CN117642229A - 生物处理系统 - Google Patents

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CN117642229A
CN117642229A CN202280047981.8A CN202280047981A CN117642229A CN 117642229 A CN117642229 A CN 117642229A CN 202280047981 A CN202280047981 A CN 202280047981A CN 117642229 A CN117642229 A CN 117642229A
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CN
China
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tube
biological treatment
treatment system
fluid
container
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CN202280047981.8A
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D·斯特兰奇
P·克罗斯利
M·莫特拉姆
E·斯通
L·斯廷森
P·克里斯普
L·斯陶斯基斯
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Original Assignee
Cell Origin Ltd
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Abstract

一种生物处理系统，包括：一系列用于执行生物处理的操作的处理站；一种自动化系统，包括：用于操控第一容器和可分离的第二容器之间的流体连接的装置，从而形成无菌连接，所述无菌连接使得能够在所述第一容器和所述第二容器之间受控地转移流体或细胞材料，其中，用于操控流体连接的所述装置被配置为形成无菌连接，所述无菌连接能够在流体或细胞材料转移完成之后断开，以使得能够在所述第一容器和可分离的第三容器之间操控另一如此的流体连接；以及用于控制处理站的操作的自动化顺序的装置。

Description

生物处理系统
技术领域
本发明涉及一种用于操控生物样本的生物处理系统，并且更具体地，涉及一种自动化生物处理系统，其可用于例如自动化细胞疗法制造。
背景技术
治疗学越来越多地使用细胞而不是小分子作为起点。制造这些产品的方法正在迅速发展，以跟上不断出现的新疗法。近年来，许多新型细胞疗法的使用有所增加。一类是自体细胞疗法。
自体细胞疗法是一类很有前途的疗法，具有从治疗癌症到修复遗传缺陷等显著的临床和商业潜力。这些疗法包括从患者身上获取细胞，在几天到几周的时间内操控细胞，然后将细胞重新引入患者体内以产生治疗效果。自体细胞治疗过程中采取的步骤通常很复杂；例如，典型的CAR-T流程可能涉及从冷冻保存的白细胞单采术(leukopak)开始的一系列步骤，解冻，洗涤以去除DMSO，富集T细胞，激活，转导，扩增，浓缩，将制剂填充到IV袋中，和冷冻保存，以及其他几个中间洗涤步骤。迄今为止，这些流程通常是在昂贵的五级洁净室或隔离器中通过劳动密集型手动工艺进行的。
由于生物处理的复杂性，人们希望在保持封闭系统的同时实现该流程的自动化，该系统不需要在如此高级别的洁净室中执行这些步骤，从而减少所需的劳动力和成本。封闭系统是一个流程不暴露于周围环境的系统，从而不会有污染物从环境中进入或与同时进行的其他流程发生交叉污染，同时还避免制造中的产品对环境的污染。有些系统试图为此提供解决方案，但每个系统都有局限性。例如，隔离器内的机器人系统已被开发用于执行端到端的细胞治疗流程，其中机器人执行标准的液体处理操作。然而，这些系统仅限于一次对一名患者进行治疗，因为无法将交叉污染的风险降至最低，这使得系统昂贵且空间效率低下。在确保隔离器在每次运行之间进行清洁消毒的方面，也存在重大的验证负担。
更常见的方法是使用涉及复杂消耗性元件的封闭系统，该系统将生物样本连接到所有其他必要的处理站，例如通过流体连接到消耗性元件的管，并提供泵送和阀门以允许按特定顺序执行步骤。然而，这些消耗性元件的制造和安装非常复杂，因此相对昂贵，并且通常不可靠。每个消耗性元件都需要根据正在执行的流程进行单独定制，这使得系统难以灵活修改，并且适应新流程的成本高昂。随着流程变得更加复杂，这些耗材也变得更加复杂。此外，这些系统通常只能同时操作/操控一种消耗性元件，这使得生物处理成本高昂且空间效率低下，无法扩大规模以供多个患者使用。通常，该系统仍然无法执行完整生物处理方法所需的所有步骤，而是可以按顺序操作多个隔离单元，这意味着需要额外的劳动力和专业知识来在隔离单元之间转移细胞(例如患者样本)。这还带来了进一步的交叉污染风险，并且没有简单的方法来检测是否发生了污染。
在管之间形成无菌连接的一种方法是管焊接，这是一种使用半自动仪器手动执行的过程。无菌管焊机允许在两个具有封闭端的管之间进行连接，而不会将任一管的内容物暴露于环境中，并且是唯一被广泛接受的在单个系统内可重复使用地创建封闭连接的方法。然而，现有的管焊接系统通常很重，需要精确的手动操控以将管正确地插入焊机中、正确地将管从焊机中移除、以及松开焊接区域以允许焊接后的流体流动。此外，现有的管焊接系统需要操作员在每次焊接后进行目视检查，以确认焊接成功。总体而言，焊接过程可能需要操作员4到7分钟的时间。由于手动操作，在每次管焊接操作期间，用户常常丢弃大部分管。此外，传统的管焊接系统没有被额外地配置为切割管并随后安全地重新密封分离的管的端部，这意味着它们在断开管时它们不能保持内容物的封闭。
然而，有很多原因会导致管焊接与完全(独立于操作员)自动化不兼容。例如，管焊接需要处理长柔性管，众所周知，通过自动处理方法，例如机器人，来处理长柔性管是极具挑战性的。例如，当机器人移动时，柔性管不太可能停留在定义明确的确定性位置内，这使得管的接合、对准和定向具有挑战性。当一根足够长的柔性管的端部，一端受到约束，另一端被操控时，由管限定的路径将有许多非唯一解，即受约束端和被操控端之间的路径将如何，这取决于管内的内应力。这样的系统有很多自由度。此类应用对于人类来说是理想的选择，但对于自动化来说非常具有挑战性，因此通常留给人类操作员。由于焊接强度很大程度上取决于管的精确定位和压缩，因此机器人接合管时的任何错误都可能导致焊接失败。避免管与其他管以及生物处理系统的其他部分扭曲和/或缠绕也具有挑战性。此外，管可能会对机器人或任何连接的耗材施加意外的张力，从而降低焊接成功的机会，或者潜在地损坏与消耗性元件的连接。最后，虽然核心焊接步骤已经自动化，但目前还没有商用焊接系统具有需要精确手动操控(例如松开焊缝)的自动化辅助步骤。因此，到目前为止，开发包括自动管焊接的生物处理系统一直被认为是不切实际的。
即使可以克服上述挑战，业界仍然非常不愿意在可靠性和污染问题至关重要的系统中，例如在生物处理系统中，使用管焊接或其他过程中的无菌传输来代替预连接的一次性管组。在自动化细胞治疗过程中，每次治疗必须在不同容器之间进行数百次无菌液体转移，不能有任何一次失败——失败可能会导致治疗或外部环境的污染。当使用一次性管组时，可以在使用前立即对预消毒的管组进行完整性测试，确认完整性没有被破坏，从而显著降低任何无菌/污染破坏损失的风险。相比之下，不可能预先检查过程中的连接，并且即使单次转移或焊接有99％的成功率，当连续执行一百次无菌流体转移时，所有无菌流体的转移成功的机会只有35％。因此，为了使一百个焊缝达到可接受的99.9％的成功率，每个单独的焊缝必须具有99.999％的成功率。一种选择是尝试尽量减少该流程所需的管焊接操作的数量；事实上，根据细胞疗法制造设计设备系统的ISO 23565标准，“设备的设计和使用方式应尽量减少例如管焊接等过程中连接的数量，以减少污染风险”。业界还注意到，目前不存在能够进行多次连接和断开循环的自动化、多用途流体连接器。
因此，行业的普遍智慧是完全避免和规避不可靠的管焊接问题，通过使用大量预连接的一次性耗材来限制过程中连接的数量，并通过操作员密切的检查来手动进行转移。
因此，没有一种常规方法能够提供能够可靠地执行多种治疗的灵活的自主生物处理系统，并且优选地，其中可以同时执行多种治疗。因此，由于现有管焊接系统的相当复杂性和尺寸，以及应用于生物处理系统时对可靠性的严格要求，在尝试对利用管焊接的生物处理系统进行自动化的方面的进展甚微。
需要一种可以选择性地同时处理多个患者样本的生物处理系统，以及用于流体和细胞材料的封闭转移的操控无菌流体连接的改进方法，理想情况下可以保持无菌/防止耗材和患者样本的污染，而无论操控是在这样的系统中的无菌还是非无菌气氛中进行。
发明内容
本文描述的是一种生物处理系统，包括：一系列(即多个)处理站，其用于执行生物处理的操作；自动化系统，包括：用于操控第一容器和可分离的第二容器之间的流体连接的装置，从而形成无菌连接，该无菌连接使得能够在第一容器和第二容器之间受控地转移流体或细胞材料，其中，用于操控流体连接的该装置被配置为形成无菌连接，该无菌连接能够在流体或细胞材料转移完成之后断开，以使得能够在第一容器和可分离的第三容器之间操控另一如此的流体连接；以及用于控制处理站的操作的自动化顺序的装置。
通过提供可以在(多个)不同容器之间形成(然后断开)无菌(流体)连接的自动化系统(例如，可以无菌地连接容器和/或对容器断开连接的自动化系统)，可以执行一系列生物处理操作而无需人类操作员。这可以消除人为错误并且可以允许自动化系统非常可靠地执行生物处理方法。如本文所提及的，在本发明的上下文中，“容器”可以被认为是“耗材”(元件)的一种形式。
有利地，无菌连接确保容器之间的材料转移可以在不将容器的内容物暴露于周围环境的情况下发生，否则可能污染内容物。在完成容器之间的流体或细胞材料的转移之后，然后可以对容器断开连接，然后可以将一个/两个容器流体连接到另一容器。这意味着并非严格需要在无菌外壳内提供自动化系统(和处理站)。
由于生物处理系统(即操控装置)能够对无菌连接进行连接和断开，因此与用于生物处理的现有容器相比，该容器可以相对简单。
此外，生物处理系统可以非常灵活，因为它可以适应于处理多种生物处理方法(即不同的生物处理操作顺序)。该生物处理系统也具有很强的可扩展性，因为随着时间的推移可以增加更多的处理站。因此，这种自动化系统可用于同时处理多个患者样本，同时保持不同样本之间的(例如无菌的)分离，这些样本可容纳在一个或多个容器中。
用于控制操作的自动化顺序的装置可以由生物处理系统的处理和控制单元(例如“控制系统”)提供。访问控制系统的装置对于控制系统可以是本地的或远程的。用于控制处理站的操作的自动化顺序的装置还可以控制自动化系统(例如整体)。
用于操控流体连接的装置可以被配置成当操控容器之间的流体连接(例如，或形成无菌连接)时形成和/或维持封闭的无菌连接，以便抑制(并且优选地防止)流体连接的容器的内容物暴露于其周围环境。附加地或可替换地，用于操控流体连接的装置可以(进一步)被配置成当断开容器之间的流体连接时产生和/或维持封闭的无菌断开，以便抑制(并且优选地防止)断开连接的容器的内容物暴露于其周围环境。封闭的无菌断开也可称为在容器上(或到容器上)产生或维持“无菌密封”。
如本文所使用的，术语“封闭的无菌连接”或“封闭的无菌断开”优选地表示容器的内容物在连接/断开过程期间的任何阶段都不暴露于周围环境的无菌连接或无菌断开。因此，封闭的无菌连接/断开可以被认为是“干”无菌连接/断开，其优选地意味着这样的无菌连接/断开，即在其形成期间不需要使用杀菌剂来确保其无菌。
事实上，对于真正封闭的连接/断开，不需要消毒剂来防止污染。以这样的方式，不需要在生物处理系统中提供和维持杀菌剂(或“消毒剂”)的供应，并且消除了对泵和阀门来运输杀菌剂的需要。因此，不存在杀菌剂溢出或泄漏的风险，否则可能会干扰生物处理系统内的电子设备或其他设备。这也消除了杀菌剂进入容器并损坏或杀死细胞的风险；很难将杀菌剂充分供应到感兴趣区域，同时确保杀菌剂不会进入容器，而损坏或杀死细胞。此外，这样就不需要寻找一种能够处理多种污染物并完全充满感兴趣区域的杀菌剂。此外，有利的是保持连接封闭而不是仅无菌，因为诸如有毒重金属或致热源之类的污染物仍然可能是有害的并且可能很难使用杀菌剂去除。
用于操控流体连接的装置还可以被配置为密封所断开的流体连接，使得流体或细胞向第一容器和第二容器的转移或从第一容器和第二容器的转移被抑制(并且优选地防止)。换句话说，一旦流体连接断开，每个断开的容器优选地由操控装置密封，准备与另一个容器形成新的流体连接。因此，用于操控的装置还可以被配置成当断开流体连接时在容器上/到容器上产生无菌密封。
