CN117586280A - Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及式(I)所述化合物，其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其制备方法，含有该化合物的药用组合物，及其作为治疗和/或预防由KRAS介导的疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS抑制活性，特别是KRAS G12D抑制活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见，例如G12C、G12D或G12V。
目前针对KRAS突变的药物研发是当前新药研究热点之一。KRAS G12C抑制剂AMG510(WO2018217651A1)和MRTX849(WO2019099524A1)已进入后期临床阶段。
基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和KRAS基因突变在人类癌症中的普遍性，KRAS一直是药物研发人员关注的靶点。尽管己在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的KRAS G12D突变蛋白抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种新型结构的小分子KRAS G12D抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
其中，
X选自键、NH、O或S；
X1选自C(R4)2、NR4或O；
X2选自C(R5)2、NR5或O；
X3选自C(R6)2、NR6或O；
X4选自C或N；
选自单键或双键；
L选自键、-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
所述环A选自C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、＝CH2、硝基或羟基所取代；
选自/>其中，/>为双键，/>选自Z构型或E构型；
R2选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C0-3亚烷基-ORb、-OC(＝O)C1-6烷基、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个Rb取代，每个Rb独立地为H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、卤素、-C0-3亚烷基氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4、R5、R6分别独立的选自H、卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基或羟基烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、卤代烷基或羟基烷基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
R7选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；
m选自0、1、2、3或4。
一些实施方式中，通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(II)
其中，
X选自键、NH、O或S；
X1选自C(R4)2、NR4或O；
X2选自C(R5)2、NR5或O；
X3选自C(R6)2、NR6或O；
选自单键或双键；
L选自键、-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
所述环A选自C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
选自/>其中，/>为双键，/>选自Z构型或E构型；
R2选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C0-3亚烷基-ORb、-OC(＝O)C1-6烷基、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个Rb取代，每个Rb独立地为H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、卤素、-C0-3亚烷基氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4、R5、R6分别独立的选自H、卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基或羟基烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、卤代烷基或羟基烷基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
R7选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；
m选自0、1、2、3或4。
一些实施方式中，通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(IA)～(ID)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
其中，取代基定义同式(I)。
一些实施方式中，式(I)中的X为O。
一些实施方式中，式(I)中的L为键、-C1-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-或-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
一些实施方式中，式(I)中的L为-C1-3亚烷基-。
一些实施方式中，式(I)中的环A为5-14元杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环5-14元杂环基为稠环。
一些实施方式中，式(I)中的稠环选自
一些实施方式中，式(I)中的选自/>
一些实施方式中，式(I)中的优选为/>
一些实施方式中，式(I)中的R7独立选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-6烷基所取代，
一些实施方式中，式(I)中的优选为/>
一些实施方式中，式(I)中的选自/>
一些实施方式中，式(I)中的选自/>
一些实施方式中，式(I)中的R2选自C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代。
一些实施方式中，式(I)中的R2选自所述/>任选地进一步被一个或多个Ra取代。
一些实施方式中，式(I)中的R2选自
一些实施方式中，式(I)中的R2选自
