CN117653637A - 恩替卡韦的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恩替卡韦用于病毒性感冒预防或治疗的新用途，属于医药领域。病毒性感冒发病率高，发病时影响工作和生活，在全球范围内造成严重的社会和经济负担，对于部分人群，可产生严重甚至致命的并发症，至今尚无特效药物。本发明所述产品在制成适当剂型后可用于治疗或预防病毒性感冒，起效快，效果好，服用剂量小，不良反应发生率极低，具有重大的经济和应用价值。

Description

恩替卡韦的新用途

技术领域

本发明技术属于医药领域，具体涉及恩替卡韦在药物方面的新用途。

背景技术

感冒是一种常见的急性呼吸道感染性疾病，据国内外资料显示，普通感冒可造成严重的社会和经济负担，并可产生严重的并发症，甚至威胁患者生命而致死。成年人每年患普通感冒平均2-6次，儿童平均6-8次。据美国资料显示，30%的误学、40%的误工是由普通感冒引起，普通感冒每年导致23亿天的误学、25亿天的误工，每年因普通感冒就诊人次为27亿人次，每年用于缓解咳嗽等症状的非处方药物费用近20亿美元，而抗菌药物的费用是22.7亿美元，另外并发症及引起原发病恶化等使得医疗费用明显增加，加重了疾病负担。

普通感冒大多数由病毒引起，鼻病毒是最常见的病原体，其他病毒包括冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。常在季节交替和冬、春季节发病，起病较急，早期症状主要以鼻部卡他症状为主，可有喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕，初期也可有咽部不适或咽干，咽痒或烧灼感。2～3天后变为稠涕，可有咽痛或声嘶，有时由于咽鼓管炎可出现听力减退，也可出现流泪、味觉迟钝、呼吸不畅、咳嗽、少量咳痰等症状。一般无发热及全身症状，或仅有低热。严重者除发热外，可感乏力不适、畏寒、四肢酸痛和头痛及食欲不振等全身症状。无并发症的普通感冒一般5～7天后可痊愈。老年人和儿童容易出现感冒并发症。若伴有基础疾病的普通感冒患者则临床症状较重、迁延，容易出现并发症，使病程延长。

普通感冒规范诊治的专家共识（中国急救医学，2012，32（11）：961-965）和特殊人群普通感冒规范用药的专家共识（国际呼吸杂质，2015，35（1）：1-5）均指出，对于普通感冒目前尚无特效的抗病毒药物，临床以对症治疗、缓解感冒症状为主，同时注意休息、适当补充水分，避免继发细菌感染等。

对症治疗往往需要服用含有多种活性成分的药物，例如对于有发烧、鼻塞、打喷嚏、咳嗽症状的感冒患者，需要服用同时含有对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、盐酸右美沙芬和氯苯那敏的药物，因服用药物种类多，带来的不良反应相对较多。对于一部分人群，如免疫力低下或患有特殊疾病的人群（慢性支气管炎、阻塞性肺气肿、支气管哮喘和肺源性心脏病患者），患普通感冒后容易反复发作，易诱发严重合并症甚至引起生命危险，长期使用对症治疗药物易产生药物副作用，降低生活质量，故单纯以对症治疗不能满足这类患者的需求。

流行性感冒，简称流感，是流感病毒引起的一种极性呼吸道疾病，属于丙类传染病，流感在中国以冬春季多见，临床表现高热、乏力、头痛、咳嗽、全身肌肉酸痛等全身中毒症状为主，而呼吸道症状较轻。流感病毒传染性强，人群普遍易感，发病率高，历史上在全世界引起多次爆发性流行，是全球关注的重要公共卫生问题。流感病毒属正粘病毒科，为单股、负链、分节段RNA病毒，根据核蛋白和基质蛋白不同，分为甲、乙、丙、丁四型。流感传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集场所可发生爆发性疫情。一项全球研究显示，成年人的感染率为10.7%，患病率为4.4%，65岁以上人群为7.2%。据世界卫生组织估计，每年季节性流感在全球可导致300万~500万重症病例，29万~65万人死亡。接种流感疫苗是预防流感病毒感染及其严重并发症的有效手段，流感疫苗对流感样疾病的预防仅达60 % -75 %，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40 %。由于存在流感病毒变异快和接种后抗体保护时间短的问题，需要每年接种。同时疫苗需在医疗机构注射给药，有使用不便和价格昂贵的弊端。

目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。M2离子通道阻滞剂有金刚烷胺和金刚乙胺两种，这两种药物通过改变宿主21细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但该类药物副作用大，易出现耐药毒株的传播，使用两药治疗流感，约有三分之一患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般在治疗开始后2-3天耐药，而且只对甲型流感有疗效，因此限制了其在临床上的应用。神经氨酸酶抑制剂能够选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用原理为：神经氨酸酶抑制剂结构中的亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后的病毒颗粒通过呼吸道黏液层，从而阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散，现有的神经氨酸酶抑制剂具有以下缺点：口服生物利用度差而且易于被快速排泄，在临床上只能采用鼻腔或者口气吸入给药；其常见不良反应为鼻咽部不适、恶心腹泻、头痛咳嗽、眩晕、鼻出血等。

恩替卡韦口服制剂已被应用于慢性乙型肝炎的治疗多年，为一线用药，可以有效抑制乙型肝炎病毒的复制，有抑制病毒活性强、服用剂量小、安全性高和耐药率低的特点。但未见有应用于病毒性感冒治疗或预防的公开报道。本发明提供了一种恩替卡韦的用于治疗或预防病毒性感冒的新用途。

发明内容

本发明的目的是提供一种预防或治疗病毒性感冒的药物。

为了实现本目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种恩替卡韦在制备预防或治疗病毒性感冒的药物中的应用。

本发明的一个实施方案中，所述的病毒性感冒包括普通感冒和流行性感冒，优选普通感冒。

本发明的一个实施方案中，所述的药物包括有效剂量的恩替卡韦。

本发明的一个实施方案中，所述的药物还包括药学上可接受的载体或辅料，或它们的组合物。

术语“药学上可接受的”在本文中被限定为指在合理医学判断的范围内适合用于与受试者的组织相接触而无过度毒性、刺激过敏反应和其他问题并发症，并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

在本发明的一个实施方案中，所述药物的制剂包括液体制剂、固体制剂或半固体制剂，优选为固体制剂。

本发明的药物可通过包括肠道、粘膜、肠胃外和局部路径的本领域已知的任何路径施用到个体。所述肠道路径包括口服和包括自胃肠道吸收的任何路径。所述粘膜路径包括但不限于口腔、鼻、舌下、颊、经肺、经皮和经眼路径。所述肠胃外路径包括而不限于静脉内、皮内、肌肉内和皮下路径。

本发明所述的药物的剂量不受限制，只要获得期望的治疗效果即可，可以依据症状、性别、年龄等来恰当的确定，本发明的治疗药物或预防药物的剂量可以使用例如对疾病的治疗效果或者预防效果作为指标来确定。

本发明所述的普通感冒是指是由鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等病毒中的一种或几种引起的感冒。所述的流行性感冒，是指由甲、乙、丙等流感病毒引起的感冒。

作为一种实施方案，本发明所述病毒性感冒的的患病人群包括正常体质人群、免疫力低下人群和患有特殊疾病人群，优选免疫力低下人群和患有特殊疾病的人群。所述免疫力低下人群，其特征在于，感冒后病情易反复、迁延不愈，在老年患者中多见。所述患有特殊疾病人群，其特征在于，特殊疾病是指心脏病、慢性阻塞性肺部疾病，包括慢性支气管炎、阻塞性肺气肿、支气管哮喘和肺源性心脏病患者。

作为一种优选的实施方案，所述预防或治疗感冒，其特征在于，对免疫力低下人群和患有特殊疾病人群采用预防性给药或治疗性给药措施，可显著降低这类人群患感冒和发生其他严重并发症的风险。优选预防性给药措施。

相对于现有技术，本发明益处阐述如下：

1、普通感冒任何人群和年龄段均可患病，传统治疗手段为对症治疗，往往需要服用含有多种活性成分的药物，例如对于有发烧、鼻塞、打喷嚏、咳嗽症状的感冒患者，需要服用同时含有对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、盐酸右美沙芬和氯苯那敏的药物。感冒病毒在人体内大量复制是感冒发作的根本原因，本发明所述恩替卡韦，通过抑制感冒病毒从根本上治疗感冒，只需服用一种药物，可大大降低因传统对症治疗需同时服用多种药物产生的较高不良反应发生率。我们的研究发现，在病毒性感冒发生时尤其是感冒发生初期使用恩替卡韦，可较为快速的抑制体内感冒病毒复制，阻止相关感冒症状的出现或持续。研究同时发现，恩替卡韦具有服用量小、起效快、副作用小，安全性高的特点，即使出于预防感冒的目的而长期服用未发现明显副作用。

2、对于免疫力低下人群，或患有特殊疾病的人群，患普通感冒后容易反复发作，易诱发严重合并症甚至引起生命危险，长期使用对症治疗药物易产生药物副作用，且降低生活质量。本发明尤其适用于此类人群，服用由恩替卡韦制备的药物用于预防或治疗病毒性感冒，可避免在此类人群中出现的反复发作现象，可显著减少严重并发症的出现，提高此类人群生活质量和延长生存期。

3、在流行性感冒高发期间，预防性或治疗性使用本发明所述药物，可显著降低流感病毒感染几率，降低流感患病率和重症率，具有比现行药物流感病毒耐药率低、服用方便、副作用小的优点。

具体实施方式

以下结合具体实施例，进一步描述本发明，但这些实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

实施例1

临床诊断为慢性活动性乙型肝炎患者12例，22-50岁，长期服用恩替卡韦分散片控制乙肝病毒复制(日剂量5mg)，长期随访（5-10年）结果表明，病毒性感冒发生共计24人次，平均每人每年发病0.3次（正常成年人群平均每年2-6次的发病率）。随访期间未发现与药物相关的严重不良反应。

实施例2

临床感冒患者24例，年龄45-70岁，自述易患感冒，且反复发作，病程均在1-3年，发作时伴有喷嚏、发烧、肌肉酸疼、头疼、咳嗽、咽痛、气短无力、食欲不振等症状。腋下体温36.8-38℃，结合血常规和胸片等检查诊断为普通病毒性感冒伴免疫力低下。口服恩替卡韦胶囊（5mg），一日1片，首次剂量加倍，饭前或饭后2小时或睡前服用，随访结果表明，服用1天后感冒症状完全消失9例，2天后症状完全消失6例，另外9例患者在服用3天后症状完全消失。将8例患者用随机数字法分为2组，第一组12例患者症状消失后再服用5天后停用，3个月内均出现感冒复发现象。第二组4例患者坚持服用3个月，出现感冒复发现象仅1例。实验期间未发现与药物相关的不良反应。

实施例3

临床感冒患者5例，18-40岁，症状有高热、畏寒、头痛、咳嗽、肌肉酸痛、个别伴胸痛等。体温38-40℃，咽拭子流感病毒核酸检测甲型3例、乙型2例。诊断为流行性病毒感冒，其中轻度3例，中度2例。空腹口服恩替卡韦胶囊（5mg），日剂量10mg，服用2天后症状缓解3例，服用3天后症状缓解2例，症状缓解后继续服用5日，症状完全消失4例，轻微1例。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦在制备预防或治疗病毒性感冒的药物的应用。

2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的病毒性感冒是由病毒引起的普通感冒和流行性感冒，优选普通感冒。

3.权利要求2所述的普通感冒和流行性感冒，其特征在于，普通感冒是由鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等病毒中的一种或几种引起的感冒，流行性感冒是由甲、乙、丙等流感病毒引起的感冒。

4.权利要求1所述的病毒性感冒，其特征在于，其患病人群包括正常体质人群、免疫力低下人群和患有特殊疾病人群。

5.权利要求4所述免疫力低下人群，其特征在于，感冒后病情易反复、迁延不愈，在老年患者中多见。

6.权利要求4所述患有特殊疾病人群，其特征在于，特殊疾病是指心脏病、慢性阻塞性肺部疾病，包括慢性支气管炎、阻塞性肺气肿、支气管哮喘和肺源性心脏病患者。

7.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的预防或治疗病毒性感冒适用于正常体质人群、免疫力低下人群和患有特殊疾病人群，优选免疫力低下人群和患有特殊疾病人群。

8.权利要求1所述的应用，其特征在于，对免疫力低下人群和患有特殊疾病人群采用预防性给药或治疗性给药措施，可显著降低这类人群患感冒的风险，优选预防性给药措施。

9.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物包含有效量的恩替卡韦，还包括药学上可接受的载体或辅料、或它们的组合物。

10.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的恩替卡韦为式(I)所示的化合物或与式(I)母核相同的其他水合物、盐： (I) 。