CN1176604A - 乙肝疫苗 - Google Patents
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Abstract
提供了一种新的疫苗制剂,该制剂包含有与磷酸铝和3－去－O－酰单磷酰基脂类A结合的乙肝成分,尤其是乙肝表面抗原。
Description
本发明涉及新的疫苗制剂、制备该制剂的方法以及其在治疗中的用途。本发明特别涉及新的用于治疗肝炎感染的制剂以及包含有乙肝疫苗成分的组合疫苗制剂。
由A、B、C、D及E型肝炎病毒引起的病毒性肝炎是非常常见的病毒疾病。特别是由B和C型病毒引起的肝炎还是造成很多肝癌病例的主要原因。因此极需研制出有效的疫苗，但是此项工作虽然已取得显著的成就，其仍然是一项正在进行的事业。在“柳叶刀”(Lancet)，1990年5月12日，第1142页(A.L.W.F.Eddleston教授)中可查得对当今肝炎疫苗的评论(包括很多主要的参考文献)。也可以参见“病毒性肝炎和肝病”(Viral Hepatitis and LiverDisease)(Vyas，B.N.，Dienstag，J.L..，及Hoofnagle，J.H.，eds，Grune和Stratton，Inc.(1984))以及“病毒性肝炎和肝病”(Viral Hepatitis and Liver Disease)(“1990年国际专题讨论会会报”(Proceedings of the 1990 Intemational Symposium)，edsF.B.Hollinger，S.M.Lemon及H.Margolis，由Williams and Wilkins出版)。
如文中所用到的，用“乙肝抗原”一词来指任何来自乙肝病毒的抗原物质，这些抗原物质可被用来诱导人体对该病毒的免疫。
乙肝病毒(HBV)感染是个有普遍性的难题，但是目前可以购买到可用于大量免疫接种的疫苗，例如通过遗传工程技术获得的′Engerix-B′产品(SmithKline Beechan plc)。
有很多资料报道了乙肝表面抗原(HBsAg)的制备。例如，参见Harford等人[“发育生物学标准54”(Develop.Biol.Standard)，第125页(1983)]、Gregg等人[“生物技术”(Biotechnology)，5，第479页(1987)]、EP-A-0226846、EP-A-0299108以及本文中的参考文献。
如文中所用到的，“乙肝表面抗原”或“HBsAg”一词包括任何表现HBV表面抗原的抗原性的HBsAg抗原或其片段。可以理解的是，除开HBsAgS抗原的226个氨基酸序列(参见Tiollais等人，“自然”(Nature)，317，489(1985)及文中的参考资料)之外，如果有必要，文中所述的HBsAg可以包括有如上述参考文献及EP-A-0278940中所述的前-S序列的全部或部分。特别述参考文献及EP-A-0278940中所述的前-S序列的全部或部分。特别是，HBsAg可以包含有一个多肽，该多肽具有一段含有第12-52残基的氨基酸序列，接着是第133-145残基，再接着是与ad血清型的乙肝病毒上的可读框有关的HBsAg的L-蛋白的第175-400残基。(将该多肽称作L*，参见EP0414374)。本发明范围内的HBsAg也可以包括如EP0198474(Endotronics)所述的前S1-前S2-S多肽或其诸如EP 034 578(McCormick和Jones)中所述的那些多肽之类的类似物。文中所述的HBsAg也指一些突变体，例如，WO91/14703或欧洲专利申请公开号0511855A1中所述的“逃逸”突变体，尤其是其中145位的氨基酸取代是由甘氨酸至精氨酸的HBsAg。
通常，HBsAg会处于颗粒状态。例如这些颗粒可以只包含有S蛋白，或者这些颗粒可以是组合颗粒，例如(L*，S)，其中L*是如以上定义的，且S指HBsAg的S-蛋白。所述颗粒最好是处于某种状态，其中该颗粒就是以这种状态在酵母中表达。
虽然由实验获得的和从市场上购得的肝炎疫苗，例如Engerix-B，可产生很好的结果，但已承认的事实是，最适宜的疫苗不仅应激发中和的抗体，而且应尽可能有效地激发通过T-细胞介导的细胞免疫。国际专利申请WO93/19780中公开了一些组合疫苗，该组合疫苗是由基于一种乙肝表面抗原的乙肝成分、氢氧化铝和3-去-O-酰单磷酰基脂类A组成。但未建议一种含有磷酸铝的制剂。
出人意料之外的是，本发明提供了一种制剂，该制剂的有效性比WO93/19780中所述的那些制剂的有效性高，可达其4倍。
因此，本发明提供了一种疫苗，其含有乙肝抗原，连同有3-去-O-酰单磷酰基脂类A(文中缩写为MPL)以及磷酸铝。
前面已将3-O-去-酰单磷酰基脂类A(或3-去-O-酰单磷酰基脂类A)称作3D-MPL或d3-MPL，来表明葡糖胺的还原性末端的第3位是去-O-酰的。至于制备，参见GB 2220211A。在化学性质上，其为3-去酰单磷酰基脂类A与第4、5、6位酰化了的链的混合物。文中将3D-MPL(或d3-MPL)一词缩写成MPL，因为“MPL”是Ribi Immunochem.，Montana的一个注册商标，Ribi明确地用其来表示他们的3-O-去酰单磷酰基脂类A产品。
优选在本发明的组合物中使用小颗粒的MPL。小颗粒MPL的颗粒大小通常小于120mm。这些制剂描述于国际专利申请NO.WO94/21292。
GB2220211A提到，在保留免疫原性特征的同时，降低了以前应用的肠细菌脂多糖(LPS)的内毒性。但是GB 2220211指出这些发现仅仅与细菌(革兰氏阴性菌)系统有关。
但意外的是，已发现本发明的含有乙肝抗原的疫苗组合物具有如文中所述的特别有利的特性。
特别有利之处在于，即使以非常低剂量的抗原，本发明的疫苗组合物也会非常有效地诱导防护性免疫。
该新疫苗制剂会使得有与目前可购得的乙肝疫苗制剂在两剂后的免疫原性促进作用相同的作用。特别是在人临床试验中，两剂疫苗后达到的抗体含量与3剂Engerix-B后的抗体含量相同。
其提供了极好的抗原发性感染的保护作用，并且既有利地激发特异的体液(中和抗体)免疫应答，也有利地激发效应细胞介导(DTH)的免疫应答。
更重要的优点在于本发明的疫苗组合物也可被用作治疗用的疫苗。
以上定义的MPL通常以10-100μg的范围内的剂量存在，优选为25-50μg/剂，其中乙肝抗原通常以2-50μg/剂的范围内的剂量存在，并且磷酸铝以500μg(Al3+)/剂的范围内的剂量存在。
本发明的一个实施方案是下文所述的HBsAg抗原(例如Engerix-B)与MPL及磷酸铝混合。
本发明的更特别的实施方案是如上文定义的(L*，S)颗粒的HBsAg抗原与MPL及磷酸铝混合。
本发明还有一个方面提供了文中所述的用于治疗、特别是用于治疗或预防肝炎感染的疫苗制剂。在一个优选的方面中，本发明的疫苗是一种可用于治疗正在发生中的乙肝感染的治疗疫苗。
在另一方面，本发明的肝炎疫苗组合物含有其他抗原，因而其能有效治疗或预防一种或多种其他细菌、病毒或真菌感染。
因此，本发明的一个实施方案的肝炎疫苗制剂至少含有一种选自其他抗原(特别是甲肝抗原)的其他成分或本领域中所知的提供保护作用以抗一种或多种以下疾病的非肝炎抗原，这些疾病如白喉、破伤风、百日咳、b型嗜血杆菌流感(Hib)以及脊髓灰质炎。还可以包括有抗脑膜炎A、B或C的抗原。
优选本发明的疫苗包含有如上文定义的HBsAg。
在本发明的范围之内的特殊组合疫苗，包括DTP(白喉-破伤风-百日咳)-乙肝组合疫苗制剂、Hib-乙肝疫苗制剂、DTP-Hib-乙肝疫苗制剂和IPV(灭活的脊髓灰质炎疫苗)-DTP-Hib-乙肝疫苗制剂。
肝炎疫苗或上述组合物也可以有利地包括抗甲肝的保护性成分，特别是如存在于Havrix中的由HM-175菌株衍生的灭活减毒菌株。
用于这些疫苗的适宜成分早已可从市面上购得，并可从世界卫生组织获得详细资料。例如，IPV成分可以是索尔克灭活脊髓灰质炎疫苗。包含有3种B.百日咳抗原(69KDa、百日咳毒素(灭活了的)和丝状血凝素(FHA))的、与白喉抗原和诸如Infanrix DTPa之类的破伤风抗原配制的百日咳疫苗可以包含有整个细胞或非细胞的产物。
在一个方面，本发明的肝炎或组合疫苗可以是儿科疫苗。
疫苗制备一般描述于“疫苗新动向和发展”(New Trend and Dertlopmentsin Vaccines)(由Voller等人编著，University Dark Press，Baltimore，MarylandU.S.A1978)。例如Fullerton，美国专利4235877描述了在脂质体中的封装。还例如，Likhite，美国专利4,372,945以及Armor等人，美国专利4474757公开了蛋白质与大分子的缀合。
以一种在典型疫苗中诱导免疫防御反应而无重大、有害的副反应的剂量，来选择每一剂疫苗中的抗原的量。这一量会根据是使用哪一种特异抗原来变化。通常可能每剂会含有1-1000μg的全抗原，优选2-200μg。可通过涉及观察抗体效价和实验对象的其他反应的标准分析来确定特异疫苗的适宜剂量。在初次接种疫苗后，例如，在2和6个月后，实验对象可接受一或多次加强剂。
在本发明的另一方面，提供了一种制备能有效防御或治疗乙肝感染的疫苗的方法，其中该方法包括将文中定义的肝炎抗原和磷酸铝以及MPL混合。
使用这种方法，优选将一或多种添加成份和HBsAg混合以生成组合疫苗。可以使用一些混合这些成分的方法。在一种方法中，可将各种抗原分别吸附到磷酸铝上，在一段时间后，于加入混合溶液之前，将MPL加入到各抗原上。
将了解到的是，本发明还提供了在易感染乙肝或正受乙肝感炎的人体内诱导10mU范围内的抗乙肝的中和抗体效价的方法，该方法是通过以不超过
在另一方面，本发明提供了文中定义的组合物的用途，即将其用来制备用于在人体内诱导效价在10mU范围内的抗乙肝的中和抗体的疫苗，该诱导优选在不超过两剂后。
以下实施例说明了本发明及其优点。
实施例1
乙肝疫苗制剂
MPL(3-去-O-酰单磷酰基脂类A)从Ribi Immunochem Research Inc获得。磷酸铝从Superphos(Denmark)获得。
将MPL以0.2-3mg/ml的变化浓度重悬于水中以用于注射，通过声处理，直至颗粒的大小达到如由光散射(photo correlation light scattering)测得的于80-200nm之间。
于室温下通过搅拌将1-20μg以0.5-3mg/ml浓度溶于磷酸缓冲液的HBsAg(如EngerixB中的S-抗原)吸附到5-1000μg磷酸铝(3-6AL3 +mg/ml溶液)上，持续1个小时。于室温下将该混合物存放15天，然后，于再处理前将其保持在4℃下。再将5-200μg MPL(0.2-10mg/ml的溶液)加入到该溶液中。用注射用水和盐水将体积和渗透性调节至500-1000μl。加入硫柳汞(1％W/V)至终浓度为0.005％，以生成终产物。
通过将上文中定义的组合(L*，S)抗原用作HBsAg成分，制备相似的制剂。在这一制剂中，制菌剂是2-苯氧乙醇。
实施例2
对用3-去酰单磷酰基脂类A和磷酸铝配制的乙肝表面抗原的临床分析
在临床试验中，制备各种含疫苗的乙肝表面抗原。对以下各组进行了研究：第1组：在1ml中有HBsAg(20μg)/MPL(50μg)/AlPO4(Al：500μg)/
硫柳汞(50μg)/150mM NaCl/pH6.1，如实施例1中所述来制
备。第2组：在1ml中有HBsAg(20μg)/MPL(50μg)/Al(OH)3(Al：100μg)/
硫柳汞(50μg)/10mM磷酸缓冲液+150mM NaCl/pH6.8。第3组：在1ml中有HBsAg(20μg)/Al(OH)3(Al：500μg)/硫柳汞(50μ
g)/10mM磷酸缓冲液+150mM NaCl/pH6.8。第4组：类似Engerix第4组：类似Engerix
在1ml中有HBsAg(20μg)/MPL(0μg)/Al(OH)3(Al：500μg)/
硫柳汞(50μg)/10mM磷酸缓冲液+150mM NaCl/pH6.8。第5组：在1ml中有HBsAg(20μg)/MPL(0μg)/AlPO4(Al：500μg)/
硫柳汞(50μg)/150mM NaCl/pH6.1。
征召18-40岁的自愿者参加这次试验。在第0天和2个月后对每一组(于第0天，每组约60位成年人)于三角肌区肌肉内接种疫苗。在第一次注射前、第一次注射后1和2个月和第2次注射后的1、2和4个月时收集血样。用AUSAB试剂盒(Abbott)和校准的WHO基准，以mlU/ml测量抗HBs的抗体。应答者效价≥1mlU/ml。对于每一时间点，计算血清转变体的几何平均效价(GMT)(Geometric Mean Titre)。结果
每种疫苗的GMT见表1，表2列出了各组接种者体内的抗体效价等级。
GMT结果(表1)清楚地表明：在2剂含有ALPO4+MPL(第一组)后，与使用购买到的Engerix B(第4组)所达到的效价相比，在第2剂后观察到效价增加了10倍多。抗-HBs反应也快得多，并且在第1剂后1和2个月时51％和70％的接种者具有保护性效价(与关于Engerix B的34％和16％相比)(表2)。向Engerix B(第3组)加入3D-MPL，只使用ALPO4(第5组)仅稍微增强抗-HBs反应(与Engerix B相比)，但效价比使用ALPO4+MPL剂型仍要低4-5倍。将HBsAg吸附到剂量减少的Al(OH)3+MPL产生的效价与使用Engerix B产生的效价相同。总之，结果表明，为了在2剂后在接种疫苗者体内的抗-HBs反应有一个最适宜的增加，AlPO4和MPL都是必需的。
表1
血清转化率(％)和血清转化物的抗-HBs抗体的几何平均效价(GMT)：初步分析
表2
| 组别 | 时间 | 人数 | 血清转化阳性 | ％ | GMT | 置信度低于95％ | 置信度高于95％ | 最低效价 | 最高效价 |
| 1 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 第一次注射 | 53 | 46 | 86.8 | 12 | 9 | 8 | 1 | 410 |
| 后(第1个月) |
| 组别 | 时间 | 人数 | 血清转化阳性 | ％ | GMT | 置信度低于95％ | 置信度高于95％ | 最低效价 | 最高效价 |
| 第一次注射后(第2个月) | 53 | 50 | 94.3 | 18 | 13 | 26 | 1 | 140 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 53 | 53 | 100.0 | 2092 | 1356 | 3227 | 43 | 60000 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 39 | 39 | 100.0 | 1613 | 1074 | 2423 | 40 | 19620 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 25 | 25 | 100.0 | 890 | 582 | 1363 | 42 | 3900 | |
| 2 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 第一次注射后(第1个月) | 53 | 31 | 58.5 | 17 | 10 | 32 | 1 | 1000 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 53 | 35 | 66.0 | 9 | 6 | 16 | 1 | 860 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 53 | 35 | 100.0 | 215 | 128 | 360 | 1 | 25000 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 40 | 40 | 100.00 | 122 | 74 | 201 | 2 | 2808 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 22 | 22 | 100.0 | 85 | 50 | 145 | 2 | 900 | |
| 3 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 第一次注射后(第1个月) | 53 | 43 | 81.1 | 9 | 6 | 15 | 1 | 720 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 53 | 44 | 83.0 | 7 | 4 | 10 | 1 | 1040 |
| 组别 | 时间 | 人数 | 血清转化阳性 | ％ | GMT | 置信度低于95％ | 置信度高于95％ | 最低效价 | 最高效价 |
| 第二次注射后(第3个月) | 53 | 53 | 100.0 | 527 | 332 | 838 | 3 | 10100 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 40 | 40 | 100.0 | 363 | 225 | 586 | 3 | 5638 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 24 | 24 | 100.0 | 177 | 99 | 316 | 9 | 2196 | |
| 4 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 第一次注射后(第1个月) | 50 | 30 | 60.0 | 11 | 6 | 19 | 1 | 290 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 50 | 34 | 68.0 | 4 | 3 | 6 | 1 | 45 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 50 | 50 | 100.0 | 187 | 107 | 329 | 1 | 9500 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 42 | 42 | 100.0 | 211 | 127 | 350 | 5 | 10584 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 25 | 25 | 100.0 | 226 | 132 | 386 | 20 | 2595 | |
| 5 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 第一次注射后(第1个月) | 52 | 30 | 57.7 | 12 | 6 | 25 | 1 | 1060 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 52 | 41 | 78.8 | 9 | 6 | 14 | 1 | 420 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 52 | 52 | 100.0 | 294 | 168 | 515 | 1 | 18000 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 41 | 41 | 100.0 | 287 | 158 | 521 | 2 | 15764 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 24 | 22 | 91.7 | 353 | 188 | 660 | 10 | 7701 |
个别抗-HBs抗体效价分布的初步分析
| 组别 | 时间 | 人数 | ＞＝10n | ％ | ＞＝100n | ％ | ＞+1000n | ％ |
| 1 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| 第一次注射后(第1个月) | 53 | 27 | 50.9 | 2 | 3.8 | 0 | 0.0 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 53 | 37 | 69.8 | 2 | 3.8 | 0 | 0.0 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 53 | 53 | 100.0 | 49 | 92.5 | 40 | 75.5 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 39 | 39 | 100.0 | 37 | 94.9 | 27 | 69.2 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 25 | 25 | 100.0 | 24 | 96.0 | 15 | 60.0 | |
| 2 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.00 |
| 第一次注射后(第1个月) | 53 | 20 | 37.7 | 3 | 5.7 | 1 | 1.9 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 53 | 14 | 26.4 | 3 | 5.7 | 0 | 0.0 |
| 第二次注射后(第3个月) | 53 | 50 | 94.3 | 38 | 71.7 | 11 | 20.8 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 40 | 38 | 95.0 | 24 | 60.0 | 3 | 7.5 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 22 | 21 | 95.5 | 8 | 36.4 | 0 | 0.0 | |
| 3 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| 第一次注射后(第1个月) | 53 | 17 | 32.1 | 7 | 13.2 | 0 | 0.0 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 53 | 17 | 32.1 | 1 | 1.9 | 1 | 1.9 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 53 | 51 | 96.2 | 45 | 84.9 | 20 | 37.7 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 40 | 39 | 97.5 | 34 | 85.0 | 10 | 25.0 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 24 | 23 | 95.8 | 18 | 75.0 | 3 | 12.5 | |
| 4 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| 第一次注射后(第1个月) | 50 | 17 | 34.0 | 3 | 6.0 | 0 | 0.0 |
| 组别 | 时间 | 人数 | ＞＝10n | ％ | ＞＝100n | ％ | ＞+1000n | ％ |
| 第一次注射后(第2个月) | 50 | 8 | 16.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 50 | 46 | 92.0 | 35 | 70.0 | 11 | 22.0 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 42 | 40 | 95.2 | 30 | 71.4 | 5 | 11.9 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 25 | 25 | 100.0 | 18 | 72.0 | 4 | 16.0 | |
| 5 | 注射前 | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| 第一次注射后(第1个月) | 52 | 15 | 28.8 | 5 | 9.6 | 1 | 1.9 | |
| 第一次注射后(第2个月) | 52 | 20 | 38.5 | 3 | 5.8 | 0 | 0.0 | |
| 第二次注射后(第3个月) | 52 | 48 | 92.3 | 39 | 75.0 | 14 | 26.9 | |
| 第二次注射后(第4个月) | 41 | 39 | 95.1 | 31 | 75.6 | 9 | 22.0 | |
| 第二次注射后(第6个月) | 24 | 22 | 91.7 | 18 | 75.0 | 5 | 20.8 |
Claims (16)
1.一种疫苗组合物，其包含有乙肝抗原连同3-O-去酰单磷酰基脂类A和磷酸铝。
2.一种如权利要求1中所要求的疫苗组合物，其中该抗原包含有乙肝表面抗原(HBsAg)或其变体。
3.一种如权利要求2中要求的疫苗组合物，其中该HBsAg包含有HBsAg的S-抗原(226个氨基酸)。
4.一种如权利要求3中所要求的疫苗组合物，其中HBsAg还包含有前-S序列。
5.一种如权利要求3或权利要求4中所要求的疫苗组合物，其中该HBsAg是式(L*，S)的组合颗粒，其中L*指乙肝病毒的修饰过的L蛋白，该蛋白具有一段氨基酸序列，该序列包括有L蛋白的第12-52残基，接着是第133-145残基，接着是第175-400残基，并且S指HBsAg的S-蛋白。
6.一种如任何前述权利要求中所要求的疫苗组合物，其包括一种或多种肝炎抗原，并且至少包括有一种选自甲肝抗原或非-肝炎抗原的其他成分，该组合物提供抗一或多种下述疾病的保护作用：白喉、破伤风、百日咳、b型嗜血杆菌流感(Hib)、脊髓灰质炎和脑膜炎A、B或C。
7.一种如权利要求6的疫苗组合物，该组合物选自一种DTP(白喉-破伤风-百日咳)-HBsAg组合、一种Hib-HBsAg组合、一种DTP-Hib-HBsAg组合以及一种IPV(灭活的脊髓灰质炎疫苗)-DTP-Hib-HBsAg组合。
8.一种如权利要求7的疫苗组合物，其还包含有甲肝抗原。
9.一种如任何前述权利要求中所要求的疫苗组合物，其中3-O-去酰单磷酰基脂类A以每剂10μg-100μg的剂量范围存在。
10.一种如本权利要求书所要求的用于药物的疫苗组合物。
11.将乙肝抗原连同3-O-去酰单磷酰基脂类A和磷酸铝用于制备用来预防或治疗肝炎感染的药物中。
12.一种在易感染乙肝或正被乙肝感染的人体内诱导10mU范围内的中和抗体效价的方法，该方法是通过给药如权利要求1-10中任一项的组合物来诱导的。
13.用于制备一种疫苗的如权利要求1-10中任一项的组合物的用途，该疫苗是用于在人体内诱导10mU范围内的抗乙肝的中和抗体。
14.一种治疗正被乙肝感染或易感染乙肝的人类实验对象的方法，该方法包括给药有效剂量的如权利要求1-10中任一项的疫苗。
15.一种治疗患正在进行的乙肝感染的人类试验对象的方法，该方法包括给药有效剂量的如权利要求1-10中任一项的治疗疫苗。
16.一种生产如权利要求1-9中任一项的疫苗的工艺，其包括将乙肝表面抗原吸附到磷酸铝上，并且再加入3-O-去酰单磷酰基脂类A。
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