一些实施方式中，式(I)中的R3选自H、-C0-3亚烷基、氰基或C1-6烷基，优选为H。
一些实施方式中，式(I)中的X1选自C(R4)2或O，优选C(R4)2，所述R4选自H、卤素或C1-6烷基，优选为H。
一些实施方式中，式(I)中的X2选自C(R5)2、NR5或O，所述R5选自H、卤素或C1-6烷基。
一些实施方式中，式(I)中的X3选自C(R6)2或O，所述R6选自H、卤素或C1-6烷基。
一些实施方式中，式(I)选自(IA-1)、(IB-1)或(IC-1)：
其中，所述X，L，R2，R3、R4、R5、R6、R7和m的定义同式(I)。
一些实施方式中，式(IA-1)、(IB-1)或(IC-1)中的R2选自C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C6-18芳基或5-18元杂芳基优选自所述C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；所述Ra独立地选自H、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)；
R3选自H、卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基；
X选自键、NH、O或S；
L选自键或-C1-3亚烷基-；
R4、R5、R6分别独立的选自H或C1-6烷基、
R7独立选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-6烷基所取代。
m选自0、1、2、3或4。
一些实施方式中，式(I)选自下式化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体或药用盐。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由KRAS G12D介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由KRAS G12D介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述KRAS G12D介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-6烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上是指两个C-H键替换为亚烷基与化合物其余部分的连接点的烷烃。类似的，C1-3亚烷基中的“C1-3”是指含有1、2或3个碳原子的亚烷基，包括但不限于亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
术语“卤代烷基”是指一个或多个H已经被卤素原子置换的烷基。
术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基的基团。
术语“氧代”或“氧代基”是指呈二价取代基形式的氧原子，其与C连接时形成羰基，其与杂原子连接时形成亚砜基或砜基或N-氧化物基团。
本发明中，除另有说明，术语“芳香环”、“芳香族环”或“芳香族杂环”即为具有芳香族特征(具有(4n+2)个非定域π电子，其中n为整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选C6-12芳基，更优选芳基为C6-10的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。
术语“杂环基”是指具有至少一个含有杂环子的环化烷基或环化烯基的环系统，所述杂原子选自N、O和/或S。所述杂环基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。杂环基可以经由成环碳原子或成环杂原子与化合物其他部分相连接。优选3-14元杂环基，3-14元杂环基中的“3-14元”是指含有3-14个C、N、O或S的成环原子组成的杂环基；更优选3-8元杂环基。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。这些杂环基的实例包括但不限于
氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指具有至少一个杂原子的单环或多环(例如稠合双环)芳香族杂环，所述杂原子选自N、O和/或S，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。优选5-14元杂芳基，其中5-14元杂芳基中的“5-14元”是指含有5-14个C、N、O或S的成环原子组成的杂芳基。更优选的是5-10元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有至少一个环化烷基的环系统。优选C3-12环烷基，其中的“C3-12”是指环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环原子。环烷基可以包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。一些实施例中环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基等；所述环烷基还可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-表示该连接基团为键。
术语“药用盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。能够衍生成药学上可接受的盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、氯普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氢碘酸、高氯酸、环己氨磺酸、水杨酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药用盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药用盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药用盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的辅料组成的混合物可以被解释为表示该药物组合物包括“一种或多种”药学上可接受的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本发明的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药用盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
合成方案
第I步：化合物A-0与甲基异硫脲硫酸盐在碱性条件如碳酸氢钠等作用下，关环得到化合物A-1；