以这种方式，容器可以与生物处理系统断开连接，同时在许多流体连接和断开(例如在不同容器之间)的整个过程中保持“封闭”系统。这可以允许执行完整的生物处理方法，而容器的内容物不暴露于周围环境，否则这可能在连接或断开连接期间潜在地导致容器的内容物和/或周围环境的污染。因此，容器可以根据特定过程的需要进行多次连接和断开连接。可替换地或附加地，可以提供用于密封的单独装置(容器)。用于密封的装置可以包括电磁源，例如射频(RF)源。
生物处理系统还可以包括用于将一个或多个容器安装到一系列处理站中的每一个中并且在站之间移动容器的装置。
通过这种方式，可以在生物处理方法中执行许多附加步骤，而无需操作员干预。用于安装的装置可以由机器人设备提供，该机器人设备可以包括移动操控单元上的机械臂，或者由传送机提供。用于安装的装置还可以提供用于操控流体连接的装置。有利地，移动操控单元允许异步过程同时运行，而不需要遵循精确的操作顺序。
流体连接可以通过将两个(优选柔性的)管的(自由)端接合在一起的操控装置来形成，每个管可以流体地连接到相应的容器，以在其之间形成无菌连接。当然，每个容器上的管的长度使得自由端与附接容器的另一端充分间隔开，以允许操控一个或多个流体连接。
生物处理系统还可以包括用于使得能够在无菌连接的容器之间转移流体或细胞的装置。转移装置可以是泵的形式，例如蠕动泵、注射泵和/或压力驱动流泵。有利地，该泵可以在容器之间泵送流体或细胞，同时保持封闭系统，从而防止容器和/或周围环境的污染。
生物处理系统可以位于非无菌气氛内。有利的是，这显著降低了工厂运行成本，并且另外可以允许操作员接触生物处理系统的部件而没有污染过程的风险。
生物处理系统还可包括用于例如通过检查流体连接来确定流体连接是否已成功连接的装置，优选地，其中自动检查流体连接。该确定可以是可以视觉地执行的检查，例如利用机器视觉系统，也可以例如机械地执行。用于确定(例如检查)的装置可以位于机器人设备上或者可以位于生物处理系统的其他地方。执行该确定，使得如果检测到故障，则可以采取纠正措施，例如隔离污染区域或执行生物负载检查。该确定(例如检查)可以在通过流体连接的流体转移开始之前执行，使得如果存在故障，则可以重复该过程，直到在任何处理材料进入连接区域之前形成满意的连接。有利地，这意味着即使具有大量过程连接，也可以维持所需的可靠性水平。
生物处理系统还可以包括图像捕获系统或装置，诸如相机，例如具有显微镜头的相机，以检查无菌连接和/或识别容器中的每一个。如上所述，无菌连接可以是在流体连接到每个容器的(优选的，柔性的)管之间形成的流体连接，所述管通过操控装置接合在一起以形成无菌连接。
有利的是，生物处理系统因此能够自动维持容器的可追溯性，防止交叉污染的错误，即使当大量治疗同时进行时也是如此。生物处理系统可以包括位于整个系统的不同位置的多个这样的装置或设备。图像捕获装置或设备可以被称为机器视觉系统。
生物处理系统还可以包括一个或多个传感器，其被配置为检测来自无菌连接的流体泄漏。一个或多个传感器可以包括流体传感器和压力传感器中的至少一个。当容器之间的流体连接是通过用于操控将管(例如，连接到每个容器的管)的自由端接合在一起的装置来形成时，用于操控流体连接的装置可以进一步配置为在无菌连接的任一侧上向接合的管施加力(例如，拉力)，从而可以确定机械性能。
操作的自动化顺序可以根据一个或多个预定的工作流程，优选地一个或多个可重新配置的生物处理工作流程来控制。以这种方式，特定的生物处理方法可以通过生物处理系统来执行，并且可以容易地修改或适应过程而不需要对生物处理系统本身进行任何修改。
用于控制操作的自动化顺序的装置可以被配置为在生物处理系统执行所述顺序之前模拟操作的自动化顺序。用于控制操作的自动化顺序的装置可以将模拟的至少一个结果传达给操作员。至少一个结果可以包括：特定操作发生时的指示、可能需要执行手动步骤时的指示、和/或两个并发操作之间可能(或可能不)发生冲突的指示。模拟可以使用当前治疗质量度量以及历史过程数据来通知模拟。模拟还可以提供在给定时间段内将实现的给定类型的细胞的可能数量的指示，并且还可以给出它们的质量的指示。
生物处理系统还可以包括监测系统以验证操作的自动化顺序已经发生。监测系统可以由用于控制处理站的操作的自动化顺序的装置来提供。优选地，使用生物处理系统的其他部分不使用的一个或多个传感器来提供对监测系统的输入。
优选地，一系列处理站包括执行浓缩、洗涤和培养的装置。以这种方式，生物处理系统可用于轻松适应和执行典型CAR-T过程中的所有步骤，所述步骤需要执行淋巴细胞富集、激活、转染、洗涤、扩增和收获等操作。可能有任何处理站的多个实例，例如提供冗余或减少速率限制步骤的影响。例如，可以提供额外的培养站，因为培养通常是速率限制步骤，但是应当理解，为了减少速率限制步骤的影响，可以添加或去除任何其他处理站。
优选地，一系列处理站包括确定细胞计数、细胞活力和/或细胞表型的装置。这提高了系统的稳健性，并使操作员能够跟踪细胞治疗过程并确定其是否符合规范；这可以实现更可靠的系统，因为可以及早识别出不符合规范的过程。以这种方式，可以自动监测过程并确定当前正在处理的患者批次是否符合规范。它还具有自适应处理的潜力，其中包括细胞计数在内的参数用于更新操作的自动化顺序。来自用于确定细胞计数、细胞活力和/或细胞表型的装置的数据可以用作用于模拟操作的自动化顺序的装置的输入。
生物处理系统可以被配置为同时处理多个容器，优选地容器中的两个或多个容器包含患者样本。以这种方式，可以并行执行多个生物处理方法，这可以提高处理多个患者样本的效率。由于生物处理系统使用无菌连接进行连接，因此无需消毒或重新启动生物处理系统来处理装有不同患者样本的多个容器。对应于不同患者样本的容器可以使用相同的预定工作流程。
可以使用与包含第二患者样本的第二容器不同的预定工作流程来处理包含第一患者样本的第一容器。以这种方式，不同的工作流程可以用于不同的患者，而不需要修改生物处理系统或使用单独的生物处理系统。
用于控制操作的自动化顺序的装置可以被配置为自动调度生物处理系统要遵循的动作顺序。
动作顺序可以基于从生物处理系统的至少一个传感器接收到的输入来自动更新。以这样的方式，生物处理系统可以同时处理多个患者样本，同时最小化相应的生物处理工作流程之间冲突的风险。例如，可以调度操作顺序以最小化并且优选地防止自动化系统的任何处理站或部件同时被要求用于单独的生物处理工作流程。如果冲突不可能避免，则用于控制操作的自动化顺序的装置可以基于预编程的或用户可配置的优先级列表来延迟冲突动作之一。
用于操控流体连接的装置可以被配置为在连接到第一容器的第一管和连接到第二容器的第二管之间形成无菌连接。虽然管很难通过自动化处理装置来处理，但使用管具有许多优点。首先，管已广泛用于手动生物处理，因此更容易采用第三方耗材和其他硬件并与其配合使用。其次，自动化生物处理系统的整体空间和外形尺寸可以更小，因为每个单元操作只需要使用小管而不是大型一次性耗材。第三，由于管是主要的一次性部件，并且可以大批量生产，因此与包含许多部件的一次性耗材相比，总体成本显著降低，并且总体可靠性提高。
用于操控流体连接的装置可以包括管焊机，其被配置为将第一管接合到第二管。优选地，管焊机被配置为将第一管的自由端接合到第二管的自由端，但是应当理解，连接可以位于沿着管的长度的任何地方。如本文所使用的，术语“管焊机”指的是被配置为接合(即焊接)第一管和第二管(优选地，在其自由端处)从而在管之间提供无菌(流体)连接的任何装置。管焊接是一种形成无菌连接的便捷方法，而无需杀菌剂，即人们普遍认为焊接是“封闭(无菌)连接过程”。管焊机还可以包括用于切断一定长度的管的装置，从而分离管。与简单地消毒相比，无菌连接是“封闭连接”的优点是污染物仍然可能进入连接路径，这对已经简单地消毒的连接可能仍然有害。
生物处理系统还可以包括操控所接合的管以释放夹紧部分的装置，从而建立穿过所接合的管的流体路径。典型的管焊机不能去除夹紧部分，并且因此不能容易地并入生物处理系统中。因此，通过提供释放夹紧部分的装置，可以在没有任何操作者干预的情况下执行生物处理方法。
生物处理系统还可以包括管供应装置，其被设置为提供供操控流体连接的装置使用的补充管。
使用管在容器之间形成流体连接的一个问题是管可能彼此缠结以及与生物处理系统的其他部分缠结。因此，保持连接到相应容器的管相对较短是有利的。通过提供管供应装置，例如管卷盘，可以在任何需要时延伸管，同时仍然最小化缠结的风险。
管中的至少一个在沿着所述管的位置处可以包括至少一个识别标记，优选地其中识别标记可由图像捕获系统读取，所述图像捕获系统进一步被配置为确定管上识别标记的位置。
优选地，识别标记位于沿着所述管的预定位置处。优选地，管包括多个识别标记，所述识别标记可以沿着管的长度以规则的间隔定位。识别标记可以指示：管尺寸、管材料、识别标记与相应容器之间的距离、相应容器内包含的物质的ID、和/或管的方向(例如指示哪个方向通向相应的容器)。有利地，这降低了自动化系统错误地连接两个管的风险。另外，这允许用于操控流体连接的装置在精确的位置和方向接合第一管和第二管，从而减少管的浪费。
生物处理系统还可以包括至少一个管夹，其被配置为将第一管或第二管固定(或“保持”)在相对于管夹的预定固定/已知(或容易识别)的位置处。管夹可以位于生物处理系统中的固定/已知位置处，或者可以在生物处理操作之前/之后/期间移动至固定/已知位置或者从固定/已知位置移动。通过使管能够相对于固定/已知位置处的管夹保持就位，自动化设备(例如机器人系统)能够更容易地定位管并与管接合，而不是与悬挂在空间中的管接合。管夹可以包括识别标记，其唯一地识别管夹在生物处理系统中的位置。有利地，这允许用于操控流体连接的装置移动到生物处理系统中的精确位置，以便接合第一管或第二管。至少一个管夹可以包括额外的传感器，例如用于检测管的存在、管中的空气和/或通过管的流体的流速的传感器。管夹还可以是活动管夹，其可以从打开位置移动到关闭位置来保持管。有利地，管夹大大降低了自动化系统错误地接合和操控管的风险，最终提高了系统的可靠性。
生物处理系统还可以包括用于密封管的装置。用于密封管的装置可以包括电磁源，例如RF源。
优选地，生物处理系统包括至少一个机器人设备，其被配置为提供以下中的至少一者：用于操控流体连接的装置，用于将一个或多个容器安装到一系列处理站中的每一个中的装置，用于实现在无菌连接的容器之间流体或细胞的转移的装置，用于密封管的装置和/或用于检查流体连接的装置。至少一个机器人设备可以包括至少一个机械臂，并且可以包括至少一个末端执行器。有利地，通过以这种方式配置具有末端执行器的机器人设备，所述机器人设备可以朝向待接合的管移动，从而接合待焊接的离耗材近的管，并减少对长柔性管长度的需要。这显著缓解了自动化的挑战，并在减少管内包含的死体积方面为整个生物处理系统提供了好处。
本文还描述了一种用于流体连接两个容器(例如，与上述生物处理系统一起使用)的自动化系统，其中至少第一容器的管的第一端与其流体连接，并且所述管的第二端被配置为与另一个这样的管形成无菌连接，自动化系统包括：机器人设备(或其他自动化装置)，其被配置为接合与第一容器流体连接的管的第二端，并将管定位到一个或多个待操控的位置；用于朝向管的第二端操控管的一部分的装置，从而配置管的第二端以与另一个这样的管形成无菌连接。
另一个管本身可以连接到第二个单独的容器，或者可以是不连接到容器的一段管。例如，该管可以设置在管供应装置中，例如管卷盘。用于操控管的一部分的装置可以是机器人设备的一部分或者可以是自动化系统中的单独部件(例如单独的机器人设备)。
应当理解，本文讨论的与“用于流体连接两个容器的自动化系统”(上文和本文讨论的)有关的任何特征，可以等同地并入“生物处理系统”(上文和本文讨论的)，反之亦然。
机器人设备可被配置为通过沿着一个或多个预定路径移动来接合管和/或定位管。
有利地，通过沿着可重复且可验证的路径移动，管之间缠结的风险和/或与自动化系统的其他部分碰撞的风险被最小化。例如，机器人设备可以定位耗材或管(例如通过管夹)并以预定方式从该位置导航。以这种方式，虽然起始位置可以是可变的(例如通过耗材和管的各种位置来设置)，但机器人设备以可重复且可验证的方式从该位置接合并定位管，例如通过沿着预先确定的路线(vector)或路线集移动。
用于操控管的一部分的装置还可以包括：用于朝向管的第二端夹持管的一部分的装置，从而在所述管中形成夹紧部分，使得管在夹紧部分的上游被流体密封；以及用于去除管的在夹紧部分下游的一段的装置，从而去除管的第二端，从而形成管的新的第二端，所述新的第二端之前没有接触过另一个这样的管。
管的在夹紧部分下游的一段可被称为“端部段”或“下游段”。有利地，通过流体密封夹紧部分上游的管，如果在形成无菌连接时失败，则该过程可以重复，直到在任何处理材料进入连接区域之前形成满意的连接。
自动化系统还可以包括用于实现第一容器和第二容器之间的流体和细胞材料的受控转移的装置。用于实现受控转移的装置可以是泵的形式，例如蠕动泵、注射泵或压力驱动流泵。有利地，该泵可以在容器之间泵送流体或细胞，同时保持系统封闭，从而防止容器和/或周围环境的污染。用于实现受控转移的装置可以被配置为是机械臂的末端执行器。
用于实现流体和细胞材料的受控转移的装置还可以被配置成在与另一个这样的管进行无菌连接之前将流体从管中的夹紧部分抽走。有利地，将流体从夹紧部分抽走确保夹紧部分干燥，这可以提高移除管的端部段的可靠性。此外，将流体从夹紧部分抽走可有助于在移除管的端部段期间保持管夹紧关闭。
用于夹紧管的一部分的装置可以是与机器人设备分离的生物处理系统的站。用于移除管的一部分的装置可以是与机器人设备分离的生物处理系统的站。以下中的至少一个被配置为是机械臂的末端执行器：(i)用于夹持管的一部分的装置；以及(ii)用于移除管的一段的装置。以这种方式，机械臂可以移动以便接合管、夹持管以形成夹紧部分、和/或移除管的端部段，而不需要将管放置在另外的装置中。用于夹持的装置和用于移除的装置都可以由单个公共末端执行器提供。可替换地，用于夹持的装置和用于移除的装置可以设置在分开的末端执行器上、分开的机械臂上和/或分开的机器人设备上。末端执行器和/或机械臂可以与被配置为提供用于实现流体和细胞的受控转移的装置的末端执行器和/或机械臂相同，或者可以是不同的末端执行器和机械臂。
用于移除管的一段的装置可以包括以下中的至少一者：切割刀片和加热装置，例如激光器、RF加热器和超声波加热器，或感应加热器。在一个实施例中，可以通过加热装置对切割刀片进行加热，然后将切割刀片依次移动以横穿并因此切割管。在其他实施例中，加热装置(例如RF加热器)可以在切割刀片移动以横穿并因此切割管之前直接加热管。可替换地，用于移除管的一段的装置被配置为在不直接接触管的情况下移除管的一段。
自动化系统还可以包括用于操控管的装置，使得当管从用于夹持的装置移除时，形成在管中的夹紧部分保持流体密封。
自动化系统还可以包括用于操控管的装置，一旦与另一个这样的管接合，就释放夹紧部分，从而形成穿过接合的管的流体路径。以此方式，可以在容器之间转移流体而不需要操作者释放夹紧部分。用于操控管以释放夹紧部分的装置可以是上述的机器人设备和/或末端执行器中的任一个的一部分，或者可以是自动化系统的单独部件。
用于操控管的一部分的装置还可以包括用于对管的第二端进行消毒的装置。管还可以包括内部阀门，其被配置为使得当不连接到另一个这样的管时，可以抑制(优选地防止)流体或细胞材料通过所述管流入或流出第一容器。
自动化系统还可以包括用于将管的第二端与另一个这样的管接合的装置。用于接合管的装置可包括用于将管焊接在一起以形成管焊缝的装置。通过将管焊接在一起形成管焊缝，可以允许在保持封闭系统的同时进行多次连接和断开连接。无菌连接可以在不需要杀菌剂的情况下形成。
用于接合管的装置可以包括连接件，其被配置为连接在管的第二端和另一个这样的管之间，优选地，其中，一旦管是流体连接的，则连接件被配置为接收杀菌流体，例如蒸汽，从而形成无菌连接。
末端执行器可包括至少一个被配置为接合并移动管的抓握单元。管可以包括位于该管周围的保持装置，由此抓握单元抓紧保持器以便接合并移动管。保持装置可以沿着管的长度可移动，使得当抓握单元抓紧保持装置时，管通过保持装置可以平移(例如，旋转或线性)。管可以在其外表面上具有一个或多个凸起以供抓握单元接合。
本文还公开了一种在具有一系列处理站的系统中执行生物处理的方法，所述处理站用于使用一个或多个容器执行生物处理的操作(例如，如上所述的生物处理系统)，所述方法包括：配置自动化系统以：操控第一容器和可分离的第二容器之间的流体连接，从而形成能够在第一容器和第二容器之间受控地转移流体或细胞材料的无菌连接，其中操控流体连接形成无菌连接，所述无菌连接可以在流体或细胞材料的转移完成之后断开以使得能够在第一容器和可分离的第三容器之间进行另外的这种流体连接；以及控制处理站的操作的自动化顺序。
有利地，通过配置自动化系统以形成和断开容器之间的无菌连接，可以执行一系列生物处理操作而不需要人类操作员。这可以消除人为错误并且可以允许自动化系统非常可靠地执行生物处理方法。另外，无菌连接确保可以在容器之间进行材料转移而不将容器的内容物暴露于周围环境。这意味着并非严格需要在无菌场所内提供自动化系统和处理站。由于生物处理系统能够连接和断开无菌连接，因此与用于生物处理的现有容器相比，该容器可以相对简单。此外，生物处理系统可以非常灵活，因为它可以适应于处理多种生物处理方法(即不同的生物处理操作顺序)。生物处理系统也具有很强的可扩展性，因为随着时间的推移可以添加更多的处理站。
方法还可以包括根据预定的工作流程(优选地可重新配置的生物处理工作流程)控制操作的自动化顺序。以这种方式，特定的生物处理方法可以通过生物处理系统来执行，并且可以容易地修改或适应该方法而不需要对生物处理系统本身进行任何修改。
本文还描述了一种机器人末端执行器，其用于将第一管接合到另一个这样的管(优选地通过管焊接)，从而形成穿过其中的流体路径，包括(例如，以下中的一个或多个)：用于接合管并将管移动到一个或多个待操控的位置的装置；和/或用于夹持管的一部分的装置，从而形成朝向管的端部的管的夹紧部分，使得管在夹紧部分的上游被流体密封；和/或用于去除管的在夹紧部分下游的一段的装置，从而去除管的该端部，从而在之前没有接触过另一个这样的管的夹紧部分中形成管的新端部；和/或用于将管的新端部处的夹紧部分与另一个这样的管的相应夹紧部分进行接合的装置；和/或用于操控管的装置，一旦与另一个这样的管接合，就释放夹紧部分，从而在接合的管之间建立流体路径。一方面，机器人末端执行器可包括所有这些所列举的特征。
本文还描述了一种用于生物处理系统(例如，具有一系列处理站的生物处理系统，该一系列处理站用于使用多个可分离的容器执行生物处理的操作)的机器人设备，所述机器人设备包括：基座单元，其被配置为围绕生物处理系统自动移动；至少一个机械臂，其安装至基座单元；以及至少一个附接到机械臂的末端执行器，所述至少一个末端执行器被配置为执行以下操作中的至少一个：(i)操控两个容器之间的流体连接，从而形成能够实现流体或细胞材料在两个容器之间的受控转移的无菌连接；(ii)操控形成在两个容器之间的流体连接以在它们之间执行流体或细胞材料的受控转移；(iii)在流体或细胞材料的转移完成之后断开两个容器之间形成的流体连接，从而无菌地密封每个容器，以便能够在每个容器和不同的可分离容器之间形成另外的这种流体连接。
机器人设备(例如，其也可被称为“移动操控单元”)可以包括用于操控管之间的流体连接(其可包括形成和断开无菌连接)的末端执行器和用于沿容器之间的管转移(例如泵送)流体的单独的末端执行器。每个末端执行器可以位于单独的机械臂上，或者多个末端执行器可以位于同一机械臂上。可替换地，机器人设备可以包括单个末端执行器，用于操控管之间的流体连接以及用于沿容器之间的管转移流体。机器人设备还可以包括用于密封管的末端执行器，例如RF管密封器。这种用于密封管的末端执行器可以位于单独的机械臂上，或者它可以与一个或多个其他末端执行器位于同一机械臂上。
机器人设备可被配置为在生物处理系统周围(或内部)，例如在生物处理系统的处理站之间，自动移动。可替换地或附加地，机器人设备可被配置为在生物处理系统所在的工厂地板上自动移动。机器人设备可以被配置为从生物处理系统的容器获取样本、将流体从容器转移到采样容器中、以及将采样容器运输到质量控制区域(例如质量控制(QC)实验室)。QC实验室可以是生物处理系统的一部分，或者可能是外部QC实验室。机器人设备还可以包括存储区域，其可以用于在到质量控制区域的运输中将采样容器存储在机器人设备内或机器人设备上。
如本文所用，术语“生物处理”优选地包括细胞疗法，例如自体和异体细胞疗法，以及疫苗和(小批量)生物处理。
如本文所用，术语“自动化系统”优选地表示通过自动化操作和/或控制的系统，并且该术语优选地包括以下中的一项或多项：机器人设备、输送机、被配置为接合和/或移动容器的一个或多个致动器或者实际上能够移动和/或操控系统内的容器和/或管的这些特征的任何组合。
如本文所用，术语“机器人设备”(或“机器人”)优选地表示被编程以执行特定机械功能的自动化机器或装置，并且该术语优选地包括机器人、协作机器人、x-y-机器人、机械臂和一个或多个致动器，可能还包括一个或多个机器人末端执行器，并且通常还包括一个或多个传感器、微处理器和电源。机器人设备可以位于生物处理系统中的固定位置处，或者可以被配置为移动通过生物处理系统中的若干位置。例如，机器人设备可以设置在轨道上，或者机器人设备可以包括允许机器人设备围绕生物处理系统的地板移动或驱动的车轮和/或电机；这样的机器人设备可以被称为本文描述的“移动操控单元”。
如本文所用，术语“无菌连接(aseptic connection)”优选地表示被连接的各个容器的内容物不暴露于周围空气或大气的连接。例如，术语“无菌连接”可以等同地称为“封闭连接”或“无菌连接(sterile connection)”。
如本文所用，术语“流体”优选地表示液体和/或气体，并且还可以包括材料，例如包含在其中的细胞材料。
如本文所用，术语“管(tube)”或“管(tubing)”优选地表示柔性管，或至少具有柔性部分的管，其可以由例如热塑性塑料或诸如的其它(例如弹性体)材料形成。
技术人员将理解，本文描述的任何装置特征可以被提供作为方法特征，反之亦然。还应当理解，在本文描述的任何方面中描述和定义的特定特征或者特征的一个或多个组合可以被独立地实现和/或提供和/或使用。
此外，应当理解，本发明在本文中纯粹通过示例的方式进行描述，并且可以在本发明的范围内进行细节的修改。此外，如本文所使用的，任何“装置加功能”特征可以替代地以其相应的结构来表达。
附图说明
现在将参考附图描述本发明的示例实施例，其中：
图1显示了一个典型的生物处理工作流程的示意图；
图2A显示了自动化生物处理系统的一个实施例的示意图；
图2B和图2C显示了配置为自动化工厂的生物处理系统的具体示例；
图3A显示了具有两个机械臂的移动机器人设备的示例，其可以是如图2所示的生物处理系统的一部分；
图3B至图3D显示了机械臂和用于所述机械臂的末端执行器的各种配置；
图4A显示了一个管卷盘，其可以提供用于连接生物处理系统中的容器的补充柔性管；
图4B显示了用于沿管泵送流体的蠕动泵送装置的示例；
图5A显示了适用于自动化生物处理系统的柔性管的示例的横截面；
图5B显示了适用于自动化生物处理系统的柔性管的一部分的另一个示例；
图5C显示了抓握单元和适于由其保持的柔性管的一部分的示意性示例；
图6A显示了具有识别标记以便于观察系统跟踪的耗材和管的示例；
图6B显示了固定管的管夹，其中所述管夹包括识别标记以方便机器人设备定位所述管；
图7A至图7C分别显示了适合于在自动化生物处理系统中使用的保存介质或试剂、适合于与自动化生物处理系统中的离心机一起使用，以及适合于用作自动化生物处理系统中的细胞扩增容器的各种不同的耗材；
图8A至图8L显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第一实施例，处于沿着连接过程的各个步骤；
图9A至图9D显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的所述装置的所述第一实施例，处于沿着断开过程的各个步骤；
图10A至图10D显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第二实施例，处于沿着连接过程的各个步骤；
图11A至图11D显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的所述装置的所述第二实施例，处于沿着断开过程的各个步骤；
图12A显示了两个管，每个管在一端都具有凸缘，并且图12B显示了在使用凸缘连接管之后的图12A中的管；
图13A至图13D显示了用于形成图12A和图12B的凸缘的装置；
图14显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第三实施例；
图15A和图15B显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第四实施例，处于沿着连接过程的两个步骤处；
图16A和图16B显示了用于在自动化生物处理系统中的具有凸缘的管之间形成无菌连接的装置的第五实施例，处于沿着连接过程的两个步骤处；
图17A至图17D显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第六实施例，处于沿着连接过程的各个步骤中，并且图17E和图17F显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第六实施例，处于沿着断开过程的两个步骤处；
图18A显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第七实施例，并且图18B显示了用于形成图18A中的连接的连接器；
图19显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第八实施例；
图20显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第九实施例；
图21显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第十实施例；
图22A至22G显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第十一实施例；
图23A至23H显示了用于在自动化生物处理系统中的管之间形成无菌连接的装置的第十二实施例；以及
图24A至图24C显示了用于在自动化生物处理系统中的耗材之间形成无菌连接的装置的实施例。
具体实施方式
典型的生物处理工作流程的示例如图1所示。该过程包含大量容器和试剂，每个箭头表示容器之间的流体转移。由于之前已经讨论过的问题，传统的生物处理系统在单个耗材内提供所有容器和流体路径。虽然这可以减轻与容器之间交叉污染相关的担忧，但复杂的耗材非常昂贵并且对于生物处理工作流程的任何修改并不灵活。由于集成阀和泵的数量众多，耗材也可能不可靠。因此，如现在将详细讨论的，通过将工作流程划分为更小的部分(例如通过虚线指示)，可以用明显不那么复杂的耗材来实现相同的结果。如果修改工作流程，这也提供了更大的灵活性，并允许在整个过程中提取样本以进行质量控制。
根据本发明的生物处理系统1的示例性实施例如图2A所示。生物处理系统1具有被配置为执行用于生物处理的处理步骤的一系列(例如“多个”)处理站20，以及用于使(至少部分)该过程自动化的(自动化)系统1a。
在该示例性实施例中，生物处理系统1具有以解冻站4、离心机6、磁性细胞分离器8、控制器速率冷冻机10和冷冻机11的形式的处理站20，尽管根据生物处理系统1正在执行的具体流程可以安装用于处理的附加的和替代的站20(未示出)。在生物处理系统1中的不同位置处也可以存在任何给定处理站20的多个实例。
处理站20可以包括以下的任何组合：浓缩站、冷冻保存单元、洗涤站、细胞富集站、细胞扩增站、细胞选择站、用于确定细胞计数、细胞活力、细胞表型或细胞类型的站，例如细胞计数站和/或用于任何其他合适的处理或分析步骤的站。生物处理系统1还具有培养箱12，该培养箱12足够大以一次容纳和培养多个耗材13，包括在灌注状态下。有利地，细胞计数站可以有助于自动取样以获得细胞计数和质量的间歇读数。这可以有利于使流程保持受控的状态，通过自适应控制开启流程改进，并且潜在地可以允许进一步的预测元素，这将在稍后更详细地讨论。
例如，培养箱12可以能够存储二十个耗材13并且在大约37℃下操作，尽管可以选择耗材13的数量以满足要执行的特定生物处理的需要。额外的培养箱12可以设置在生物处理系统1中的不同位置处，以便为另外的耗材13提供额外的空间。每个耗材13可以包含细胞样本、试剂或流体，并且每个耗材13连接至管(150，未示出)的第一端，该第一端通向管150的第二端，该第二端在未连接(或“空闲”时)被流体密封。因此，如本文所提及的，“耗材”可以是“容器”的形式，其可以例如容纳在细胞治疗过程中待处理的细胞材料。
所有耗材13和试剂可以在特定的生物处理开始之前预先装载在生物处理系统1中，但是如果需要的话可以在整个过程中添加额外的试剂(例如在10天治疗过程的第7天)。例如，可能需要额外的试剂来重新激活细胞，或者向耗材13添加额外的培养基。
特定的生物处理可以由生物处理工作流程来定义，并且优选地，生物处理系统1可以被配置为执行多个生物处理工作流程。例如，生物处理系统1可以对多个患者样本并行地执行相同的生物处理工作流程，或者其可以对多个患者样本并行地执行不同的生物处理工作流程。每个生物处理工作流程可以使用生物处理系统1中的处理站20的不同子集。在优选实施例中，生物处理系统1包括执行浓缩、洗涤和培养过程的站20。
生物处理系统1包括自动化系统1a，其被配置为将一个或多个耗材13安装到一系列处理站20中的每一个中并且在站20之间移动耗材13。在该实施例中，自动化系统1a包括至少一个机器人设备2，其能够在各个站20之间移动耗材13，并且能够操控连接到每个耗材13的管150。可替换地或附加地，机器人设备2可以被配置为移动处理站20，以便将耗材13连接到处理站20。生物处理系统1可以进一步包括用于观察自动化系统1a的操作的观察系统35(例如机器视觉系统)。生物处理系统1还可以进一步包括处理和控制单元38，用于控制自动化系统1a的一系列操作；换句话说，处理和控制单元38可以提供用于控制处理站20和/或包括机器人设备2的自动化系统1a的操作的自动化顺序的方法。虽然处理和控制单元38在本文中被描述为生物处理系统1的独立单元，但是应当理解，可以存在多个单元，例如用于处理和用于控制的独立单元。
生物处理系统1的具体示例如图2B和图2C所示，其中上述所有的处理站20都位于工厂地板17上的静态位置处。在该配置中，生物处理系统1可以被称为自动化工厂。每个机器人设备2也设置在工厂地板17上，这可以以多种方式实现。例如，每个机器人设备2可以位于生物处理系统1中的固定位置处，或者可以安装在轨道18上，这允许机器人设备2能够进入生物处理系统1的所有区域，例如站20。机器人设备2可以被配置为协作机器人(co-operative Robot,“cobot”)。机器人设备2可以具有至少一个用于操控耗材13和管150的机械臂3，如本文所示，或者可以包括传送带，一个或多个致动器，或者上述方面的任意组合。优选地，生物处理系统1包括多个机器人设备2，生物处理系统1中的不同流程由不同的机器人设备2执行。例如，存在单独的机器人设备用于：操控管150；在单独的耗材13之间形成流体连接(例如，通过管焊接和密封)；沿着管150泵送流体；输送耗材13；和/或从耗材13采样以进行质量控制。应当理解，其他操作可以由机器人设备2执行，并且任何机器人设备2可以被配置为执行多于一个的操作。优选地，多个机器人设备2可以被配置为执行每个操作，以便提供一些冗余，并且允许在不中断特定生物处理工作流程的进展的情况下修理和/或更换任何机器人设备2。
每个机器人设备2可以实现为移动操控单元2，例如图3A中描绘的移动操控单元。移动操控单元2可以被配置为在生物处理系统1的地板17上自主地移动，以便进入例如站20的区域。每个移动操控单元2可以包括被配置为在生物处理系统1内部或周围自动移动的基座单元2a。例如，移动操控单元2可以包括安装在轮子上的基座单元2a，其可以容纳电机和其他控制和通信部件(未示出)，这些部件一起被配置为使得移动操控单元2能够在生物处理系统1的地板17内或周围移动。例如，移动操控单元2可以包括通信单元(未示出)，其可以从处理和控制单元38接收指令和/或可以向处理和控制单元38传输数据(例如从传感器或相机)，其作用是控制电机驱动轮子，从而驱动移动操控单元2。使用移动操控单元2，特别是在工厂地板17周围移动耗材，是有利的，因为与需要精确的操作顺序的输送机不同，移动操控单元能够同时执行异步过程。
每个移动操控单元2可以具有至少一个机械臂3，该机械臂3安装在基座单元2a并被配置为执行生物处理系统1中的一个或多个操作。优选地，移动操控单元2可以具有安装在基座单元2a的多个机械臂3(例如，两个机械臂3，如图3A的示例中所示)，每个机械臂3被配置为执行不同的操作，使得当移动操控单元2位于处理站20处时，可以顺序地或同时地执行多个操作。例如，一个机械臂3可被配置为操控耗材之间的流体连接，而另一机械臂3可被配置为沿管150泵送流体。还可以有用于密封管150的机械臂3。每个机械臂3可以操作至少一个末端执行器100，该末端执行器100被配置为执行生物处理系统1中的至少一个操作。
现在将结合图3B至图3D描述机械臂3的各种示例性配置。这些配置可以并入移动机器人设备2(例如上述移动操控单元2)中，或者可以并入位于生物处理系统1内的固定位置处的静态机器人设备2中。在图3B所示的实施例中，机器人设备2包括具有第一末端执行器100-1的第一机械臂3-1和具有第二末端执行器100-2的第二机械臂3-2。这种布置为移动操控单元2提供了灵活性；两个机械臂3-1、3-2可以独立操作。在该示例中，第一末端执行器100-1被配置为无菌管焊机，其方式将在后面更详细地描述，并且第二末端执行器100-2被配置为用于通过管150泵送流体的泵送单元30。将结合图4B进一步描述泵送单元30的实施例。然而，当机器人设备2是静态机器人设备2时，两个臂3-1、3-2到达所有必要的区域可能是具有挑战性的。
在替代实施例中，如图3C所示，单个机械臂3包括末端执行器100，末端执行器100具有配置为无菌管焊机的第一部分100a和配置为泵送单元30的第二部分100b。以这种方式，单个机械臂3可以简单地改变位置(例如旋转)，使得每个部分100a、100b可以为了其具体目的而操作。这可以提高机械臂3的触及范围并且更加节省空间，但是可能导致末端执行器100更重。
作为进一步的替代，末端执行器100可以与机械臂3互换。如图3D所示，机械臂3可以具有抓握单元50，该抓握单元50被配置成与所选的末端执行器100接合，例如上面已经描述的末端执行器。抓握单元50可以具有一对夹爪以抓紧所选择的末端执行器100或可使用磁耦合至所选择的末端执行器100中的一个。选择的末端执行器100可以包括配置为管焊机的末端执行器100-1，配置为泵送单元30的末端执行器100-2，配置为密封单元的末端执行器100-3，或者可包括末端执行器的任何组合。选择的末端执行器100可以位于生物处理系统1中机器人设备2可进入的任何地方。优选地，所选择的末端执行器100总是位于机械臂3可触及的范围内，例如位于机械臂3旁边的工具保持器3a或“工具带”3a中。有利地，这允许单个机械臂3操作各种专用末端执行器100。
例如，移动操控单元2可以具有用于管焊接和泵送的末端执行器100。因此，移动操控单元2能够将两个耗材13接合在一起并在耗材13之间转移流体。可替换地或附加地，移动操控单元2可以具有用于管密封的末端执行器100。可替换地或附加地，移动操控单元2可以通过焊接并将流体泵入采样耗材13来获取无菌样本(例如从生物反应器)。随后，移动操控单元2可以将采样耗材运输至质量控制(Quality Control,QC)实验室。移动操控单元2可以包括存储区域(未示出)，在前往质量控制实验室的运输中，采样耗材13可以存储在该存储区域中。优选地，存储区域是温度受控的。
自动化系统1a被配置为操控第一耗材13和可分离的第二耗材之间的流体连接，从而形成无菌连接，该无菌连接使得流体或细胞材料能够在第一耗材13和第二耗材13之间进行受控转移。这里，机器人设备2用于形成(或操控)管150之间的流体连接，以使单独的耗材13可以连接在一起。
管150之间的连接可以由位于机械臂3上的末端执行器100来执行，如上所述。或者，机械臂3可以移动管并将管放置在站20其中之一处的单独的连接单元(未示出)内，管150随后被连接到站20处。在任一情况下，管150之间的连接都是无菌地进行的，使得耗材13和管150的内容物在任何阶段都不会打开或暴露于周围空气或大气，即连接保持“封闭”，其中不需要额外的消毒剂来防止污染。稍后将更详细地讨论在耗材13之间形成或维持“封闭的”无菌连接的几种方式。然而，优选地使用无菌管焊接来操控管150之间的流体连接。
流体连接也是可逆的，使得管150可以根据需要多次断开和重新连接到不同的耗材13，以便执行所需的生物处理方法。换言之，自动化系统1a被配置为创建无菌连接，该无菌连接可以在流体或细胞材料的转移完成之后断开，以使得能够在第一耗材和可分离的第三耗材之间操控另一这样的流体连接。
如上所述，在连接和断开期间，耗材13和管150的内容物绝不会暴露于周围的空气或大气中，使得流体和/或细胞材料的受控转移仅发生在连接在一起的耗材13之间。
为了避免不同管150与生物处理系统1的其他部分之间的缠结，期望连接到每个耗材13的管150的长度保持相对短。然而，在整个特定的细胞治疗方法中，为了在几个单独的耗材之间进行许多连接和断开，拥有足够的管道供应也是很重要的。因此，可以在生物处理系统1中设置管供给装置19，例如管卷盘19。管卷盘19的示例如图4A所示。管供应装置19可以设置在生物处理系统1中的固定位置处，或者可以并入至少一个机器人设备2中，例如直接在末端执行器100上。如果连接到特定耗材13的管150不够长，无法在特定生物处理步骤中进行所需的连接，则自动化系统1a可以从管供应装置19提取补充长度的管，并使用它来延伸连接到耗材13的管150。如稍后将详细讨论的，管150的延伸优选地通过管焊接来执行，以确保管150的内容物不暴露于环境或不暴露于管供应装置19中的任何剩余长度的管的方式。
由于管150的内容物从不暴露于周围环境，因此不严格要求在站20、耗材13或机器人设备2周围具有无菌气氛。可以提供外壳14以防止操作者进入和/或提供无菌气氛或以其他方式控制环境，例如通过控制温度、光水平或其他条件。然而，优选地，生物处理系统1不需要无菌外壳14，而是将处理站20设置在可被人类操作员和一个或多个机器人设备2穿过和进入的空间中的工厂地板17上。
生物处理系统1还具有泵送单元30，一旦机器人设备2已经经由两个耗材13各自的管150成功连接到两个耗材13，该泵送单元30就沿着管150泵送流体。如上面已经讨论的，该泵送单元30可以位于机械臂3上。或者，该泵送单元30可以是放置在其中一个站20处的静态部件，机械臂3将管150放置在站20中以进行泵送。泵送单元30可以是如图4B中所示的蠕动泵送装置30，尽管可以替代地或附加地使用压力驱动流泵或注射泵。可选地，不同类型的泵可以用于不同的泵送操作。该泵送装置30具有由轴(未示出)上的电机驱动的旋转轮31。泵送装置30还具有夹具32，并且在泵送操作之前，管150由机器人设备2定位在旋转轮31和夹具32之间。泵送装置30随后压缩旋转轮31和夹具32之间的管150，并且当旋转轮31旋转时，其沿管150泵送流体。此外，泵送装置30可以用于在不旋转车轮31的情况下，通过压缩在旋转轮31和夹具32之间的管150来防止任何流体流过管150。虽然泵送单元30是优选的，但是流体和细胞材料的转移可以例如通过重力或者通过经由除菌过滤器添加气体来实现。
机械臂3可以具有至少一个抓握单元(50未示出)以允许耗材13和管150被机器人设备2夹持和移动。管150足够柔软以使它们可以被操控到待焊接的位置。管150优选地具有标准化的材料、形状和直径，使得管150之间的连接能够由机器人设备2一致地执行。例如，生物处理系统1可以在整个系统中仅使用一种标准化类型的管，或者可以使用少量的标准化管。可以选择管的类型以优化焊接质量。通过使用少量经过验证焊接效果良好的预先指定的管，可以提高可靠性。
图5A显示了穿过具有非圆形轮廓的管150的横截面，这可以允许通过将两个扁平的材料条带附接在一起来容易地制造管150。此外，管150可以更容易地被抓握单元50或泵送单元30压扁，以便通过管150泵送流体或将管150夹紧关闭以防止流体的任何移动。管150优选地由热塑性塑料形成，但也可以由其他材料形成，例如(弹性体)材料。
每个管150可以具有由刚性外部外壳封闭的部分，该外壳可以更容易地由机械臂3操控。或者，管150可以具有沿其外部长度间隔开的一系列凸起，这些凸起更容易操控。例如，图5B显示了具有一系列呈径向(向外)延伸的凸缘区域40形式的凸起40(例如“处理区段”)的管150，凸缘区域40已在沿管150长度的各个位置处预模制。
通过提供处理区段40，可以更容易地向管150施加张力。例如，图5C描绘了具有两个夹具55的抓握单元50，所述两个夹具55可用于抓紧到处理区段40上。以这种方式，夹具55可以向管150施加张力，以将其拉直放置进泵送单元30中或放置到另一件装置中，例如用于防止流体流动的夹管阀(未示出)。
生物处理系统1也可以包括图像捕获系统或装置，例如传感器和/或相机，其在生物处理系统1的操作期间使用或用于检查和质量控制。这些图像捕获系统或装置与一个或多个处理单元一起可以被称为观察系统或机器视觉系统35，尽管处理可以由处理和控制单元38执行。例如，相机可以分布在整个生物处理系统1中，例如在工厂地板17上的固定位置处。可替换地或附加地，相机和传感器可以位于一个或多个机器人设备2上，例如位于至少一个机器人设备2的机械臂3或末端执行器100上。
如图6A所示，每个耗材13可以通过相机使用识别标记13-1来识别，例如通过使用每个耗材13上的唯一条形码或QR码。这使得每个耗材13和样本在细胞治疗过程中都可以进行独特且自动的跟踪，保持可追溯性，促进与电子批次记录(Electronic Batch Record，EBR)的集成，并能够同时处理多个批次。可以使用其他识别方法，例如通过使用唯一的射频识别(radio-frequency identification，RFID)标签。特别是当生物处理系统1处理多个患者样本时，重要的是能够在整个生物处理系统1中准确且自动地追踪样本，以降低混淆不同批次的风险。
类似地，也可以使用识别标记150-1来识别管150。例如，识别标记150-1可以是唯一的条形码或QR码，但是也可以使用其他识别方法，例如通过使用RFID标签。识别标记150-1可以沿着管150的长度以规则间隔定位，每个识别标记150-1唯一地提供关于管150的数据，例如其位置、方向、材料、尺寸和/或其他属性。例如，识别标记150-1可以指示：唯一的试剂ID、管尺寸和材料(其可以影响焊接和泵送参数)、识别标记150-1和相应容器13之间的距离，和/或管的方向(例如指示通向容器13的方向)。识别标记150-1可以以与如何标记制造商数据类似的方式印刷到管150上或激光蚀刻到管150中。沿着管150提供识别标记150-1具有许多优点。首先，可以简单地通过检查管上的识别标记150-1来可靠地识别特定管150连接到哪个容器13。这确保了在两个容器13之间进行无菌连接之前，在连接过程甚至开始之前，管150可以先被放在一起，由生物处理系统1中的相机之一进行检查，从而降低任何容器13被不正确地连接的风险。此外，还可以确定沿着所述管150的长度的何处进行连接，因此可以最小化管的浪费并且可以基于管150的总剩余长度潜在地计算切割次数。最后，识别标记150-1还可用于向处理和控制单元38指示应当使用什么参数来进行焊接和泵送。
图6B显示了已被夹的管150中的管夹41。许多这样的管夹41可以分布在整个生物处理系统1中。管夹41可以包括识别标记41-1，其唯一地识别管夹41在生物处理系统1中的位置。例如，识别标记41-1可以是唯一的条形码或QR码，但是也可以使用其他识别方法，例如通过使用唯一的RFID标签。管夹41包括管保持元件，例如至少一对夹爪41-2，当管插入夹爪41-2之间时，管保持元件将管150保持就位。夹爪41-2布置在相对于识别标记41-1的固定位置处，使得保持在夹爪41-2中的管150可以仅参考识别标记41-1可靠地定位。有利地，这简化了自主定位和操控柔性管150的挑战，并且相反地允许机械臂3或末端执行器100的抓握单元50移动到精确定义的坐标组(例如，XYZ坐标系)以便将管150定位在夹爪41-2之间。管夹41还可以包括传感器，例如气泡传感器，其能够检测管的存在、管中的空气和/或通过管150的流体的流速。此外，管夹还可以包含致动器以将夹子从打开位置和闭合位置移动，其中打开位置和闭合位置之间的移动被设计成将管安置在限定的参考点处并防止管被拉出夹子。管夹41可以位于生物处理系统1中的固定位置(例如预定的、已知的或容易识别的位置)。管夹41可以在生物处理操作之前/之后/期间移动。例如，管夹41可以在设置阶段由用户最初安装到生物处理系统1中并且可以安装在导轨或架子上；用户随后可以将一个或多个管150插入相应的管夹41中。机器视觉系统35可以扫描管夹41以识别所有管150的初始位置，使得机器人设备2可以在生物处理操作期间正确地接合管150。这提供了既灵活又稳健的设置。
为了进行质量控制，机器视觉系统35的相机和传感器可以检查管150之间的连接，以验证成功的连接已经建立。相机可以具有显微镜镜头以允许对管150之间的连接进行详细检查。在相机和传感器的检查过程中，可以通过多种方式测试连接。超声波也可以用于确认连接中是否存在空腔，和/或抓握单元50可以用于在连接处或连接附近向管150施加压力。抓握单元50可以用于向管150之间的连接施加张力，并测量接合的管150的应力-应变曲线。流体传感器或大气嗅探传感器(例如“嗅探泄漏”或“气体泄漏”检测器)可以用于检测连接处的流体泄漏。如果测得的应力-应变曲线、相机的视觉检查或传感器测得的参数指示管150之间的连接有缺陷，则可以断开管150，并操控新的流体连接，直到形成成功的无菌连接。质量控制可以在每次进行连接时自动执行，而无需来自操作者的输入。管150之间的连接可以与相应的耗材13隔离，直到质量控制已经执行。这可以通过夹紧管150和/或通过仅允许流体流出来实现。以这种方式，即使发现有缺陷的连接，耗材13的内容物仍然保持与周围空气或大气隔离。在连接有缺陷的情况下，可以重复该过程，直到在任何过程材料进入连接区域之前形成令人满意的连接。
生物处理系统1可以进一步包括处理和控制单元38，其可以被配置为运行一个或多个软件程序和/或控制生物处理系统1的各种部件，例如自动控制系统1a、处理站20，和/或机器视觉系统35。虽然处理和控制单元38在本文中被描述为单个单元，但是应当理解，可以提供多个单元来执行相同的功能，例如用于处理和用于控制的单独的单元。生物处理系统1可以具有用户界面15，用于用户输入待处理和控制单元38执行的指令。用户界面15也可以位于远程，以允许例如利用存储在“云”中的数据来远程监测和/或控制生物处理系统1。生物处理系统1可以具有装载舱口16，其中新的耗材13可装载到生物处理系统1中，或者等效地，用过的耗材13可在使用后从生物处理系统1中移除。操作员还可以使用用户界面15对生物处理系统1进行编程，以在特定的生物处理工作流程中执行特定的自动化操作顺序，从而提供用于控制生物处理系统1的处理站的操作的自动化顺序的装置。操作员还可以使用用户界面15自动从流程中获取常规样本，样本可以在细胞计数处理站或血细胞计数仪上进行处理，或者通过装载舱口16从生物处理系统1中移除，而不将耗材13的任何内容物暴露于环境。样本可以在其他第三方设备(可以称为QC实验室)上运行，例如测试细胞计数、活力或任何其他参数以监测细胞治疗过程的进展。通过在整个细胞治疗过程中分析样本，操作员可以确保该过程保持符合规范，此外，所得到的数据可以允许自适应控制，例如过程中每个耗材13的气体、介质和其他参数的调整。
与管150的自动操控相关的附加问题是管150的自由端可能难以被自动化系统1a识别并且可能处于不确定的位置。特别是当操控长长度的管时，当管150围绕生物处理系统1移动时，存在管彼此缠结或与生物处理系统1的其他部分碰撞的风险。因此，处理和控制单元38可以操作该自动化系统1a，以使管150的移动通常遵循设定位置之间明确定义的路径。这确保了可以很好地表征和验证该行为。换句话说，生物处理工作流程的操作顺序可以包括定义的单元操作和连接步骤的列表；这些步骤通过自动化系统1a是可重复和可逆的，其中管150沿着预定路径从一个已知位置移动到另一已知位置。
此外，如果需要定位管150的自由端，则自动化系统1a可以首先定位相应的耗材13，然后跟随管150(视觉地或机械地)直到管150的自由端被定位。其中例如通过机器人设备2之一机械地执行的情况下，机器人设备2可以在其这样做时使管150变直，使得机器人设备2仍然遵循预定的路径。类似地，当执行焊接操作时，可能需要移动管150并在自由空间中连接管，例如在两个相应容器之间的一个位置处。为了实现这一点，机器人设备2可以拉动管150穿过管夹41(例如当管夹41处于闭合位置时，如上所述)，使得机器人设备2仍然遵循预定路径，机器人设备2可以与管150相互作用，其中管150处于良好的位置，并且此外使得管上的应力或应变由管夹41吸收。换言之，管夹41可以充当滑轮或支架，通过滑轮或支架可以拉动或平移管150。
处理和控制单元38可以运行自动调度程序，该程序自动调度待由生物处理系统1执行的操作顺序。并行运行多个细胞治疗操作相关的一个挑战是，每个操作可能在不同的时间开始，需要不同的时间来运行(由于生物变异性)，并且潜在地具有不同的编程工作流程。另外，生物处理系统1可以具有有限数量的资源，例如处理站20、机器人设备2和/或机械臂3。因此，在调度多个细胞治疗操作时可能会出现许多冲突，并且可能存在生物处理系统1各部分之间机械碰撞的重大风险。
为了解决这个问题，自动调度程序转换各种用户编程的工作流程并确定生物处理系统1要遵循的动作顺序。自动调度程序可以基于例如当前处理时间的输入来更新该动作顺序。当自动调度程序确定必须同时执行两个冲突的动作时，该程序可以在规定范围内延迟其中一项任务以避免冲突。如果这是不可能的，程序可能会延迟不太重要的任务，或者可能标记错误或发出警报进行人工干预。任务的重要性可以基于预编程的或用户可配置的优先级列表来决定。
另外，处理和控制单元38可以运行模拟程序，该模拟程序可以在运行之前和运行期间模拟工作流程和相应的动作顺序，确定未来事件何时将发生，并基于输入材料的特性确定输出产品的可能质量。模拟程序可以具有模拟过程可变性的装置，并且可以具有基于历史数据和用户输入参数来更新其对未来可变性的知识的装置。过程变异性可能源自生物可变性、人类操作员可变性和/或机器可变性。如果模拟程序预测会发生冲突，则它可以阻止运行的开始，并且可以指示操作员何时可能需要执行手动步骤(例如，将样本带到外部QC实验室)。用户界面15还可以具有警告用户直到可以开始下一次患者运行之前必须等待的最短时间并且突出显示操作的所有相互依赖性的装置。
由于设置期间的人为错误、生产线的干扰、零件的意外移动、生物处理长度的变化、输入材料到达的变化和/或制造系统中的噪音，自动化系统1a可能会移动到验证参数之外。此外，处理和控制单元38中的软件必然是复杂的，具有同时并行运行的许多复杂功能。这可能使得生物处理系统1难以验证和确认，特别是当需要满足某些可靠性和安全性要求时。为了解决这个问题，处理和控制单元38还可以运行验证程序(或“见证系统”)以验证生物处理系统1是否按照预期正确地执行。例如，验证程序可以确认已经执行了正确的动作顺序并且可以将机器人设备2、管150、连接和射流的实际位置与它们的预期位置进行比较。如果验证程序观察到自动化系统1a未按预期执行，则其标记错误和/或发出警报。处理和控制单元38可以结合模拟程序来使用验证程序以确定自动化系统1a是否有可能在未来变得超出规范，和/或预测未来性能。如果预测的未来性能可能超出规范，则处理和控制单元38可以发出警报或采取行动以使自动化系统1a回到规范内。优选地，验证程序从机器视觉系统35中使用的一组单独的传感器接收数据输入，并且优选地作为单独的流程运行，以便避免任何单点故障。换句话说，机器视觉系统35可以包括向验证程序提供输入的相机和/或传感器的单独子集。
通过实现耗材13之间的可逆流体连接，每个耗材13可具有比先前的耗材更简单的构造，从而允许它们以低成本制造。由于自动化(机器人)系统1a可以执行实施完整细胞治疗过程所需的所有步骤而无需人为干预，因此可以消除人为错误，并且自动化(机器人)系统1a可以非常可靠地执行这些步骤。此外，由于所有耗材13可以随时断开和重新连接，多个细胞治疗过程可以并行执行。类似地，只要生物处理系统1未满，操作员就可以随时指示生物处理系统1开始新的治疗过程。另外，由于任意两个耗材13可以通过机器人设备2连接，该过程可以容易地适应于引入额外的步骤或执行完全不同的细胞治疗方法。为此，生物处理系统1可以被编程以包括不同的或附加的步骤并利用附加的耗材13或站20。例如，生物处理系统1可以执行细胞治疗方法，例如CAR-T、NK细胞、Treg疗法、HSCs或任何其他合适的过程。
现在将描述可以由生物处理系统1执行的细胞治疗过程的示例。
首先，操作员通过装载舱口16装载一组耗材13。这些耗材13包括在患者白细胞分离包(白细胞包(leukopack))中包含的处理过的血液样本、用于介质和试剂的袋、以及用于接收废品的袋。
在装载耗材13之后，操作员通过用户界面15对期望的细胞治疗过程进行编程。最初，机器人设备2将白细胞包放入解冻站4以解冻白细胞包的内容物。随后，机器人设备2的末端执行器100操控白细胞包和耗材13之间的无菌连接，并且泵送单元30经由无菌连接将白细胞包的内容物转移到耗材13中。机器人设备2将该耗材13移动到细胞洗涤机6中，细胞洗涤机6可以是离心机，例如基于滚筒的离心机6、逆流离心机或旋转膜型装置。机器人设备2顺序地在耗材13、培养基袋和废物袋之间建立多个连接，以用缓冲溶液多次洗涤样本。例如，可以以这种方式将耗材13洗涤3次。然后，将血液样本从耗材13移动至临时保存袋，使得将密度梯度介质从试剂袋之一添加至耗材13，然后将血液样本返回到执行密度梯度分离的耗材13。
现在，血液样本被转移到新鲜耗材13，其中由机器人设备2建立进一步的无菌连接，以便添加激活试剂。机器人设备2轻轻摇动和/或旋转耗材13以将激活试剂与血液样本混合，然后将耗材13转移至培养箱12持续24小时。然后，将耗材13从培养箱12中取出，并将血液样本转移至含有重组人纤粘连蛋白(retronectin)的耗材13，随后在其中添加病毒载体。该耗材13返回培养箱12持续24小时。在机器人设备2从培养箱12中取出耗材13之后，机器人设备2将血液样本转移到适合在离心机6中使用的耗材13中。在从离心机6中移除耗材13之后，可以通过从培养基袋添加缓冲溶液并将废物移至废物袋来再洗涤血液样本数次。
然后血液样本移动至与灌注系统连接的扩增容器耗材13，并放置在培养箱12中7天以进行细胞扩增。最后，将血液样本从该耗材13中取出，转移到另一耗材13中，使得血液样本可以在离心机6中浓缩，然后转移到添加了冷冻保护剂和其他制剂添加剂的输液袋中。然后将该输液袋放置在控速冷冻机10中并冷冻保存，然后通过装载舱口16返回给操作者。
虽然上述示例性自动化过程遵循多个步骤并且需要使用多个耗材13，但是每个耗材13的形式可以非常简单。例如，用于培养基和试剂的袋可以类似于图7A中所示的耗材300，其具有连接有管150的入口/出口301。图7B显示了适用于离心机6的耗材310，其除了具有入口/出口311之外，还具有无菌空气过滤器312和真空致动塞子313以在使用离心机6期间将流体抽吸到腔室中。合适的耗材、离心容器和离心机的示例可以在EP1144026和US10562041中找到，并且由于它们是众所周知的，因此不需要在本文中进一步描述它们。图7C显示了耗材320适合用作细胞扩增步骤的扩增容器。它具有用于培养基326的入口321、用于废物的出口322、以及用于细胞接种、取样和/或细胞收获的入口/出口323。扩增容器320包含小室325和透气膜324。如已经讨论的，与现有技术的耗材相比，这些耗材13可以更可靠地制造并且成本大大降低。因此，生物处理系统1可以提供自动化细胞治疗过程而无需(大量)人为干预。
参考图8A至图8L，详细描述了操控管150之间的流体无菌连接的方法的优选实施例。这里，生物处理系统1的机器人设备2包括具有末端执行器100的机械臂3。末端执行器100附接于机械臂3上，并具有两个抓握单元110a、110b。抓握单元110a、110b可以是先前描述的抓握单元50的夹具55，或者可以是单独的抓握单元。末端执行器100被配置为将第一管150a和第二管150b连接在一起，同时保持管150a、150b的内部与周围环境之间的密封(即，管的内容物和耗材不暴露于大气)。每个管150a、150b连接到相应的耗材13(未示出)。如本文所使用的，术语“上游”指的是沿着管150a、150b朝向附接到相应耗材13的管150a、150b的第一端的方向。类似地，术语“下游”指的是沿着管150a、150b朝向管150a、150b的第二“自由”端的方向。在每个管150a、150b上安装有管保持器130a、130b，管保持器130a、130b可以容易地被抓握单元110a、110b抓紧。管保持器130a、130b可等同地称为“保持装置”或“保持器”。管保持器130a、130b可通过进动轮(precession wheel)135a、135b的旋转沿着管150a、150b移动(即，使管150相对于其相应的管保持器130平移)。末端执行器100包括具有第一钳口120和第二钳口125的夹持单元105，第一钳口120和第二钳口125各自被分成第一部分120a、125a和第二部分120b、125b。末端部执行器100还包括刀片140，刀片140可以沿着切割平面在每个钳口120、125的部分之间移动。
在图8B中，抓握单元110a、110b被示出为抓紧相应管150a、150b上的相应管保持器130a、130b，并且管150a、150b已经定位成邻近夹持单元105，其中夹持单元105的钳口120、125处于打开位置。
在图8C中，进动轮135a、135b旋转以推动管150a、150b穿过钳口120、125。相机160用于确认每个管150a、150b正确地定位在夹持单元105中，并且两个管150a、150b跨越切割平面。管保持器130a、130b可以包含磁体以促进管150a、150b在夹持单元105中的对准。夹持单元105的钳口120、125可以涂覆有低摩擦材料，使得管150a、150b在夹持单元105内滑动并且泊松比效应被最小化。
在图8D中，夹持单元105的钳口120、125夹紧在一起以将管150a、150b夹紧在切割平面处，从而防止任何流体流过管150a、150b。由于生物处理系统1中的所有管150的尺寸相同，夹持单元105的钳口120、125构造成刚性的，使得它们在夹持管150a、150b时完全包住管150a、150b，并具有受控的公差以完全限定管外形尺寸并对准，而不管管的公差如何。管150可以具有预模制的凸缘区域，例如大的平坦凸缘区域，以便于与夹持单元105对准。
在图8E中，泵送单元30用于沿箭头方向将流体泵送离开夹持单元105。这确保了管150a、150b两者在切割平面处完全干燥，并且有助于进一步压扁管150a、150b并保持它们被夹紧关闭。
在图8F中，刀片140被热源(未示出)加热到300℃至400℃之间，以对刀片140进行消毒和去热原(depyrogenate)。热源可以使用电阻加热来加热刀片140或者使用安装块(未示出)与刀片140接触，或者刀片140可以在不直接接触的情况下被加热，例如通过激光加热器。在沿着钳口120、125的第一部分120a、125a和第二部分120b、125b之间的切割平面移动刀片140之前，允许刀片140部分冷却，从而切穿管150a、150b。
图8G显示了在刀片140沿着切割平面移动以切割管150a、150b之后从上方观察的夹持单元105的剖面图。结果，第一管150a被切割成连接到其相应耗材13的第一部分150a和先前通向管150a的密封端的第二部分150a'。类似地，第二管150b被切割成连接到其相应耗材13的第一部分150b和先前通向管150b的密封端的第二部分150b'。
在图8H中，夹持单元105的第一部分120a、125a相对于夹持单元105的第二部分120b、125b移动，以对准第一管150a和第二管150b的连接到它们各自的耗材13的部分。刀片140保持在第一管150a和第二管150b之间，并且传递来自热源的热量以熔化管150a、150b的端部。刀片140可以在管150a、150b之间保持预定的时间段并且可具有预定的热分布。在该示例中，第一部分120a、125a相对于夹持单元105的第二部分120b、125b平移，以便对准管150a、150b，但是应当理解，也可以以其他方式执行对准，例如通过使夹持单元105的一个部件相对于另一部件旋转。可以在闭环中使用红外相机或红外激光器来确认管150a、150b的端部已经达到用于焊接的正确温度并且达到均匀的温度。可替换地，热敏电阻、热电偶或电阻温度检测器(resistance temperature detector,RTD)可以安装在例如刀片140、安装块或热源的部件上，以便监测温度。
在图8I中，刀片140从钳口120、125的第一部分120a、125a和第二部分120b、125b之间移除，并且夹持单元105通过将第一部分120a，125a和第二部分120b、125b朝向彼此平移而使两个管150a、150b接触。先前通过刀片140传递至管150a、150b的热量将管150a、150b焊接在一起。
在图8J中，夹持单元105的第一钳口120和第二钳口125移动分开以松开管150a、150b，管150a、150b现在连接在一起以形成单个管150。
在图8K中，相机160用于检查两个管150a、150b之间的连接。相机160具有显微镜头并且连接到识别焊接是否成功的处理单元(未示出)，并且相机160能够检测红外(Infra-Red，IR)辐射。进动轮135a、135b可以旋转以沿箭头方向向管150施加拉力，并且可以同时测量管150的应力-应变曲线。处理单元还可以分析应力-应变曲线以确认焊接是否成功。
可以使用其他机械测试，例如扭转测试或振动测试。超声波源或X-射线源也可用于测试连接中是否存在空腔。流体也可通过管150被泵送，并且相机160可用于检测泄漏的存在。可替换地，连接可以位于带有压力传感器的密封容器中，压力传感器通过检测容器内的压力变化来指示泄漏，或者可替换地使用嗅探器来测量空气中水分浓度的变化。可替换地，可以将外部气压供应到密封容器，并且相机160可以观察空气是否泄漏到连接中。可替换地，可以在焊接之前将空气泵入管150a、150b中，然后可以在密封容器中施加真空以查看空气是否泄漏。可以将生物相容性模具添加到焊缝的外部。如果处理单元确定焊接不成功，则可以将管150重新夹紧并重新焊接。连接的检查可以在管150a、150b被夹持单元105释放之前进行。通过在检查期间保持管150a、150b被夹紧，即使在连接处存在泄漏，耗材13的内容物仍然保持与周围空气和大气隔离。
在图8L中，管150在连接点处仍然被夹紧，导致扭结，从而阻止流体流过管150。为了打开扭结，垂直于管150被夹持单元105夹紧的方向操控管150，以便打开管150以允许流体流过连接点。该操控可以由抓握单元110a、110b中的一个执行，或者由附接到机械臂3的单独的抓握单元执行。可替换地，抓握单元110a、110b可在夹持单元105内部将管150旋转90°并且部分地重新夹持管150以移除扭结。还存在其他方法来打开管150，例如通过在管150外部施加真空，或者通过将磁体嵌入到管150中、将弹簧焊接到管150中以在夹持单元105释放管150时打开管150，或者通过将形状记忆合金嵌入到管150中，其可以被致动以改变管150的形状。前述检查步骤也可以在管150a、150b打开之后执行，这可以为管150a、150b提供更好的功能测试。优选地，在管150a、150b被夹持单元105释放之前以及在管150a、150b打开以允许流体流动之后，执行检查步骤。
现在原始管150a、150b之间的连接已完成，泵送单元30可被操作以将流体泵送通过耗材13之间的管150，以便执行细胞治疗过程中的步骤。
现在将参照图9A至图9D描述两个耗材13之间的断开过程。
在图9A中，夹持单元105的钳口120、125闭合以夹紧连接在两个耗材13(未示出)之间的管150。用于断开耗材13的夹持单元105可以位于与用于连接耗材13的夹持单元105不同的末端执行器100上。在图9B中，刀片140被热源(未示出)加热到300℃至400℃之间，以对刀片140进行消毒和/或去热原。在断开期间使用的加热曲线可以与在连接期间使用的加热曲线不同，以便更好地密封管。允许刀片140部分冷却。在图9C中，刀片140沿着在钳口120、125的第一部分120a、125a和第二部分120b、125b之间的切割平面移动，从而将管150切割成第一管150a和第二管150b，每个连接到相应的耗材13。刀片140在管150a、150b之间保持预定的时间段以熔化管150a、150b的端部。在断开期间用于熔化管150a、150b的端部的预定时间段可以不同于在连接期间用于熔化管150a、150b的端部的预定时间段。在图9D中，刀片140从夹持单元105的钳口120、125的第一部分120a、125a和第二部分120b、125b之间移除。夹持单元105的钳口120、125打开以从夹持单元105释放管150a、150b。抓握单元110a、110b现在可以释放管保持器130a、130b，或者操控管保持器130a、130b以将管150a、150b中的一个或两个附接到不同的管150，该不同的管150连接到单独的耗材13以用于在细胞治疗过程中的后续步骤。
如果用于断开耗材13的末端执行器100是与用于连接耗材13的末端执行器100不同的末端执行器100，则可以使用不同的热源和/或切割方法。例如，诸如RF源的电磁(electromagnetic，EM)源可用于在断开过程期间密封管150a、150b。EM源可以位于单独的机械臂3上并且可以位于不同的机器人设备2上。以这种方式，管150可以被第一机械臂3上的末端执行器100夹持并流体密封，并且EM源可以用于熔化穿过管150的夹持部分。EM源可以具有由在MHz或GHz频率范围、优选地40.68MHz的交流电驱动的电极。这熔化了管150的内部并在大面积上密封了管。随后可以使用刀片140来切穿热影响区并将管150分成两个管150a、150b。
现在将参照图10至图14描述用于无菌地连接和断开两个管150a、150b的各种替代的“非接触”方法。
图10A显示了待连接在一起的两个管150a、150b，每个管150a、150b终止于封闭端。在图10B中，热源直接将热量施加到管150a、150b的封闭端，如箭头所示。热源可以是电磁辐射源，例如以红外线或射频传送光的激光器。形成管150的材料可以包含添加剂以改善激光能量的吸收，或者管150可以涂有吸收激光的材料。优选地，添加剂能够实现双光子聚合，这对于任何激活都需要高激光强度，并且使得激光能够非线性地集中在每个管150的焊接端上，即使当从外部示出时也是如此。可替换地，热源可以是超声波源，或者管150可以包含使它们在感应加热器的使用期间升温的添加剂。任何上述加热方法，包括使用金属丝或刀片140，都可以组合使用。
在图10C中，管150a、150b的加热端被压在一起，使得管150a、150b焊接在一起以形成单个管150。这可以通过使用先前描述的进动轮135a、135b来执行，或者通过用抓握单元110a、110b直接操控管150a、150b来执行。在图10D中，使用与前述方法类似的方法去除管150的连接处的扭结。使用该过程也可以应用类似已经讨论过的那些的检查和质量控制步骤。
图11A显示了待断开成两部分的管150。在图11B中，管在类似于先前描述的夹持单元105内被夹紧，其中夹持单元105的第一钳口120被分成第一部分120a和第二部分120b，并且夹持单元105的第二钳口125被分成第一部分125a和第二部分125b。当管150被夹持在第一钳口120和第二钳口125之间时，在钳口120、125的第一部分120a、125a和第二部分120b、125b之间保留有空间。在图11C中，热源直接向夹持单元105的第一部分120a、125a与第二部分120b、125b之间的管150施加热量，如箭头所示。结果，热源将管150切割成第一部分150a和第二部分150b。在图11D中，热源继续向管施加热量以确保管150a、150b的切割端与周围空气封闭。
图12A显示了两个管150a、150b经由形成在其各自端部处的凸缘151a、151b待连接在一起。在所描绘的构造中，两个管150a、150b已经使用先前讨论的方法结合在一起。在图12B中，管在标记170的位置处接合、焊接或夹持在一起，使得在标记175的位置处存在密封。可以使用先前描述的任何方法来加热管150a、150b，以便将它们焊接在一起。现在将描述用于形成凸缘的方法。
图13A显示了管150。在图13B中，使用夹具180机械地夹紧管150，以防止流体流过管150。泵送单元30可以将流体泵送远离夹具。在图13C中，管150被推入加热模具190中以将管150重新形成为期望的凸缘151。在图13D中，使模具190冷却并分成多个部分190a、190b、190c，以便将管150的凸缘151从模具190释放。模具190可在每次凸缘形成操作之间通过高压釜或通过将模具加热至高温(例如高于400℃的温度)来消毒。
图14显示了使用蒸汽灭菌和热焊接形成无菌焊接的另一种装置。除了已经详细描述的多个部件之外，该装置还包括具有蒸汽入口205的蒸汽室200。待焊接在一起的管150a、150b延伸到蒸汽室200中并且可以是端部开口的，但是在上游被夹紧关闭，例如使用类似于已经描述的那些的夹具或泵。蒸汽被注入蒸汽入口205，这对管150a、150b和蒸汽室内部进行消毒。来自蒸汽的热量也熔化延伸到蒸汽室200中的管150a、150b的端部。然后，进动轮135a、135b旋转以将管150a、150b的端部挤压并焊接在一起。一旦焊接，管150a、150b可在上游松开并且泵送单元30可通过连接的管150a、150b泵送流体。
图15A显示了待用于形成无菌焊接的替代方法连接在一起的两个管150a、150b，其中材料被添加到管150a、150b。管150a、150b可以使用任何上述方法来切割，并且可以在上游被夹紧以防止流体流动。在图15B中，一旦管150a、150b被放在一起，高温下的材料210就被注射到两个管150a、150b的端部周围。使用注射模具(包覆成型)将材料210施加在两个管150a、150b之间的接头的外侧周围。这可以使用紫外线固化胶或热收缩粘合剂来执行。
图16A显示了具有凸缘151a、151b的两个管150a、150b，类似于关于图12A、图12B和图13A至图13D描述的那些。这里，管150a、150b可以使用夹持单元105无菌地夹紧在一起，而不需要热源或焊接。热量可用于对凸缘151a、151b进行消毒，或提供额外的焊接。在图16A中，夹持单元105的第一部分120a、125a夹持第一管150a以夹紧与凸缘151a相邻的管150a。类似地，夹持单元105的第二部分120b、125b夹持第二管150b以夹紧与凸缘151b相邻的管150b。在图16B中，夹持单元105的第一部分120a、125a朝向夹持单元105的第二部分120b、125b移动以将各个管150a、150b的凸缘151a、151b夹紧在一起。然后，第一钳口120的两个部分120a、120b可移动远离第二钳口125的两个部分125a、125b，从而松开管150a、150b并提供连续管150，泵送单元30可通过该连续管150泵送流体。
图17A显示了待连接在一起的两个管150a、150b，其中每个管150a、150b的端部位于相应的袋220a、220b中。在图17B中，袋220a、220b被放在一起，并且施加热量以将袋220a、220b焊接并熔化在一起。可以使用前述的任何方法来施加热量。在图17C中，使用激光来切割连接两个袋220a、220b的狭槽230，并且在图17D中，将袋220a、220b内的管150a、150b放在一起以形成连接。这里还可以使用激光将管150a、150b焊接在一起。在图17E中，发生相反的过程，其中在管150a、150b断开之后将管150a、150b移动分开，并且在图17F中，袋220a、220b之间的狭槽230再次焊接在一起。现在，两个袋220a、220b可以被断开。
图18A显示了用于进行无菌连接的替代装置，包括消毒箱230。消毒箱230提供局部无菌环境，这意味着管150a、150b可以使用如图18B中所示的连接器245的标准连接件而连接在一起。管150a、150b各自具有相应的鸭嘴阀240a、240b，除非泵送单元30泵送流体，否则鸭嘴阀240a、240b关闭。为了操作该装置，将管150a、150b插入消毒箱230中，消毒箱230对管150a、150b进行消毒。然后，在消毒箱230执行消毒之后，立即使用连接器245将管150a、150b连接在一起。消毒箱230可以是使用蒸汽对管150a、150b进行消毒的高压灭菌箱。可替换地，消毒箱230可使用其他方法，例如乙醇灭菌(EtOH)、环氧乙烷灭菌(EtO)、伽马辐射、UV灭菌、电子束灭菌或上述的任意组合。
图19描绘了用于进行无菌连接的替代装置，其包括具有用于蒸汽的带阀入口255的“T”形件连接器250。待连接在一起的管150a、150b各自具有阀260a、260b，除非泵送单元30泵送流体，否则阀260a、260b保持关闭。在管150a、150b连接到T形件连接器250并且阀260a、260b关闭之后，蒸汽被泵送通过入口255以在阀260a、260b打开以允许流体流过管150a、150b之前对表面进行消毒。
图20显示了具有第一部分270a和第二部分270b的无针连接器270，第一部分270a和第二部分270b可以固定在一起以形成可逆连接。在附接之前，例如通过使用高压灭菌器或激光，或者通过使用如本文所示的热刀片275，对无针连接器的第一部分270a和第二部分270b进行消毒。
图21显示了两个管150a、150b，每个管具有相应的隔膜密封件280a、280b。管150a、150b可以用针290连接在一起，针290首先被加热用于灭菌，然后插入穿过隔膜密封件280a、280b。
图22A描绘了用于进行无菌连接的替代装置，其中刀片140附接到表面400。表面400可以位于处理站20中的一个。该装置具有分成第一部分120a和第二部分120b的第一钳口120，以及分为第一部分125a和第二部分125b的第二钳口125。钳口的第一部分120a、125a可独立于钳口的第二部分120b、125b移动，例如通过使用机器人设备2上的一个或多个机械臂3。在图22B中，第一管150a被钳口的第一部分120a、125a夹紧，并且第二管150b被钳口的第二部分120b、125b夹紧。在图22C中，通过将钳口的第一部分120a、125a移动到表面400上的刀片140来切割第一管150a。在图22D中，通过将钳口的第二部分120b、125b移动到表面400上的刀片140来切割第二管150b。在图22E中，管150a、150b被移动到热源410，热源410可以位于与刀片140不同的处理站20处，或者可以位于与刀片140相同的处理站20处。热源410熔化由刀片140切割的管150a、150b的端部。在图22F中，钳口的第一部分120a、125a和第二部分120b、125b移动到一起以使被刀片140切割的管150a、150b的端部接触，从而将管150a、150b焊接在一起形成单个管150。在图22G中，通过将第一钳口120的第一部分120a和第二部分120b移动远离第二钳口125的第一部分125a和第二部分125b来释放管150。
图23A显示了用于进行无菌连接的替代装置。该装置类似于图8A至图8L中所示的装置，不同之处在于夹持单元105附接至表面420，例如处理站20之一处的表面。该装置还具有用于经由保持器130a、130b操控管150a、150b的末端执行器100。在图23B中，末端执行器100将第一管150a移动到夹持单元105中，并且在图23C中，末端执行器100将第二管150b移动到夹持单元105中。两个末端执行器100可用于同时将两个管150a、150b移动到夹持单元105中。在图23D中，第一钳口120的第一部分120a、120b朝向第二钳口125的第二部分125a、125b移动，以将管150a、150b夹持并夹紧在夹持单元105中。在图23E中，刀片140切断管150a、150b。如前所述，刀片140在其切割管150a、150b之前被加热并且热量熔化管150a、150b的端部。在图23F中，刀片140被移除，并且夹持单元105的第一部分120a、125a相对于夹持单元的第二部分120b、125b移动以使通向相应耗材13(未显示)的管150a、150b对齐。一旦管150a、150b接触，它们就焊接在一起以形成单个管150。在图23G中，第一钳口120的第一部分120a和第二部分120b移动远离第二钳口125的第一部分125a和第二部分125b以释放管150。在图23H中，末端执行器100保持保持器130a之一以允许管150从夹持单元105移除。然后可以将管150放置到泵送单元30中，使得可以通过管150泵送流体。
图24A显示了用于使用无菌连接器440的第一部分440a和第二部分440b在待连接在一起的容器13a、13b之间形成无菌连接的替代装置，无菌连接器440的第一部分440a和第二部分440b均直接安装至相应的容器13a、13b上。机械臂3用于保持和操控每个容器13a、13b。这些连接器可以是任何可逆无菌连接器440，例如图20中描述的连接器，或者具有弹性体密封件的连接器。在图24B中，容器13a、13b已经使用无菌连接器440的第一部分440a和第二部分440b连接在一起，从而形成容器13a、13b之间的流体路径。在图24C中，机械臂3使容器倾斜以允许流体在重力作用下从容器13a流过无菌连接器并进入容器13b。容器13a、13b可以具有无菌空气过滤器(未示出)以允许空气在流体移动时填充容器13a、13b。可替换地，可以使用可折叠容器，例如袋子。
应当理解，本领域已知的其他可逆连接可适用于生物处理(细胞治疗)系统1内。这种连接可以适合于具有易于由机器人设备2操作的特征，例如用于容易对准的磁性套环。应当理解，本文描述的特定实施例的任何特征可以以任何适当的组合应用于另一实施例。还应当理解，在本文描述的任何方面中描述和定义的各种特征的特定组合可以独立地实现和/或提供和/或使用。本文描述的任何装置特征也可以被并入作为方法特征，反之亦然。
参考图1，附图标记表示以下特征：
1000：细胞洗涤和浓缩
1001：细胞起始材料
1002：缓冲液
1003：细胞洗涤器
1004：废物
1005：中间材料
1010：激活、转导、扩增
1011：试剂
1012：培养基
1013：扩增室
1014：废物
1015：收获
1020：填充完成
1021：最终配方
1022：混合室
1023：产品袋1
1024：产品袋2
1025：产品袋3
1026：QC袋
虽然以上内容针对本发明的示例性实施例，但是应当理解，本发明在本文中仅是通过示例的方式进行描述的，并且可以在本发明的范围内进行细节的修改。此外，本领域技术人员将理解，本发明可以不限于本文公开的实施例，或者不限于附图中示出的未在本文中详细描述或在权利要求中限定的任何细节。事实上，不损害本发明的情况下，可以从附图中去除这种多余的特征。
此外，通过考虑说明书，本发明的其他和进一步的实施例对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以在不脱离由所附权利要求书确定的本发明的基本范围的情况下进行设计。

Claims (40)

1.一种生物处理系统，包括：
一系列处理站，其用于执行生物处理的操作；
自动化系统，包括：
用于操控第一容器和可分离的第二容器之间的流体连接的装置，从而形成无菌连接，所述无菌连接使得能够在所述第一容器和所述第二容器之间受控地转移流体或细胞材料，
其中，用于操控流体连接的所述装置被配置为形成无菌连接，所述无菌连接能够在流体或细胞材料转移完成之后断开，以使得能够在所述第一容器和可分离的第三容器之间操控另一如此的流体连接；以及
用于控制所述处理站的操作的自动化顺序的装置。
2.根据权利要求1所述的生物处理系统，其中，所述用于操控流体连接的装置被配置为当操控容器之间的流体连接时维持封闭的无菌连接。
3.根据权利要求1或2所述的生物处理系统，其中所述用于操控流体连接的装置进一步被配置为密封断开的流体连接，从而阻止流体或细胞向所述第一容器和所述第二容器转移或从所述第一容器和所述第二容器转移。
4.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，进一步包括用于将所述一个或多个容器安装到所述一系列处理站中的每一个内并且在站之间移动所述容器的装置。
5.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，进一步包括用于使得流体或细胞能够在无菌连接的容器之间转移的装置。
6.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，其中，所述系统位于非无菌气氛中。
7.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，进一步包括用于确定所述流体连接是否已成功连接的装置，例如通过检查所述流体连接，优选地，其中所述流体连接是被自动检查的。
8.根据权利要求7所述的生物处理系统，进一步包括图像捕获仪器或设备，例如相机，以检查所述管之间的无菌连接和/或识别所述容器中的每一个。
9.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，其中根据预定的工作流程，优选地，可重新配置的生物处理工作流程来控制所述操作的自动化顺序。
10.根据权利要求1所述的生物处理系统，其中用于控制所述操作的自动化顺序的装置被配置为模拟所述操作的自动化顺序，其在所述生物处理系统执行所述顺序之前进行。
11.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，进一步包括监测系统以验证所述操作的自动化顺序已经产生。
12.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，其中所述一系列处理站包括用于执行浓缩、洗涤和培养的装置。
13.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，其中所述一系列处理站包括用于确定细胞计数、细胞活力和/或细胞表型的装置。
14.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，其中所述系统被配置为同时处理多个容器，优选地其中所述容器中的两个或更多个容器包含患者样本。
15.根据权利要求14所述的生物处理系统，其中使用与包含第二患者样本的第二容器不同的预定工作流程来处理包含第一患者样本的第一容器。
16.根据权利要求14或15所述的生物处理系统，其中所述用于控制操作的自动化顺序的装置被配置为自动调度所述生物处理系统要遵循的动作的顺序。
17.根据前述权利要求中任一项所述的生物处理系统，其中所述用于操控流体连接的装置被配置为在连接到所述第一容器的第一管和连接到所述第二容器的第二管之间形成无菌连接。
18.根据权利要求17所述的生物处理系统，其中所述用于操控流体连接的装置包括被配置为将所述第一管连接到所述第二管的管焊机。
19.根据权利要求18所述的生物处理系统，进一步包括操控所述连接管以释放夹紧部分的装置，从而建立穿过所述连接管的流体路径。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的生物处理系统，进一步包括管供应装置，所述管供应装置设置成提供供所述操控流体连接的装置使用的补充管。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的生物处理系统，其中所述管中的至少一个在沿着所述管的位置处包括至少一个识别标记，优选地其中所述识别标记是由图像捕获系统可读取的，所述图像捕获系统进一步被配置为确定管上识别标记的位置。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的生物处理系统，进一步包括至少一个管夹，所述至少一个管夹被配置为将所述第一管或第二管固定在相对于所述管夹的固定位置处。
23.根据权利要求22所述的生物处理系统，其中所述管夹包括配置成将管固定在其上的管保持元件；以及识别标记，所述识别标记被设置成允许通过自动化系统例如使用图像捕获系统来识别所述管夹。
24.一种用于生物处理系统的管夹，包括：
管保持元件，其被配置为将管固定在其上；以及
识别标记，其被设置成允许自动化系统识别所述管夹。
25.根据权利要求17至23中任一项所述的生物处理系统，其中所述柔性管包括多个识别标记，所述多个识别标记位于所述柔性管的外表面上并且沿着所述管的长度以已知的间隔间隔开，所述识别标记被配置为使得它们能够被自动化系统识别，例如使用图像捕获系统。
26.一种用于生物处理系统的柔性管，包括：
多个识别标记，其位于所述柔性管的外表面上并且沿着所述管的长度以已知的间隔间隔开，
其中所述识别标记被配置为使得它们能够被自动化系统识别。
27.一种用于流体连接两个容器的自动化系统，其中至少所述第一容器具有管，管在其第一端流体连接至所述第一容器，并且所述管的第二端被配置为与另一如此的管形成无菌连接，所述自动化系统包括：
机器人设备，其被配置为接合流体连接到所述第一容器的所述管的第二端，并将所述管定位到一个或多个待操控的位置；
用于朝向所述管的第二端操控所述管的一部分的装置，从而配置所述管的第二端以与另一如此的管形成无菌连接。
28.根据权利要求27所述的自动化系统，其中所述机器人设备被配置为通过沿着一个或多个预定的路径移动来接合所述管和/或定位所述管。
29.根据权利要求27或28所述的自动化系统，其中用于操控所述管的一部分的装置进一步包括：
用于朝向所述管的第二端夹持所述管的一部分的装置，从而在所述管中形成夹紧部分，使得所述管的夹紧部分的上游被流体密封；以及
用于去除所述管的在夹紧部分的下游的一段的装置，从而去除所述管的第二端，从而形成所述管的新的第二端，所述新的第二端之前没有接触过另一如此的管。
30.根据权利要求29所述的自动化系统，进一步包括用于实现所述第一容器和所述第二容器之间的流体和细胞材料的受控转移的装置。
31.根据权利要求30所述的自动化系统，其中所述用于实现流体和细胞材料的受控转移的装置进一步被配置为在与另一如此的管进行无菌连接之前将流体从所述管中的夹紧部分移除。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的自动化系统，其中以下中的至少一个被配置为是机械臂的末端执行器：(i)用于夹持所述管的一部分的装置；以及(ii)用于移除所述管的一段的装置。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的自动化系统，其中用于移除所述管的一段的装置包括以下中的至少一个：切割刀片和加热装置，例如激光器、RF加热器和超声加热器，或者感应加热器。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的自动化系统，进一步包括用于操控所述管的装置，一旦所述管与另一如此的管接合，则释放所述夹紧部分，从而建立穿过所接合的管的流体路径。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的自动化系统，进一步包括用于将所述管的第二端与另一如此的管连接的装置。
36.根据权利要求35所述的自动化系统，其中用于连接所述管的装置包括用于将所述管焊接在一起以形成管焊缝的装置。
37.根据权利要求32所述的自动化系统，其中所述末端执行器包括至少一个抓握单元，其被配置为接合并移动所述管。
38.一种在具有一系列处理站的系统中执行生物处理的方法，所述处理站用于使用多个容器执行生物处理的操作，所述方法包括：
配置自动化系统以：
操控第一容器和可分离的第二容器之间的流体连接，从而形成能够在所述第一容器和所述第二容器之间受控地转移流体或细胞材料的无菌连接，
其中操控所述流体连接形成无菌连接，所述无菌连接可以在流体或细胞材料的转移完成之后断开以使得能够在所述第一容器和可分离的第三容器之间操控另一如此的流体连接；以及
控制所述处理站的操作的自动化顺序。
39.根据权利要求38所述的方法，进一步包括根据预定的工作流程、优选地可重新配置的生物处理工作流程来控制所述操作的自动化顺序。
40.一种用于生物处理系统的机器人设备，所述机器人设备包括：
基座单元，其被配置为围绕所述生物处理系统自动移动；
至少一个机械臂，其安装至所述基座单元；以及
至少一个末端执行器，其附接到所述机械臂，所述至少一个末端执行器被配置为执行以下操作中的至少一个：
操控两个容器之间的流体连接，从而形成能够实现流体或细胞材料在两个容器之间的受控转移的无菌连接；以及
在流体或细胞材料的转移完成之后断开两个容器之间形成的流体连接，从而无菌地密封每个容器，以便能够在每个容器和不同的可分离容器之间形成另一如此的流体连接。
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