CN117618374A - 一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片及其制备方法，其中活性物质为活性肽，将其制备成漂浮纤维缓释片，适合用于减肥人群，改善血脂异常，也可用于脂代谢综合症患者。本发明通过科学的有目的的方式筛选活性肽，针对性强，漂浮纤维缓释片漂浮于胃内液体上方，延长药物释放时间，增强人体对药物的吸收，能更好地发挥药效，释药时间长、性质稳定、药物吸收效果好、副作用小的特点，漂浮缓释片对光、热性质稳定，且不易吸潮，为药品运输及贮藏提供了依据。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片及其制备方法，尤其是活性肽的漂浮纤维缓释片在制备预防/治疗肥胖脂质代谢障碍或者不足的产品中的应用。
背景技术
活性肽在人的生长发育，新陈代谢，疾病以及衰老，死亡的过程中起着关键作用。活性肽是人体中最重要的活性物质。正是因为它在体内分泌量的增多或减少，才使人类有了幼年，童年，成年，老年直到死亡的周期。而注射活性肽便打破了生命的这一周期，从而达到延长生命，有效减缓衰老的神奇效果。生物活性肽是一组生物分子，其通常埋藏在亲本蛋白质的结构中，并且在蛋白质切割后变得有活性。另一组肽在许多微生物和生物体中活跃地产生并发现。科学的发展是为了改善人类生活质量，多年来，许多人一直致力于提高这种质量。在先前的尝试中，使用生物活性肽(BPs)是一种特别有希望的策略。这些材料以及它们的生物安全性具有药用、美容甚至营养性质。BPs通常是一组肽，在大多数情况下由少于50个残基组成，其在活生物体或细胞中具有功能。它们中的许多隐藏在蛋白质分子的完整结构中。在大多数情况下，BPS链的内容物包含氨基酸脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，以及疏水残基。
由于活性肽易被降解，药效发挥作用易被影响，因此，急需增加药物滞留时间的方法。
胃漂浮缓释片较普通制剂在胃部的停留时间更长。粒径的大小、形状及密度对药物的滞留有很大的影响。制剂的粒径太大影响吞咽，太小容易受胃的蠕动而排出体外，从而减少了药物在胃内的滞留时间。以制剂的不同形状进行对比发现，环状及四面体形状的制剂在胃部的滞留时间较长。药物密度大小可以确定其在胃中的状态，处于上浮还是下降状态，漂浮的时间越长，滞留时间越长。依据药物在胃部的滞留机理，可将胃滞留给药系统划分为漂浮型、膨胀型、粘附型、高密度/沉降型、磁性引导型、超多孔型和粘附型等几类。
近年来，纳米技术、3D打印技术与胃滞留给药系统的联合应用，引起了人们的高度重视。Ndidi等人利用聚合物混合液(IPB)构建了左旋多巴纳米体系，该体系具有较好的零级释药性能，较常规制剂具有更好的释药特性，可能未来用于帕金森的疾病治疗。Ankush等人已成功研制出零价铁纳米颗粒，结果发现其在小鼠体内的生物利用度较同等浓度的硫酸盐类药物增加了2倍以上。Chai等人以不溶性弱碱多潘立酮作为药物的模型，利用熔体沉积成型3D打印技术，制成了多潘立酮胃滞留片，多潘立酮胃滞留片的相对生物利用度比普通片剂更高口服后，由于其自身固有特性，可漂浮于胃内液体上方，延长药物释放时间，增强人体对药物的吸收，能更好地发挥药效。利用胃漂浮缓释制剂释药时间长、性质稳定、药物吸收效果好、副作用小的特点，漂浮缓释片有好的漂浮性和释药性。在强烈的光照、高温、潮湿的环境下，漂浮缓释片的外观、含量、漂浮能力及释放度变化不明显，性质较为稳定。加速与长期试验结果表明，漂浮缓释片对光、热性质稳定，且不易吸潮，为药品运输及贮藏提供了依据。
通过生物信息分析法，获得针对性强的活性肽已经成为常常使用的筛选分析方法。本发明的目的在于提供一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片及其制备方法，其中活性物质为活性肽，将其制备成漂浮纤维缓释片，适合用于减肥人群，改善血脂异常，也可用于脂代谢综合症患者。本发明通过科学的有目的的方式筛选活性肽，针对性强，漂浮纤维缓释片漂浮于胃内液体上方，延长药物释放时间，增强人体对药物的吸收，能更好地发挥药效，释药时间长、性质稳定、药物吸收效果好、副作用小的特点，漂浮缓释片对光、热性质稳定，且不易吸潮，为药品运输及贮藏提供了依据。
发明内容
本发明提供一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，漂浮纤维缓释片中含有活性肽，其氨基酸序列为MPRKRRPMKIPAGG。
骨架材料选择HPMC、HPC、卡波姆中的任意一种。
起泡剂选择碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸镁中的任意一种。
