CN117599009A - 一种卡左双多巴三层片及其制备方法 - Google Patents

一种卡左双多巴三层片及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117599009A
CN117599009A CN202311499991.8A CN202311499991A CN117599009A CN 117599009 A CN117599009 A CN 117599009A CN 202311499991 A CN202311499991 A CN 202311499991A CN 117599009 A CN117599009 A CN 117599009A
Authority
CN
China
Prior art keywords
layer
carbidopa
release layer
tablet
gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311499991.8A
Other languages
English (en)
Inventor
张海龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changsha Jingyi Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Changsha Jingyi Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changsha Jingyi Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Changsha Jingyi Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202311499991.8A priority Critical patent/CN117599009A/zh
Publication of CN117599009A publication Critical patent/CN117599009A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种卡左双多巴三层片，包括速释层、缓释层和膨胀层，按重量百分比计其中速释层包括15‑20％卡比多巴、65‑73％左旋多巴、5‑10％粘合剂、3‑9％凝胶剂和0.5‑1％润滑剂；缓释层包括10‑15％卡比多巴、45‑55％左旋多巴、5‑10％粘合剂、20‑35％凝胶剂和0.5‑1％润滑剂；膨胀层包括40‑60％填充剂、15‑30％崩解剂、15‑30％凝胶剂、0.5‑2％润滑剂。本发明所述的卡左双多巴三层片膨胀层能在1h内膨胀至超过幽门平均尺寸(12.8mm)，并且片剂刚性能在6h内维持100gf以上；能在比格犬胃中滞留10h以上；在人体药释曲线中显示，能提供更加持久的血药浓度。

Description

一种卡左双多巴三层片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种卡左双多巴三层片及其制备方法。
背景技术
帕金森病为继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，左旋多巴是帕金森疾病治疗的金标准药物，其常与外周脱羧酶抑制剂卡比多巴联合使用。左旋多巴为多巴胺的前体药物，在体内经脱羧酶代谢为多巴胺，起到补充脑内多巴胺的效果，卡比多巴作用在于抑制外周多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴保持原型进入血脑屏障后再经脱羧酶代谢为多巴胺发挥药效。由于帕金森病目前无法根治，主要采用补充脑内多巴胺的方式减轻症状，因此需要长期服用左旋多巴，而且随着病情发展和用药时间的延长，患者往往表现出一些运动并发症，所述运动并发症包括在下一次服药前症状复发的剂末效应、表现为不受控的异常运动的药物诱导运动障碍以及表现为不可预料的运动能力波动的“开-关”效应，但一般认为可通过控制稳定的血浆左旋多巴浓度来减缓此类运动并发症的发生，对于发生“关闭”状态的患者，要求服用药物快速起效以使患者恢复行动能力；而为了避免发生剂末效应和药物诱导运动障碍，要求服用药物具有长时间稳定释放药物的特性。
国内外已经有卡左双多巴缓释剂型上市，但是患者服药频率还是达到了一天三次甚至更多，现有技术中也有报道卡左双多巴双层胃滞留缓释片，CN114615972A公开了一种一种渗透性的、漂浮的胃滞留剂型，制剂工艺复杂；CN102202656A公开了一种延长释放左旋多巴和卡比多巴的药用口服剂型，但是在起效时间和缓释效果上并没有得到较明显的提升；CN116098883A公开了一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，为速释层加缓释层的组合，能达到一天两次的服药频率，其中缓释层在提供药物释放的同时，需膨胀至较大体积并具有一定刚性，使片剂能够滞留于胃中，但药物的释放与片剂的膨胀之间存在一定矛盾，即合适的药物释放速度下，无法实现较大的膨胀体积和足够的片剂刚性，而提高片剂的膨胀体积以及刚性后，又会延缓药物的释放速度，使得血药浓度无法达到治疗窗，这样的矛盾使得卡左双多巴胃滞留性能受到限制，进而影响缓释效果，因此提供一种服药次数少及具有长时间稳定释药特性的卡左双多巴缓释片是本领域需要解决的技术问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种可以一天服用两次、具有更好胃滞留效果、人体血药浓度更平缓、缓释效果更持久的卡左双多巴三层片。
