WO2022250578A1 - Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой- 1,5 кислоты для лечения covid-19 - Google Patents
Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой- 1,5 кислоты для лечения covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022250578A1 WO2022250578A1 PCT/RU2022/050162 RU2022050162W WO2022250578A1 WO 2022250578 A1 WO2022250578 A1 WO 2022250578A1 RU 2022050162 W RU2022050162 W RU 2022050162W WO 2022250578 A1 WO2022250578 A1 WO 2022250578A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- days
- ethanamide
- imidazol
- treatment
- pentanedioic
- Prior art date
Links
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- DDWGONFJPBUYHI-UHFFFAOYSA-N N1C=NC(=C1)CC(=O)N.C(CCCC(=O)O)(=O)O Chemical compound N1C=NC(=C1)CC(=O)N.C(CCCC(=O)O)(=O)O DDWGONFJPBUYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CNC=N1 BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 11
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 9
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 8
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000007176 earache Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 claims description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 5
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 4
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 3
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 3
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 2
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- -1 antihypoxants Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Definitions
- the invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine, and is the use of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or its pharmaceutically acceptable salt for the treatment of SOUS-19 and its symptoms.
- Coronaviruses are a large family of RNA viruses that can infect humans and some animals.
- the modern classification includes four groups - alpha, beta, gamma and delta coronaviruses.
- Coronavirus SARS-CoV-2 which is the causative agent of COVID-19, differs significantly from previously known coronaviruses, in particular from the SARS-CoV-1 virus (as well as MERS-CoV and other members of the cornavirus family), both in structure and in degree of virulence and effects on the body
- ICD-10 The International Classification of Diseases 10th Revision (ICD-10 codes: U07.1 and U07.2) and acute respiratory viral infections (ARVI) (ICD-10 codes: J00-J06; J20- J22) caused by influenza A and B viruses, respiratory syncytial virus (RSV), parainfluenza virus, rhinoviruses, adenoviruses, human metapneumoviruses, seasonal coronaviruses, as different diseases.
- RSV respiratory syncytial virus
- parainfluenza virus parainfluenza virus
- rhinoviruses adenoviruses
- human metapneumoviruses human metapneumoviruses
- seasonal coronaviruses as different diseases.
- SARS-19 clinical variants and manifestations of SARS-19 include pneumonia without respiratory failure, pneumonia with acute respiratory failure (ARF), multisystem inflammatory syndrome (MIS) in children associated with SARS-CoV-2, occurring with symptoms of incomplete Kawasaki syndrome, and also hemophagocytic lymphohistiocytosis / macrophage activation syndrome / hemophagocytic syndrome (HFS), septic (infectious-toxic) shock, DIC, thrombosis and thromboembolism, CT (radiography) changes in the lungs, typical of a viral lesion, skin rashes.
- a severe course can progress with the development of hemostasis disorders, cytokine storm, sepsis, and multiple organ failure. Lymphopenia and bleeding disorders are among the key factors in the severe course of the new SARS-19 coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide for the treatment of viral hepatitis C.
- This agent can also be administered in combination with pegylated interferon and ribavirin.
- a pharmaceutical composition of 2-(imidazol-4-yl)-ethanamide pentanedioic-1,5 acid for the treatment of viral hepatitis C, which has a pronounced antiviral effect and is effective in the treatment of viral hepatitis C, which can significantly reduce the incidence of side effects of antiviral therapy [RF Patent N° 2496512, 27.10.2013]
- the objective of this invention is to expand the arsenal of tools for the prevention, treatment and improvement of the treatment of COVID-19 and its symptoms caused by the SARS-CoV-2 virus.
- the present invention provides the use of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for the treatment of COVID-19 and its symptoms.
- COVID-19 is mild, moderate, severe, or extremely severe.
- COVID-19 occurs with manifestations of pneumonia and/or severe acute respiratory distress syndrome.
- these symptoms of COVID-19 affect the cardiovascular, respiratory, urinary, integumentary, endocrine, nervous, reproductive systems of the body, the organs of the gastrointestinal tract and pancreatohepatobiliary system and/or the hemostasis system.
- these symptoms of COVID-19 refer to respiratory symptoms, including shortness of breath, cough; cardiovascular symptoms, including chest tightness, chest pain, palpitations; generalized symptoms, including fatigue, manifestations of asthenic syndrome, fever, pain; neurological symptoms, including cognitive impairment, including brain fog, loss of concentration or memory problems, headache, sleep disturbance; symptoms of peripheral neuropathy, including tingling and numbness, dizziness, delirium; gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, nausea, diarrhea, anorexia, and decreased appetite musculoskeletal symptoms, including joint pain, muscle pain; psychological/psychiatric symptoms, including depression symptoms, anxiety symptoms; ENT symptoms, including tinnitus, earache, sore throat, dizziness, loss of taste and/or smell; dermatological symptoms, including skin rash; kidney problems, exacerbation of chronic diseases, symptoms of acute respiratory viral infections, changes in psychological status, psychosomatic disorders, hematological disorders, hormonal imbalance, neurological disorders, a sharp decrease in sustained physical activity, including the inability to
- these symptoms of SARS are fever, chills, weakness, cough, runny nose, sneezing, sore throat and nasal congestion, myalgia.
- these changes in psychological status are irritability, depression, anxiety, sleep disturbance, insomnia, lack of sleep, withdrawal, depressed mood, apathy, loss of interest in the environment.
- these psychosomatic disorders are respiratory neurosis, thermoneurosis, panic attacks.
- these disorders of the respiratory system are shortness of breath, shortness of breath, hypoxia, including hypoxemia.
- said hematological disorders are bleeding disorders.
- these chronic diseases are selected from the group including diseases of the heart, respiratory organs, digestive system, kidneys, liver, endocrine system, including diabetes mellitus.
- said neurological disorders are headache, dizziness, memory problems.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.1-100 mg/kg of body weight. In one embodiment of the present invention, 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.5-5 mg/kg of body weight.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a double dosage based on age in the first three days of severe symptoms.
- treatment is carried out for 1-14 days.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered over 3, 5, 7, 10, or 14 days.
- the dose of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 30 to 180 mg/day.
- the dose of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is between 60 and 180 mg/day.
- the dose of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 60 to 120 mg/day.
- the dose of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 90 to 180 mg/day.
- the dose of 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 30 mg/day, 60 mg/day, 90 mg/day, 120 mg/day, 180 mg/day.
- the dose is 90 mg/day.
- the dose is 180 mg/day for the first 1-3 days of treatment.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 180 mg per day on days 1-3 of the start of treatment, and in an amount of 90 mg per day 4-7 days of treatment.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in the form of a solid dosage form such as capsules.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a liquid dosage form.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to an adult patient.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a child.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a child 7 years of age or older. In one embodiment of the present invention, 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a child between 3 and 6 years of age.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used to prepare a pharmaceutical composition for the treatment of COVID-19 and its symptoms.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the manufacture of a medicament for the treatment of COVID-19 and its symptoms.
- the present invention relates to a method of treating COVID-19 and its symptoms, comprising administering an effective amount of 2-(imidazol-4-yl)pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient with COVID-19.
- the present invention relates to a method for treating COVID-19 and its symptoms, characterized in that 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 180 mg per day on days 1-3 of the start of treatment, and in the amount of 90 mg per day on days 4-7 of treatment.
- the present invention relates to a pharmaceutical composition or medicament containing 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an effective amount, for use in the treatment of COVID-19 and its symptoms as described above.
- 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a proactive anti-inflammatory therapy.
- the present inventors have surprisingly found that 2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide is effective in treating COVID-19 and its symptoms while enhancing the efficacy of drugs such as antiplatelet agents, antioxidants, antihypoxants, nootropics and adaptogens, shortening the duration and reducing the severity of the disease.
- drugs such as antiplatelet agents, antioxidants, antihypoxants, nootropics and adaptogens, shortening the duration and reducing the severity of the disease.
- Example 1 Evaluation of the clinical efficacy and safety of the use of the drug Ingavirin® in patients with COVID-19.
- the clinical study included patients who were previously prescribed Ingavirin®, capsules, 90 mg and / or standard therapy for COVID-19, aged 18-75 years inclusive, with a diagnosis of COVID-19 based on laboratory confirmation of the presence of the SARS-CoV virus. -2 taken up to 14 days prior to hospitalization and/or bilateral pulmonary changes consistent with COVID-19 as determined by chest CT scan.
- the study also included patients with a moderate form (t > 38.0°C; RR > 22/min; Sp02 ⁇ 95%) who do not require invasive ventilation and/or HFNT (high flow nasal therapy, High flow nasal therapy), and/ or ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) at the time of initiation of COVID-19 therapy (based on BMP) and patients requiring oxygen therapy with WHO category 4.
- a moderate form t > 38.0°C; RR > 22/min; Sp02 ⁇ 95%) who do not require invasive ventilation and/or HFNT (high flow nasal therapy, High flow nasal therapy), and/ or ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) at the time of initiation of COVID-19 therapy (based on BMP) and patients requiring oxygen therapy with WHO category 4.
- the study also assessed the number and frequency of AEs (adverse events) and SAEs (serious adverse events).
- the control group received standard therapy for coronavirus disease 2019 (Coronavirus Disease 2019, COVID-19) in accordance with the current requirements of the Russian Ministry of Health.
- the Ingavirina® group received treatment with 2 capsules (180 mg) of the drug in the first 3 days of the disease and 1 capsule (90 mg) in the next 4 days of the disease orally 1 time per day. Assessment of therapeutic efficacy
- the primary efficacy parameter was time to clinical improvement. Presence of all of the following within 48 hours:
- Body temperature ⁇ 37.5°C without taking non-steroidal anti-inflammatory drugs (N11VP) and / or paracetamol;
- Time to improvement was analyzed using the Cox regression model and the Kaplan-Meier method. As the time, the parameter was used - the number of days before the event.
- the median time to event (M+SD) was 7.1+1.0 days in the standard therapy group and 4.5+1.0 days in the Ingavirin® group.
- the mean time was 6.4 and 3.6 days in the standard therapy and Ingavirin® groups, respectively.
- the cohorts showed a significant statistical difference.
- Example 2 Evaluation of the clinical efficacy and safety of the drug Ingavirin® (2-(imidazol-4-yl)-pentanedioic-1,5-ethanamide) in patients with SOUS-19.
- the duration of the disease is not more than 3 full days from the onset of one or more of the following symptoms to the first dose of the study drug: fever; dry cough or cough with little phlegm; dyspnea; myalgia; fatigue; feeling of congestion in the chest; sore throat; nasal congestion/rhinorrhea; headache; feeling hot or feverish; decreased sense of smell and/or taste;
- Group 1 2-(imidazol-4-yl)-ethanamide-pentanedioic-1.5 acid, capsules, 90 mg in daily doses:
- Group 2 (comparator group): Placebo corresponding to Ingavirin®, capsules, 90 mg:
- the maximum duration of treatment was 7 days. After the completion of the period of taking the drug, follow-up was carried out for 21+1 days. The total duration of follow-up of the patient was 28 days, which is considered sufficient according to the FDA Guidelines for the development of drugs for the treatment and prevention of COVID-19.
- the main efficacy parameter was the time in hours from the first dose of the drug to clinical recovery.
- the mean (SD) time in hours from the first dose of the drug to clinical recovery in the GGT population in the Ingavirin® drug group was 186.7 hours; in the placebo group was 234.5 hours.
- the hazard ratio for Ingavirin® versus Placebo calculated using the Cox proportional hazards model, taking into account censorship, was 1.462.
- the 95% CI for the hazard ratio was 1.123 - 1.904. 95% CI lies entirely above 1, which indicates a statistically significant superiority of Ingavirin® over Placebo.
- the results of the VKT analysis indicate the superiority of the Ingavirin® preparation, which is manifested in a more pronounced decrease in the average body temperature compared to the initial value, as well as in a more pronounced and rapid regression of intoxication (general fatigue, feeling hot, diarrhea) and catarrhal (cough, feeling of congestion in chest, sore throat, nasal congestion, reduced sense of smell) of COVID-19 symptoms compared with placebo.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложенное изобретение относится к применению 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения COVID-19 и ее симптомов.
Description
ПРИМЕНЕНИЕ 2-(ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-ЭТАНАМИД ПЕНТАНДИОВОЙ- 1, 5 КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, и представляет собой применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения СОУШ-19 и ее симптомов.
Уровень техники
Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. Современная классификация включает четыре группы - альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы.
Коронавирус SARS-CoV-2, являющийся возбудителем COVID-19, значительно отличается от ранее известных коронавирусов, в частности от вируса SARS-CoV-1 (а также MERS-CoV и других представителей семейства корнавирусов) как по строению, так и по степени вирулентности и воздействия на организм
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33024307/).
Международная классификация болезней 10-й пересмотр (МКБ-10) разделяет COVID- 19 (коды МКБ-10: U07.1 и U07.2) и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (коды МКБ-10: J00-J06; J20-J22), вызываемые вирусами гриппа типа А и В, респираторно- синцитиальным вирусом (РСВ), вирусом парагриппа, риновирусами, аденовирусами, человеческими метапневмовирусами, сезонными коронавирусами, как разные заболевания.
Для заболевания COVID-19 у взрослых характерно наличие клинических симптомов ОРВИ: повышение температуры тела, сухой кашель, одышка, чувство заложенности в грудной клетке, утомляемость, миалгия, спутанность сознания, тошнота, диарея, рвота. Особое внимание обращают на потерю обоняния, вкуса и, что существенно отличает COVID-19 от гриппа и других респираторных заболеваний, - нарушение тригеминальной чувствительности полости рта. Симптомы в дебюте инфекции могут не сопровождаться лихорадкой. Как правило, к 6-8-му дню болезни появляются одышка, лимфопения со снижением уровня Т-лимфоцитов, поражение периферических отделов легких. Неблагоприятный вариант развития заболевания сопровождается нарастанием дыхательной
недостаточности, развитием ОРДС, системного васкулита, сепсиса с множественным тромбозом жизненно важных органов и летальным исходом.
Кроме того, клинические варианты и проявления СОУШ-19 включают пневмонию без дыхательной недостаточности, пневмонию с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), мультисистемный воспалительный синдром (МВС) у детей, связанный с SARS-CoV-2, протекающий с симптоматикой неполного синдрома Кавасаки, а также гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом/синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным синдромом (ГФС) септический (инфекционно-токсический) шок, ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии, изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения, кожные сыпи.
Тяжелое течение может прогрессировать развитием нарушений гемостаза, цитокинового шторма, сепсиса, полиорганной недостаточности. Лимфопения и нарушение свертываемости крови являются одними из ключевых факторов тяжелого течения новой коронавирусной инфекции СОУШ-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2.
С учетом темпов распространения СОУШ-19 по всему миру, тяжести заболевания и количества летальных случаев, а также установленным фактам различных пост-ковидных осложнений у перенесших данное заболевание пациентов, существует огромная необходимость в эффективных средствах лечения и профилактики данного заболевания и его симптомов.
В настоящее время можно выделить несколько потенциальных этиотропных препаратов, которые предполагалось использовать при лечении COVID-19, к ним относятся фавипиравир, гидроксихлорохин, хлорохин, лопинавир/ритонавир, азитромицин (в сочетании с гидроксилорохином), препараты интерферонов, а также ремдесивир и умифеновир. Обычно проходит достаточное количество времени от получения первоначальных перспективных результатов в доклинических исследованиях до завершения полноценных клинических исследований (КИ) и внедрения препаратов в медицинскую практику, однако ситуация с пандемией COVID-19 снизила строгость к проведению КИ, в результате чего первоначально выведенные на рынок лекарства в дальнейшем показали отсутствие эффективности, либо наличие неприемлемых побочных эффектов. Например, ранее сообщалось об активности гидроксихлорохина и хлорохина в отношении коронавируса и синергетического действия гидроксихлорохина в комбинации с азитромицином, однако впоследствии были обнаружены неприемлемые побочные эффекты со стороны сердечно-
сосудистой системы и ВОЗ завершила исследования (Tang W, Cao Z, Han М, Wang Z, Chen J, Sun W, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavims disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020;369:ml849., Borba M, Val F, Sampaio VS, Alexandre M, Melo GC, Brito M, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavims 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3:e208857.). Другим примером может послужить комбинация лопинавира с ритонавиром - несмотря на данные об эффективности указанной комбинации в отношении SARS-CoV-1 (Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-256.) была показана неэффективность указанной комбинации в отношении ингибирования SARS-CoV-2 (RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020;396:1345-52.).
Аналогичные результаты были получены и для умифеновира. Указанный препарат рассматривался в качестве перспективного для лечения COVID-19 на основании данных о снижении репродукции вируса SARS-CoV-1 in vitro (Khamitov R.A., Loginova S., Shchukina V.N., Borisevich S.V., Maksimov V.A., Shuster A.M. [Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures] Vopr Vimsol. 2008;53:9-13). Однако клинические исследования на пациентах с COVID-19 не подтвердили предположения о его эффективности в отношении SARS-CoV-2 (Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavims disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020;26:917- 21.).
Похожая ситуация наблюдается и в отношении других перспективных препаратов, проявляющих ингибирующую активность в отношении SARS-CoV-1. Так были получены данные о неэффективности ремдесивира (Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395:1569-78., Goldman JD, Lye D, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020;383:1827-37.), фавипиравира (Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study. Engineering (Beijing). 2020;6:1192-8.) и интерферона-а2Ь (Wang N, Zhan Y, Zhu L, Hou Z, Liu F, Song P, et
al. Retrospective multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable clinical responses in COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020;28:455-64.) для терапии COVID-19, вызванной SARS-CoV-2.
Однако, с учетом серьезности последствий и скорости распространения COVID-19, имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии данными препаратами свидетельствуют о необходимости поиска новых соединений, эффективных в отношении COVID-19 и ее симптомов, вызванных SARS-CoV-2.
Известно применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, который обладает выраженной противовирусной активностью против широкого спектра вирусных возбудителей, в том числе вируса гриппа, при различных патологических состояниях [Патент РФ N° 2141483, 20.11.1999 г.].
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита С. Данное средство может также вводиться в комбинации с пэгилированным интерфероном и рибавирином. Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита С, обладающая выраженным противовирусным действием и эффективная в лечении вирусного гепатита С, позволяющая существенно снизить частоту побочных эффектов противовирусной терапии [Патент РФ N° 2496512, 27.10.2013 г.]
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов или роду флавивирусов, [WO2014035297, 29.08.2013 г.].
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, за счет восстановления или увеличения плотности интерфероновых рецепторов для преодоления резистентности к терапии интерферонами [Патент РФ N° 2595862, 27.08.2016 г., Патент РФ JVfe 2668538, 01.10.2018 г.].
В качестве прототипа настоящего изобретения можно считать решение, описанное в источнике [Патент ЕА 020283], из которого известно применение композиции, содержащей 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, для лечения и профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, в частности острых респираторных вирусных заболеваний ОРВИ, и тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), обусловленного коронавирусом IV генотипа.
При этом из уровня техники не известна терапевтическая активность 2-(имидазол-4- ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в отношении COVID-19 и ее симптомов, вызванных вирусом SARS-CoV-2.
Таким образом, задачей данного изобретения является расширение арсенала средств для профилактики, лечения и повышения эффективности лечения COVID-19 и ее симптомов, вызванных вирусом SARS-CoV-2.
Раскрытие изобретения
В настоящем изобретении предложено применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве для лечения COVID-19 и ее симптомов.
В одном из вариантов настоящего изобретения COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.
В одном из вариантов настоящего изобретения COVID-19 протекает с проявлениями пневмонии и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы COVID-19 затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно кишечного- тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель; сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию; генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль; неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна; симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий; симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение
аппетита; скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах; психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы депрессии, симптомы беспокойства; ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха; дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь; проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,5-5 мг/кг массы тела.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в двойной дозировке в зависимости от возраста в первые три дня проявления выраженных симптомов.
В одном из вариантов настоящего изобретения лечение проводят в течение 1-14 дней.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней.
В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 30 до 180 мг/сутки.
В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 180 мг/сутки.
В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 120 мг/сутки.
В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 180 мг/сутки.
В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет 30 мг/сутки, 60 мг/сутки, 90 мг/сутки, 120 мг/сутки, 180 мг/сутки.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения доза составляет 90 мг/сутки.
В одном из наиболее предпочтительных вариантов настоящего изобретения доза составляет 180 мг/сутки в первые 1-3 дня лечения.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 30 мг/сутки в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней, или
- 60 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 30 мг в сутки на 4-5 день лечения, на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 60 мг/сутки в течение 3, 7, 10 или 14 дней, или
- 120 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 60 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 90 мг/сутки в течение 3, 7, 10 или 14 дней, или
- 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде твердой лекарственной формы, такой как капсулы.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде жидкой лекарственной формы.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят взрослому пациенту.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 7 лет.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 3 до 6 лет.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль применяют для получения фармацевтической композиции для лечения COVID-19 и ее симптомов.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль применяют для получения лекарственного средства для лечения COVID-19 и ее симптомов.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к способу лечения COVID-19 и ее симптомов, включающему введение эффективного количества 2-(имидазол-4-ил)- этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с COVID-19.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к способу лечения COVID-19 и ее симптомов, отличающемуся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1- 3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственному средству, содержащим 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения для лечения COVID-19 и ее симптомов, как описано выше.
В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве упреждающей противовоспалительной терапии.
Техническими результатами настоящего изобретения являются:
- снижение риска развития и последствий вирусной пневмонии, в том числе существенное снижение риска развития дыхательной недостаточности и вторичной бактериальной инфекции;
- снижение риска возникновения пост-ковидных симптомов и продолжающегося симптоматического COVID-19;
- повышение длительности профилактического эффекта препарата по настоящему изобретению в отношении повторного заражения COVID-19 после выздоровления пациента;
-снижение риска развития психо-неврологических последствий COVID-19;
-снижение риска развития нейросенсорных последствий СОУШ-19;
-снижение риска развития респираторных последствий СОУШ-19;
-снижение риска развития сердечно-сосудистых последствий COVID-19;
- снижение риска тромбообразования при COVID-19;
-снижение риска развития последствий COVID-19 со стороны ЖКТ;
-снижение риска развития иммунопатологических последствий COVID-19;
-снижение риска развития последствий COVID-19 со стороны системы кроветворения;
-снижение риска развития эндокринных последствий COVID-19;
-снижение риска развития последствий COVID-19 со стороны функции почек; -снижение риска развития репродуктивных последствий СОУШ-19;
-снижение риска развития общесоматических последствий COVID-19;
- повышение эффективности применения антиагрегантов в терапии COVID-19;
- ускорение процесса регенерации и восстановления функции внешнего дыхания легких в процессе лечения COVID-19 и пост-ковидный период;
- повышение эффективности антиоксидантов и антигипоксантов в терапии COVID-19;
- ускорение сроков восстановления сатурации;
- расширение арсенала лекарственных средств для лечения COVID-19 и ее симптомов, обусловленной различными штаммами вируса SARS-CoV-2.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было выявлено, что 2-(имидазол-4- ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты эффективен в лечении COVID-19 и ее симптомов, усиливая при этом эффективность лекарственных средств, таких как антиагреганты, антиоксиданты, антигипоксанты, ноотропы и адаптогены, сокращая длительность и уменьшая тяжесть заболевания.
Дополнительно широкий спектр фармакологической активности 2-(имидазол-4- ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты дает возможность сократить дозы и количество вводимых в комплексе с ним препаратов, что позволяет снизить частоту возможных побочных явлений.
Поставленная задача решается, а результат достигается путем использования 2- (имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в терапии СОУШ-19 и ее симптомов.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Терапевтическая активность 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в отношении лечения COVID-19 и ее симптомов подтверждена следующими примерами, не ограничиваясь ими.
Пример 1. Оценка клинической эффективности и безопасности применения препарата Ингавирин® у пациентов с COVID-19.
Оценка клинической эффективности и безопасности применения препарата Ингавирин® у пациентов с COVID-19 проводилась на выборке из 80 субъектов (по 40 человек в каждой из двух когорт).
В клиническое исследование включались пациенты, которым врач ранее назначил препарат Ингавирин®, капсулы, 90 мг и/или стандартную терапию COVID-19, в возрасте 18- 75 лет включительно с диагнозом COVID-19, выставленным на основании лабораторного подтверждения наличия вируса SARS-CoV-2, проведенным не ранее чем за 14 дней до госпитализации, и/или двусторонних изменений в лёгких, характерных для COVID-19, по данным КТ органов грудной клетки.
В исследование также включались пациенты со среднетяжелой формой (t > 38.0°С; ЧДД > 22/мин; Sp02 < 95%), которым не требуется инвазивная вентиляция легких и/или HFNT (высокопоточная назальная терапия, High flow nasal therapy), и/или ЭКМО (экстракорпоральная мембранная оксигенация) на момент начала терапии COVID-19 (на основании BMP) и пациенты, нуждающиеся в кислородотерапии с категорией 4 по шкале ВОЗ.
В исследовании также оценивались количество и частота НЯ (нежелательных явлений) и СНЯ (серьезных нежелательных явлений).
Контрольная группа (СТ) получала стандартную терапию коронавирусной болезни 2019 (Coronavirus Disease 2019, COVID-19) в соответствии с актуальными требованиями Минздрава России.
Группа Ингав ирина® получала лечение по 2 капсулы (180 мг) препарата в первые 3 дня заболевания и по 1 капсуле (90 мг) в последующие 4 дня заболевания внутрь 1 раз в день.
Оценка терапевтической эффективности
Основным параметром эффективности являлось время до клинического улучшения. Наличие всех нижеперечисленных факторов в течение 48 ч:
• Температура тела < 37,5°С без приема нестероидных противовоспалительных препаратов (Н11ВП) и/или парацетамола;
• ЧДД < 22 мин без кислородотерапии;
• Sp02 > 95% без кислородотерапии;
Время до наступления улучшения анализировалось с помощью регрессионной модели Кокса и метода Каплана-Мейера. В качестве времени использовался параметр - количество дней до наступления события.
Среднее время наступления события (M+SD) составило 7.1+1.0 день в группе стандартной терапии и 4.5+1.0 дня в группе Ингавирина®.
Доля пациентов с клиническим улучшением к дню 2-21. Наличие всех нижеперечисленных факторов в течение 48 ч:
При анализе с помощью точного критерия Фишера выявлено статистически значимое различие частоты выздоровления между группами в день 5 (р = 0.015). Так в группе СТ наблюдалось 64.1% выздоровлений ко дню 5, в группе Ингавирина® 89.2%.
Среднее время до достижения Sp02 > 95%
Среднее время составило 6.4 и 3.6 дня в группах стандартной терапии и Ингавирина® соответственно. Когорты продемонстрировали значимое статистическое различие.
Среднее время до достижения 3 категории и ниже по шкале ВОЗ
Выявлены статистически значимые различия по времени достижения 3 категории и ниже по шкале ВОЗ (госпитальные пациенты без необходимости в оксигенотерапии или амбулаторные пациенты с/без ограничения активности). HR = 1.8 (р = 0.020), среднее время 14.9 дней в группе СТ и 10.3 дней в группе Ингавирина®.
Кроме того, было установлено, что в группе Ингавирина® увеличена доля пациентов с баллом < 2 (кашель редкий в течение дня и/или приводящий к прерыванию сна не более чем 2 раза за ночь) при оценке по шкале дневного и ночного кашля к Дню 2-21, увеличена доля пациентов с уменьшением до 3 категории и ниже по шкале ВОЗ к Дню 2-21, увеличена доля пациентов со средним изменением категории по шкале ВОЗ к Дню 2-21 в сторону
уменьшения по сравнению с исходным значением, а также снижено среднее время до достижения балла < 2 по шкале NEWS (пациент не требует консультации врача интенсивной терапии и маршрутизации в ОРИТ).
Оценка безопасности. Нежелательные явления.
В ходе исследования в отношении нежелательных явлений статистически значимых различий между группами не выявлено.
Таким образом, результаты вышеприведенных клинических исследований однозначно подтверждают эффективность Ингавирина® (содержащего в качестве действующего вещества 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты) для лечения COVID-19, а также отсутствие каких-либо побочных эффектов, выходящих за пределы утвержденной на данный момент стандартной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2.
Пример 2. Оценка клинической эффективности и безопасности применения препарата Ингавирин® (2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты) у пациентов с СОУШ-19.
Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы.
В исследование были включены пациенты, отвечающие всем указанным критериям:
-Пациенты в возрасте 18-75 лет включительно;
- Диагноз «COVID-19», выставленный на основании лабораторного подтверждения наличия вируса SARS-CoV-2, проведенным в течение не более 3 дней до приема первой дозы препарата. Допускалось определение вируса SARS-CoV-2 методом ПЦР, либо иным методом, регламентированным в BMP (временные методические рекомендации);
- Пациенты с легким течением COVID-19 в соответствие с BMP;
- Наличие хотя бы 2 критериев: Sp02 > 95% (обязательный критерий), температура тела < 38°С, ЧДД < 22/мин;
- Длительность заболевания не более 3 полных суток от момента появления одного или нескольких следующих симптомов до приема первой дозы препарата исследования: повышение температуры тела; сухой кашель или кашель с небольшим количеством мокроты; одышка; миалгия; утомляемость; ощущение заложенности в грудной клетке; боль в горле;
заложенность носа/ринорея; головная боль; чувство жара или лихорадки; снижение обоняния и/или вкуса;
- Наличие как минимум двух симптомов по Шкале оценки основных симптомов COVID-19 с оценкой 2 и более балла.
Было рандомизировано 233 пациента: 119 пациентов в группу препарата Ингавирин® (группа 1) и 114 пациентов в группу Плацебо (группа 2).
Группа 1 (группа исследуемого препарата): 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, капсулы, 90 мг в суточных дозах:
- в дни 1-3: 180 мг (по 2 капсулы 1 раз в день);
- в дни 4-7: 90 мг (по 1 капсуле 1 раз в день);
В дни 1-7: патогенетическая и симптоматическая терапия COVID-19, указанная в
BMP.
Группа 2 (группа препарата сравнения): Плацебо, соответствующее препарату Ингавирин®, капсулы, 90 мг:
- в дни 1-3: 180 мг (по 2 капсулы 1 раз в день);
- в дни 4-7: 90 мг (по 1 капсуле 1 раз в день);
В дни 1-7: патогенетическая и симптоматическая терапия COVID-19, указанная в
BMP.
Максимальная длительность лечения составила 7 дней. После завершения периода приема препарата осуществляли последующее наблюдение в течение 21+1 дня. Общая длительность наблюдения за пациентом составила 28 дней, что считается достаточным согласно Рекомендациями FDA по разработке лекарственных средств для лечения и профилактики COVID-19.
Оценка терапевтической эффективности
Основным параметром эффективности являлось время в часах от первого приема препарата до клинического выздоровления.
Среднее (СО) время в часах от первого приема препарата до клинического выздоровления в популяции ГГТ в группе препарата Ингавирин® составило 186,7 ч; в группе Плацебо составило 234,5 ч.
Отношение рисков для препарата Ингавирин® против Плацебо, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с учётом цензурирования, составило
1,462. 95%-ДИ для отношения рисков составил 1,123 - 1,904. 95%-ДИ целиком лежит выше 1, что свидетельствует о статистически значимом превосходстве препарата Ингавирин® над Плацебо.
Вторичные конечные точки:
Анализ эффективности по вторичным конечным точкам продемонстрировал статистически значимое более выраженное снижение средней температуры тела по сравнению с исходным значением в группе терапии препаратом Ингавирин®.
Также установлено превосходство исследуемого препарата, проявляющееся в более выраженном или более быстром ослаблении таких проявлений новой коронавирусной инфекции, как общая утомляемость, чувство жара и диарея. В частности, по симптому «общая утомляемость» статистически значимо более низкая доля пациентов с баллом < 1, а также более выраженное снижение балла в группе терапии препаратом Ингавирин® наблюдалось уже в дни 2-4. По симптому «чувство жара» - в день 4. Приведенные результаты позволяют сделать заключение о способности препарата Ингавирин® в короткие сроки благоприятно влиять на проявления интоксикационных симптомов при СОУШ-19.
Также было выявлено положительное влияние препарата Ингавирин® и на катаральные симптомы: кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, боль в горле, заложенность носа, снижение обоняния. Уже к 7 дню исследования общая доля пациентов с клиническим улучшением (1 балл и менее) по каждому из 16 симптомов шкалы COVID-19 по сравнению с исходным значением в группе препарата Ингавирин® была статистически значимо большей, чем в группе плацебо.
Оценка безопасности
Результаты оценки нежелательных явлений, данных лабораторных анализов и ЖВП (жизненно важных показателей) показали, что исследуемый препарат Ингавирин®, капсулы, 90 мг, имеет благоприятный профиль безопасности при применении в дозе 180 мг в сутки в течение первых трех дней, затем в дозе 90 мг в сутки у пациентов с легким течением COVID- 19. В исследовании не было зарегистрировано ни одного ИЯ, расценённого как связанное с исследуемым препаратом.
Таким образом, результаты, полученные в ходе данного исследования, однозначно доказывают превосходство препарата Ингавирин® по сравнению с плацебо в отношении более раннего выздоровления пациентов. А именно, в ходе терапии шанс выздороветь при приёме препарата Ингавирин® больше в 1,46 раза, чем в группе плацебо. Также была установлена статистически значимая разница между группами сравнения в отношении времени от первого приема препарата до клинического выздоровления, в группе препарата Ингавирин® данный показатель был меньше на 47,8 часов.
Результаты анализа ВКТ указывают на превосходство препарата Ингавирин®, проявляющееся в более выраженном снижении средней температуры тела по сравнению с исходным значением, а также в более выраженном и быстром регрессе интоксикационных (общая утомляемость, чувство жара, диарея) и катаральных (кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, боль в горле, заложенность носа, снижение обоняния) симптомов COVID-19 по сравнению с группой плацебо.
Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Ингавирин® в терапии пациентов с СОУШ-19 продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и переносимости препарата. За время исследования не было зарегистрировано ни одного случая ИЯ с летальным исходом и ни одного случая ИЯ, классифицированного как связанное с процедурами исследования или с исследуемым препаратом.
Claims
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Е Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве для лечения COVID-19 и ее симптомов.
2. Применение по и. 1, где COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.
3. Применение по п.1, где COVID-19 протекает с проявлениями пневмонии и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома.
4. Применение по и. 1, где указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно кишечного-тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.
5. Применение по и. 1, где указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.
6. Применение по п. 5, где указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.
7. Применение по п. 5, где указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.
8. Применение по п. 5, где указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.
9. Применение по п. 4, где указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.
10. Применение по п. 5, где указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.
11. Применение по п. 5, где указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.
12. Применение по п. 5, где указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью.
13. Применение по п. 1, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела.
14. Применение по п. 12, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,5-5 мг/кг массы тела.
15. Применение по п. 13, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в двойной дозировке в зависимости от возраста в первые три дня проявления выраженных симптомов.
16. Применение по п.1, отличающееся тем, что лечение проводят в течение 1-14 дней.
17. Применение по и.16, отличающееся тем, что лечение проводят в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней.
18. Применение по п.16, отличающееся тем, что доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 30 до 180 мг/сутки.
19. Применение по и.18, отличающееся тем, что доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до
180 мг/сутки.
20. Применение по и.18, отличающееся тем, что доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 120 мг/сутки.
21. Применение по и.18, отличающееся тем, что доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 180 мг/сутки.
22. Применение по и.18, отличающееся тем, что доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет 30 мг/сутки, 60 мг/сутки, 90 мг/сутки, 120 мг/сутки, 180 мг/сутки.
23. Применение по и.18, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 30 мг/сутки в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней, или - 60 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 30 мг в сутки на 4-5 день лечения, на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
24. Применение по и.18, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве - 60 мг/сутки в течение 3, 7, 10 или 14 дней, или
- 120 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 60 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
25. Применение по и. 18, где доза составляет 180 мг/сутки в первые 1-3 дня лечения.
26. Применение по и. 18, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 90 мг/сутки в течение 7, 10 или 14 дней, или
- 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
27. Применение по п. 26, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.
28. Применение по и. 1-27, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
29. Применение по и. 1-28, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде твердой лекарственной формы, такой как капсулы.
30. Применение по и. 1-28, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде жидкой лекарственной формы.
31. Применение по и. 1-30, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят взрослому пациенту.
32. Применение по и. 1-30, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 7 лет.
33. Применение по и. 1-30, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 3 до 6 лет.
34. Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения COVID-19 и ее симптомов.
35. Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения COVID-19 и ее симптомов.
36. Способ лечения COVID-19 и ее симптомов, включающий введение эффективного количества 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с COVID-19.
37. Способ по п. 36, в котором лечение проводят в течение 1-14 дней.
38. Способ по п.36, в котором лечение проводят в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней.
39. Способ по п. 36, в котором доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 30 до 180 мг/сутки.
40. Способ по п. 39, в котором доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 180 мг/сутки.
41. Способ по п. 39, в котором доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 120 мг/сутки.
42. Способ по п. 39, в котором доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 180 мг/сутки.
43. Способ по п.39, в котором доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет 30 мг/сутки, 60 мг/сутки, 90 мг/сутки, 120 мг/сутки, 180 мг/сутки.
44. Способ по п. 39, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 30 мг/сутки в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней, или
- 60 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 30 мг в сутки на 4-5 день лечения, на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
45. Способ по п. 39, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 60 мг/сутки в течение 3, 7, 10 или 14 дней, или
- 120 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 60 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
46. Способ по п. 39, в котором доза составляет 180 мг/сутки в первые 1-3 дня лечения.
47. Способ по п. 39, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве
- 90 мг/сутки в течение 7, 10 или 14 дней, или
- 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.
48. Способ по п.47, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.
49. Способ по п. 36-48, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
50. Способ по п. 36-49, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде твердой лекарственной формы, такой как капсулы.
51. Способ по п. 36-49, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде жидкой лекарственной формы.
52. Способ по п. 36-51, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят взрослому пациенту.
53. Способ по п. 36-51, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 7 лет.
54. Способ по п. 36-51, в котором 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 3 до 6 лет.
55. Фармацевтическая композиция, содержащая 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения по любому из п.п. 1-33.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021114645A RU2021114645A (ru) | 2021-05-24 | 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемая соль для лечения covid-19 и ее симптомов | |
| RU2021114645 | 2021-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022250578A1 true WO2022250578A1 (ru) | 2022-12-01 |
Family
ID=84230138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/050162 WO2022250578A1 (ru) | 2021-05-24 | 2022-05-23 | Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой- 1,5 кислоты для лечения covid-19 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2022250578A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA020283B1 (ru) * | 2009-05-21 | 2014-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний |
| WO2022056115A1 (en) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection |
-
2022
- 2022-05-23 WO PCT/RU2022/050162 patent/WO2022250578A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA020283B1 (ru) * | 2009-05-21 | 2014-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний |
| WO2022056115A1 (en) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Registratsionnoe udostoverenie LP-006482/08", INSTRUKTSIIA PO PRIMENENIIU, 29 September 2020 (2020-09-29) * |
| MALIK, IVAN ET AL.: "Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2", CESKA A SLOVENSKA FARMACIE: CASOPIS CESKE FARMACEUTICKE SPOLECNOSTI A SLOVENSKE FARMACEUTICKE SPOLECNOSTI, vol. 69, no. 3, 2020, pages 107 - 111 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cai et al. | Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study | |
| US10987329B1 (en) | Combination therapy for coronavirus infections including the novel corona virus (COVID-19) | |
| EP3854398A1 (en) | Use of favipiravir in the treatment of coronavirus infection | |
| Zhou et al. | Traditional Chinese medicine shenhuang granule in patients with severe/critical COVID-19: a randomized controlled multicenter trial | |
| Chen et al. | A study on clinical effect of Arbidol combined with adjuvant therapy on COVID‐19 | |
| CA3166282A1 (en) | Use of pharmaceutical composition for preventing and treating novel coronavirus pneumonia | |
| WO2023165566A1 (zh) | 治疗、预防由病毒感染引起的相关疾病的药物及其用途 | |
| EP2490703B1 (en) | Herbal composition comprising ginger and goldenrod for the treatment of influenza infection | |
| Karthika et al. | COVID-19, the firestone in 21st century: a review on coronavirus disease and its clinical perspectives | |
| CN113855654B (zh) | 一种预防和治疗冠状病毒感染的组合物 | |
| Li et al. | A double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treatment of influenza infection in China | |
| Bilal et al. | Comparison of Different Covid-19 Vaccines Globally: An Overview | |
| WO2022250578A1 (ru) | Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой- 1,5 кислоты для лечения covid-19 | |
| WO2021239796A1 (en) | Method for the treatment of a viral infection with human alpha-1 antitrypsin | |
| CN106822152B (zh) | 一种药物组合物及其应用 | |
| Azka et al. | Antiviral Therapy in Corona Virus Disease-19 (Covid-19) | |
| Chacko et al. | Pharmacologic treatment of COVID-19: Evidence-based update | |
| RU2297846C2 (ru) | Способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких | |
| CN106619591B (zh) | 奥昔卡因在制备药物中的用途及药物组合物 | |
| CN115054611B (zh) | 一种用于治疗小儿肺炎的药物及其用途 | |
| WO2024051793A1 (en) | METHODS ANS KITS FOR TREATING SARS-CoV-2 INFECTION | |
| EP4101450A1 (en) | Application of ritonavir in treating sars-cov-2 infection | |
| CN117653637A (zh) | 恩替卡韦的新用途 | |
| Joseph et al. | Severe COVID-19 Infection in an Infant With 8p Inverted Duplication/Deletion Syndrome: Is Vaccination Still a Debate? | |
| Sowmya | Drugs used against COVID-19 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22811728 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 202393304 Country of ref document: EA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |