CN117623959A - 一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苏式‑3‑氟‑N‑9‑苯基‑9‑芴‑L‑天冬氨酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前缺少有效合成的技术问题。本发明的技术方案是，一种苏式‑3‑氟‑N‑9‑苯基‑9‑芴‑L‑天冬氨酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，L‑天冬氨酸‑α‑叔丁酯‑β‑甲酯盐酸盐在DIEA作用下，在乙腈中与9‑溴‑9‑苯基芴反应生成化合物1，第二步，化合物1在四氢呋喃中在LDA作用下和NFSI反应生成化合物2，第三步，化合物2在四氢呋喃与水中与氢氧化锂生成目标化合物3，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
β-氟代天冬氨酸衍生物，作为多功能的有机合成片段广泛应用于制药领域中。比如，“医药化学杂志”Martinus J等人研究了β-氟代天冬氨酸有潜在的抗癌活性（Wanner MJ , Hageman J J M , Koomen G J ,et al.Potential carcinostatics. 4. Synthesisand biological properties of erythro- and threo-beta-fluoroaspartic acid anderythro-beta-fluoroasparagine.[J].Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23(1):85-7.）。“医药化学杂志”（Wanner M J , Hageman J J M , Koomen G J ,etal.Potential carcinostatics. 4. Synthesis and biological properties oferythro- and threo-beta-fluoroaspartic acid and erythro-beta-fluoroasparagine.[J].Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23(1):85-7.）报道的β-氟代天冬氨酸合成方式如下：
该方法以化合物4为起始原料，经过消除得到化合物5，再通过还原胺化得到化合物6。该方法主要得到以赤式为主的产物。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法。主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。
本发明技术方案是，：一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一 步，冰浴下，L-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐在DIEA（二异丙基乙胺）作用下，在乙腈中与9-溴-9-苯基芴反应生成化合物1； 第二步，在-78℃下，化合物1在四氢呋喃中，在LDA作用下与NFSI（N-氟代双苯磺酰胺）生成化合物2；第三步，化合物2在四氢呋喃与水中与氢氧化锂生成目标化合物3。
其合成反应式如下：
。
第一步L-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐、DIEA和9-溴-9-苯基芴的摩尔比为1:2.4:1.2；反应时间为5小时。第二步化合物1、NFSI和LDA的摩尔比为1:2:2；反应时间2h。第三步化合物2、 氢氧化锂摩尔比是1:4，其中氢氧化锂浓度为1 mol/L；室温反应2h 。
LDA 为N,N二异丙基氨基锂 。
本发明的有益效果：本发明合成方法设计的合成路线简单；在整个合成过程中，原料和试剂便宜，中间体和目标产物易于纯化；填补了目标化合物工业化合成方法的空白。9-溴-9-苯基芴作为保护基有效屏蔽了α碳原子，从而有化学选择性在β位引入了氟原子，有效提高了原子利用率。NFSI是研究中发现的最为合适的氟试剂，在收率和生产放大上带来了极大的便利，带来了意料不到的技术效果。
具体实施方式
步骤1:
冰浴下，向三口烧瓶中加入乙腈（300 mL）,搅拌状态下加入L-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐(23.9 g, 0.1 mol)，DIEA（30.96 g,0.24 mol）。反应温度控制在0-10℃以下。加完后，向反应液加入9-溴-9-苯基芴（38.52 g,0.12 mol）反应五小时。在冰浴下，把反应液缓慢倾倒到稀盐酸中以淬灭反应。再加入乙酸乙酯（300 mL）萃取，取有机相干燥，浓缩后柱层析，得到化合物1 （26.6g, 收率62%）。
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步骤2:
在-78℃下，向三口烧瓶中加入四氢呋喃2 L，化合物1（221 g, 0.5mol）, LDA（1L, 1 mol/L）, 反应半小时后加入NFSI，在-78℃下反应两小时至反应结束。 将反应液倒入稀盐酸中淬灭反应，用乙酸乙酯（700*3）萃取。用无水氯化镁干燥，过滤。滤液旋干得粗品。该粗品经柱层析分离后得化合物2 （195g，收率85%）。
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步骤3:
向三口烧瓶中加入化合物2（92.2g, 0.2mol）,水500 mL, 四氢呋喃 500 mL和氢氧化锂（42g, 1 mol）.该反应液在室温下搅拌两小时。将反应液倒入稀盐酸中淬灭反应，用乙酸乙酯（300*3）萃取。用无水氯化镁干燥，过滤。滤液旋干得粗品，该粗品经柱层析分离后得化合物3 （23g，收率47%）。
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Claims (7)
1.一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，L-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐在DIEA作用下，在乙腈中与9-溴-9-苯基芴反应生成化合物1，第二步，化合物1在四氢呋喃中在LDA作用下和NFSI反应生成化合物2，第三步，化合物2在四氢呋喃与水中与氢氧化锂生成目标化合物3，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步L-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐、DIEA和9-溴-9-苯基芴的摩尔比为1:2.4:1.2。
3.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步在冰浴下反应5 小时。
4.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步化合物1、NFSI和LDA的摩尔比为1:2:2。
5.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步在-78℃反应2小时。
6.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步化合物2、 氢氧化锂摩尔比是1:4，其中氢氧化锂浓度为1 mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步室温反应2小时。
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