一方面，本发明提供一种卡左双多巴三层片，该三层片包括速释层、缓释层和膨胀层，按重量百分比计其中速释层包括15-20％卡比多巴、65-73％左旋多巴、5-10％粘合剂、3-9％凝胶剂和0.5-1％润滑剂；缓释层包括10-15％卡比多巴、45-55％左旋多巴、5-10％粘合剂、20-35％凝胶剂和0.5-1％润滑剂；膨胀层包括40-60％填充剂、15-30％崩解剂、15-30％凝胶剂、0.5-2％润滑剂。
可以理解，其中速释层的设计目的在于快速提高血药浓度，但过快释放左旋多巴易引发胃肠道不适，导致患者出现恶心呕吐等不良反应，因此，速释层需加入少量的凝胶材料，控制药物在0.5h-1h释放完全即可；其中缓释层的设计目的是提供长时间稳定的血药浓度，故缓释层需加入适量的凝胶材料，控制药物在6h释放完全即可；膨胀层的设计目的在于在不影响药物释放的前提下提高片剂的膨胀体积，保证片剂在1h内膨胀至超过幽门平均尺寸(12.8mm)。
所述速释层卡比多巴的重量百分比为15-20％，例如可以为15％、17％、19％或20％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述速释层左旋多巴的重量百分比为65-73％，例如可以为65％、67％、69％、72％或73％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述速释层粘合剂的重量百分比为5-10％，例如可以为5％、7％、9％或10％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述速释层凝胶剂的重量百分比为3-9％，例如可以为3％、6％、8％或9％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述速释层润滑剂的重量百分比为0.5-1％，例如可以为0.5％、0.7％、0.9％或1％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述缓释层卡比多巴的重量百分比为10-15％，例如可以为10％、12％、13％或15％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述缓释层左旋多巴的重量百分比为45-55％，例如可以为45％、47％、49％、53％或55％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述缓释层粘合剂的重量百分比为5-10％，例如可以为5％、7％、9％或10％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述缓释层凝胶剂的重量百分比为20-35％，例如可以为20％、25％、29％或35％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述缓释层润滑剂的重量百分比为0.5-1％，例如可以为0.5％、0.7％、0.9％或1％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述膨胀层填充剂的重量百分比为40-60％，例如可以为40％、44％、48％、54％、58％或60％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述膨胀层崩解剂的重量百分比为15-30％，例如可以为15％、17％、19％、23％、26％、29％或30％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述膨胀层凝胶剂的重量百分比为15-30％，例如可以为15％、17％、19％、23％、26％、29％或30％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
所述膨胀层润滑剂的重量百分比为0.5-2％，例如可以为0.5％、0.9％、1.5％或2％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
在一些实施方式中，所述速释层中粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述速释层中凝胶剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、明胶中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述速释层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述缓释层中粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述缓释层中凝胶剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、明胶中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述缓释层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，其特征在于，所述膨胀层中崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述膨胀层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述膨胀层中填充剂包括微晶纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的任意一种或者至少两种的组合。
优选地，所述膨胀层中填充剂为聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物。
可以理解，膨胀层中填充剂选自不溶于水的微晶纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物，目的在于为膨胀后的膨胀层提供足够的结构支撑，确保膨胀层不会在药物完全释放前溶蚀变小。
在一些实施方式中，所述膨胀层中凝胶剂包括卡波姆。
在一些实施方式中，所述膨胀层中凝胶剂还包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯的任意一种或者至少两种的组合。
在一些实施方式中，所述卡波姆与其它凝胶剂的重量比为5：1～6：1；其它凝胶剂为羟丙基纤维素和/或羟丙甲纤维素和/或聚氧乙烯。
所述卡波姆与羟丙基纤维素和/或羟丙甲纤维素和/或聚氧乙烯的重量比为5：1～6：1，例如可以为5：1、5.5：1或6：1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述膨胀层中凝胶剂为卡波姆和羟丙甲纤维素。
优选地，所述膨胀层中卡波姆和羟丙甲纤维素重量比为5：1～6：1。
可以理解，当膨胀层中凝胶剂包括卡波姆时，膨胀体积最大，但是刚性不足，因此需要搭配其它凝胶剂一起使用。
优选地，所述卡左双多巴三层片按重量百分比计其中速释层包括16-18％卡比多巴、67-70％左旋多巴、6-8％粘合剂、6-8％凝胶剂和0.6-0.8％润滑剂；缓释层包括11-13％卡比多巴、48-52％左旋多巴、6-9％粘合剂、25-29％凝胶剂和0.7-0.9％润滑剂；膨胀层包括45-55％填充剂、20-25％崩解剂、20-28％凝胶剂、1-2％润滑剂。
优选地，所述卡左双多巴三层片按重量百分比计其中速释层包括17％卡比多巴、69％左旋多巴、7％粘合剂、7％凝胶剂和0.7％润滑剂；缓释层包括13％卡比多巴、50％左旋多巴、8％粘合剂、28％凝胶剂和0.8％润滑剂；膨胀层包括50％填充剂、23％崩解剂、25％凝胶剂、1.7％润滑剂。
本发明另一方面提供一种制备卡左双多巴三层片的方法，所述方法包括活性成分制粒、制粒后得到的活性成分颗粒分别与速释层和缓释层的辅料混合，将混合好的物料放入压片机中压片。
在一些实施方式中，所述压片物料第一层为膨胀层，第二层为缓释层，第三层为速释层。
可以理解，压片过程中先加入重量百分比较大的物料层会达到更好的压片效果。
本发明具有如下优点：
1、本发明所述的卡左双多巴三层片膨胀层能在1h内膨胀至超过幽门平均尺寸(12.8mm)，并且片剂刚性能在6h内维持100gf以上；
2、本发明所述的卡左双多巴三层片能在比格犬胃中滞留10h以上；
3、本发明所述的卡左双多巴三层片在人体药释曲线中显示，能提供更加持久的血药浓度。
说明书附图
图1为实施例1-实施例4制备得到的卡左双多巴三层片膨胀宽度对比图；
图2为实施例1-实施例4制备得到的卡左双多巴三层片刚性强度对比图；
图3为实施例5-实施例12制备得到的卡左双多巴三层片膨胀宽度对比图；
图4为实施例5-实施例12制备得到的卡左双多巴三层片刚性强度对比图；
图5为实施例13-实施例15制备得到的卡左双多巴三层片中卡比多巴体外溶出曲线图；
图6为实施例13-实施例15制备得到的卡左双多巴三层片中左旋多巴体外溶出曲线图；
图7为实施例16-实施例18制备得到的卡左双多巴三层片中卡比多巴体外溶出曲线图；
图8为实施例16-实施例18制备得到的卡左双多巴三层片中左旋多巴体外溶出曲线图；
图9为实施例19制备得到的卡左双多巴三层片与参比制剂中卡比多巴体外溶出曲线图；
图10为实施例19制备得到的卡左双多巴三层片与参比制剂中左旋多巴体外溶出曲线图；
图11为实施例22比格犬胃滞留实验的比格犬X射线成像图；
图12为实施例23人体药代动力学对比研究得到的卡比多巴药-时曲线图；
图13为实施例23人体药代动力学对比研究得到的左旋多巴药-时曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
“任选地”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。
本发明中，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征，用于区别描述特征，无顺序之分，无轻重之分。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
实施例1～4膨胀层的制备
表1实施例1～4处方表
膨胀层制备：
1.混合：按处方表称取物料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用，
2.压片：将混合好的物料放入压片机中，启动压片机进行片剂的制备，最后控制片剂硬度为80±20N。
实施例5～12膨胀层的制备
表2实施例5～12处方表
膨胀层制备：
1.混合：按处方表称取物料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
2.压片：将混合好的物料放入压片机中，启动压片机进行片剂的制备，最后控制片剂硬度为90±20N。
实施例13～15含速释层的双层片的制备
表3实施例13～15处方表
含速释层的双层片制备：
制粒：
1、配制粘合剂溶液
称取适量聚维酮和纯化水，混合搅拌至溶解，配制成10％(w/w)粘合剂溶液。
2、预混
将API以及剩余的聚维酮加入1L制粒锅，设置搅拌桨转速180rpm，切割刀转速1000rpm，开启搅拌桨混合5min。预混后取样检测水分。
3、加浆和制粒
设置搅拌转速180rpm，切割转速1000rpm，设置雾化压力为0.08MPa。将蠕动泵乳胶管插入配制好的粘合剂溶液中，依次快速开启湿法制粒机搅拌桨、切割刀、雾化气压、蠕动泵开始加浆。加浆量控制在50-70g。停止加浆后制粒时间为2min，搅拌转速为100rpm。
4、湿整粒
制粒完成后使用18目或20目筛网进行湿整粒。
5、干燥
使用烘箱进行干燥，设置温度为60℃，进行干燥，取样测定水分直至接近预混物水分。
6、干整粒
使用24或30目筛网进行干整粒。
压片：
1、混合：
速释层：按实施例13-15的处方表称取物料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
膨胀层：按实施例7的处方表称取物料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
2、压片：
将混合好的物料放入压片机中，其中第一层为膨胀层，第二层为速释层。启动压片机进行双层片的制备，控制双层片的片剂硬度为180±20N。
实施例16-18含缓释层的双层片的制备
表4实施例16-18处方表
含缓释层的双层片制备：
制粒方法与实施例13-15一致。
压片：
1、混合：
缓释层：按实施例16-18的处方表称取物料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
膨胀层：按实施例7的处方表称取物料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
2、压片：将混合好的物料放入压片机中，其中第一层为膨胀层，第二层为缓释层。启动压片机进行双层片的制备，控制双层片的片剂硬度为200±20N。
实施例19三层片的制备
表5实施例19处方表
/>
三层片制备：
制粒方法与实施例13-15一致。
压片：
1、预混
速释和缓释层物料混合：按处方表分别称取API颗粒以及辅料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
膨胀层物料混合：按处方表称取相应辅料，采用二维混合机进行混合10min，待混合均匀后备用。
2、压片
将混合好的物料放入压片机中，其中第一层物料为膨胀层，第二层物料为缓释层，第三层物料为速释层。待物料就位后启动压片机进行片剂的制备，最后控制片剂硬度为200±20N。
实施例20体外膨胀性能测试
膨胀性能主要包括两个方面：膨胀尺寸和片剂刚性。
膨胀尺寸：一般认为，为了达到胃滞留的目的，片剂的较短轴(宽度)需要在1h内膨胀至12mm，优选为13mm，片剂膨胀宽度尺寸是采用游标卡尺进行测量。
片剂刚性：胃滞留制剂需要足够的结构强度来承受胃窦力，以免被胃部碾碎排空，根据已有文献(《Assessment of antral grinding of a model solid meal with echo-planar imaging》)，人体的最大胃窦力约为0.65N(65gf)，因此在药物释放完全前的膨胀层能够承受的最大压力应高于65gf，优选为高于100gf。片剂的结构强度采用质构仪对片剂的中心进行下压测试。选择TA/5号柱形探头，目标模式为“下压”，测试类型为“形变”，目标数值为“50％”。
使用崩解仪进行体外膨胀性能的测试，其往复运动可以模拟胃部的胃排空运动；介质选择0.1M HCl溶液模拟胃液；实验温度控制在37℃。
分别对实施例1～12进行体外膨胀性能测试。由图1-2所示，实施例1～4的体外膨胀性能测试结果表明，卡波姆可以提供较大的膨胀体积，但刚性较弱；聚氧乙烯、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素可以提供较强的片剂刚性，但膨胀体积较小，因此膨胀层中的凝胶剂需要采用卡波姆与其它凝胶剂联用，如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯，而发明人在实验过程中发现，在不加入卡波姆且单独采用分子量越低的其它凝胶剂时，片剂溶蚀越快且无法膨胀至目标尺寸，因此为达到较好的膨胀性能，卡波姆最好与分子量100万以上的凝胶剂联用。
由图3-4所示，实施例5～12的体外膨胀性能测试结果表明，实施例5和实施例6片剂宽度膨胀速度较慢，片剂宽度无法在一个小时内膨胀到12.8mm；实施例9和实施例10制备得到的片剂刚性无法在6h内保持在100gf以上；因此当凝胶剂采用卡波姆：羟丙甲纤维素的复配时，两者的重量份比例优选为5:1-6:1；当凝胶剂采用卡波姆与除羟丙甲纤维素的其它凝胶剂联用时，两者的重量份也是比例优选为5:1-6:1；在上述重量份比例区间内膨胀层能在1h内膨胀至超过幽门平均尺寸(12.8mm)，并且片剂刚性能在6h内维持在100gf以上。
实施例21体外溶出曲线
测试实施例13-18制备得到的卡左双多巴三层片的体外药物溶出行为并测试实施例19制备得到的卡左双多巴三层片与参比制剂(息宁，卡左双多巴控释片)的体外药物溶出行为。
方法：往复筒法(单排多点取样)
往复速率：15dpm
介质：0.1M HCl溶液
取样时间：
实施例13-15制备得到的卡左双多巴三层片：10min、20min、30min、45min、60min、90min；
实施例16-18制备得到的卡左双多巴三层片以及参比制剂：0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h。
由图5-图6所示，速释层体外溶出结果显示，实施例15制备得到的卡左双多巴三层片的释放速度较慢，实施例13、14制备得到的卡左双多巴三层片的释放速度较适宜，速释层中凝胶剂聚氧乙烯的用量优选3-7％，当速释层中选用其它凝胶剂时，用量优选3-9％。
由图7-图8所示，缓释层体外溶出结果显示，实施例16制备得到的卡左双多巴三层片的释放速度较快，实施例17、18制备得到的卡左双多巴三层片的释放速度较适宜。缓释层中凝胶剂聚氧乙烯的用量优选26-32％，当缓释层中选用其它凝胶剂时，用量优选20-35％。
实施例22比格犬胃滞留实验
比格犬最常用的实验动物，其能够摄入人体规模的剂型，并且具有良好的胃肠生理学特征，可以预测剂型在人体中的表现。在实施例15处方基础上，将其膨胀层50mg聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物替换成硫酸钡，进行比格犬胃滞留实验。具体实验方法为对比格犬进行制剂的口服灌胃，分别在0h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h时间点进行X射线拍照。结果表明，三层片可以在比格犬胃部滞留10h以上，12h时仍可以在胃部观察到部分显影点。
为了能够顺利使用X射线进行片剂的定位，实施例18中使用到的制剂是在实施例15处方的基础上将部分聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物替换成硫酸钡以便于显影。其中聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物在膨胀层中仅起到骨架填充的作用，不影响片剂的膨胀性能，此外硫酸钡为惰性物质，其物料、化学性质稳定，少量的硫酸钡也不影响片剂的膨胀，故将少部分聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物替换成硫酸钡不会对胃滞留实验的结果数据造成较大的影响。
实施例23人体药代动力学对比研究
采用随机、开放、两周期交叉、单次给药、餐后给药设计评价实施例15制备得到的的卡左双多巴三层片(受试制剂规格：卡比多巴100mg，左旋多巴400mg)和MSD Pharma(Singapore)Pte.Ltd.持证的卡左双多巴缓释片(对照制剂规格：卡比多巴50mg，左旋多巴200mg，商品名：)在健康人群中的吸收程度和吸收速度的差异。血样采集时间分别为给药前(0h)及给药后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、24h(共15个采血点)。使用非房室法的药代动力学分析用于确定以下左旋多巴和卡比多巴参数:从剂量给药至最后一个时间点的曲线下面积(AUC0-t)，剂量给药至无限大的AUC(AUC0-∞)，最大浓度(Cmax)，到达最大浓度的时间(Tmax)，和终末半期(t1/2)。
表6卡比多巴药动学数据
注1：a中位数，b最小值，c最大值
表7左旋多巴药动学数据
注1：a中位数，b最小值，c最大值
餐后单次给药的人体药动学数据显示，实施例15可以提供比参比制剂(息宁)更持久的血药浓度。实施例15的卡比多巴中位Tmax为8.00h(4.00h，12.00h)，左旋多巴中位Tmax为5.5h(2.00h，10.00h)，参比制剂的卡比多巴中位Tmax为5.00h(4.00h，6.00h)，左旋多巴中位Tmax为4h(3.00h，6.00h)，这表明实施例15相比于息宁具有更加长的有效缓释时间。实施例15的卡比多巴和左旋多巴的Cmax分别为67.777±23.922(35.30)和1711.083±306.839(17.93)，参比制剂的卡比多巴和左旋多巴Cmax分别为51.838±13.268(25.60)和1520.558±451.776(29.71)，实施例15的药物Cmax略高于参比制剂，但差异不大，不存在安全风险。一般说来，缓释时间越长生物利用度越低，但实施例15的卡比多巴和左旋多巴AUC0-t、AUC0-∞均均是参比制剂的2倍左右，这表明该缓释制剂的生物利用度没有下降。总之实施例15的PK曲线表明，本发明所提供的胃滞留三层片能够在较长时间内提供相对稳定的左旋多巴浓度，相较于参比制剂具有明显的优势。
CN116098883A公开了一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，根据该专利实施例1的处方和制备方法制备得到卡左双多巴双层片，采用本发明实施例19的方法进行人体药代动力学研究，与实施例15制备得到的卡左双多巴三层片的药动学数据和药-时曲线进行对比，结果表明实施例15制备得到的卡左双多巴三层片能够在较长时间内提供相对稳定的左旋多巴浓度，具有比较明显的优势。
表8卡比多巴药动学数据
注1：a中位数，b最小值，c最大值
表9左旋多巴药动学数据
注1：a中位数，b最小值，c最大值
CN102202656A公开了一种延长释放左旋多巴和卡比多巴的药用口服剂型，图7A-B显示在人受试者中测定LC4SL、LC6BL和Mylan剂型的左旋多巴(图7A)和卡比多巴(图7B)的血浆浓度时间曲线，Mylan剂型为的仿制药，图7A中Mylan剂型的药时曲线与本申请的附图13是一致的，说明卡比多巴和左旋多巴在两个实验中的药代动力学行为是接近的，因此图7A中4h SL与6h BL的数据可以和附图13中实施例15制备得到的卡左双多巴三层片的数据直接对比，可以得出4hSL与6h BL在起效时间和缓释效果上都比实施例15制备得到的卡左双多巴三层片要差。/>

Claims (12)

1.一种卡左双多巴三层片，其特征在于，该三层片包括速释层、缓释层和膨胀层，按重量百分比计其中速释层包括15-20％卡比多巴、65-73％左旋多巴、5-10％粘合剂、3-9％凝胶剂和0.5-1％润滑剂；缓释层包括10-15％卡比多巴、45-55％左旋多巴、5-10％粘合剂、20-35％凝胶剂和0.5-1％润滑剂；膨胀层包括40-60％填充剂、15-30％崩解剂、15-30％凝胶剂、0.5-2％润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述速释层中粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者至少两种的组合，所述速释层中凝胶剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、明胶中的任意一种或者至少两种的组合，所述速释层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。
3.根据权利要求1所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述缓释层中粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者至少两种的组合，所述缓释层中凝胶剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、明胶中的任意一种或者至少两种的组合，所述缓释层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。
4.根据权利要求1所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述膨胀层中崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或者至少两种的组合，所述膨胀层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述膨胀层中填充剂包括微晶纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的任意一种或者至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述膨胀层中凝胶剂包括卡波姆。
7.根据权利要求6所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述膨胀层中凝胶剂还包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯的任意一种或者至少两种的组合。
8.根据权利要求7所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，所述卡波姆与其它凝胶剂的的重量比为5：1～6：1；其它凝胶剂为羟丙基纤维素和/或羟丙甲纤维素和/或聚氧乙烯。
9.根据权利要求1所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，该三层片包括速释层、缓释层和膨胀层，按重量百分比计其中速释层包括16-18％卡比多巴、67-70％左旋多巴、6-8％粘合剂、6-8％凝胶剂和0.6-0.8％润滑剂；缓释层包括11-13％卡比多巴、48-52％左旋多巴、6-9％粘合剂、25-29％凝胶剂和0.7-0.9％润滑剂；膨胀层包括45-55％填充剂、20-25％崩解剂、20-28％凝胶剂、1-2％润滑剂。
10.根据权利要求9所述的一种卡左双多巴三层片，其特征在于，该三层片包括速释层、缓释层和膨胀层，按重量百分比计其中速释层包括17％卡比多巴、69％左旋多巴、7％粘合剂、7％凝胶剂和0.7％润滑剂；缓释层包括13％卡比多巴、50％左旋多巴、8％粘合剂、28％凝胶剂和0.8％润滑剂；膨胀层包括50％填充剂、23％崩解剂、25％凝胶剂、1.7％润滑剂。
11.一种制备如权利要求1-10所述的卡左双多巴三层片的方法，其特征在于，所述方法包括活性成分制粒、制粒后得到的活性成分颗粒分别与速释层和缓释层的辅料混合，将混合好的物料放入压片机中压片。
12.根据权利要求11所述的一种制备卡左双多巴三层片的方法，其特征在于，所述压片物料第一层膨胀层，第二层为缓释层，第三层为速释层。
CN202311499991.8A 2023-11-10 2023-11-10 一种卡左双多巴三层片及其制备方法 Pending CN117599009A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311499991.8A CN117599009A (zh) 2023-11-10 2023-11-10 一种卡左双多巴三层片及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311499991.8A CN117599009A (zh) 2023-11-10 2023-11-10 一种卡左双多巴三层片及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117599009A true CN117599009A (zh) 2024-02-27

Family

ID=89943356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311499991.8A Pending CN117599009A (zh) 2023-11-10 2023-11-10 一种卡左双多巴三层片及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117599009A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101612931B1 (ko) 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
JP4340840B2 (ja) 最小化ｐＨ依存性溶解プロフィールを有する徐放性薬学的剤形
CA2937243C (en) Modified release formulations of pridopidine
JP6151727B2 (ja) ウリプリスタール酢酸エステル錠
AU2002249881A1 (en) Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized PH dependent dissolution profiles
BR112012028035B1 (pt) formulação de liberação imediata
EP1238662B1 (en) Method for manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules
US9616027B2 (en) Pramipexole sustained release tablet formulation and manufacturing method thereof and use thereof
CN105979936A (zh) 一种普瑞巴林缓释制剂
ZA200409171B (en) Sustained release of guaifenesin combination drugs
CN117599009A (zh) 一种卡左双多巴三层片及其制备方法
CN108066304B (zh) 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
EP2190419A1 (en) Multi particulate matrix system containing galantamine
CN103371981A (zh) 一种含瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方固体速释制剂及其制备方法和用途
WO2021197451A1 (zh) 一种替格瑞洛的多元制剂
CN108066297B (zh) 治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物
JP2021518424A (ja) 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
AU2018301924A1 (en) Pharmaceutical compositions
WO2019018158A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20230338295A1 (en) Solid oral composition comprising carbamate compound, and preparation method therefor
CN108066347B (zh) 包含坦索罗辛和度他雄胺的口腔崩解片药物组合物
WO2016092560A2 (en) Dual release bilayer tablets comprising metformin
CN116098883A (zh) 一种卡左双多巴胃滞留缓释片及其制备方法和用途
KR20150055986A (ko) 보센탄 제어방출성 경구제제
WO2023056935A1 (zh) 抗纤维化组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination