CN117659108A - 一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于克拉霉素中间体的制备技术领域，本发明公开了一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法。所述克拉霉素中间体的制备方法包括如下步骤：将待甲基化物溶液和溴甲烷溶液混合，向其中加入甲醇钠和二甲基亚砜顺次进行反应和后处理，得到克拉霉素中间体。本发明通过在微通道反应器中控制各反应物料的用量以及反应的条件(反应时间和反应温度)，实现反应物料的连续进料反应，具有反应时间短、反应条件温和、产物的收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及克拉霉素中间体的制备技术领域，尤其涉及一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法。
背景技术
克拉霉素(Clarithromycin，CL)中间体是一种14元环大环内酯类抗生素，用于治疗上、下呼吸道感染，皮下软组织感染等。该药物是通过非竞争性地结合到细菌核糖体50s亚基上，14元环阻断肽酰t-RNA移位以阻断细菌蛋白质的合成，实现抑制细菌增殖的作用，对革兰阳性菌作用尤强。
克拉霉素中间体传统制备工艺为：反应釜中加入待甲基化物和甲基叔丁基醚的溶液，加入溴甲烷和氢氧化钾，反应一段时间后，经检测，待甲基化物的剩余量大于5％，杂质(主要为二甲基物)大于5％，目标产物的收率为70％～90％之间。对于现有的反应设备和加料方式，由于不能及时的将生成的产物从体系中分离出去，导致产物继续和溴甲烷反应，生成更多的杂质(主要为二甲基物)，最终影响目标产物的收率。因此，本领域亟需提供一种反应时间短，产物收率高，反应物转化率高的制备克拉霉素中间体的方法。
发明内容
本发明的目的为提供一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，以解决传统克拉霉素中间体的制备工艺存在的产物中含有的杂质高，产物的收率低，且反应时间长的问题。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，包括如下步骤：
将待甲基化物溶液和溴甲烷混合，再向其中加入甲醇钠和二甲基亚砜顺次进行反应和后处理，得到克拉霉素中间体；
所述待甲基化物溶液中的待甲基化物的结构式为：
所述反应为连续流反应，反应在微通道反应器中进行，反应的时间为3～25min。
作为优选，所述待甲基化物溶液为待甲基化物的甲基叔丁基醚溶液。
作为优选，所述待甲基化物溶液中，待甲基化物和甲基叔丁基醚的质量比为1：5～15。
作为优选，待甲基化物、溴甲烷和甲醇钠的摩尔比为1：2～6：1～10；所述甲醇钠和二甲基亚砜的质量比为0.2～1.5：20～40。
作为优选，所述反应的温度为5～30℃。
作为优选，所述待甲基化物溶液和溴甲烷混合所的混合液的进料速度为5～10mL/min；所述甲醇钠和二甲基亚砜的进料速度独立的为5～10mL/min。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
本发明通过在微通道反应器中控制各反应物料的用量以及反应的条件(反应时间和反应温度)，实现反应物料的连续进料反应，具有反应时间短、反应条件温和、产物的收率高的特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为微通道反应器的结构示意图的主视图，其中，N3为液体备用进料口；N4为液体备用进料口；N5为液体备用进料口；N6为液体备用进料口；N7为液体备用进料口；N8为出料口；19为测温探头；
图2为微通道反应器的结构示意图的俯视图，其中，N1为待甲基化物溶液和溴甲烷的混合液的进料口；N2为甲醇钠和二甲基亚砜的混合液的进料口；Q1为气体进料口；4为换热汇集管；14为聚四氟乙烯管。
具体实施方式
本发明提供了一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，包括如下步骤：
将待甲基化物溶液和溴甲烷混合，向其中加入甲醇钠和二甲基亚砜顺次进行反应和后处理，得到克拉霉素中间体。
在本发明中，所述待甲基化物溶液中的待甲基化物的结构式优选为：
待甲基化物的制备包括如下步骤：
将化合物Ⅰ(红霉素A-9-肟)与1,1-二异丙氧基环己烷经第一反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ、咪唑和三甲基氯硅烷经第二反应，得到待甲基化物；
待甲基化物的制备方程式如下：
在本发明中，化合物Ⅰ和1,1-二异丙氧基环己烷的质量比优选为3～6：1，进一步优选为4～4.5：1；1,1-二异丙氧基环己烷、咪唑、三甲基氯硅烷的质量比优选为1：0.1～0.5：0.1～0.6，进一步优选为1：0.2～0.3：0.2～0.5。
在本发明中，第一反应的温度优选为20～45℃，进一步优选为35～40℃；第一反应的时间优选为0.5～2h，进一步优选为1～1.5h；第二反应的温度优选为5～30℃，进一步优选为10～25℃；第二反应的时间优选为0.5～2h，进一步优选为1～1.5h。
在本发明中，所述反应优选为连续流反应，反应优选为在微通道反应器中进行，反应的时间优选为3～25min，进一步优选为5～20min。
在本发明中，所述待甲基化物溶液优选为待甲基化物的甲基叔丁基醚溶液。
在本发明所述待甲基化物溶液中，待甲基化物和甲基叔丁基醚的质量比优选为1：5～15，进一步优选为1：6～10。
在本发明中，待甲基化物、溴甲烷和甲醇钠的摩尔比优选为1：2～6：2～10，进一步优选为1：3～4：3～5；所述甲醇钠和二甲基亚砜的质量比优选为0.2～1.5：20～40，进一步优选为0.3～1：22～25。
在本发明中，微通道反应器包括如下结构：N1为待甲基化物溶液和溴甲烷的混合液的进料口；N2为甲醇钠和二甲基亚砜的混合液的进料口；N3为液体备用进料口；N4为液体备用进料口；N5为液体备用进料口；N6为液体备用进料口；N7为液体备用进料口；N8为出料口，用于接受完成反应的料液；Q1为气体进料口；4为换热汇集管，与高低温循环一体机相连；14为聚四氟乙烯管，用于连接反应片；19为测温探头，用于实时监测反应体系温度。
在本发明中，所述反应的温度优选为5～30℃，进一步优选为10～25℃。
在本发明中，所述待甲基化物溶液和溴甲烷混合所的混合液的进料速度优选为5～10mL/min，进一步优选为6～9mL/min；所述甲醇钠和二甲基亚砜的进料速度独立的优选为5～10mL/min，进一步优选为6～9mL/min。
在本发明中，各反应物料在微通道反应器进行的反应包括如下步骤：将甲基化物溶液和溴甲烷混合所得混合液通过N1进入微通道反应器；同时，将甲醇钠和二甲基亚砜混合所得混合液通过N2进入微通道反应器；关闭N3～N7液体备用进料口；使得各反应物料在微通道反应器中进行反应。
在本发明中，所述后处理的具体步骤为：将反应所得产物顺次经过淬灭、洗涤和浓缩，得到克拉霉素中间体；
淬灭所用试剂为水；有机相洗涤的具体步骤为：将淬灭所产生的有机相顺次用纯化水和饱和氯化钠洗涤；有机相减压浓缩的温度优选为55～65℃，进一步优选为58～60℃；有机相减压浓缩至产物无液滴状态。
在本发明中，克拉霉素中间体的制备方程式如下：
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
所用微通道反应器由山东微井化工科技有限公司生产。
实施例1
待甲基化物的制备：
将150g化合物Ⅰ和50g 1,1-二异丙氧基环己烷在室温的条件下反应1h，以实现对化合物Ⅰ中的肟的保护，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ、5g咪唑、6g三甲基氯硅烷在室温条件下反应1h，得到待甲基化物。
实施例2
(1)将50g实施例1所得待甲基化物溶于310g甲基叔丁基醚中，得到待甲基化物溶液；将待甲基化物溶液和14.5g溴甲烷混合，得第一混合液，备用；
(2)将11g甲醇钠和470g二甲基亚砜混合，得第二混合液，备用；
(3)将第一混合液通过N1以8mL/min的加料速度加入微通道反应器中，同时将第二混合液通过N2以6mL/min的加料速度加入微通道反应器中，关闭N3～N7液体备用进料口，使得各反应物料在微通道反应器中进行反应；控制微通道反应器中，待甲基化物：溴甲烷：甲醇钠的摩尔比为1：3：3，体系的温度为15℃，反应的时间为6min；反应结束后对所得产物进行加水50g淬灭，分层，有机相再顺次用30g纯化水和30g饱和食盐水分别洗涤1次，分层，有机相在60℃下减压浓缩至无液滴，得到克拉霉素中间体。
经检测，待甲基化物的残留量1.13％，克拉霉素中间体中杂质(主要为二甲基物)1.87％，克拉霉素中间体的纯度为97.00％。
实施例3
(1)将50g实施例1所得待甲基化物溶于310g甲基叔丁基醚中，得到待甲基化物溶液；将待甲基化物溶液和14.5g溴甲烷混合，得第一混合液，备用；
(2)将6.6g甲醇钠和475g二甲基亚砜混合，得第二混合液，备用；
(3)将第一混合液通过N1以8mL/min的加料速度加入微通道反应器中，同时将第二混合液通过N2以10mL/min的加料速度加入微通道反应器中，关闭N3～N7液体备用进料口，使得各反应物料在微通道反应器中进行反应；控制微通道反应器中，待甲基化物：溴甲烷：甲醇钠的摩尔比为1：3：3，体系的温度为10℃，反应的时间为5min；反应结束后对所得产物进行加水50g淬灭，分层，有机相再顺次用30g纯化水和30g饱和食盐水分别洗涤1次，分层，有机相在60℃下减压浓缩至无液滴，得到克拉霉素中间体。
经检测，待甲基化物的残留量为0.98％，克拉霉素中间体中杂质(主要为二甲基物)为1.15％，克拉霉素中间体的纯度为97.87％。
实施例4
(1)将50g实施例1所得待甲基化物溶于310g甲基叔丁基醚中，得到待甲基化物溶液；将待甲基化物溶液和14.5g溴甲烷混合，得第一混合液，备用；
(2)将13g甲醇钠和480g二甲基亚砜混合，得第二混合液，备用；
(3)将第一混合液通过N1以8mL/min的加料速度加入微通道反应器中，同时将第二混合液通过N2以6mL/min的加料速度加入微通道反应器中，关闭N3～N7液体备用进料口，使得各反应物料在微通道反应器中进行反应；控制微通道反应器中，待甲基化物：溴甲烷：甲醇钠的摩尔比为1：3：3.5，体系的温度为10℃，反应的时间为5min；反应结束后对所得产物进行加水50g淬灭，分层，有机相再顺次用30g纯化水和30g饱和食盐水分别洗涤1次，分层，有机相在60℃下减压浓缩至无液滴，得到克拉霉素中间体。
经检测，待甲基化物的残留量为0.14％，克拉霉素中间体中杂质(主要为二甲基物)为1.97％，克拉霉素中间体的纯度为97.89％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将待甲基化物溶液和溴甲烷混合，向其中加入甲醇钠和二甲基亚砜顺次进行反应和后处理，得到克拉霉素中间体；
所述待甲基化物溶液中的待甲基化物的结构式为：
所述反应为连续流反应，反应在微通道反应器中进行，反应的时间为3～25min。
2.根据权利要求1所述连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，其特征在于，所述待甲基化物溶液为待甲基化物的甲基叔丁基醚溶液。
3.根据权利要求2所述连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，其特征在于，所述待甲基化物溶液中，待甲基化物和甲基叔丁基醚的质量比为1：5～15。
4.根据权利要求2或3所述连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，其特征在于，待甲基化物、溴甲烷和甲醇钠的摩尔比为1：2～6：2～10；所述甲醇钠和二甲基亚砜的质量比为0.2～1.5：20～40。
5.根据权利要求4所述连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，其特征在于，所述反应的温度为5～30℃。
6.根据权利要求5所述连续流反应制备克拉霉素中间体的方法，其特征在于，所述待甲基化物溶液和溴甲烷混合所的混合液的进料速度为5～10mL/min；所述甲醇钠和二甲基亚砜的进料速度独立的为5～10mL/min。
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