漂浮纤维缓释片中还添加有十八醇、微晶纤维素、乳糖和甘露醇。
致孔剂选择羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、PVP中的任意一种。
本发明还提供一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片的制备方法，用80目筛滤出辅料，然后以等量递加的方式进行混合，再加1％硬脂酸镁搅拌均匀，压力值调整为4-5kg，混合顺序为活性肽干粉、十八醇、骨架材料、起泡剂、致孔剂以及乳糖、甘露醇、微晶纤维素。
本发明还提供一种漂浮纤维缓释片在减肥降脂产品中的应用，改善血脂水平异常，改善总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的异常，降低体重。产品可制备成药品、食品或保健品。
技术效果
本发明的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，其中活性物质为活性肽，将其制备成漂浮纤维缓释片，适合用于减肥人群，改善血脂异常，也可用于脂代谢综合症患者。本发明通过科学的有目的的方式筛选活性肽，针对性强，漂浮纤维缓释片漂浮于胃内液体上方，延长药物释放时间，增强人体对药物的吸收，能更好地发挥药效，释药时间长、性质稳定、药物吸收效果好、副作用小的特点，漂浮缓释片对光、热性质稳定，且不易吸潮，为药品运输及贮藏提供了依据。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的实施方式作更进一步的说明。
实施例1生物信息学分析预测和活性肽的合成。
本发明通过脂肪酶，低密度脂蛋白受体，SURF4和SAR1B的功能域对比，进行生物信息学分析，得到候选的几条活性肽，通过线形肽的Fmoc固相合成的方法，由技术合作的公司提供合成后的活性肽MPRKRRPMKIPAGG，最终以冻干粉末状提供。
实施例2
活性肽漂浮纤维缓释片的制备方法
羟丙基甲基纤维素(HPMCK4m)88mg，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)34mg，NaHC03 5mg，CaC03 15mg，十八醇85mg，乳糖20mg，甘露醇5mg，微晶纤维素43mg，活性肽粉末55mg，用80目筛滤出辅料，然后以等量递加的方式进行混合，混合顺序为活性肽干粉、十八醇、骨架材料、起泡剂、致孔剂以及乳糖、甘露醇、微晶纤维素。再加1％硬脂酸镁搅拌均匀，压力值调整为4-5kg，制得的片剂表面平滑，具有很强的可压性。表面平整光滑，呈扁平药片状，颜色均匀。片剂直径8mm，厚度4mm，不黏冲头，片形完整。
根据2020年版《中国药典》中有关片剂的要求进行检查，
重置差异：取片剂二十片，精密称定其总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按照规定，平均片重在0.30g以下，重量差异限度士7.5％，0.30g及0.30g以上，重量差异限度±5％。超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
结果：片剂的平均重量大于0.29g，重量差异限度为±5.0％。
脆碎度考察：
根据《中国药典》2020版四部0923片剂脆碎度检查规定，选取漂浮缓释片20片，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置于圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。
结果：减失重量都不超过1％，脆碎度达到标准。
硬度考察
通过观察硬度范围，可以判断出片剂的硬度，从而确定其硬度值。一般来说，硬度范围在40-50N之间是比较符合胃漂浮缓释片的条件。
结果：漂浮缓释片硬度范围在44-50N，达到标准。
流动性、释放性和漂浮性
浮缓释片各1片放入900mL溶液中，以盐酸作为溶剂来模拟人体胃液环境，规格为0.1mol/L。温度不宜过高，以人体温度37℃为宜，转速控制在每分钟一百转，分别对其起漂，持漂时间进行记录，对其漂浮能力进行判定。制备的片剂应在短时间起漂，且漂浮时间较长。
将浸膏粉末放入一个漏斗中，漏斗的中心点应与已知半径大小的圆形容器重合，圆形容器的半径是r，它的表面应是光滑的，且为浅平口，用仪器测量出r值的大小。粉末由漏斗排出，直到粉末颗粒累积到从圆形容器的上边缘溢出来。测量锥体的中心点到器具上边缘的高度h，计算h与r的tan值即为休止角大小。休止角tan角度＝h/r。
结果：通过粉末直接压片制备的片剂可以达到药物的稳定释放，并且有良好的漂浮特性，起漂时间短，持续漂浮时间大于12小时，普通片剂胃内漂浮时间小于6小时，粉末休止角的角度均不超过40，流动性，凝聚性和附着性能较好。
实施例3
Wistar大鼠40只(75±2g，无特定病原体级，SPF级)，雄雌各半，购于上海斯莱克实验动物有限公司提供，IVC系统中自由进食的方式饲养。7天适应期后，将大鼠随机分成4组，3组喂食高脂饲料(D12451，45kcal％脂肪)，对照组正常喂食，活性肽漂浮纤维缓释片灌胃5mg/ml/天，阳性对照组灌胃奥利司他5mg/ml/天，对照组和模型组灌胃等量的生理盐水，每天一次。
实验期间，每天记录大鼠的进食量，每2周测量大鼠体重。
大鼠眼球取血后，室温静置，离心，取血清，-80℃保存备用。取0.2g肝脏组织，加入0.8mL生理盐水，低温下用玻璃匀浆器迅速研磨，-80℃保存备用。血清及肝脏匀浆液中丙二醛(MDA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等的测定采用商业化的试剂盒进行。结果见下表1：
表1丙二醛(MDA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的测量结果
从上述结果，可以看出和对照组和模型组相比，活性肽漂浮纤维缓释片的作用和阳性药的作用大抵相当或者略优于阳性药物(可能由于奥利司他的给药次数较常用频率降低有关，证明本发明的活性肽漂浮纤维缓释片起到了缓释的作用)，呈现优越的改善总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯异常的作用。
活性肽降低肝脏和体重的数据，见表2体重，表3肝脏重，结果取整数，采用One-WayANOVA进行方差分析，***表示p<0.001，**表示p<0.01，*表示p<0.05。
表2体重变化，单位g。
表3肝脏重量结果，单位g。
| 肝脏重量 | |
| 对照组 | 10±1 |
| 模型组 | 15±4 |
| 活性肽漂浮纤维缓释片 | 12±2** |
| 阳性组 | 11±2** |
在最后一周测量体脂率，对照组为11.38％，模型组为18.80％，活性肽漂浮纤维缓释片为10.98％，阳性组为9.81％，活性肽的减脂和减肥作用也有所体现。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (10)
1.一种减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，其特征在于：漂浮纤维缓释片中含有活性肽，其氨基酸序列为MPRKRRPMKIPAGG。
2.根据权利要求1所述的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，其特征在于：骨架材料选择HPMC、HPC、卡波姆中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，其特征在于：起泡剂选择碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸镁中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，其特征在于：漂浮纤维缓释片中还添加有十八醇、微晶纤维素、乳糖和甘露醇。
5.根据权利要求1所述的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片，其特征在于：致孔剂选择羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、PVP中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片的制备方法，其特征在于：用80目筛滤出辅料，然后以等量递加的方式进行混合，再加1％硬脂酸镁搅拌均匀，压力值调整为4-5kg。
7.根据权利要求1所述的减肥降脂用的漂浮纤维缓释片的制备方法，其特征在于：混合顺序为活性肽干粉、十八醇、骨架材料、起泡剂、致孔剂以及乳糖、甘露醇、微晶纤维素。
8.根据权利要求1所述的漂浮纤维缓释片在制备减肥降脂产品中的应用，其特征在于：产品包括药品。
9.根据权利要求1所述的漂浮纤维缓释片在制备减肥降脂产品中的应用，其特征在于：产品包括食品。
10.根据权利要求1所述的漂浮纤维缓释片在制备减肥降脂产品中的应用，其特征在于：产品包括保健品。
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