CN117658752A - 氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途 - Google Patents
氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117658752A CN117658752A CN202211014720.4A CN202211014720A CN117658752A CN 117658752 A CN117658752 A CN 117658752A CN 202211014720 A CN202211014720 A CN 202211014720A CN 117658752 A CN117658752 A CN 117658752A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- disease
- deuterated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical class C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 19
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 18
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical group BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJVCHYDYCYBBQX-HLTLHRPFSA-N (2s,3s,4e,6e,8s,9s)-3-amino-9-methoxy-2,6,8-trimethyl-10-phenyldeca-4,6-dienoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)[C@@H](N)/C=C/C(/C)=C/[C@H](C)[C@@H](OC)CC1=CC=CC=C1 HJVCHYDYCYBBQX-HLTLHRPFSA-N 0.000 claims description 3
- UIFGGABIJBWRMG-FMQUCBEESA-N (4-chlorophenyl)methyl (ne)-n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)\N=N\C(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 3
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N boron triiodide Chemical compound IB(I)I YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylethane;sodium Chemical compound [Na].CCSCC CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N omega-Aminododecanoic acid Natural products NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- ABQPEYRVNHDPIO-UHFFFAOYSA-N bromo(dimethyl)borane Chemical compound CB(C)Br ABQPEYRVNHDPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- -1 deuterated 5-phenylpiperidin-2-one compound Chemical class 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000009509 drug development Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 12
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ABEJDMOBAFLQNJ-NHCUHLMSSA-N (3s,5s)-5-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-[(3-methylphenyl)methyl]piperidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C([C@@H]2C[C@@H](CC=3C=C(C)C=CC=3)C(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 ABEJDMOBAFLQNJ-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 6
- TZOQJUPGIHWTDA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC1CCCC1 TZOQJUPGIHWTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 3
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001098818 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 3
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N UDP-alpha-D-glucuronic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N 0.000 description 3
- HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N Uridine diphospho-D-glucuronic acid Natural products O1C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C(O)C(O)C1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 102100037093 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Human genes 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 3
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- GACDQMDRPRGCTN-KQYNXXCUSA-N 3'-phospho-5'-adenylyl sulfate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OS(O)(=O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O GACDQMDRPRGCTN-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000004156 Azodicarbonamide Substances 0.000 description 2
- HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N Butylphthalide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMUSGRYARIYSY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC1CCCC1 TZMUSGRYARIYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024085 Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 101001098806 Dictyostelium discoideum cGMP-specific 3',5'-cGMP phosphodiesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- WHTCPDAXWFLDIH-UHFFFAOYSA-N PAP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1O WHTCPDAXWFLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 101710135349 Venom phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WHTCPDAXWFLDIH-KQYNXXCUSA-N adenosine 3',5'-bismonophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O WHTCPDAXWFLDIH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950005197 butylphthalide Drugs 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RKGLUDFWIKNKMX-UHFFFAOYSA-L dilithium;sulfate;hydrate Chemical compound [Li+].[Li+].O.[O-]S([O-])(=O)=O RKGLUDFWIKNKMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- XQGPKZUNMMFTAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].OP([O-])([O-])=O XQGPKZUNMMFTAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000010705 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005050 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- CWFAFDCTBAYTFA-UHFFFAOYSA-M lithium;2-propylpentanoate Chemical compound [Li+].CCCC(C([O-])=O)CCC CWFAFDCTBAYTFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- NLPRPUVYIZIMMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C(O)=C1 NLPRPUVYIZIMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical group C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WUIIQKLOOURBML-MRXNPFEDSA-N tert-butyl (5s)-5-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2CN(C(=O)CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 WUIIQKLOOURBML-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-FIBGUPNXSA-N trideuterio(fluoro)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])F NBVXSUQYWXRMNV-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氘代5‑苯基哌啶‑2‑酮类化合物及其用途。本发明的氘代5‑苯基哌啶‑2‑酮类化合物具体为氘代化合物17。该氘代化合物17保持了对PDE4的抑制活性,能够延长半衰期,增强代谢稳定性,且能显著调节神经细胞的活性,具有良好的药物开发前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途。
背景技术
磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)或环磷酸鸟苷(cGMP)的功能,降解细胞内cAMP或cGMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用,而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛,生理病理作用涉及多个研究领域。近年来,PDEs作为新的治疗靶点,引起了众多学者广泛的关注,成为一个新的研究热点,选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿、肺动脉高血压、皮肤等疾病中在临床上具有广泛的应用,同时在中枢神经系统疾病的应用具有很好的前景。
PDE4对cAMP具有高度特异性,有4种亚型:PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D,每个PDE4基因都有多个转录单位和启动子,PDE4约有20个同功酶,广泛分布于人体各种组织和细胞中,如大脑、肾脏、心肌细胞,内皮细胞和免疫细胞中。PDE4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程,对中枢神经系统功能(包括记忆和学习)、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。
目前,对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中,世界上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径:(1)抑制多种炎症介质的活性;(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达:(3)抑制血白细胞的活化;(4)诱导细胞凋亡;(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素-6);(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰和吡拉米司特等,咯利普兰对神经系统疾病,如帕金森综合征、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗价值,但由于严重的恶心、呕吐等副作用,PDE4抑制剂在临床上的应用和研究受到了限制;第二代PDE4抑制剂有罗氟司特和西洛司特等,其中罗氟司特已经通过了FDA和欧盟药品管理局的批准,用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。此外,罗氟司特对于其他炎症性疾病也有一定的治疗效果,如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗,且副作用更小,病人更易耐受。
目前在中枢神经方面临床毒副作用小且选择性和特异性俱佳的PDE4抑制剂是(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903,即本发明中的化合物15)。IPL-455903在I期临床试验的安全性和耐受性良好,在119个年龄相关认知障碍病人(AAMI)中完成的II期临床(PRIME)试验发现只有一个剂量(45mg)可以提高单词复述率15%,没有明显的量效关系。为提高IPL-455903对大脑中枢神经的作用,从而进一步提升认知障碍病人的认知能力,有必要对该化合物进行结构修饰,以期获得疗效更好和更具应用前景的化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中PDE4抑制剂(IPL-455903)存在的缺陷,本发明提供了一种氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途。该氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物能够保持PDE4的抑制活性、延长半衰期、增强代谢稳定性,同时能够显著调节神经细胞活性。
本发明提供了一种氘代化合物17或其药学上可接受的盐,
化合物17的化学名称为(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-氘代甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮。
本发明提供了一种氘代化合物17的制备方法,其包括如下步骤:将化合物16和氘代试剂进行如下所示的反应,得到化合物17,
在本发明的一些实施方案中,所述的氘代化合物17的制备方法包括如下方案一或方案二;
方案一包括如下步骤:在有机溶剂中,在碱存在下,将化合物16与氘代试剂进行如下所示的反应,得到所述的氘代化合物17,
方案二包括如下步骤:在有机溶剂中,在偶联试剂存在下,将化合物16与氘代试剂进行如下所示的反应,得到所述的氘代化合物17,
所述方案一中,所述反应可采用本领域该类反应中常规的操作和条件。
所述方案一中,所述反应可在气体保护下进行。所述的气体可为氮气和/或氩气。
所述方案一中,所述有机溶剂可为非质子极性有机溶剂。所述非质子极性有机溶剂可选自酰胺类溶剂、砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺中的一种或多种,例如N,N-二甲基甲酰胺。所述的砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述的腈类溶剂可为乙腈。
所述方案一中,所述氘代试剂可为CD3F、CD3Cl或CD3I,例如CD3I。
所述方案一中,所述碱可为碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠,例如碳酸钾。
所述方案一中,所述反应的反应温度可为-5℃至150℃,例如0℃至30℃,又例如室温。
所述方案一中,所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测,一般以所述的化合物16消失或不再反应时作为反应终点,例如3小时。
在本发明的一个实施方案中,所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺;所述氘代试剂为CD3I;所述碱为碳酸钾;所述氘代试剂与所述化合物16的摩尔比为1.3:1;所述反应的反应温度为室温。
所述方案二中,所述反应可采用本领域该类反应中常规的操作和条件。
所述方案二中,所述反应可在气体保护下进行。所述的气体可为氮气和/或氩气。
所述方案二中,所述有机溶剂可为非质子极性有机溶剂。所述非质子极性有机溶剂可选自醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚和聚乙二醇二甲醚中的一种或多种,例如四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂可选自二氯甲烷、四氯化碳和氯仿中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂可可为苯或甲苯。所述的酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。
所述方案二中,所述氘代试剂可为CD3OD或CD3OH。
所述方案二中,所述偶联试剂可为DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)和PPh3的组合、DIAD(偶氮二异丙基二羧酸)和PPh3的组合、DCAD(双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯)和PPh3的组合、ADDA(1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶)和PPh3的组合、或TMAD(偶氮二甲酰胺)和PPh3的组合,例如DIAD和PPh3的组合。
所述方案二中,所述反应的反应温度可为-25℃至50℃,例如-5℃至30℃。
所述方案二中,所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测,一般以所述的化合物16消失或不再反应时作为反应终点,例如15小时。
在本发明的一个实施方案中,所述反应在氩气保护下进行;所述有机溶剂为四氢呋喃;所述氘代试剂为CD3OD;所述偶联试剂为DIAD/PPh3;所述反应的反应温度为-5℃至30℃。
所述氘代化合物17的制备方法中,还可进一步包括如下步骤:在有机溶剂中,在脱甲基试剂存在下,将化合物15进行如下所示的脱甲基化反应,制备得到化合物16,
所述脱甲基化反应中,所述有机溶剂可选自卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷。所述芳烃类溶剂可为苯。所述烷烃类溶剂可为正戊烷。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。
所述脱甲基化反应中,所述脱甲基试剂可为三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼、二甲基溴化硼、三甲基碘硅烷或乙基硫化钠,例如三溴化硼。
所述脱甲基化反应的反应温度可为-78℃至室温,例如-10℃。
所述脱甲基化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测,一般以所述的化合物15消失或不再反应时作为反应终点,例如3小时。
在本发明的一个实施方案中,所述脱甲基化反应中,所述有机溶剂为二氯甲烷;所述脱甲基试剂为三溴化硼;所述脱甲基化反应的反应温度为-10℃。
本发明提供了一种化合物16的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂中,在脱甲基试剂存在下,将化合物15进行如下所示的脱甲基化反应,制备得到化合物16,
所述的化合物16的制备方法中,各反应条件均可如前所述。
在本发明的一个实施方案中,所述的化合物15可按以下反应路线制备得到:
本发明提供了一种药物组合物,其包含如上所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
所述的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将所述的氘代化合物17与一种或多种药学上可接受的载体(例如固体赋形剂、液体赋形剂和/或辅剂)结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。所述的氘代化合物17在其药物组合物中的含量可为0.1–95%。
所述的氘代化合物17、其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物可以肠道或非肠道的给药途径给与受试者,例如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道或直肠途径施用,又例如口服。
所述的氘代化合物17、其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物可以为治疗有效量。
本发明提供了一种药物组合,其包括如上所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐,和含其他活性成分的药物。
所述药物组合可用于增加效力、改善其他疾病症状、减少一种或多种副作用或减少如上所述的氘代化合物17的剂量。
所述的药物组合为包含如上所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐,和含其他活性成分的药物的药物组合物,以及其中各活性成分独立的以套装形式或者其它不预先混合的形式,例如通过先后给药的方式进行施用的药物组合。
在本发明的一些实施方案中,所述的含其他活性成分的药物为非甾体类消炎药(例如布洛芬或对乙酰氨基酚),雷帕霉素,组蛋白去乙酰化酶抑制剂,神经保护剂(例如抗氧化应急剂依达拉奉或丁苯酞),线粒体功能调节剂,胰岛素抵抗调节剂(例如二甲双胍),情绪稳定剂(例如2-丙基戊酸钠或锂盐),抗精神病药物,抗抑郁药物,抗癫痫药物,银屑病药物或特应性皮炎药物。
本发明还提供了一种如上所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐在制备PDE4抑制剂中的应用。在所述的应用中,所述的PDE4抑制剂可用于哺乳动物生物体内;也可用于生物体外,主要作为实验用途,例如:作为标准样或对照样提供比对,或按照本领域常规方法制成试剂盒,为抑制PDE4的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种如上所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐在制备用于预防/治疗PDE4介导的疾病的药物中的应用。
本发明提供一种预防或治疗PDE4介导的疾病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的化合物17或其药学上可接受的盐。
在本发明中,所述PDE4介导的疾病可为炎症、精神分裂症、神经退行性疾病、情绪障碍、皮肤病或自身免疫性疾病。
在本发明的一些实施方案中,所述的炎症可为特应性皮炎、湿疹、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合、炎性肠病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病)、或由手术并发症造成的炎症。
在本发明的一些实施方案中,所述精神分裂症可为阳性症状、阴性症状或认知障碍症。
在本发明的一些实施方案中,所述神经退行性疾病可为阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病(路易体痴呆)、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病。
在本发明的一些实施方案中,所述的情绪障碍可为抑郁症(如轻郁症、重度抑郁症)、躁狂症、双相型障碍(I型和II型)或循环性情感障碍。
在本发明的一些实施方案中,所述的皮肤病可为牛皮癣、特应性皮炎或接触性皮炎。
在本发明的一些实施方案中,所述的自身免疫性疾病可为银屑病、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、皮肌炎或系统性红斑狼疮。
术语定义:
术语“氘”是指单一氘原子,符号为2H或D。以氢原子为例,其天然丰度的形式是指其中约99.985%为氕、约0.015%为氘;氘的非天然丰度约95%为氘。
术语“氘代物”或“氘代基团”是指化合物或化学基团结构中的氢原子被其同位素氘部分或者全部替换时,所生成的化合物或基团。
术语“氘代甲基”或“CD3-”指甲基结构中的氢原子被其同位素氘(非天然丰度约95%的氘)全部替换所得到的基团。
术语“氘代甲氧基”或“CD3-O-”是指甲氧基结构中的氢原子被其同位素氘(非天然丰度约95%的氘)全部替换所得到的基团。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全,并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物,更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。
术语“药学上可接受的载体”,指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质,包括但不限于药品审评机构许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“有效量”是指当向需要治疗的患者给予化合物时,其量足以(i)治疗相关疾病,(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状,或(iii)延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。对应于该量的所述的化合物17或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如体重)等因素而变化,但是尽管如此仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
术语“治疗”指对哺乳动物体内疾病的任何治疗,包括:(1)防止疾病,即造成临床疾病的症状不发展;(2)抑制疾病,即阻止临床症状的发展;(3)减轻疾病,即造成临床症状的消退。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:(1)氘代化合物17保持了对PDE4的抑制活性。(2)相对于非氘代化合物15,氘代化合物17能延长半衰期,增强代谢稳定性,因而在保持同等疗效的情况下可降低给药剂量,从而降低药物的不良反应,提高安全性。(3)相对于非氘代化合物15,氘代化合物17出乎意料地可以显著调节神经细胞的活性。
附图说明
图1为小鼠在服用化合物15和化合物17后,不同脑部区域的c-fos阳性细胞计数图,**表示P<0.01,***表示P<0.001;其中,A为丘脑中心外侧核区域的c-fos阳性细胞计数图;B为丘脑中背核,中央部分区域的c-fos阳性细胞计数图;C为终纹床核,前股,菱形核区域的c-fos阳性细胞计数图;D为眶区,腹外侧,第5层区域的c-fos阳性细胞计数图;E为初级躯体感觉区,躯干,第5层区域的c-fos阳性细胞计数图;F为初级躯体感觉区,躯干,第4层区域的c-fos阳性细胞计数图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明用于测试化合物的核磁共振和质谱的仪器信息如下所示。
核磁共振波谱仪:Bruker AvanceIII 500Hz;仪器频率:500MHz;测试常用的氘代试剂:CDCl3,d6-DMSO;
TOF/Q-TOF质谱仪:Agilent 1100 LC-MSD TOF;
测试常用的溶剂A:0.3v/v%甲酸水溶液;
测试常用的溶剂B:甲醇;
测试常用的溶剂C:乙腈;
测试常用的溶剂D:2-丙醇。
本申请中使用的缩写具体表示如下:
LDA表示二异丙基氨基锂;DMAP表示4-二甲氨基吡啶;DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;TFA表示三氟乙酸;DCM表示二氯甲烷;NMP表示N-甲基吡咯烷酮;THF表示四氢呋喃;BBr3表示三溴化硼;BF3表示三氟化硼;BI3表示三碘化硼;BCl3表示三氯化硼;Me2BBr表示二甲基溴化硼;Me3SiI表示三甲基碘硅烷;EtSNa表示乙基硫化钠;CD3F表示氟甲烷-d3;CD3Cl表示氯甲烷-d3;CD3I表示碘甲烷-d3;CDCl3表示氘代氯仿;DMSO表示二甲基亚砜;d6-DMSO表示二甲基亚砜-d6;(COCl)2表示草酰氯;LiBH4表示硼氢化锂;PPh3表示三苯基膦;DPPA表示叠氮磷酸二苯酯;Et3N表示三乙基胺;Bn表示苄基;Boc2O表示二碳酸二叔丁酯;KH2PO4表示磷酸二氢钾;NaClO2表示亚氯酸钠;MeOH表示甲醇;SOCl2表示氯化亚砜;K2CO3表示碳酸钾;Li2CO3表示碳酸锂;Na2CO3表示碳酸钠;Cs2CO3表示碳酸铯;NaH表示氢化钠;NaI表示碘化钠;NaOH表示氢氧化钠;Cat.表示催化剂;Eq.表示当量;DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯;DIAD表示偶氮二异丙基二羧酸;DCAD表示双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯;ADDA表示1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶;TMAD表示偶氮二甲酰胺;PBS表示磷酸缓冲盐溶液。
实施例1:(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-氘代甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(化合物17)的制备
(1)2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物2)的合成
在氩气下,将化合物1(100.0g,0.549mol)溶解到甲醇中(1.5L),往其中慢慢滴加氯化亚砜(50mL)。加完后,反应回流过夜。将反应液直接旋干,得到108.0g粗品化合物2,直接用于下一步。
(2)2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物3)的合成
在氩气保护下,将化合物2(108.0g,0.550mol)溶解到DMF中(1.5L),加入碳酸钾(228.2g,1.65mmol)和碘化钠(16.5g,0.110mmol),往其中慢慢滴加氯代环戊烷(172.6g,1.65mmol)。加完后,将反应加热到80℃,搅拌16h。反应完后,将反应液倒入水中(3L),用乙酸乙酯(800mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物3(95.0g),呈白色固体。
(3)2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物4)的合成
将化合物3(95.0g,0.36mol)溶解到四氢呋喃/甲醇中(400mL/300mL),往其中慢慢加入氢氧化钠水溶液(179mL,6M)。加完后,继续搅拌反应2h。反应完后,加水(1L)稀释,用3M盐酸调节pH至4-5。用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,旋干。用10%乙酸乙酯/石油醚打浆,过滤得到化合物4(83.0g),呈白色固体。
(4)2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)乙酰氯(化合物5)的合成
将化合物4(83.0g,0.33mol)溶解到二氯甲烷中(1.1L),加入DMF(1mL)。将反应液降温至0℃,随后往其中滴加草酰氯(84.0g,0.66mmol)。加完后,继续搅拌反应2h。反应完后,直接把反应液旋干,得到粗品化合物5(89.0g)。
(5)(S)-4-苄基-3-(2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)乙酰基)恶唑烷-2-酮(化合物6)的合成
在氩气下,将化合物5a(60.2g,0.340mol)溶解到四氢呋喃中(1.5L),降温至-78℃。将LDA(170.0mL,0.340mol)滴加到反应液中,滴加完毕后,回升到0℃,继续搅拌反应2h,再次降温至-78℃。将化合物5(83.0g,0.309mol)溶于200mL四氢呋喃中,滴加到反应液中,继续搅拌反应12h。将反应液倒入饱和的氯化铵水溶液中(3L),用乙酸乙酯(600mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物6(59.0g),呈淡黄色油状物。
(6)(S)-4-苄基-3-((S)-2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)己-5-烯酰基)恶唑烷-2-酮(化合物7)的合成
在氩气下,将化合物6(50.0g,0.407mol)溶解到四氢呋喃中(407mL),降温至-78℃。将LDA(73.0mL,0.146mmol)滴加到反应液中,滴加完毕后,回到0℃,继续搅拌2h,再次降温至-78℃。将化合物6a(49.5g,0.366mol)滴加到反应液中,继续搅拌反应12h。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中(1.5L),用乙酸乙酯(600mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物7(14.5g),呈淡黄色油状物。
(7)(S)-2-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)己-5-烯-1-醇(化合物8)的合成
将化合物7(16.0g,34.5mmol)溶解到无水四氢呋喃中(115mL),加入硼氢化锂(1.5g,69.0mmol)。将反应液加热至80℃,继续搅拌反应12h。反应完毕后,用甲醇淬灭,倒入水中,乙酸乙酯(300mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物8(6.5g)。
(8)(S)-4-(1-叠氮基己-5-烯-2-基)-2-(环戊基)-1-甲氧基苯(化合物9)的合成
在氩气保护下,将化合物8(6.3g,21.69mmol)溶解到无水四氢呋喃中(108mL),加入三乙胺(4.4g,43.40mmol),随后滴加叠氮磷酸二苯酯。将反应加热至80℃,反应继续回流搅拌12h。反应完毕后,倒入水中,用乙酸乙酯(200mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物9(5.6g)。
(9)(S)-5-叠氮基-4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)戊醛(化合物10)的合成
在氩气保护下,将化合物9(5.5g,17.44mmol)溶解到1,4-二氧六环中(150mL),加入水(24mL),再加入四氧化锇(OsO4,221.6mg,0.87mmol),随后分批加入高碘酸钠(NaIO4,14.9g,69.75mmol)。继续搅拌反应6h。反应完毕后,将反应液倒入水中,用乙酸乙酯(150mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物10(3.2g)。
(10)(S)-5-叠氮基-4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)戊酸(化合物11)的合成
在氩气保护下,将化合物10(4.0g,12.60mmol)溶解到四氢呋喃中(100mL),加入水(26mL),再加入磷酸二氢钾(6.86g,50.41mmol),随后分批加入NaClO2(4.56g,50.41mmol)。继续搅拌反应2h。反应完毕后,将反应液倒入水中,用二氯甲烷(160mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物11(3.7g)。
(11)(S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(化合物12)的合成
在氩气保护下,室温下,将化合物11(4.0g,12.00mmol)溶解到甲醇中(60mL),加入三苯基膦(4.2g,14.40mmol)。在室温下,继续搅拌反应2h。反应完毕后,将反应液直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物12(3.15g)。
MS(ESI)m/z:[M+Na]+=290.18。
(12)(S)-叔丁基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-1-羧酸酯(化合物13)的合成
在氩气保护下,室温下,将化合物12(3.1g,10.71mmol)溶解到二氯甲烷中(107mL),加入三乙胺(3.25g,32.14mmol)和DMAP(261.7mg,2.14mmol),随后加入Boc2O(4.68g,21.43mmol)。在室温下,继续搅拌反应12h。反应完毕后,将反应液倒入水中,用二氯甲烷(160mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物13(3.5g)。
MS(ESI)m/z:[M+Na]+=412.21。
(13)(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物14)的合成
在氩气下,将化合物13(3.3g,8.47mmol)溶解到四氢呋喃中(42mL),降温至-78℃。将LDA(5.1mL,10.17mmol)滴加到反应液中,滴加完毕后,回升到0℃,继续搅拌反应2h,再次降温至-78℃。将化合物13a(3.93g,16.95mmol)滴加到反应中,在-78℃,继续搅拌12h。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中(300mL),用乙酸乙酯(120mL)萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物14(2.55g),呈淡黄色油状物。
(14)(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(化合物15)的合成
在室温下,将化合物14(2.3g,4.66mmol)溶解到二氯甲烷中(17mL),加入三氟乙酸(5mL)。在室温下,继续搅拌反应3h。反应完毕后,将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(200mL),用二氯甲烷(120mL)萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。将有机相直接旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物15(1.7g)。
MS(ESI)m/z:[M+H]+=394.24。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=7.5Hz,1H),7.01(m,3H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.71–6.65(m,2H),6.21(s,1H),4.76–4.69(m,1H),3.80(d,J=4.2Hz,3H),3.50(d,J=10.2Hz,1H),3.42(d,J=11.5Hz,1H),3.27(t,J=11.6Hz,1H),2.99–2.89(m,1H),2.65(m,2H),2.31(s,3H),1.98–1.78(m,7H),1.69(dd,J=24.7,12.6Hz,1H),1.60(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.60,149.23,147.75,139.64,137.95,134.41,130.05,128.27,126.95,126.27,118.87,114.47,112.25,80.66,56.15,49.34,43.29,39.66,37.40,33.74,32.82,24.00,21.41。
(15)(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-羟基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(化合物16)的合成
/>
在氩气保护下,室温下,将按上述步骤制备或商购的化合物15(CAS:617720-02-2,1.50g,3.81mmol)溶解到二氯甲烷中(38mL)。将反应液降温至-78℃,滴加三溴化硼(0.95g,3.81mmol)。将反应液慢慢地升温至-10℃,继续搅拌反应3h。反应完毕后,将反应液慢慢地倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(200mL),用二氯甲烷(120mL)萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物16(0.4g)。
MS(ESI)m/z:[M+H]+=380.22。
(16)(3S,5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-氘代甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(化合物17)的合成
方法一
在氩气保护下,室温下,将化合物16(0.20g,0.527mmol)溶解到DMF中(6mL),加入碳酸钾(87.0mg,0.63mmol),随后滴加氘代碘甲烷(CD3I,99.0mg,0.68mmol),继续搅拌反应3h。反应完毕后,将反应液慢慢地倒入水中(80mL),用二氯甲烷(60mL)萃取三次,合并有机相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤旋干,经硅胶柱层析纯化得到化合物17(0.16g)。
方法二
在氩气保护下,于0℃及磁力搅拌下,向含有化合物16(200mg,0.527mmol)和三苯基膦(210mg,0.794mmol)的无水THF中加入甲醇-d4(CD3OD,47.7mg,1.323mmol)。然后,在0℃下,向反应液中加入DIAD(162mg,0.803mmol)。室温下继续搅拌15小时,旋蒸浓缩,用少量二氯甲烷溶解,然后经硅胶柱层析纯化得到化合物17(0.15g)。
MS(ESI)m/z:[M+H]+=397.26。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=7.5Hz,1H),7.01(dd,J=12.5,5.8Hz,3H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),6.68(d,J=8.3Hz,2H),5.85(s,1H),4.75–4.68(m,1H),3.49(d,J=10.0Hz,1H),3.44–3.37(m,1H),3.26(t,J=11.6Hz,1H),2.94(t,J=8.2Hz,1H),2.72–2.60(m,2H),2.31(s,3H),1.99–1.76(m,6H),1.74–1.65(m,1H),1.60(m,2H)。
实施例2:化合物对PDE活性的抑制实验
1、材料和试剂
1.1材料、试剂、仪器和设备
表1
材料和试剂 | 厂家 | 货号 |
PDE4D2 TR-FRET分析试剂盒 | BPS Bioscience | BPS-60707 |
PDE3A TR-FRET分析试剂盒 | BPS Bioscience | BPS-60706 |
DMSO | Sigma | D8418-1L |
西洛他胺(PDE3抑制剂) | MCE | HY-101312 |
ML-030(PDE4抑制剂) | MCE | HY-103050 |
缓冲液A | BPS Bioscience | BPS-78422 |
缓冲液B | BPS Bioscience | BPS-78423 |
PDE3A(激酶) | BPS Bioscience | BPS-60032 |
PDE4D2(激酶) | BPS Bioscience | BPS-60048 |
FAM-Cyclic-3,5-AMP(底物) | BPS Bioscience | BPS-60200 |
仪器和设备 | 厂家 | 货号或型号 |
384-孔板、黑色、低容积、圆底 | PE | 6008210 |
96-孔聚丙烯板 | Nunc | 249944 |
微孔板低速离心机 | 湘仪 | TDZ5-WS |
Biotek酶标仪 | Biotek | Synergy 4 |
1.2.化合物
表2
2、实验步骤
2.1激酶和底物准备:
表3
激酶和底物 | 母液浓度 | 测试浓度 |
PDE3A(激酶) | 250ng/μL | 4ng/μL |
PDE4D2(激酶) | 13.5ng/μL | 0.01ng/μL |
FAM-Cyclic-3,5-AMP(底物) | 20000nM | 100nM |
2.2化合物筛选:
(1)用100%DMSO将待测化合物稀释后,在96孔稀释板中进行4倍等比稀释,取2μL的化合物加入38μL的激酶反应缓冲液中,在微孔板器上振荡20min。
(2)取2μL的2.5X PDE激酶到384反应板中,加入1μL 5X的待测化合物(步骤1中准备)到384反应板中。
(3)取2μL 2.5X FAM-Cyclic-3,5-AMP到384反应板中,1000rpm/min,离心1min,25℃孵育60min。
(4)将缓冲液A与缓冲液B1:1混合,用以稀释结合剂(50x)和Tb供体(1000x)。
(5)转移10μL混合物(结合剂/Tb供体)到384反应板中,1000转/分钟,离心1分钟,25℃培养60min。
(6)用Biotek读取490nm及520nm(EM)处的荧光信号,并计算荧光信号比值(即520nm/490nm值)。
3、数据分析
3.1抑制率计算如下:
化合物抑制率(%inh)=100%-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100%;
阳性对照:所有阳性对照孔10μM西洛他胺或ML-030孔的荧光信号比值的平均值;
阴性对照:所有阴性对照孔DMSO孔的荧光信号比值的平均值。
3.2计算IC50并绘制化合物的抑制曲线:
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度):用Graphpad 7.0软件进行数据分析。
Y=基线响应值+(最大响应值-基线响应值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率)),
X:化合物浓度log值,
Y:抑制率(%)。
3.3质控
Z因子>0.5;S/B>2,
阳性对照IC50在历次平均值3倍以内。
4.结果
表4
该实验表明氘代化合物17和非氘代化合物15对PDE4D2的抑制活性和对PDE3A的选择性相当。
实施例3:化合物15和17在人、大鼠和比格犬肝微粒体S9中的代谢稳定性实验
1.实验步骤
1.1.PB缓冲液的制备
将73.21g磷酸氢二钾-三水合物(K2HPO4·3H2O,分析级)和10.78g磷酸二氢钾(KH2PO4,分析级)溶入超纯水中,定容至4000mL,并用磷酸/氢氧化钾将pH值调整至7.40±0.10,其PB缓冲液终浓度为100mM。
1.2.待测化合物和对照品溶液制备
工作溶液:向5μL化合物母液(化合物溶于二甲基亚砜中,配制成浓度为10mM的母液)中加入495μL 100%乙腈稀释得到浓度为100μM的工作溶液。
1.3.辅因子溶液的制备
1.3.1.实验材料
β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸钠水合物(NADP,Sigma,Cat.No.N0505-5G);
D-葡萄糖6-磷酸(G6P,QuanYang,Cat.No.SQ48477);
E-葡萄糖-6-磷酸脱氢酶来源于面包酵母(G6PDH,QuanYang,Cat.No.
QMS10078);
尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸三钠盐(UDPGA,Sigma,Cat.No.U6751);
腺苷3'-磷酸5'-磷酸硫酸锂水合物(PAPS,Sigma,Cat.No.A1651);
还原型谷胱甘肽(GSH,Sigma,Cat.No.G4251-5G)。
1.3.2.配制方法:按照下表所示配制辅因子溶液。
表5
辅因子体系 | 体积(μL) | 工作浓度 |
NADP(65.33mM) | 1313 | 2.65mM |
G6P(330mM) | 660 | 6.73mM |
G6PDH(250U/mL) | 106 | 0.82U/mL |
UDPGA(mg) | 104.45 | 5.10mM |
PAPS(10mM) | 660 | 0.20mM |
GSH(mg) | 103 | 10.20mM |
MgCl2(300mM) | 726 | 6.73mM |
100mM PB缓冲液 | 28876 | - |
总体积 | 32340 | - |
1.4.肝微粒体S9溶液的制备
1.4.1.材料和试剂
表6
1.4.2.制备方法
1.4.2.1人肝微粒体S9体系制备(HLS9):取836μL蛋白浓度为20mg/mL的HLS9,836μL浓度为100mM D-葡萄糖二酸1,4-内酯溶液,6688μL浓度为100mM PB缓冲液,混匀后得到总体积为8360μL混合液,备用。
1.4.2.2SD大鼠肝微粒体S9体系制备(RLS9):取668μL蛋白浓度为20mg/ml的RLS9,668μL浓度为100mM D-葡萄糖二酸1,4-内酯溶液,5344μL浓度为100mM PB缓冲液,混匀后得到总体积为6680μL混合液,备用。
1.4.2.3比格犬肝微粒体S9体系制备(DLS9):取500μL蛋白浓度为20mg/ml的HLS9,500μL浓度为100mM D-葡萄糖二酸1,4-内酯溶液,4000μL浓度为100mM PB缓冲液,混匀后得到总体积为5000μL混合液,备用。
1.5.终止液的配制
用含有200ng/mL甲苯丁酰胺和200ng/mL拉贝洛尔作为内标(IS)的4℃乙腈溶液作为终止液。
1.6.检测步骤
1.6.1.使用Apricot自动化工作站,向反应板中添加100μL/孔上述S9工作液(空白,T0、T5、T15、T30、T45、T60和NCF60)。
1.6.2.向除空白板(T0、T5、T15、T30、T45、T60和NCF60)以外的96孔反应板中加入2μL/孔的待测化合物工作液。
1.6.3.向T0反应板添加600μL/孔的终止液。
1.6.4.所有含有化合物和S9混合物的反应板在37℃下预孵育10分钟。
1.6.5.向反应板NCF60中添加98μL/孔100mM磷酸钾缓冲液。
1.6.6.反应板NCF60在37℃下孵育,计时器1启动,如下表:
表7
1.6.7.预孵育后,向除NCF60(空白孔,T0、T5、T15、T30、T45和T60)外的每个反应板上添加98μL/孔上述辅因子溶液,以启动反应。
1.6.8.反应板在37℃下孵育,计时器2启动,具体时间如下表所示:
表8
1.6.9.在每个反应板检测终点时,向其添加600μL/孔终止液以终止反应。
1.6.10.将每个反应板密封并振荡10分钟。
1.6.11.振荡结束后,每个反应板进行4000rpm,4℃下离心20分钟。
1.6.12.在离心过程期间,另取8个新的96孔板,向孔板中加入300μL/孔HPLC级的纯水。
1.6.13.离心结束后,将100μL上清液从反应板转移到上述1.6.12准备的生物分析板中。
1.6.14.生物分析板密封并振荡10min后,用LC-MS/MS分析。
2.数据分析
2.1.使用一级动力学方程计算S9的T1/2和CLint(S9)(μL/min/mg)
一级动力学方程:
2.2LC/MS/MS条件
仪器设备:
液相仪:Shimadzu LC 30-AD,
质谱仪:QTRAP 6500+,离子源:ESI
自动进样器:CTC PAL
流动相:
A:0.1%甲酸水溶液
B:0.1%甲酸乙腈溶液
色谱柱:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1*50mm Part No.186002350。
3.结果
表9
/>
注:T1/2为半衰期,CL为固有清除率
CLint(S9)=0.693/T1/2/S9蛋白mg/mL
以上肝微粒体稳定性实验表明,与非氘代化合物15相比较,氘代化合物17在人、比格犬和大鼠肝微粒体中的半衰期比化合物15的半衰期分别长16.9%、21.8%和22.9%,说明氘代化合物17在体内具有更好的代谢稳定性,因而在保持同等疗效的情况下可降低给药剂量,从而降低药物的不良反应,提高安全性。
实施例4:化合物15和17对小鼠全脑c-fos蛋白表达的影响实验
本实验对比同等剂量下化合物15和17对单细胞分辨率的小鼠全脑即刻早期基因c-fos蛋白表达的影响来评估化合物对小鼠大脑神经活性的影响。本实验采用了Renier和同事发表的全脑免疫组化技术(Renier et al.,2016,Mapping of Brain Activity byAutomated Volume Analysis of Immediate Early Genes.Cell 165,1789-1802),具体如下:
(1)实验动物:雄性8周龄C57BL/6(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,美国),每组6只。
(2)实验组
溶媒对照:含5%DMSO的PBS;
化合物15:由实施例1制备而来,实验剂量0.75mg/kg;
化合物17:由实施例1制备而来,实验剂量0.75mg/kg。
(3)实验方法
实验小鼠3天单笼饲养后,在第4天10mL/kg腹腔注射(i.p.)给药。给药3小时后麻醉下用4%福尔马林/PBS灌注大脑并处死动物。免疫标记按照Reiner和同事发表的iDISCO方法(Renier et al.,2016,Mapping of Brain Activity by Automated VolumeAnalysis of Immediate Early Genes.Cell 165,1789-1802)进行,并根据Allen大脑研究所公布的小鼠大脑图谱结构中组织的解剖区域,每只动物由每个三维空间区域的c-fos阳性细胞计数表示,进行统计分析。
实验结果
化合物15和17对小鼠8个脑部区域的c-fos蛋白表达的影响如图1所示,其中与溶媒对照组比较,**表示P<0.01,***表示P<0.001。
从图1可知,与溶媒对照组比较,化合物15组对小鼠神经细胞中的c-fos蛋白表达水平无统计学差异性,而同等剂量的氘代化合物17组具有统计学显著差异性;并且相对于化合物15,氘代化合物17能大幅降低或提高c-fos蛋白表达水平。结果表明,相对于化合物15,同等剂量的氘代化合物17出乎意料地可以显著调节小鼠脑神经细胞的活性。
Claims (10)
1.一种氘代化合物17或其药学上可接受的盐,
2.一种氘代化合物17的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:将化合物16和氘代试剂进行如下所示的反应,得到化合物17,
3.如权利要求2所述的氘代化合物17的制备方法,其特征在于,所述氘代化合物17的制备方法包括如下方案一或方案二;
方案一包括如下步骤:在有机溶剂中,在碱存在下,将化合物16与氘代试剂进行如下所示的反应,得到所述的氘代化合物17,
方案二包括如下步骤:在有机溶剂中,在偶联试剂存在下,将化合物16与氘代试剂进行如下所示的反应,得到所述的氘代化合物17,
4.如权利要求3所述的氘代化合物17的制备方法,其特征在于,所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种:
(1)所述方案一中,所述反应在气体保护下进行;所述的气体可为氮气和/或氩气;
(2)所述方案一中,所述有机溶剂为非质子极性有机溶剂;所述非质子极性有机溶剂可选自酰胺类溶剂、砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种;所述的酰胺类溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺中的一种或多种;所述的砜类溶剂可为二甲基亚砜;所述的腈类溶剂可为乙腈;
(3)所述方案一中,所述氘代试剂为CD3F、CD3Cl或CD3I;
(4)所述方案一中,所述碱为碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠;
(5)所述方案一中,所述反应的反应温度为-5℃至150℃,例如0℃至30℃,又例如室温;
(6)所述方案二中,所述反应在气体保护下进行;所述的气体可为氮气和/或氩气;
(7)所述方案二中,所述有机溶剂为非质子极性有机溶剂;所述非质子极性有机溶剂可选自醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种;所述的醚类溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚和聚乙二醇二甲醚中的一种或多种;所述的卤代烃类溶剂可选自二氯甲烷、四氯化碳和氯仿中的一种或多种;所述的芳烃类溶剂可为苯或甲苯;所述的酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺;
(8)所述方案二中,所述氘代试剂为CD3OD或CD3OH;
(9)所述方案二中,所述偶联试剂为DEAD和PPh3的组合、DIAD和PPh3的组合、DCAD和PPh3的组合、ADDA和PPh3的组合或TMAD和PPh3的组合;
(10)所述方案二中,所述反应的反应温度为-25℃至50℃,例如-5℃至30℃。
5.如权利要求2所述的氘代化合物17的制备方法,其特征在于,所述的制备方法进一步包括如下步骤:在有机溶剂中,在脱甲基试剂存在下,将化合物15进行如下所示的脱甲基化反应,制备得到化合物16,
6.如权利要求5所述的氘代化合物17的制备方法,其特征在于,所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种:
(1)所述脱甲基化反应中,所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种;所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷;所述芳烃类溶剂可为苯;所述烷烃类溶剂可为正戊烷;所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺;
(2)所述脱甲基化反应中,所述脱甲基试剂为三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼、二甲基溴化硼、三甲基碘硅烷或乙基硫化钠;
(3)所述脱甲基化反应的反应温度为-78℃至室温,例如-10℃。
7.一种药物组合物,其包含如权利要求1所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐在制备PDE4抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1所述的氘代化合物17或其药学上可接受的盐在制备用于预防/治疗PDE4介导的疾病的药物中的应用;所述PDE4介导的疾病可为炎症、精神分裂症、神经退行性疾病、情绪障碍、皮肤病或自身免疫性疾病;所述炎症可为湿疹、哮喘、纤维化、过敏、纤维肌痛、创伤愈合、炎性肠病或由手术并发症造成的炎症;所述精神分裂症可为阳性症状、阴性症状或认知障碍症;所述神经退行性疾病可为阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病;所述的情绪障碍可为抑郁症、躁狂症、双相型障碍或循环性情感障碍;所述的皮肤病可为牛皮癣、特应性皮炎或接触性皮炎;所述的自身免疫性疾病可为银屑病、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、皮肌炎或系统性红斑狼疮。
10.一种化合物16,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211014720.4A CN117658752A (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211014720.4A CN117658752A (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117658752A true CN117658752A (zh) | 2024-03-08 |
Family
ID=90075503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211014720.4A Pending CN117658752A (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117658752A (zh) |
-
2022
- 2022-08-23 CN CN202211014720.4A patent/CN117658752A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5820921B2 (ja) | 1,2−二置換複素環式化合物 | |
US20230119547A1 (en) | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases | |
EP2240466B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3s)-piperidin-3- yl]phenyl} -2h-indazole-7-carboxamide | |
EP2109608B1 (en) | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors | |
TWI249536B (en) | Partial or full A1 agonists-N6 heterocyclic 5'-thio substituted adenosine derivatives | |
ES2948485T3 (es) | Nuevos derivados del ácido fenilpropiónico y usos de los mismos | |
ES2668721T3 (es) | Derivado de ácido de cicloalquilo, método de preparación y aplicación farmacéutica del mismo | |
US10221158B2 (en) | Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents | |
EA023574B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЦИКЛОБУТИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE9A | |
EA024984B1 (ru) | Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве ингибиторов pde9a | |
SK5912003A3 (en) | Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
PT2336120E (pt) | Combinações contendo indazoles amida-substituídos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp) | |
CN101821279A (zh) | 某些化学个体、组合物和方法 | |
US20110160191A1 (en) | New fused polycyclic compounds having a heterocyclic ring(s) and pharmaceutical use thereof | |
CN110938059A (zh) | 胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用 | |
CN113272280A (zh) | 哒嗪酮化合物及其用途 | |
TW202019939A (zh) | 作為trk抑制劑的雜環化合物 | |
KR100293867B1 (ko) | 아미노스틸바졸유도체및의약 | |
JP2023526248A (ja) | 神経筋疾患の処置のためのピリダジノン化合物 | |
EA007253B1 (ru) | Аналоги аденозина для лечения синдрома резистентности к инсулину и диабета | |
CN117658752A (zh) | 氘代5-苯基哌啶-2-酮类化合物及其用途 | |
TWI640522B (zh) | 吲嗪類衍生物、組合物及使用方法 | |
CN113788827B (zh) | 酞嗪酮类化合物及其制备方法和医药用途 | |
RU2772212C2 (ru) | Двухзамещенные соединения пиразола для лечения заболеваний | |
CN102532114A (zh) | 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication |