小时。然后，用最终浓度为0μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL的本发明化合物27处理上述RBL-2H3细胞培养液，然后在37℃的温度下培养1小时。接着，为了诱导白细胞介素-13，分别添加最终浓度为50ng/mL以及0.5μM的磷钼酸(Phosphomolybdicacid，PMA，美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))以及离子霉素(ionomycin，美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))，然后在37℃的温度下培养24小时。然后，回收上述培养液并根据制造商的指示利用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA kit，R&D systems公司，美国(USA))确认RBL-2H3细胞中诱导的白细胞介素-13的量。将其结果示于图2的(b)部分。如图2的(b)部分所示，确认到白细胞介素-13的量随着本发明化合物27的处理浓度增加而减少。这表示本发明化合物27具有抗炎症效果。
实施例1-4：在HaCaT细胞中诱导TSLP后确认抗炎症效果
作为人的皮肤角质细胞的HaCaT细胞(来源：韩国细胞系库)以2×105个细胞/孔(well)的初始浓度接种于12孔板中，然后在37℃的温度下培养16～24小时。用最终浓度为0μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL的本发明化合物27、化合物29、FK506(西格玛(Sigma))处理上述HaCaT细胞培养液，并在37℃的温度下培养1小时。然后，为了诱导TSLP，用最终浓度为100ng/mL的肿瘤坏死因子-α(美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))处理上述培养液，然后在37℃的温度下培养24小时。接着，回收上述培养液并根据制造商的指示利用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISAkit，R&D systems公司，美国(USA))确认上述HaCaT细胞中诱导的TSLP的量。如图3的(a)部分所示，确认到TSLP的量随着本发明化合物27的处理浓度增加而减少。并且，为了在相同条件下比较化合物27、阳性对照物质以及化合物29的TSLP减少率R.R(Reduction rate(减少率))，用相同量的化合物27、化合物29、FK506(美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))预处理1小时。对由TNFα刺激而导致从HaCat细胞释放到培养液中的TSLP的量进行定量分析并示于表3、图3的(c)部分。
表3
化合物(Compound) TSLP(ng/mL) R.R(％)
没有(None) 2 100
肿瘤坏死因子-α 503 0
化合物29 210 58
化合物27 234 54
实施例1-5：在HaCaT细胞中诱导白细胞介素-6后确认抗炎症效果
作为人皮肤角质细胞的HaCaT细胞(来源：韩国细胞系库)以2×105个细胞/孔(well)的初始浓度接种于12孔板中，然后在37℃的温度下培养16～24小时。用最终浓度为0μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL的本发明化合物27处理上述HaCaT细胞培养液，并在37℃的温度下培养1小时。然后，为了诱导白细胞介素-6，用最终浓度分别为50ng/mL的肿瘤坏死因子-α(美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))以及IFN-γ(美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))处理上述培养液，然后在37℃的温度下培养24小时。接着，回收上述培养液并根据制造商的指示利用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA kit，LABIS KOMA公司，韩国)确认上述HaCaT细胞中诱导的白细胞介素-6的量。如图3的(b)部分所示，确认到白细胞介素-6的量随着本发明化合物27的处理浓度增加而减少。
实施例2：抑制TSLP:TSLPR相互作用以及信号传导
2-1：钙成像
利用Lipofectamin3000(美国英杰公司(Invitrogen，USA))将克隆的表达载体(pcDNA3.1质粒(plsamid)，美国英杰公司(Invitrogen，USA))转导至作为人胚胎肾细胞系的HEK293T细胞(来源：韩国细胞系库)中，使得能够过表达小鼠TSLPR(mTSLPR，NCBI参考序列(Reference Sequence)：NM_001164735CDC序列(sequence)，序列：1)或人TSLPR(hTSLPR，NCBI参考序列(Reference Sequence)：NM_022148CDC序列(sequence)，序列：2)；小鼠IL7Rα(mIL7R-alpha，NCBI参考序列(Reference Sequence)：NM_008372CDC序列(sequence)，序列：3)或人IL-7Rα(hILIL-7Rα，NCBI参考序列(Reference Sequence)：NM_002185CDC序列(sequence)，序列：4)；以及小鼠TRPA1(mTRPA1，NCBI参考序列(Reference Sequence)：NM_001348288CDC序列(sequence)，序列：5)或人TRPA1(hTRPA1，NCBI参考序列(ReferenceSequence)：NM_007332CDC序列(sequence)，序列：6)蛋白，然后用各种浓度(10μM、1μM、100nM、10nM、5nM、1nM、100pM)的本发明的化合物预处理10分钟。使用钙特异性染色试剂(Fluo-3，AM，美国英杰公司(Invitrogen，USA))，以测定细胞内钙离子的变化。用2.5ng/mL的小鼠重组TSLP蛋白(mTSLP，R&D systems公司，美国(USA))或10ng/mL的人重组TSLP蛋白(hTSLP，R&D systems公司，美国(USA))处理用或未用本发明的上述化合物预处理的过表达蛋白质的细胞，然后分析由此导致的细胞内钙离子的变化。确认与未用本发明的化合物预处理的细胞中的细胞内钙离子变化相比的本发明的化合物处理组中的细胞内钙离子变化。比较本发明的化合物未处理组中的细胞内由钙特异性染色试剂产生的信号(F0)与本发明的化合物处理组中的细胞内由钙特异性染色试剂产生的信号(F)。F/F0为1表示细胞内钙流动(influx)被本发明的化合物完全抑制。在本实施例中，确认到通过用本发明的化合物处理抑制细胞内钙流动，并确认被定义为抑制50％的IC50值。将其结果示于下述表4中。A：IC50值小于500nM，B：IC50值为500nM以上。
表4
/>
2-2：抑制STAT5磷酸化(phosphorylation)
将HEK293细胞以3×105个细胞/孔(cells/well)接种于12孔板中培养过夜(overnight)(约16小时)。每个孔分别添加50ng的TSLPR/IL-7Ra以导入上述细胞后表达24小时。每个孔用各种浓度(0ng/mL、10ng/mL、50ng/mL以及100ng/mL)的组氨酸-TSLP(His-TSLP)处理，0.5小时后利用细胞裂解液(Lysis bf)得到上清液(supernatant)以及裂解液(lysate)。将上述裂解液以及上清液和样品缓冲液(sample buffer)混合，然后在99℃的温度下煮沸5分钟，并在-20℃的温度下储存直至进行蛋白质印迹(WB)。将其结果示于图4以及图5中。为了蛋白质印迹，在常温下用5％的BSA(in TBST)封闭2小时，然后使用磷酸化STAT5(phospho-STAT5)、总STAT-5(total STAT-5，Abcam公司，美国(USA))、γ微管蛋白(gammaTubulin，美国西格玛奥德里奇(Sigma-aldrich，USA))作为一抗，并在4℃的温度下反应过夜。第二天，使用抗兔(anti-rabbit)、抗小鼠(anti-mouse)(美国圣克鲁斯公司(SantaCruz，USA))作为二抗，并按照上述方法在室温下反应2小时，然后用TBST清洗。利用应用二抗的HRP的ECL反应并用iBright(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))仪器检测蛋白质的条带。Bai为公知为TSLP反应抑制剂的物质(黄芩素(Baicalein)，西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))，SD-1029(CAS118372-34-2，西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))为JAK2抑制剂。
实施例3：利用二硝基氯苯诱导特应性皮炎小鼠模型的功效实验
实验方法
使用ICR小鼠(Orientbio Inc.公司，雄性，4周龄)并分为每组4只。使小鼠适应1周(23±2℃，湿度55±10％以及12小时明暗周期，韩国成均馆大学实验动物中心的饲养室)，在进行药物处理前利用剪刀以及脱毛膏进行脱毛。按照现有方法，将1％的2,4-二硝基氯苯(DNCB，2,4-dinitrochlorobenzene)，美国圣路易斯西格玛奥德里奇公司(Sigma-AldrichCo.，St.Louis，USA))(200ul)涂抹于小鼠背部，2天1次，1周4次，然后再次将0.5％的二硝基氯苯(200ul)间隔2天涂抹8次以诱导特应性皮炎(Ara，J.，Mol Cell Toxicol 2019)。用二硝基氯苯处理1周后，在确认所有小鼠均出现病变后，以涂抹上述0.5％的二硝基氯苯的时间点为基准，将以1％(w/v)的浓度溶于灭菌水中的本发明化合物27每天经皮给药200μL持续2周。提供实验动物用粉末饲料(制造商：普瑞纳，瑞士)，实验期间使小鼠自由摄取饲料以及饮用水。观察红斑、鳞屑、结痂、苔藓化炎症、出血以及皮肤干燥等作为与特应性皮炎相关的症状，并根据下述表2的特应性皮炎评分(Scoring Atopic Dermatitis，SCORAD)指标进行记录。
表5
利用毛细血管从眼眶神经丛采血后分离血清，并利用均质机(homogenizer)用0.2％的磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline，PBS)提取皮肤组织蛋白。为了测定IgE的浓度，根据制造商的指示使用IgE ELISA试剂盒(kit)(Shibayagi公司，日本)，并用酶标仪(ELISA reader)进行分析。利用Assays(R&D systems公司，美国(USA))测定TNF-a、白细胞介素-4、CCL22/MDC、MMP-12以及S100A9的浓度。
结果
3-1：特应性皮炎评分指标
观察红斑、鳞屑、结痂、苔藓化炎症、出血以及皮肤干燥等，并记录特应性皮炎评分(Scoring Atopic Dermatitis，SCORAD)指标(参考上述表5)。结果，确认到在二硝基氯苯处理组中进行伤口以及结痂、结痂的脱落，但在涂抹本发明化合物27的组中显著减少皮炎症状。图6为示出上述SCOARD指标的曲线图。
3-2：组织病理学分析
分离小鼠背部的皮肤组织，并在10％的福尔马林(10％中性缓冲福尔马林(10％Neutral Buffered Formalin)，江东贸易，韩国)中固定72小时。用水将固定的组织清洗1小时，然后通过用石蜡处理得到石蜡块(paraffin block)。用切片机(microtom)将上述石蜡块切成8μm的切片，然后用哈里斯苏木精(Harris’s hematoxylin)溶液染色。接着，用1％的HCl-乙醇处理，然后用0.5％的氨水中和并用伊红(Eosin)溶液染色。然后，用乙醇以及二甲苯(xylene)脱水并用加拿大香脂(canada balsam)固定在载玻片上。将其结果示于图7的(a)部分以及(b)部分。如上述图6以及图7所示，确认到与二硝基氯苯处理组相比，涂抹本发明化合物27的组中的炎症细胞的表达显著减少，并且表皮层的厚度显著减少。
3-3：血清分析-IgE以及TSLP表达
为了确认小鼠血液中IgE以及TSLP的浓度，根据制造商的指示对小鼠血清使用IgEELISA试剂盒(kit)(Shibayagi公司，日本(JP))以及TSLP ELISA试剂盒(kit)(R&D systems公司，美国(USA))。如图8的(a)部分以及(b)部分所示，二硝基氯苯处理组中的血清IgE以及TSLP的浓度增加，相反，本发明化合物27处理组中的IgE以及TSLP的浓度减少。
3-4：皮肤组织分析
从特应性皮炎小鼠的背部皮肤组织提取蛋白质，并用Assays(R&Dsystems公司，美国(USA))测定肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β(IL-1β)、CCL22/MDC、白细胞介素-4、MMP-12以及S100A9。如图9的(a)部分至(f)部分所示，这些细胞因子以及趋化因子的表达量在二硝基氯苯处理组中显著增加，但在本发明的化合物处理组中均显著减少。
实施例4：利用DNFB诱导特应性皮炎小鼠模型的功效实验
实验方法
使用ICR小鼠(来源：Koatech公司，韩国京畿道(Gyeonggi)，雄性，9周龄)。分为试验药物给药组以及对照组并熟悉适应环境1周，然后去除药物涂抹部位(小鼠背部)的毛发。第0天将50μL的用丙酮稀释99％的DNFB的0.5％的DNFB涂抹于小鼠背部。接着，分别在第5天、第8天、第10天以及第14天额外涂抹20μL的0.2％的DNFB以诱导特应性皮炎。用DNFB处理7天后，在确认所有小鼠均出现病变后，将本发明化合物27每天给药到ip(腹腔)、po(口服)或皮肤(经皮)持续1周。
结果
瘙痒症抓挠试验(scraching test)
对于本发明化合物27给药组(1～10mg/kg)以及对照组，分别在第5天、第8天、第11天以及第15天分开并适应1小时后，记录以及分析30分钟小鼠的抓挠行为模式。将其结果示于图10的(a)部分以及(b)部分。如图10所示，本发明化合物27给药组的抓挠次数显著减少。
实施例5：利用室内尘螨(House dust mite，HDM)特应性皮炎小鼠模型的功效实验
实验方法
使用Nc/Nga小鼠(来源：中央实验动物，韩国，雄性，8周龄)，并分为每组8只。使实验动物自由摄取饲料(雀巢普瑞纳，瑞士)以及饮用水。在涂抹Df霜前一天(第0天)，利用剪刀以及脱毛膏对小鼠进行脱毛。将Df霜(粉尘螨霜，dermatophagoides farina cream)(Biostir AD，Biostir Incorporation公司)每周2次持续5周涂抹于小鼠背部以诱导特应性皮炎。在确认所有小鼠均出现病变后，从涂抹上述Df霜2周后开始经皮或口服给药本发明化合物27持续3周(21天)。在经皮给药的情况下，将本发明化合物27分别以0.3％、1％或3％的浓度混合于100％的乙醇中后每天涂抹1次。两侧耳朵分别涂抹25μL，背部涂抹70μL。使用100％的乙醇作为用于经皮给药的溶剂。在口服给药的情况下，以25mpk(1次/天，QD)、50mpk(QD)、10mpk(2次/天，BID)的量给药本发明化合物27。使用二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide，DMSO)：聚乙二醇(Polyethyleneglycol，PEG300)：H2O＝1：4：5的混合物作为用于口服给药的溶剂。使用地塞米松(dexamethasone)(Sigma，Cat no.D1756)作为阳性对照组，以25mpk(1次/天，QD)的量口服给药。利用灭菌蒸馏水按照剂量(dose)以及体积(volume)调制地塞米松作为阳性对照组。试验组的结构如下表6所示。
表6
结果
5-1：炎症评分(Dermatitis score)
每周1次(第0天、第7天、第14天、第21天、第28天以及第36天)通过肉眼观察并记录皮肤指标水平。评价项目用改良特应性皮炎评分(Modified SCORAD score)进行。记载红斑/出血(erythema/hemorrhage)、水肿(edema)、抓伤/糜烂(excoriation/erosion)、鳞屑/干燥(scaling/dryness)的项目。每个项目的评分设为没有症状(0分)、轻度症状(1分)、中度症状(2分)、重度症状(3分)，并计算出所有项目的总和。如图11所示，在给药本发明的药物10天后，本发明化合物27表现出更优于对照组的皮肤病变改善效果。
实施例6：分析皮肤特异性T细胞(skin-specific memory T cell)标志物
实验方法
使用Nc/Nga小鼠(来源：中央实验动物，雄性，6周龄)，并分为每组2只。实验动物自由摄取饲料以及饮用水。在涂抹Df霜之前，利用剪刀以及脱毛膏对小鼠进行脱毛。将Df霜(dermatophagoides farina cream)(Biostir AD，Biostir Incorporation)每周3次持续4周涂抹于小鼠背部以诱导特应性皮炎。在确认所有小鼠均出现病变后，从用上述Df霜处理4周后开始经皮给药本发明化合物27每周3次持续3周。不同于其他上述实施例，本实施例不包括同时应用试验药物(本发明化合物27)以及特应性皮炎诱导药物的期间。将本发明的化合物(8μg/mL以及16μg/mL)以100μL的体积涂抹于皮肤。本实施例中使用的对照组以及试验组如表7所示。用0.1％的地塞米松涂抹于小鼠皮肤进行比较作为阳性对照组。
表7
结果
6-1：比较炎症反应
用肉眼观察小鼠的红斑出血、伤口干燥、水肿，脱落，并将其在特应性皮炎评分中表达并进行比较。在作为阳性对照组的0.1％的地塞米松处理组中观察到红斑以及出血。与上述阳性对照组相比，在给药本发明化合物27的试验组中显著减少红斑出血，伤口干燥、水肿以及脱落，因此表现出伤口以及红斑完全愈合。图12为示出用各试验物质处理的特应性皮炎小鼠模型的皮炎评分的曲线图。(威尔科克森符号秩检验；P<0.05，每组检查三只小鼠，具有统计学意义(Wilcoxon-signed rank test；P<0.05 with statisticallysignificant three mice were examined from eachgroup))如图12所示，确认到本发明化合物27以浓度依赖性的方式改善特应性皮炎症状(16μg/mL、8μg/mL)，这表示更优于作为阳性对照组的0.1％的地塞米松处理组。
6-2：血清分析
为了测定小鼠血清中IgE以及小鼠DF特异性IgE，根据制造商的指示使用小鼠IgEELISA试剂盒(Kit)(BioLegend公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA，USA))以及小鼠DF特异性IgE ELISA试剂盒(Kit)(BioLegend公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥(SanDiego，CA，USA))。将所测定的血清总IgE以及Df霜特异性IgE的变化量分别示于图13的(a)部分以及(b)部分。经确认，与作为阳性对照组的0.1％的地塞米松相比，在本发明的化合物处理组中显著减少总IgE以及Df-特异性IgE。
6-3：组织分析
通过用苏木精-伊红(Hematoxylin and eosin，H&E)染色来确认皮肤组织变化(参考图15)(数据显示为平均值±标准差(Data are showed as mean±standard deviation，SD)。**P<0.01，*P<0.05)。并且，测定嗜酸性粒细胞的变化以及小鼠表皮厚度变化(参考图22)。本发明化合物27处理组表现出嗜酸性粒细胞的数量以浓度依赖性的方式减少，并且小鼠的表皮厚度随着药物的浓度增加而变薄。
6-4：FACS分析
(1)分析特应性皮炎小鼠皮肤
对于特应性皮炎小鼠模型的皮肤，分析用本发明化合物27处理的T细胞级分并将其结果示于图16以及图17中。(数据显示为平均值±标准差(Data are showed as mean±standard deviation，SD)。**P<0.01，*P<0.05)在2个本发明化合物27处理组(16μg/mL、8μg/mL)中，CD3+、CD4+、CD69+以及CD103+等皮肤-特异性T细胞的比例均以浓度依赖性的方式显著减少。尤其，CD69+T细胞以及CD103+T细胞数量具有统计显著性地减少，这显著优于作为阳性对照组的0.1％的地塞米松组。
(2)分析特应性皮炎患者皮肤样品
用本发明化合物27处理从用各药物处理的特应性皮炎患者(延世西富兰斯医院皮肤科，韩国)的皮肤分离的组织，然后比较T细胞级分并将其结果示于图18以及图19中。(数据显示为平均值±标准差(Data are showed as mean±standard deviation，SD)。**P<0.01，*P<0.05)经确认，在2个本发明化合物27处理组(16μg/mL，8μg/mL)中，皮肤-特异性T细胞的比例均以浓度依赖性的方式显著减少。
实施例7：利用骨髓来源树突状细胞(Bone marrow-derived dendritic cell， BMDC)确认信号传导调节
7-1.培养细胞
将C57BL/6J小鼠(JA BIO，DBL-0011，6～12周龄，雄性)颈脱位后，分离大腿骨(Femur)以及胫骨(tibia)并保存在PBS(HyClone公司，Cat No.SH30028.02)中。从大腿骨(Femur)以及胫骨(tibia)最大限度地去除组织(tissue)后，垂直切断两侧骨末端并连接5mL的注射器(syringe)(韩国疫苗，5cc注射器(syringe)22g)，然后用5mL的PBS快速收集骨髓(one marrow)。以1800rpm离心3分钟后弃去上清液并加入10mL的PBS进行溶解，然后用100μm的细胞滤网(cell strainer)过滤并以1800rpm离心3分钟。弃去上清液后，用培养基(culture media)[RPMI 1640(康宁公司(Corning)，Cat No.10-040-CV)、10％的胎牛血清(fetal bovine serum)(FBS，Gibco公司，Cat No.26140-079)、1％的青霉素-链霉素(Penicillin-Streptomycin)(Gibco公司，Cat No.15140-122)、50μM的2-巯基乙醇(2-Mercaptoethanol)(Gibco公司，Cat No.21985)、20μg/mL的gM-CSF(派普泰克(Peprotech)，Cat No.315-03)]在CO2培养基中培养。4天后，再加入等体积的培养基(culture media)后培养2天，然后收集骨髓来源树突状细胞(Bone marrow-derived dendritic cell，BMDC)并以12孔板(well plate)为基准接种(seeding)至8×105个细胞(cells)/ml后过夜(overnight)。
7-2.药物以及用TSLP处理
用化合物27、Jak1抑制剂(inhibitor)(非戈替尼(Filgotinib)，赛力克(Selleck)，Cat No.JS7605)以及Jak2抑制剂(inhibitor)(SD-1029，西格玛(Sigma)，CatNo.573098)预处理上述所得到的BMDC30分钟或1小时。用mTSLP(R&D Systems公司，CatNo.555-TS-010)或hTSLP处理后经过5分钟、10分钟或30分钟后，用细胞裂解液(lysisbuffer)(Cell signaling公司，9806S)得到蛋白质裂解液。在4℃的温度下以15000rpm离心20分钟后取出上清液并转移到新的e-tube中。用BCA蛋白测定试剂盒(protein assay kit)(赛默飞(Thermo)，Cat No.23225)对蛋白质进行定量，然后加入5X SDS-PAGE上样缓冲液(loading buffer)(韩国生物世界(Biosesang)，Cat No.SF2002-110-00)并在103℃的温度下煮沸5分钟后在-20℃的温度下储存。
7-3.蛋白质印迹(Western Blot)
根据蛋白质的分子量制备不同的SDS-PAGE凝胶组成，用伯乐盒(BIO-RADcassette)组装并倒入电泳缓冲液(running buffer)后上样，然后以60～100V电泳(running)规定时间。以100V转移(transfer)到用甲醇(Methanol)处理的PVDF膜(安玛西亚(Amersham)，Cat No.10600022)上2小时。用5％的BSA(Bovogen公司，Cat No.BSAS0.1)封闭2小时后，在4℃的温度下用一抗[磷酸化STAT5抗体(phospho-STAT5 antibody)(Cellsignaling公司，Cat No.9351S)、总Stat5抗(total Stat5 antibody)(Cell signaling公司，Cat No.94205S)、γ微管蛋白抗体(γ-Tubulin antibody)(英杰公司(Invitrogen)，CatNo.T6557)、肌动蛋白(actin)(Santa Cruz公司，Cat No.sc-47778)]处理过夜。第二天，用TBS-T清洗后，在常温下将HRP-结合的二抗[抗兔IgG(anti-rabbit IgG)(伯乐(BIO-RAD)，Cat No.BR1706515)、抗小鼠IgG(anti-mouse IgG)(伯乐(BIO-RAD)，Cat No.BR1706516)]培养2小时。用TBS-T清洗后，将薄膜浸泡在ECL溶液(Thermo，Cat No.32209)中，然后用iBright成像系统(imaging system)(英杰公司(Invitrogen)，型号(Model No.)FL1500)进行检测。利用ImageJ软件(software)(版本(version)1.38；美国国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health))测定每个条带强度(band intensity)并计算pSTAT5/STAT比例，然后利用graphPad棱镜软件(Prism software)(版本(version)5.01；graphPad软件有限公司(graphPad Software，Inc.))呈现曲线图。如图17所示，确认到与对照组(Con)相比，用TSLP处理的p-STAT5增加6.7倍，相反，用本发明化合物27处理的p-STAT5显著减少。与TSLP处理组相比，当用1μM的本发明的化合物处理时p-STAT5减少40％，表现出与JAK2抑制剂相同的水平，当用2μM以及5μM处理时，表现出分别减少51％以及59％的结果。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。
<110> 阿米蒂比奥有限公司
<120> 调节TSLP/TSLPR信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物
<130> AMTIX21P03WO
<160> 6
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1113
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠 TSLPR, CDS
<400> 1
atggcatggg cactcgcggt catcctcctg cctcggctcc ttgcggcggc agcggcggcg 60
gcggcggtga cgtcacgggg tgatgtcaca gtcgtctgcc atgacctgga gacggtggag 120
gtcacgtggg gctcgggccc cgaccaccac ggcgccaact tgagcctgga gttccgttat 180
ggcactggcg ccctgcaacc ctgcccgcga tatttcctgt ccggcgctgg tgtcacttcc 240
gggtgcatcc tccccgcggc gagggcgggg ctgctggagc tggcactgcg cgacggaggc 300
ggggccatgg tgtttaaggc taggcagcgc gcgtccgcct ggctgaagcc ccgcccacct 360
tggaatgtga cgctgctctg gacaccagac ggggacgtga ctgtctcctg gcctgcccac 420
tcctacctgg gcctggacta cgaggtgcag caccgggaga gcaatgacga tgaggacgcc 480
tggcagacga cctcagggcc ctgctgtgac ttgacagtgg gcgggctcga ccccgtacgc 540
tgctatgact tccgggttcg ggcgtcgccc cgggccgcgc actatggcct ggaggcgcag 600
cctagcgagt ggacagcggt gacaaggctt tccggggcag catccgcggg tgacccctgc 660
gccgcccacc ttccccccct agcctcctgt accgcaagcc ccgccccatc cccggccctg 720
gccccgcccc tcctgcccct gggctgcggc ctagcagcgc tgctgacact gtccctgctc 780
ctggccgccc tgaggcttcg cagggtgaaa gatgcgctgc tgccctgcgt ccctgacccc 840
agcggctcct tccctggact ctttgagaag catcacggga acttccaggc ctggattgcg 900
gacgcccagg ccacagcccc gccagccagg accgaggagg aagatgacct catccacacc 960
aaggctaaga gggtggagcc cgaggacggc acctccctct gcaccgtgcc aaggccaccc 1020
agcttcgagc caagggggcc gggaggcggg gccatggtgt cagtgggcgg ggccacgttc 1080
atggtgggcg acagcggcta catgaccctg tga 1113
<210> 2
<211> 1116
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人 TSLPR, CDS
<400> 2
atggggcggc tggttctgct gtggggagct gccgtctttc tgctgggagg ctggatggct 60
ttggggcaag gaggagcagc agaaggagta cagattcaga tcatctactt caatttagaa 120
accgtgcagg tgacatggaa tgccagcaaa tactccagga ccaacctgac tttccactac 180
agattcaacg gtgatgaggc ctatgaccag tgcaccaact accttctcca ggaaggtcac 240
acttcggggt gcctcctaga cgcagagcag cgagacgaca ttctctattt ctccatcagg 300
aatgggacgc accccgtttt caccgcaagt cgctggatgg tttattacct gaaacccagt 360
tccccgaagc acgtgagatt ttcgtggcat caggatgcag tgacggtgac gtgttctgac 420
ctgtcctacg gggatctcct ctatgaggtt cagtaccgga gccccttcga caccgagtgg 480
cagtccaaac aggaaaatac ctgcaacgtc accatagaag gcttggatgc cgagaagtgt 540
tactctttct gggtcagggt gaaggctatg gaggatgtat atgggccaga cacataccca 600
agcgactggt cagaggtgac atgctggcag agaggcgaga ttcgggatgc ctgtgcagag 660
acaccaacgc ctcccaaacc aaagctgtcc aaatttattt taatttccag cctggccatc 720
cttctgatgg tgtctctcct ccttctgtct ttatggaaat tatggagagt gaagaagttt 780
ctcattccca gcgtgccaga cccgaaatcc atcttccccg ggctctttga gatacaccaa 840
gggaacttcc aggagtggat cacagacacc cagaacgtgg cccacctcca caagatggca 900
ggtgcagagc aagaaagtgg ccccgaggag cccctggtag tccagttggc caagactgaa 960
gccgagtctc ccaggatgct ggacccacag accgaggaga aagaggcctc tgggggatcc 1020
ctccagcttc cccaccagcc cctccaaggc ggtgatgtgg tcacaatcgg gggcttcacc 1080
tttgtgatga atgaccgctc ctacgtggcg ttgtga 1116
<210> 3
<211> 1380
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠 IL7R-α, CDS
<400> 3
atgatggctc tgggtagagc tttcgctata gttttctgct taattcaagc tgtttctgga 60
gaaagtggaa atgcccagga tggagaccta gaagatgcag acgcggacga tcactccttc 120
tggtgccaca gccagttgga agtggatgga agtcaacatt tattgacttg tgcttttaat 180
gactcagaca tcaacacagc taatctggaa tttcaaatat gtggggctct tttacgagtg 240
aaatgcctaa ctcttaacaa gctgcaagat atatatttta taaagacatc agaattctta 300
ctgattggta gcagcaatat atgtgtgaag cttggacaaa agaatttaac ttgcaaaaat 360
atggctataa acacaatagt taaagccgag gctccctctg acctgaaagt cgtttatcgc 420
aaagaagcaa atgatttttt ggtgacattt aatgcacctc acttgaaaaa gaaatattta 480
aaaaaagtaa agcatgatgt ggcctaccgc ccagcaaggg gtgaaagcaa ctggacgcat 540
gtatctttat tccacacaag aacaacaatc ccacagagaa aactacgacc aaaagcaatg 600
tatgaaatca aagtccgatc cattccccat aacgattact tcaaaggctt ctggagcgag 660
tggagtccaa gttctacctt cgaaactcca gaacccaaga atcaaggagg atgggatcct 720
gtcttgccaa gtgtcaccat tctgagtttg ttctctgtgt ttttgttggt catcttagcc 780
catgtgctat ggaaaaaaag gattaaacct gtcgtatggc ctagtctccc cgatcataag 840
aaaactctgg aacaactatg taagaagcca aaaacgagtc tgaatgtgag tttcaatccc 900
gaaagtttcc tggactgcca gattcatgag gtgaaaggcg ttgaagccag ggacgaggtg 960
gaaagttttc tgcccaatga tcttcctgca cagccagagg agttggagac acagggacac 1020
agagccgctg tacacagtgc aaaccgctcg cctgagactt cagtcagccc accagaaaca 1080
gttagaagag agtcaccctt aagatgcctg gctagaaatc tgagtacctg caatgcccct 1140
ccactccttt cctctaggtc ccctgactac agagatggtg acagaaatag gcctcctgtg 1200
tatcaagact tgctgccaaa ctctggaaac acaaatgtcc ctgtccctgt ccctcaacca 1260
ttgcctttcc agtcgggaat cctgatacca gtttctcaga gacagcccat ctccacttcc 1320
tcagtactga atcaagaaga agcgtatgtc accatgtcta gtttttacca aaacaaatga 1380
1380
<210> 4
<211> 1380
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人 IL7R-α, CDS
<400> 4
atgacaattc taggtacaac ttttggcatg gttttttctt tacttcaagt cgtttctgga 60
gaaagtggct atgctcaaaa tggagacttg gaagatgcag aactggatga ctactcattc 120
tcatgctata gccagttgga agtgaatgga tcgcagcact cactgacctg tgcttttgag 180
gacccagatg tcaacatcac caatctggaa tttgaaatat gtggggccct cgtggaggta 240
aagtgcctga atttcaggaa actacaagag atatatttca tcgagacaaa gaaattctta 300
ctgattggaa agagcaatat atgtgtgaag gttggagaaa agagtctaac ctgcaaaaaa 360
atagacctaa ccactatagt taaacctgag gctccttttg acctgagtgt cgtctatcgg 420
gaaggagcca atgactttgt ggtgacattt aatacatcac acttgcaaaa gaagtatgta 480
aaagttttaa tgcacgatgt agcttaccgc caggaaaagg atgaaaacaa atggacgcat 540
gtgaatttat ccagcacaaa gctgacactc ctgcagagaa agctccaacc ggcagcaatg 600
tatgagatta aagttcgatc catccctgat cactatttta aaggcttctg gagtgaatgg 660
agtccaagtt attacttcag aactccagag atcaataata gctcagggga gatggatcct 720
atcttactaa ccatcagcat tttgagtttt ttctctgtcg ctctgttggt catcttggcc 780
tgtgtgttat ggaaaaaaag gattaagcct atcgtatggc ccagtctccc cgatcataag 840
aagactctgg aacatctttg taagaaacca agaaaaaatt taaatgtgag tttcaatcct 900
gaaagtttcc tggactgcca gattcatagg gtggatgaca ttcaagctag agatgaagtg 960
gaaggttttc tgcaagatac gtttcctcag caactagaag aatctgagaa gcagaggctt 1020
ggaggggatg tgcagagccc caactgccca tctgaggatg tagtcatcac tccagaaagc 1080
tttggaagag attcatccct cacatgcctg gctgggaatg tcagtgcatg tgacgcccct 1140
attctctcct cttccaggtc cctagactgc agggagagtg gcaagaatgg gcctcatgtg 1200
taccaggacc tcctgcttag ccttgggact acaaacagca cgctgccccc tccattttct 1260
ctccaatctg gaatcctgac attgaaccca gttgctcagg gtcagcccat tcttacttcc 1320
ctgggatcaa atcaagaaga agcatatgtc accatgtcca gcttctacca aaaccagtga 1380
1380
<210> 5
<211> 3288
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠 TRPA1, CDS
<400> 5
atgaagcgcg gcttgaggag gattctgctc ccggaggaaa ggaaggaggt ccagggcgtt 60
gtctatcgcg gcgtcgggga agacatggac tgctccaagg aatcctttaa ggtggacatt 120
gaaggagata tgtgtagatt agaagacttc atcaagaacc gaagaaaact aagcaaatat 180
gaggatgaaa atctctgtcc tctgcatcac gcagcagcag aaggtcaagt tgaactgatg 240
gaactgatca tcaatggttc ttcgtgtgaa gtgctgaata taatggatgg ttatggaaat 300
accccactgc attgtgctgc agaaaaaaat caagttgaaa gtgtaaagtt tcttctcagc 360
caaggagcaa atccaaacct ccgaaataga aacatgatgt caccccttca catagctgtg 420
catggcatgt acaacgaagt gatcaaggtg ttgactgagc acaaggccac taacatcaat 480
ttagaaggag agaatgggaa cacggctttg atgtccacgt gtgccaaaga caacagtgaa 540
gctttgcaaa ttttgttaga aaaaggagct aagctgtgta aatcaaataa gtggggagac 600
taccctgtgc accaggcagc attttcaggt gccaaaaaat gcatggaatt aatcttagca 660
tatggtgaaa agaacggcta cagcagggag actcacatta attttgtgaa tcacaagaaa 720
gccagccctc tccacctagc agttcaaagc ggagacttgg acatgattaa gatgtgcctg 780
gacaacggtg cacacatcga catgatggag aatgccaaat gcatggccct ccattttgct 840
gcaacccagg gagccactga catcgttaag ctcatgatct catcctatac cggaagtagt 900
gatattgtga atgcagttga tggcaatcag gagaccctgc ttcacagagc ctcgttattt 960
gatcaccatg acctggcaga atacctaata tcagtgggag cagacatcaa cagcactgat 1020
tctgaaggac gctctccact tattttagca acagcttctg catcctggaa cattgtgaat 1080
ttgctcctct gtaaaggtgc caaagtagac ataaaagatc atcttggacg taactttttg 1140
catttgactg tgcagcagcc ttatggacta agaaatttgc ggcctgagtt tatgcagatg 1200
caacacatca aagagctggt gatggatgaa gacaatgacg gatgcacacc tctccattat 1260
gcctgtaggc agggggttcc tgtctctgta aataacctcc ttggcttcaa tgtgtccatt 1320
catagcaaaa gtaaagataa gaagtcgccc ctgcattttg cagccagtta tgggcgcatc 1380
aatacatgtc agagacttct gcaagacata agtgatacga ggcttttgaa tgaaggggat 1440
ctccatggga tgacccctct ccacctggca gcaaaaaatg ggcatgataa agtcgttcaa 1500
ctccttctga agaaaggggc cttatttctc agtgaccaca atggctggac tgctttgcat 1560
cacgcctcca tgggtgggta cactcagacc atgaaggtca ttcttgatac taacttgaaa 1620
tgcacagacc gactagatga agaagggaac acagcactcc actttgcagc acgggaaggc 1680
catgccaagg ctgttgcaat gcttttgagc tacaatgctg acatcctcct gaacaagaag 1740
caagcttcct ttctgcatat tgccctgcac aataagcgca aggaagtggt tctcacaacc 1800
atcagaaata aaagatggga tgagtgtctt caagttttca ctcataattc tccaagcaat 1860
cgatgtccaa tcatggagat ggtagaatac ctccccgagt gcatgaaagt tcttttagat 1920
ttctgcatga taccttccac agaagacaag tcctgtcaag actaccatat tgagtataat 1980
ttcaagtatc tccaatgccc attatccatg accaaaaaag tagcacctac ccaggatgtg 2040
gtatatgagc ctcttacaat cctcaatgtc atggtccaac ataaccgcat agaactcctc 2100
aaccaccctg tgtgtaggga gtacttactc atgaaatggt gtgcctatgg attcagagcc 2160
catatgatga acctaggatc ttattgtctt ggtctcatac ccatgaccct tcttgttgtc 2220
aaaatacagc ctggaatggc cttcaattct actggaataa tcaatggaac tagtagtact 2280
catgaggaaa gaatagacac tctgaaaagg aattacttcc tggattacaa caatgctctg 2340
gaatgggtta tctatacaac tagtatcatc ttcgtgttgc ccttgttcct caacatccca 2400
gcgtatatgc agtggcaatg tggagcaata gcgatattct tctactggat gaacttccta 2460
ctgtatcttc aaaggtttga gaactgtgga attttcattg ttatgttgga ggtgattttt 2520
aaaacattgc tgagatcgac cggagtgttt atcttcctcc tactggcttt tggcctcagc 2580
ttttatgttc tcctgaattt ccaagatgcc ttcagcaccc cattgctttc cttaatccag 2640
acattcagta tgatgctagg agacatcaat tatcgagatg ccttcctaga accattgttt 2700
agaaatgagt tggcataccc agtcctgacc tttgggcagc ttattgcctt cacaatgttt 2760
gtcccaattg ttctcatgaa cttactgatt ggcttggcgg ttggggacat tgctgaggtc 2820
cagaagcatg cgtcattgaa gaggattgct atgcaggtgg aacttcatac caacttagaa 2880
aaaaagctgc cactctggta cttacgcaaa gtggatcaga ggtccaccat cgtgtatcca 2940
aatagaccca ggcacggcag gatgctacgg ttttttcatt actttcttaa tatgcaagaa 3000
acacgacaag aagtaccaaa cattgacaca tgcttggaaa tggaaatatt gaaacagaaa 3060
tatcggctga aggacctcac ttccctcttg gaaaagcagc atgagctcat caaactcatc 3120
atccagaaga tggagatcat ctcagagaca gaagatgaag ataaccattg ctctttccaa 3180
gacaggttca agaaggagag gctggaacag atgcacagca agtggaattt tgtcttaaac 3240
gcagttaaga ctaaaacaca ttgttctatt agccacccgg acttttag 3288
<210> 6
<211> 3360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人 TRPA1, CDS
<400> 6
atgaagcgca gcctgaggaa gatgtggcgc cctggagaaa agaaggagcc ccagggcgtt 60
gtctatgagg atgtgccgga cgacacggag gatttcaagg aatcgcttaa ggtggttttt 120
gaaggaagtg catatggatt acaaaacttt aataagcaaa agaaattaaa aagatgtgac 180
gatatggaca ccttcttctt gcattatgct gcagcagaag gccaaattga gctaatggag 240
aagatcacca gagattcctc tttggaagtg ctgcatgaaa tggatgatta tggaaatacc 300
cctctgcatt gtgctgtaga aaaaaaccaa attgaaagcg ttaagtttct tctcagcaga 360
ggagcaaacc caaatctccg aaacttcaac atgatggctc ctctccacat agctgtgcag 420
ggcatgaata atgaggtgat gaaggtcttg cttgagcata gaactattga tgttaatttg 480
gaaggagaaa atggaaacac agctgtgatc attgcgtgca ccacaaataa tagcgaagca 540
ttgcagattt tgcttaaaaa aggagctaag ccatgtaaat caaataaatg gggatgtttc 600
cctattcacc aagctgcatt ttcaggttcc aaagaatgca tggaaataat actaaggttt 660
ggtgaagagc atgggtacag tagacagttg cacattaact ttatgaataa tgggaaagcc 720
acccctctcc acctggctgt gcaaaatggt gacttggaaa tgatcaaaat gtgcctggac 780
aatggtgcac aaatagaccc agtggagaag ggaaggtgca cagccattca ttttgctgcc 840
acccagggag ccactgagat tgttaaactg atgatatcgt cctattctgg tagcgtggat 900
attgttaaca caaccgatgg atgtcatgag accatgcttc acagagcttc attgtttgat 960
caccatgagc tagcagacta tttaatttca gtgggagcag atattaataa gatcgattct 1020
gaaggacgct ctccacttat attagcaact gcttctgcat cttggaatat tgtaaatttg 1080
ctactctcta aaggtgccca agtagacata aaagataatt ttggacgtaa ttttctgcat 1140
ttaactgtac agcaacctta tggattaaaa aatctgcgac ctgaatttat gcagatgcaa 1200
cagatcaaag agctggtaat ggatgaagac aacgatgggt gtactcctct acattatgca 1260
tgtagacagg ggggccctgg ttctgtaaat aacctacttg gctttaatgt gtccattcat 1320
tccaaaagca aagataagaa atcacctctg cattttgcag ccagttatgg gcgtatcaat 1380
acctgtcaga ggctcctaca agacataagt gatacgaggc ttctgaatga aggtgacctt 1440
catggaatga ctcctctcca tctggcagca aagaatggac atgataaagt agttcagctt 1500
cttctgaaaa aaggtgcatt gtttctcagt gaccacaatg gctggacagc tttgcatcat 1560
gcgtccatgg gcgggtacac tcagaccatg aaggtcattc ttgatactaa tttgaagtgc 1620
acagatcgcc tggatgaaga cgggaacact gcacttcact ttgctgcaag ggaaggccac 1680
gccaaagccg ttgcgcttct tctgagccac aatgctgaca tagtcctgaa caagcagcag 1740
gcctcctttt tgcaccttgc acttcacaat aagaggaagg aggttgttct tacgatcatc 1800
aggagcaaaa gatgggatga atgtcttaag attttcagtc ataattctcc aggcaataaa 1860
tgtccaatta cagaaatgat agaatacctc cctgaatgca tgaaggtact tttagatttc 1920
tgcatgttgc attccacaga agacaagtcc tgccgagact attatatcga gtataatttc 1980
aaatatcttc aatgtccatt agaattcacc aaaaaaacac ctacacagga tgttatatat 2040
gaaccgctta cagccctcaa cgcaatggta caaaataacc gcatagagct tctcaatcat 2100
cctgtgtgta aagaatattt actcatgaaa tggttggctt atggatttag agctcatatg 2160
atgaatttag gatcttactg tcttggtctc atacctatga ccattctcgt tgtcaatata 2220
aaaccaggaa tggctttcaa ctcaactggc atcatcaatg aaactagtga tcattcagaa 2280
atactagata ccacgaattc atatctaata aaaacttgta tgattttagt gtttttatca 2340
agtatatttg ggtattgcaa agaagcgggg caaattttcc aacagaaaag gaattatttt 2400
atggatataa gcaatgttct tgaatggatt atctacacga cgggcatcat ttttgtgctg 2460
cccttgtttg ttgaaatacc agctcatctg cagtggcaat gtggagcaat tgctgtttac 2520
ttctattgga tgaatttctt attgtatctt caaagatttg aaaattgtgg aatttttatt 2580
gttatgttgg aggtaatttt gaaaactttg ttgaggtcta cagttgtatt tatcttcctt 2640
cttctggctt ttggactcag cttttacatc ctcctgaatt tacaggatcc cttcagctct 2700
ccattgcttt ctataatcca gaccttcagc atgatgctag gagatatcaa ttatcgagag 2760
tccttcctag aaccatatct gagaaatgaa ttggcacatc cagttctgtc ctttgcacaa 2820
cttgtttcct tcacaatatt tgtcccaatt gtcctcatga atttacttat tggtttggca 2880
gttggcgaca ttgctgaggt ccagaaacat gcatcattga agaggatagc tatgcaggtg 2940
gaacttcata ccagcttaga gaagaagctg ccactttggt ttctacgcaa agtggatcag 3000
aaatccacca tcgtgtatcc caacaaaccc agatctggtg ggatgttatt ccatatattc 3060
tgttttttat tttgcactgg ggaaataaga caagaaatac caaatgctga taaatcttta 3120
gaaatggaaa tattaaagca gaaataccgg ctgaaggatc ttacttttct cctggaaaaa 3180
cagcatgagc tcattaaact gatcattcag aagatggaga tcatctctga gacagaggat 3240
gatgatagcc attgttcttt tcaagacagg tttaagaaag agcagatgga acaaaggaat 3300
agcagatgga atactgtgtt gagagcagtc aaggcaaaaa cacaccatct tgagccttag 3360
3360

Claims (9)

1.一种用于抗炎症的药物组合物，其特征在于，
包含如下述化学式1所示的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物、其R构型或S构型或外消旋混合物、其盐、互变异构体、多晶型物、前药和/或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂作为药理活性成分，调节由作为细胞因子的胸腺基质淋巴细胞生成素、胸腺基质淋巴细胞生成素受体以及白细胞介素-7受体α引起的细胞内信号传导：
化学式1：
在上述化学式1中，
R4、R5、R6、R7以及R8彼此相同或不同，分别独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基以及卤代C1-7烷氧基中；
Y选自下述化学式2至化学式4中；
化学式2：
化学式3：
化学式4：
上述R1以及R3彼此相同或不同，分别独立地为氢或C1-7烷基；
R2为氢或C1-7烷基。
2.根据权利要求1所述的用于抗炎症的药物组合物，其特征在于，上述C1-7烷基为直链状、支链状或环状C1-7烷基。
3.根据权利要求1所述的用于抗炎症的药物组合物，其特征在于，如上述化学式1所示的化合物为选自由如下化合物组成的组中的任一种：
(R)/(S)-1-((4-((2-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物17)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物19)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物20)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物21)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物22)；
(R)/(S)-1-((4-((3-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物23)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物24)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(三氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物26)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物27)；
(R)/(S)-N-(4-((3-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物28)；
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物29)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物30)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物31)；
(R)/(S)-2-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物34)；
(R)/(S)-2-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物36)；
(R)/(S)-2-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物37)；
(R)/(S)-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物38)；
(R)/(S)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物40)；
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物41)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物44)；
(R)/(S)-(1-((4-((3,4-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物55)；
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)五-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物56)；
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物57)；
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物58)；
(R)/(S)-2-(二甲氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物59)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物60)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物61)；
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物62)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)丁酰胺(化合物63)；
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物64)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)戊酰胺(化合物65)；
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物66)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)丁酰胺(化合物67)；
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物68)；以及
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)戊酰胺(化合物69)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于抗炎症的药物组合物，其特征在于，用于治疗特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、鼻炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎症性肠病或过敏性疾病。
5.一种用于抗癌的药物组合物，其特征在于，
包含如下述化学式1所示的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物、其R构型或S构型或外消旋混合物、其盐、互变异构体、多晶型物、前药和/或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂作为药理活性成分，调节由作为细胞因子的胸腺基质淋巴细胞生成素、胸腺基质淋巴细胞生成素受体以及白细胞介素-7受体α引起的细胞内信号传导：
化学式1：
在上述化学式1中，
R4、R5、R6、R7以及R8彼此相同或不同，分别独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基以及卤代C1-7烷氧基中；
Y选自下述化学式2或化学式3中；
化学式2：
化学式3：
上述R1以及R3彼此相同或不同，分别独立地为氢或C1-7烷基；
R2为C1-7烷基，然而，当上述化学式2中的R1以及R3为氢，R2为-CH3时，上述化学式1中的R5或R7不是氟；当上述化学式3中的R1为氢时，上述化学式1中的R4至R8中的任一个不是氢，且R5或R7不是氟。
6.根据权利要求5所述的用于抗癌的药物组合物，其特征在于，上述C1-7烷基为直链状、支链状或环状C1-7烷基。
7.根据权利要求5所述的用于抗癌的药物组合物，其特征在于，如上述化学式1所示的化合物为选自由如下化合物组成的组中的任一种：
(R)/(S)-1-((4-((2-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物17)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物19)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物20)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物21)；
(R)/(S)-1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)丁烷-2-氯化铵(化合物22)；
(R)/(S)-1-((4-((3-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物23)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物24)；
(R)/(S)-1-((4-((4-(三氟苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物26)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物27)；
(R)/(S)-N-(4-((3-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物28)；
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)-2-(甲基氨基)丁酰胺(化合物29)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物30)；
(R)/(S)-2-(甲基氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物31)；
(R)/(S)-2-((4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物34)；
(R)/(S)-2-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物36)；
(R)/(S)-2-((4-((4-氯苄基)氧基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物37)；
(R)/(S)-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物38)；
(R)/(S)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物40)；
(R)/(S)-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物41)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((3-氟苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)；
(R)/(S)-1-甲基-N-(4-((4-氯苄基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物44)；
(R)/(S)-(1-((4-((3,4-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物55)；
(R)/(S)-(1-氧代-1-((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)五-2-烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物56)；
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物57)；
(R)/(S)-1-((4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-1-氧代戊烷-2-氯化铵(化合物58)；
(R)/(S)-2-(二甲氨基)-N-(4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物59)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物60)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(化合物61)；
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物62)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)丁酰胺(化合物63)；
(R)/(S)-2-(乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物64)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(乙氨基)戊酰胺(化合物65)；
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)丁酰胺(化合物66)；
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)丁酰胺(化合物67)；
(R)/(S)-2-(二乙氨基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)戊酰胺(化合物68)；以及
(R)/(S)-N-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苄基-2-(二乙氨基)戊酰胺(化合物69)。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的用于抗癌的药物组合物，其特征在于，用于预防、治疗或预防以及治疗胰腺癌、乳腺癌、皮肤癌、口咽癌或胃癌。
9.一种用于预防或治疗过敏性疾病、瘙痒症、或Th2免疫疾病的药物组合物，其特征在于，
包含如下述化学式1所示的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物、其R构型或S构型或外消旋混合物、其盐、互变异构体、多晶型物、前药和/或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂作为药理活性成分，调节由作为细胞因子的胸腺基质淋巴细胞生成素、胸腺基质淋巴细胞生成素受体以及白细胞介素-7受体α引起的细胞内信号传导：
化学式1：
在上述化学式1中，
R4、R5、R6、R7以及R8彼此相同或不同，分别独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基以及卤代C1-7烷氧基中；
Y选自下述化学式2至化学式4中；
化学式2：
化学式3：
化学式4：
上述R1以及R3彼此相同或不同，分别独立地为氢或C1-7烷基；
R2为氢或C1-7烷基。
CN202280050784.1A 2021-06-01 2022-06-01 调节tslp/tslpr信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物 Pending CN117677382A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0071116 2021-06-01
KR20210071116 2021-06-01
PCT/KR2022/007797 WO2022255801A1 (ko) 2021-06-01 2022-06-01 Tslp/tslpr 신호전달을 조절하는 벤질옥시벤질아미닐 아미노산 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117677382A true CN117677382A (zh) 2024-03-08

Family

ID=84324433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280050784.1A Pending CN117677382A (zh) 2021-06-01 2022-06-01 调节tslp/tslpr信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4349329A1 (zh)
KR (1) KR20240021204A (zh)
CN (1) CN117677382A (zh)
AU (1) AU2022283938A1 (zh)
CA (1) CA3222468A1 (zh)
WO (1) WO2022255801A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104854086B (zh) * 2012-12-18 2017-06-27 Ea制药株式会社 杂环酰胺衍生物和含有其的药物
KR20180046730A (ko) 2016-10-28 2018-05-09 (주)앰틱스바이오 알라닌 및 프롤린 아미노산의 기능적 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP3601255A1 (en) * 2017-03-21 2020-02-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
AU2019271419B2 (en) * 2018-05-17 2022-09-29 Bionomics Limited Pain treating compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA3222468A1 (en) 2022-12-08
WO2022255801A1 (ko) 2022-12-08
KR20240021204A (ko) 2024-02-16
AU2022283938A1 (en) 2024-01-18
EP4349329A1 (en) 2024-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5905620B2 (ja) Ａｔｐ結合カセット輸送体のモジュレーター
CN111954525B (zh) 稠合双环C5aR拮抗剂的前药
JP5105578B2 (ja) 細胞接着のモジュレーター
SK18872000A3 (sk) Zlúčenina podobná n-acyldipeptidu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
US20070167409A1 (en) Compounds and Methods for Treating Toll-Like Receptor 2-Related Diseases and Conditions
US20050197351A1 (en) 3,4-Dihydroquinazoline derivatives as T-type calcium channel blockers and method of preparing the same
HU227711B1 (en) Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them
EA032429B1 (ru) Селективные низкомолекулярные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве агентов для лечения рака
JP2009526864A (ja) 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
JP2009521429A (ja) Ｇａｂａ−ｂ受容体モジュレーターとしてのイミダゾール
EA009457B1 (ru) Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов
CA3132387A1 (en) Degraders of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
EA026037B1 (ru) Ингибиторы аггреканазы
AU2020323429A1 (en) Urea compound for antagonizing LPA1 receptor
WO2018047139A1 (en) Compounds as modulators of tigit signalling pathway
CN117677382A (zh) 调节tslp/tslpr信号传导的苄氧基苄胺基氨基酸衍生物
RU2737085C2 (ru) Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение
US4868175A (en) 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical
WO2022023460A1 (en) Acrylamide-substituted indane compounds and therapeutic use thereof
CN1234229A (zh) 治疗免疫调节炎症的装置
CN115028679B (zh) 一种具有Cyclophilin A降解活性的PROTAC化合物及其制备方法与应用
CA2742610A1 (en) Compositions and methods for modulating cell-cell fusion via intermediate-conductance calcium-activated potassium channels
CN115028681B (zh) 一种降解亲环素a的嵌合体化合物及其制备方法与应用
JP2004519428A (ja) カルシライティック化合物
EP4268811A1 (en) Novel derivative compound having biphenyl group introduced into amino-alkanoic acid and anti-inflammatory composition comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination