CN117659027A - 鲁卡帕尼盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了鲁卡帕尼与脂肪族二元羧酸化合物形成的两种盐及其制备方法，还涉及该盐的药物组合物，以及其在制备用于治疗癌症的药物中的用途。鲁卡帕尼盐相比现有技术具有更优的溶解度和口服生物利用度，且制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产，对于未来开发鲁卡帕尼的改良型制剂具有重要价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及鲁卡帕尼盐及其制备方法。
背景技术
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以盐型存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和口服生物利用度等，具有显著的优势。所以，药物盐型是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。
鲁卡帕尼(Rucaparib)的化学名8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，CAS号为283173-50-2，其化学结构式为：
鲁卡帕尼山克洛维斯肿瘤(ClovisOncology)公司研发，是第二个获批的PARP抑制剂。2016年12月19日，美国FDA批准Rubraca上市，批准剂型为片剂，规格为200mg和300mg，用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。由于鲁卡帕尼的溶解性比较差，且容易成盐，所以有必要对它的各种盐型进行研究筛选。专利CN102884066A公开了鲁卡帕尼樟脑磺酸盐和马来酸盐，专利CN101133061A公开了鲁卡帕尼磷酸盐，WO2019/086509公开了鲁卡帕尼甲磺酸盐，WO2018/140377公开了鲁卡帕尼盐酸盐、醋酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸、甲苯磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐新晶型。上市片剂采用鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐，临床推荐一次口服剂量为300mg，每H两次，一日总量高达600mg，不良反应也比较严重。因此，本领域仍需要开发口服生物利用度更高的鲁卡帕尼晶体，以开发疗效更好、副作用更小的鲁卡帕尼改良型制剂，这对于提高药物疗效及安全具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供鲁卡帕尼盐及它们的制备方法、包含所述盐的药物组合物和用途。所述盐为稳定的结晶形式，具有更高的溶解度和口服生物利用度。此外，本发明还涉及所述盐的制备方法、包含药物组合物及其用途。
本发明人尝试将鲁卡帕尼与系列脂肪族二元羧酸化合物，包括丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、富马酸等进行成盐筛选，经过大量的试验研究，最终成功发现了鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐，可以有效提高鲁卡帕尼的溶解度和口服生物利用度，以开发疗效更好、副作用更小的改良型制剂。
根据本发明的目的，本发明解决的技术问题之一是提供一种鲁卡帕尼丁二酸盐。
一种鲁卡帕尼丁二酸盐，该盐的结构式如式(I)所示：
这种盐中，鲁卡帕尼与丁二酸的摩尔比为1∶1；这种盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为6.7±0.2°、12.1±0.2°、13.4±0.2°、24.0±0.2°、27.0±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种鲁卡帕尼丁二酸盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为7.8±0.2°、15.8±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、22.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选的，这种鲁卡帕尼丁二酸盐为三斜品系，空间群为P-1，晶胞参数为 α＝112.2°±0.2°，β＝90.2±0.2°，γ＝103.6°±0.2°；在一些优选的具体实施方式中，这种鲁卡帕尼丁二酸盐的晶胞参数为 α＝112.196(2)°，β＝90.227(2)°，γ＝103.642(2)°。
根据本发明的目的，本发明解决的技术问题之二是提供一种鲁卡帕尼己二酸盐。
一种鲁卡帕尼己二酸盐，该盐的结构式如式(11)所示：
这种盐中，鲁卡帕尼与己二酸的摩尔比为1∶1；这种盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为10.9±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种鲁卡帕尼己二酸盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为8.5±0.2°、14.7±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、22.0±0.2°、24.1±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、27.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选的，这种鲁卡帕尼丁二酸盐为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为 α＝90°，β＝90°，γ＝90°；在一些优选的具体实施方式中，这种鲁卡帕尼丁二酸盐的品胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
根据本发明的目的，本发明解决的技术问题之三是提供上述鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸的制备方法。
一种鲁卡帕尼盐的制备方法，包括如下步骤：将鲁卡帕尼与丁二酸/己二酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到盐。
优选的，这种盐的制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于异丙醇；酮类溶剂包括但不限于丙酮；腈类溶剂包括但不限于乙腈；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯；醚类溶剂包括但不限于苯甲醚、异丙醚、四氢呋喃：烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷；进一步优选的，溶剂选自异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、苯甲醚、异丙醚、四氢呋喃、正庚烷中的一种或多种。
优选的，这种盐的制备方法中，搅拌时鲁卡帕尼与丁二酸/己二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(10～25)mL；研磨时鲁卡帕尼与丁二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～300)μL。
根据本发明的目的，本发明解决的技术问题之四是提供一种药物组合物，这种药物组合物，包括上述鲁卡帕尼盐和药学上可接受的赋形剂。
本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
根据本发明的目的，本发明解决的技术问题之五是提供上述鲁卡帕尼丁二酸盐、己二酸盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次将鲁卡帕尼转化为全新的鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐，该盐较鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐在溶解度和口服生物利用度方面具有出人意料的明显优势。
本发明公开的鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明公开的鲁卡帕尼盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制得的鲁卡帕尼丁二酸盐的X射线粉末衍射实测图；
图2是实施例1制得的鲁卡帕尼丁二酸盐的差示扫描量热分析图；
图3是实施例1制得的鲁卡帕尼丁二酸盐的热失重分析图；
图4是实施例1制得的鲁卡帕尼丁二酸盐的傅里叶变换红外谱图；
图5是实施例8制得的鲁卡帕尼己二酸盐的X射线粉末衍射实测图；
图6是实施例8制得的鲁卡帕尼己二酸盐的差示扫描量热分析图；
图7是实施例8制得的鲁卡帕尼己二酸盐的热失重分析图；
图8是实施例8制得的鲁卡帕尼己二酸盐的傅里叶变换红外谱图；
图9是鲁卡帕尼丁二酸盐的单晶不对称单元示意图；
图10是鲁卡帕尼丁二酸盐的晶胞结构示意图；
图11是鲁卡帕尼己二酸盐的单晶不对称单元示意图；
图12是鲁卡帕尼己二酸盐的晶胞结构示意图；
图13是鲁卡帕尼丁二酸盐、己二酸盐及左旋樟脑磺酸盐的粉末溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
检测仪器及方法
X射线粉末衍射分析采用日本理学有限公司Rigaku SmartLab 9KW型的衍射仪，CuKα射线电压为40千伏，电流为150毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。
差示扫描量热分析采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。
热失重分析采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。
红外光谱分析采用Bruker公司Vertex 70傅里叶变换红外光谱仪检测，，检测范围为4000～500cm-1。
实施例1
称取16.1mg鲁卡帕尼与5.9mg丁二酸，加入1mL正庚烷和10μL甲醇得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐。
对实施例1制得的鲁卡帕尼丁二酸盐进行X射线粉末衍射分析，其分析结果见附图1的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1实施例1的鲁卡帕尼丁二酸盐的X射线粉末衍射数据
差示扫描量热图谱如图2所示，产物在225℃出现一个尖锐的吸热峰。
热失重分析图谱如图3所示。
傅里叶变换红外谱图如图4所示，特征峰位置为：3431、3265、3161、3040、2842、1707、1618、1578、1511、1454、1407、1369、1328、1236、1173、1132、1021、904、847、788cm-1。
实施例2
称取646mg鲁卡帕尼与236mg丁二酸，加入10mL苯甲醚得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐。
实施例2制得的鲁卡帕尼丁二酸盐的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2实施例2的鲁卡帕尼丁二酸盐X射线粉末衍射数据
实施例3
称取16.1mg鲁卡帕尼与5.9mg丁二酸，加入球磨罐中，然后加入5μL甲醇，在20Hz频率下研磨30min，在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐的固体样品。
实施例3制得的鲁卡帕尼丁二酸盐的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3实施例3的鲁卡帕尼丁二酸盐X射线粉末衍射数据
实施例4
称取16.1mg鲁卡帕尼与5.9mg丁二酸，加入1mL乙腈得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐的固体样品。
实施例5
称取16.1mg鲁卡帕尼与5.9mg丁二酸，加入1mL异丙醇得到混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐的固体样品。
实施例6
称取16.1mg鲁卡帕尼与5.9mg丁二酸，加入1mL异丙醚得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐的固体样品。
实施例7
称取16.1mg鲁卡帕尼与5.9mg丁二酸，加入1mL乙酸乙酯得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼丁二酸盐的固体样品。
实施例4～7制备得到的样品与实施例1的样品具有相同或相似的X射线粉末衍射图谱，说明实施例4～7制备得到的样品与实施例1的样品是相同的盐。
实施例8
称取646mg鲁卡帕尼与292mg己二酸，加入10mL苯甲醚得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐。
对实施例8制得的鲁卡帕尼己二酸盐进行X射线粉末衍射分析，其分析结果见附图5的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4 实施例8的鲁卡帕尼己二酸盐的X射线粉末衍射数据
/>
差示扫描量热图谱如图6所示，产物在242℃出现一个尖锐的吸热峰。
热失重分析图谱如图7所示。
傅里叶变换红外谱图如图8所示，特征峰位置为：3435、3277、3167、3063、2943、2924、1697、1612、1581、1546、1505、1451、1407、1359、1318、1280、1265、1135、1062、1018、869、838、788、673、620、544cm-1。
实施例9
称取16.1mg鲁卡帕尼与7.3mg己二酸，加入球磨罐中，然后加入5μL甲醇，在20Hz频率下研磨30min，在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐。
实施例9制得的鲁卡帕尼己二酸盐的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4 实施例9的鲁卡帕尼己二酸盐X射线粉末衍射数据
/>
实施例10
称取16.1mg鲁卡帕尼与7.3mg己二酸，加入1mL异丙醇得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐。
实施例10制得的鲁卡帕尼己二酸盐的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5 实施例10的鲁卡帕尼己二酸盐X射线粉末衍射数据
/>
实施例11
称取16.1mg鲁卡帕尼与7.3mg己二酸，加入1mL正庚烷和10μL甲醇得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐的固体样品。
实施例12
称取16.1mg鲁卡帕尼与7.3mg己二酸，加入1mL乙酸乙酯得到混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐的固体样品。
实施例13
称取16.1mg鲁卡帕尼与7.3mg己二酸，加入1mL异丙醚得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐的固体样品。
实施例14
称取16.1mg鲁卡帕尼与7.3mg己二酸，加入1mL乙腈得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得鲁卡帕尼己二酸盐的固体样品。
实施例11～14制备得到的样品与实施例8的样品具有相同或相似的X射线粉末衍射图谱，说明实施例11～14制备得到的样品与实施例8的样品是相同的盐。
单晶测试
在4mL甲醇中加入鲁卡帕尼丁二酸盐或己二酸盐样品20mg，超声10min，过滤，将滤液静置于室温下，缓慢挥发3～5天得白色透明的块状晶体。
单晶采用日本理学公司的X射线单晶衍射仪(型号为XtaLAB Pro MM003 Cu/Mo)进行测试，波长为测试温度为150K；采用Olex2，Shelxt1软件用于结构解析。
鲁卡帕尼丁二酸盐的单晶属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为： α＝112.196(2)°，β＝90.227(2)°，γ＝103.642(2)°，单位晶胞体积：/>单晶的不对称结构单元中包含有一个鲁卡帕尼阳离子和一个丁二酸阴离子；晶体的单位晶胞中包含两个鲁卡帕尼阳离子，两个丁二酸阴离子。鲁卡帕尼丁二酸盐单晶的不对称结构单元示意图如图9所示，晶胞结构示意图如附图10所示。
鲁卡帕尼己二酸盐的单晶属于正交晶系，P21212空间群，晶胞参数为： α＝90°，β＝90°，γ＝90°。单晶的不对称结构单元中包含有一个鲁卡帕尼阳离子和一个己二酸阴离子；晶体的单位晶胞中包含四个鲁卡帕尼阳离子，四个己二酸阴离子。鲁卡帕尼己二酸盐单晶的不对称结构单元示意图如图11所示，晶胞结构示意图如附图12所示。
溶解性评价
将鲁卡帕尼于二酸盐、鲁卡帕尼己二酸盐及鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量247mg鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐、196mg鲁卡帕尼丁二酸盐、209mg鲁卡帕尼己二酸盐，加入12mL溶出介质(0.01N的盐酸溶液，37±0.5℃)中以100转/分钟的速度进行搅拌，取样时间：0.25，0.5，1，2，10，30，60，120，240，360分钟，每次取样0.1mL溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的药物浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
实验结果见附图13的粉末溶出曲线图。如图13所示，鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐的最大表观溶解度为2.55±0.16mg/mL，鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐的最大表观溶解度分别为3.65±0.27和3.52±0.17mg/mL。可见，鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐的表观溶解度相比鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐提高了43％和38％。
药代动力学测试
将鲁卡帕尼丁二酸盐、鲁卡帕尼己二酸盐及鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。12只雌性Sprague-Dawley大鼠随机分成3组，鲁卡帕尼盐灌胃给药，视网膜静脉丛采集血样，时间间隔为：0，10min，30min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h。将血液样本加入肝素钠采血管中离心分离后，所得血浆储存在-80℃的冰箱。采用超高效液相色谱-质谱联用仪定量分析各个时间点的血药浓度。
结果显示，鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐的最大血药浓度低于100ug/mL，鲁卡帕尼丁二酸盐、鲁卡帕尼己二酸盐的最大血药浓度大概是300～500ug/mL，相比鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐有显著提升。可见，鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐的口服生物利用度相比鲁卡帕尼左旋樟脑磺酸盐有显著的优势。
本发明提供的这种鲁卡帕尼丁二酸盐和己二酸盐可应用于制备预防和/或治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。
上述实施例为本发明效果较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种鲁卡帕尼丁二酸盐，其特征在于：所述盐中，鲁卡帕尼与丁二酸的摩尔比为1∶1；其结构式如式(I)所示：
所述盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为6.7±0.2°、12.1±0.2°、13.4±0.2°、24.0±0.2°、27.0±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于：所述盐的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为7.8±0.2°、15.8±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、22.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的鲁卡帕尼丁二酸盐，其特征在于：所述盐为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝112.2±0.2°，β＝90.2±0.2°，γ＝103.6±0.2°。
4.一种鲁卡帕尼己二酸盐，其特征在于：所述盐的结构式如式(II)所示：
所述盐中，鲁卡帕尼与己二酸的摩尔比为1∶1；所述盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为10.9±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的盐，其特征在于：所述盐的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为8.5±0.2°、14.7±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、22.0±0.2°、24.1±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、27.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
6.根据权利要求4～5中任一项所述的鲁卡帕尼己二酸盐，其特征在于：所述盐为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
7.一种权利要求1～6中任一项所述盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将鲁卡帕尼与丁二酸或己二酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种；所述搅拌时，鲁卡帕尼与丁二酸或己二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(10～25)mL；所述研磨时，鲁卡帕尼与丁二酸或己二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～300)μL。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～6任一项所述的盐和药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1～6任一项所述的盐在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
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