第II步：化合物A-1与三氟甲磺酸酐在碱性条件如DIEA等作用下得到化合物A-2；
第III步：化合物A-2与在碱性条件如DIEA等作用下通过取代反应得到化合物A-3；
第IV步：化合物A-3中的S在氧化剂如m-CPBA等作用下被氧化为砜；
第V步：化合物A-4与在碱性条件如叔丁醇钠等作用下通过取代反应引入/>
第VI步：化合物A-5在酸性条件如TFA等下脱去保护基团即可得到化合物A。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
LAH：四氢铝锂；
EA：乙酸乙酯；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DCM:二氯甲烷；
Dioxane：二氧六环；
ESI-MS：电喷雾电离质谱；
MeOH：甲醇；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
NaH：氢化钠；
PE:石油醚；
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷；
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
Pre-TLC：薄层色谱制备法；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
Pd(dppf)Cl2.DCM：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
[Rh(COD)Cl]2：(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体；
NIS：碘代丁二酰亚胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；
MTBE：甲基叔丁基醚；
TMP：2,2,6,6-四甲基哌啶；
中间体M1的合成：
在室温下，将2-亚甲基-5-氧代-1,3,6,7-四氢吡咯利嗪-8-羧酸乙酯(10.00g)溶于THF(150.00mL)中，缓慢加入LAH(2.5M/THF)(3.63g)，控制温度在60℃以下，加完搅拌0.2h。降温至0℃，加3.6ml水淬灭反应，再加15％的氢氧化钠水溶液3.6ml，最后加10.8ml水，搅拌10min后加入无水硫酸镁干燥，搅拌10min后过滤，滤饼用EA洗三次，母液浓缩即可得到目标中间体M1(6.5g，89.34％产率)。
中间体M2的合成：
步骤1：化合物M2-1的合成
室温下，将化合物M2-0(208g)溶解在无水MeOH(2L)中,在0℃滴加氯化亚砜(286mL)，控制温度在5℃反应1小时，反应结束后，浓缩反应液，加入无水DCM(1L)稀释，0℃下，将稀释液体滴加到饱和碳酸氢钠溶液中，分液，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经柱色谱纯化(EA:DCM＝0-50％)得到产物M2-1(240g，95％产率)。ESI-MS m/z＝258.1[M+H]+。
步骤2：化合物M2-2的合成
在室温下，将化合物M2-1(235g)溶于无水THF(2.4L)，在0℃分批次加入四氢铝锂(69.4g)，加完后60℃搅拌30min。反应结束后，冷却反应液，冰浴下滴加水(69.4mL),再滴加15％的氢氧化钠水溶液(69.4mL)，最后滴加水(208.2mL)，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到滤液浓缩即得到产物M2-2(165g，90％产率)直接用于下一步。ESI-MS m/z＝202.1[M+H]+。步骤3：化合物M2-3的合成
室温下，将化合物M2-2(160g)溶于三氟乙酸(500mL)，加入水(67mL)，60℃下反应过夜，浓缩反应液体得到粗品M2-3(320g，259％)直接用于下一步。ESI-MS m/z＝156.1[M+H]+。
步骤4：化合物M2-4的合成
在室温下，将化合物M2-3(308g)溶于DMF(350mL)中，0℃加入咪唑(540g)后滴加TBDPSCl(170mL)，加完后室温搅拌1小时。反应结束后，加入水和EA稀释，用EA萃取水相3遍。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经柱色谱纯化(EA:PE＝0-15％)得到产物M2-4(192g，25％产率)。ESI-MS m/z＝394.1[M+H]+。
步骤5：化合物M2的合成
室温下，将化合物M2-4(187g)和二氟甲基(2-吡啶基)砜(184g)溶解在无水DMF(1.4L)中,在-50℃滴加叔丁醇钾(107g)的DMF(460mL)溶液，滴加完毕后控制温度在-40℃反应2小时，反应结束后，在-50℃下滴加饱和氯化铵溶液直至溶液成弱酸性，自然升温至室温反应18小时，过滤得到滤液，加入EA(1.4L)稀释，再过滤得到滤液，浓缩。浓缩物经柱色谱纯化(MeOH:DCM＝0-10％)得到产物M2(60g，67％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.95-3.92(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.32-3.27(m,2H),2.94-2.89(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.50-3.45(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.88-1.75(m,2H)。ESI-MS m/z＝190.1[M+H]+。
实施例1：化合物3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7,8-双氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的合成
步骤1：化合物1-1的合成
将4-溴-2-氟苯胺(11.0g)，碳酸钾(20.18g)，KI(9.7g)分别加入NMP(110.0mL)中，在滴加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(16.24mL)，室温搅拌7小时。反应液倒入H2O(120mL)中，再用MTBE(60ml)*2萃取(分三层，取上层)，有机层用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥。粗品经PE(60ml)打浆1小时。过滤，滤饼用PE冲洗，烘干即可得到化合物1-1(17.68g，70.33％产率)。ESI-MS m/z＝430[M+H]+。
步骤2：化合物1-2的合成
将TMP(20.21mL)加入THF(170.00mL)中，-10℃下N2置换三次，N2保护下滴加入正丁基锂(2.5M/二氧六环)(47.91mL)，-10℃搅拌10分钟，反应降至-60℃，在滴加1-1(17.18g)的THF(40.00mL)溶液，并搅拌0.5小时。随后快速加入DMF(30.90mL)，搅拌10分钟。反应倒入饱和NH4Cl(200ml)，再用EA(50mL)*2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩物经PE/MTBE＝5/1(60ml)打浆搅拌过夜，滤饼烘干得到化合物1-2(16.59g，90.66％产率)。ESI-MS m/z＝458[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.34(d,J＝0.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.17-7.13(m,4H),6.86-6.80(m,5H),4.23(s,4H),3.78(s,6H)。
步骤3：化合物1-3的合成
将上述化合物1-2(16.09g)，CuI(1.34g)加入DMF(2.50mL)中，N2置换三次，N2保护下反应升至80℃，在滴加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(14.97ml)，再升至100℃搅拌1.5小时。用硅藻土过滤，滤饼用MTBE(50ml)冲洗三次，滤液经水洗，饱和食盐水洗涤两次。乳化层再由EA(40mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥，过滤，浓缩。浓缩物经柱层析纯化(PE/EA,10-15％)得到目标化合物1-3(13.11g，83.46％产率)。ESI-MS m/z＝448[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.43(q,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.17-7.13(m,4H),6.95(t,J＝8.5Hz,1H),6.87-6.82(m,4H),4.38(s,4H),3.79(s,6H)。
步骤4：化合物1-4的合成
将NaH(1.12g)分批加入THF(50.00mL)，N2保护下降至0℃，滴加入3-氧代丁酸甲酯(3.24g)，搅拌10分钟，再滴加入正丁基锂(2.5M/二氧六环)(11.8mL，2.50mol/L)搅拌10分钟。降温至-15℃滴加入化合物1-3(5.0mg)的THF(0.50mL)溶液，搅拌0.5小时。向反应液中加入100mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯30mL的萃取，有机相用80mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(PE：EA＝100:0-3:1)分离纯化得到化合物1-4(4.95g，78.6％产率)。ESI-MS m/z＝564[M+H]+。
步骤5：化合物1-5的合成
将上述化合物1-4(4.85g)加入DCM(50mL)中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.29ml)。N2保护下室温搅拌5小时，LCMS监测中间态生成。降至0℃再滴加入三氟化硼乙醚(1.95ml)，继续搅拌1小时。将反应液加入到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，分液，水相用30mL二氯甲烷萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(PE：EA＝100:0-3:1)分离纯化得到化合物1-5。ESI-MS m/z＝574[M+H]+。
步骤6：化合物1-6的合成
将上述化合物1-5(2.8g)加入到无水四氢呋喃(28mL)中，降温至-60℃，氮气保护下，加入三仲丁基硼氢化锂(1M,5.0mL)，反应液在-60℃继续搅拌0.5小时。将反应液加入到40mL的饱和氯化铵中，分液，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并后的有机相用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(PE：EA＝100:0＝3:1)分离纯化，得到化合物1-6。ESI-MS m/z＝574[M+H]+。
步骤7：化合物1-7的合成
将上述化合物1-6(1.7g)加入到乙醇(20mL)和水(4mL)中，加入碳酸氢钠(4.0g)和甲基异硫脲硫酸盐(4.4g)，反应液在50℃条件下继续搅拌4小时。将反应液加入到50mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(PE：EA＝100：0-1:1)分离纯化得到化合物1-7。ESI-MS m/z＝616[M+H]+。
步骤8：化合物1-8的合成
将化合物1-7(1g)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N二异丙基乙胺(0.6g)，降温至0～10℃，将三氟甲磺酸酐(0.62g)缓慢加入到反应液中，在此温度下反应15分钟。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(5mL*2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经混合溶剂(PE：MTBE＝20:1，5mL)打浆，过滤，滤饼干燥即可得到化合物1-8。ESI-MS m/z＝748[M+H]+。
步骤9：化合物1-9的合成
将化合物1-8(150mg)和化合物(1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(45mg)溶于DMF(2mL)中，加入DIEA(82mg)，反应液升温至100℃下继续搅拌1小时。将反应液冷却，减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(PE：EA＝5:1)分离纯化得到化合物1-9。ESI-MS m/z＝810[M+H]+.
步骤10：化合物1-10的合成
将化合物1-9(118mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(60mg，85％含量)，反应液在室温下继续搅拌16小时。减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(PE：EA＝1:1)分离纯化得到化合物1-10。ESI-MS m/z＝842[M+H]+.
步骤10：化合物1-11的合成
将中间体M2(25mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，加入叔丁醇钠(15mg)，反应液在室温下继续搅拌30分钟，加入化合物1-10(100mg)，反应液在该温度下继续搅拌1小时。减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(DCM：CH3OH＝10:1)分离纯化得到化合物1-11。ESI-MS m/z＝951[M+H]+.
步骤11：化合物1的合成
将化合物1-11(40mg)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下继续搅拌1小时。减压浓缩，浓缩物经Pre-TLC分离纯化得到化合物1(8.5mg，纯度96.8％，产率33.1％)。ESI-MS m/z＝611[M+H]+。1H NMR(500MHz,MD3OD)δ7.12-7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),5.62-5.54(m,1H),4.82-4.76(m,2H),4.28-4.18(m,2H),4.12-3.84(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.78-2.46(m,7H),2.42-1.96(m,10H)。
实施例29：化合物3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-6-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的合成
步骤1：化合物29-1的合成
在反应瓶中加入上述中间体1-1(6.3g),然后加双(频哪醇合)二硼(11.2g)，醋酸钾(2.88g)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.20g)，100℃反应12h。TLC确定原料转化完全。加入乙酸乙酯30mL，再用饱和氯化钠水溶液20mL×2洗涤、分液。加入无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，浓缩物经柱层析(PE～PE:EA＝10:1)分离纯化得到化合物29-1(4.14g,67.5％产率)。ESI-MSm/z＝478[M+H]+。
步骤2：化合物29-2的合成
在反应瓶中加入上一步的产物29-1(4.1g)，加二氧六环(50mL)和水(10mL)溶解，再加4-甲基环-2-烯-1-酮(3.2g)，BINAP(1.22g)，[Rh(COD)Cl]2(483mg)，K3PO4(6.2g)，氮气置换后35℃反应10min。TLC监测显示原料反应完全，加入乙酸乙酯40mL，再用饱和氯化钠水溶液30mL×2洗涤、分液。加入无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，浓缩物经柱层析(PE～PE:EA＝10:1)分离纯化得到化合物29-2(2.84g,62.8％产率)。ESI-MS m/z＝462[M+H]+。
步骤3：化合物29-3的合成
在反应瓶中加入上一步的产物29-2(2.6g)，加乙腈(25mL)溶解，加NIS(2.05g)和三氟乙酸(68mg)，室温反应2h，将溶剂浓缩，浓缩物经柱层析(PE～PE:EA＝8:1)分离纯化得到化合物29-3(1.22g，33.7％产率)。ESI-MS m/z＝588[M+H]+。
步骤4：化合物29-4的合成
在反应瓶中加入29-3(1.2g)，加DMF(12mL)溶解，再加2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯(1.56g)和碘化亚铜(1.16g)，氮气保护下85℃反应2h。加入乙酸乙酯30mL，再用饱和氯化钠水溶液25mL×3洗涤、分液。加入无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，浓缩物经柱层析(PE～PE:EA＝3：1)分离纯化得到化合物29-4(600mg，55.6％产率)。ESI-MS m/z＝530[M+H]+。步骤5：化合物29-5的合成
在反应瓶中加入29-4(600mg)，加THF(10mL)溶解，氮气保护下降温至-78℃，然后缓慢加LiHMDS(2.3mL)，加完后保温0.4h，然后在该温度下加氰甲酸乙酯(246mg)，加完后再在该温度下反应0.5h。TLC监测显示原料反应完全，低温下加5mL氯化铵水溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯20mL，再用饱和氯化钠水溶液20mL×2洗涤、分液。加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品29-5(600mg 88.3％产率)。ESI-MS m/z＝602[M+H]+。
步骤6：化合物29-6的合成
将上述化合物29-5(600mg)加入到乙醇(10mL)和水(2mL)中，加入碳酸氢钠(2.0g)和甲基异硫脲硫酸盐(2.2g)，反应液在50℃条件下继续搅拌4小时。将反应液加入到25mL水中，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(15mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(PE：EA＝100：0-1:1)分离纯化得到化合物29-6(480mg)。ESI-MS m/z＝628[M+H]+。
步骤7：化合物29-7的合成
将化合物29-6(480mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N二异丙基乙胺(0.3g)，降温至0～10℃，将三氟甲磺酸酐(0.3g)缓慢加入到反应液中，在此温度下反应15分钟。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(5mL)，分液，水相用二氯甲烷(5mL*2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经混合溶剂(PE：MTBE＝20:1，4mL)打浆，过滤，滤饼干燥即可得到化合物29-7。ESI-MS m/z＝760[M+H]+。
步骤8：化合物29-8的合成
将化合物29-7(160mg)和化合物(1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(90mg)，反应液升温至100℃下继续搅拌1小时。将反应液冷却，减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(PE：EA＝5:1)分离纯化得到化合物29-8。ESI-MS m/z＝822[M+H]+。
步骤9：化合物29-9的合成
将化合物29-8(100mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(55mg，85％含量)，反应液在室温下继续搅拌16小时。减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(PE：EA＝1:1)分离纯化得到化合物29-9。ESI-MS m/z＝854[M+H]+。
步骤10：化合物29-10的合成
将中间体M1(25mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，加入叔丁醇钠(15mg)，反应液在室温下继续搅拌30分钟，加入化合物29-9(90mg)，反应液在该温度下继续搅拌1小时。减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC(DCM：CH3OH＝10:1)分离纯化得到化合物29-10。ESI-MS m/z＝927[M+H]+。
步骤11：化合物29的合成
将化合物29-10(50mg)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下继续搅拌1小时。减压浓缩。浓缩物经Pre-TLC分离纯化得到化合物29(15mg，95.8％纯度，46.7％产率)。ESI-MS m/z＝587[M+H]+。
实施例56：化合物4-(4-(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-6，7-二氢-5H-吡喃[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲腈的合成
步骤1：化合物56-1的合成
将化合物(4-溴-3-氰基苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g)，乙烯三氟硼酸钾(2.3g)，Pd(dppf)Cl2(0.7g)，磷酸钾(3.6g)溶于dioxane(20mL)和H2O(4mL)。升温100℃搅拌反应2.0h。反应完全后，冷却至室温，加入EA萃取,饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到化合物56-1(1.6g)。ESI-MS m/z:301.1[M+H]+。
步骤2：化合物56-2的合成
将化合物56-1(1.4g)，硫代巴比妥酸(1.3g)，37％甲醛水溶液(0.3g)，溶于乙腈(20mL)和H2O(10mL)。室温搅拌反应15h。反应完全后，直接过滤，得到化合物56-2(3.2g)直接进行下一步。ESI-MS m/z:457.3[M+H]+。
步骤3：化合物56-3的合成
将化合物56-2(3.1g)，碳酸钾(2.8g)，碘甲烷(2.9g)，溶于乙腈(10mL)。室温搅拌反应2.0h。反应完全，EA和H2O萃取,饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到化合物56-3(1.8g)。ESI-MS m/z:471.1[M+H]+。
步骤4：化合物56-4的合成
将化合物56-3(1.8g)，(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.6g)溶于DMF(25mL)，加入DIPEA(1.5g),最后加入PyBOP(4.0g)，升温80℃搅拌反应3.5h。反应完全后，冷却至室温，加入EA萃取,饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA 28％)得到化合物56-4(1.1g)。ESI-MS m/z:665.1[M+H]+。
步骤5：化合物56-5的合成
向化合物56-4(1.0g)的DCM(10mL)溶液中加入m-CPBA(0.78g)，室温搅拌1h。反应完全后，DCM和H2O萃取，水相再用DCM萃取两遍，有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA35％)，得目标化合物56-5(800mg)。ESI-MS m/z:697.4[M+H]+。
步骤6：化合物56-6的合成
将中间体M2(102mg)溶于THF(2mL)，加入氢化钠(16mg)，室温下反应10min,再将化合物56-5(150mg)的THF(0.5mL)溶液加入其中，室温搅拌反应40min。反应完全后，饱和氯化铵淬灭反应，用EA萃取两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经柱层析(DCM:MeOH 3％)分离纯化得到56-6(150mg)。ESI-MS m/z:806.3[M+H]+。
步骤7：化合物56的合成
将56-6(150mg)溶于DCM(10mL)，加入TFA(5mL)，在室温下反应2h。浓缩，浓缩物Prep-HPLC分离纯化得到目标产物56(77.0mg)。ESI-MS m/z:606.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),9.12(d,J＝55.9Hz,2H),7.92(s,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(dd,J＝18.5,10.7Hz,1H),5.99(d,J＝10.5Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),4.26(d,J＝13.7Hz,1H),4.11(t,J＝14.9Hz,4H),3.68(d,J＝13.2Hz,1H),3.65–3.56(m,1H),3.51(d,J＝13.2Hz,1H),3.33–3.25(m,1H),3.19(d,J＝12.9Hz,1H),2.95–2.84(m,2H),2.81(d,J＝15.2Hz,1H),2.40(d,J＝13.6Hz,1H),2.16–2.11(m,4H),2.05–1.93(m,3H),1.87–1.75(m,2H),1.23(s,1H).
实施例70：化合物3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-((2-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺的合成
步骤1：化合物70-1的合成
化合物2,2,6,6-四甲基哌啶(4.22mL)加入四氢呋喃(40.00mL)，N2置换三次，-5℃下滴加入正丁基锂(2.5M/环己烷)(10.05mL,2.50mol/L,25.12mmol)，并搅拌15分钟。再降至-60℃滴加入4-溴-2-氟-N，N-双(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺(3.72g,8.37mmol)的四氢呋喃(6.00mL)溶液，并搅拌0.5小时。随后快速加入N,N-二甲基甲酰胺(6.48mL,83.72mmol)。搅拌10分钟。TLC监测反应完成。反应液倒入饱和NH4Cl淬灭，再用EA萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-1(3.20g,收率80.92％)。
步骤2：化合物70-2的合成
化合物70-1(2.15g,4.55mmol)加入到250mL单口瓶中，加入甲苯(60.00mL)，室温搅拌2分钟。再加入2-(三苯基-5-亚膦基)乙醛(1.39g,4.55mmol)。N2保护,反应升至80℃搅拌12小时。LCMS监测反应完成。减压浓缩，经柱层析纯化得化合物70-2(1.66g,收率73.18％)。
步骤3：化合物70-3的合成
化合物4-氯-6-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(530.00mg,2.78mmol)加入到50mL三颈瓶中，加入四氢呋喃(10.00mL)，N2保护下-78℃滴加入二异丙基氨基锂(2M/THF/hexane)(2.78mL,2.00mol/L,5.56mmol)，搅拌15分钟，再滴加入化合物70-2(1524.01mg,3.06mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液，并-60℃搅拌25分钟。LCMS监测反应完成。反应液倒入饱和NH4Cl淬灭，再用EA萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化得化合物70-3(1017.00mg,收率53.09％)。
步骤4：化合物70-4的合成
化合物70-3(977.00mg,1.42mmol)加入到50mL单口瓶中，加入四氢呋喃(15.00mL)，冰浴下分批加入戴斯-马丁氧化剂(1202.78mg,2.84mmol)。室温搅拌1小时。LCMS监测反应完成。加入H2O和EA萃取两次，有机层用饱和NaHCO3洗涤再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-4(720.00mg,收率73.91％)。
步骤5：化合物70-5的合成
化合物70-4(500.00mg,0.73mmol)和甲胺盐酸盐(245.71mg,3.64mmol)加入到50mL单口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)。-20℃下滴加入三乙胺(0.51mL,3.64mmol)。-20℃下搅拌3小时。LCMS监测反应完成。加入H2O和EA萃取两次，有机层用饱和NaCl洗涤三次，最后用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-5(315.00mg,收率63.50％)。
步骤6：化合物70-6的合成
化合物70-5(315.00mg,0.46mmol)加入到25mL单口瓶中，加入四氢呋喃(4.00mL)，在0℃下分批加入硼氢化钠(17.48mg,0.46mmol)，在滴加入甲醇(0.80mL)。室温搅拌1小时。LCMS监测反应完成。反应加入水中，减压浓缩，再用DCM萃取两次,有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。粗品化合物70-6直接用于下一步。
步骤7：化合物70-7的合成
将上述粗品化合物70-6(330.00mg,0.48mmol)加入到25mL单口瓶中，加入三乙基硅烷(6.00mL)，0℃下加入三氟乙酸(2.00mL)。0℃反应搅拌1小时。LCMS监测反应完成。冰浴下，反应液滴加入饱和Na2CO3溶液中，调至PH＝8-9,再用EA萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化得化合物70-7(299.00mg,收率92.78％)。
步骤8：化合物70-8的合成
化合物70-7(289.00mg,0.43mmol)加入到10mL单口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，再加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(415.82mg,2.16mmol)。搅拌均匀再加入碘化亚铜(164.89mg,0.87mmol)。N2置换三次，N2保护下反应升至100℃搅拌5小时。LCMS监测反应完成。过滤，滤饼用EA冲洗，滤液再用饱和食盐水洗涤三次，有机层再用无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化得化合物70-8(266.00mg,23.39％)。
步骤9：化合物70-9的合成
化合物70-8(256.00mg,0.39mmol)和甲硫醇钠(109.28mg,1.56mmol)加入到10mL单口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，N2保护下反应升至60℃搅拌3小时。LCMS监测反应完成。反应液加入水中，再用稀盐酸调至PH＝5-6,再用EA萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-9(171.00mg,收率68.26％)。
步骤10：化合物70-10的合成
化合物70-9(145.00mg,0.23mmol)加入到10mL单口瓶中，加入二氯甲烷(3.00mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.13mmol)。0℃下加入三氟甲磺酸酐(0.11mL,0.68mmol)。0℃反应搅拌15分钟。LCMS监测反应完成。加入DCM和H2O萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-10(150.00mg,收率85.82％)。
步骤11：化合物70-11的合成
化合物70-10(100.00mg,0.13mmol)和(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(54.81mg,0.26mmol)加入到10mL单口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.65mmol)。反应升至100℃搅拌8小时。LCMS监测反应完成。加入EA和H2O萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-11(101.00mg,收率93.47％)。
步骤12：化合物70-12的合成
化合物70-11(91.00mg,0.11mmol)加入到10mL单口瓶中，加入二氯甲烷(2.00mL)，再加入间氯过氧苯甲酸(26.47mg,85％,0.13mmol)。室温搅拌0.5小时。LCMS监测反应完成。饱和NaHCO3溶液和DCM萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。粗品化合物70-12直接用于下一步。
步骤13：化合物70-13的合成
将中间体M1 41.75mg,0.27mmol)加入到10mL单口瓶中，加入四氢呋喃(0.50mL)，再加入叔丁醇钠(26.19mg,0.27mmol),室温搅拌0.5小时。再加入上述粗品(93.00mg,0.11mmol)的四氢呋喃(1.00mL)溶液。反应升至40℃搅拌3小时。LCMS监测反应完成。饱和NH4Cl淬灭反应，减压浓缩，再用DCM和H2O萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得化合物70-13(69.00mg,收率67.19％)。
步骤14：化合物70的合成
化合物70-13(59.00mg,0.06mmol)加入到10mL单口瓶中，加入二氯甲烷(2.00mL)，再加入三氟乙酸(2.00mL),室温搅拌3小时。LCMS监测反应完成。减压浓缩，粗品经HPLC制备得化合物70(13.10mg,收率34.66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.09–8.92(m,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.21(d,J＝13.1Hz,2H),4.87(t,J＝6.5Hz,1H),4.44–4.33(m,2H),4.15(dd,J＝14.9,5.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.59–3.52(m,3H),3.45(d,J＝12.9Hz,1H),3.27(d,J＝13.2Hz,1H),3.15(dd,J＝16.4,10.0Hz,2H),2.82(s,4H),2.72(d,J＝16.1Hz,1H),2.32(q,J＝4.4Hz,3H),2.20–2.05(m,4H),2.03–1.91(m,6H).
实施例72：化合物4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶的合成
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步骤1：化合物72-1的合成
7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶(5g)加入到100mL单口瓶中，加入50mL四氢呋喃，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(5.62mL)和叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(3.61g)，加热至35℃反应16h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，水相继续使用乙酸乙酯萃取两次，收集并合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到目标化合物72-1(4.9g)。ESI-MS m/z:471.2[M+H]+。
步骤2：化合物72-2的合成
将化合物72-1(2g)加入到50mL单口瓶中，加入20mL二氧六环，室温下分别加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(390mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(530mg)，碳酸铯(2.77g)，M2(1.21g)。氮气置换后，110℃反应16小时后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，水相继续使用乙酸乙酯萃取两次，收集并合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到目标化合物72-2(1g)。ESI-MS m/z:623.4[M+H]+。
步骤3：化合物72-3的合成
在25mL单口瓶中将化合物72-2(1g)溶于DCE(10mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)，然后冰浴下加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.42mL)，自然恢复至室温，搅拌2小时。减压浓缩除去DCE，加入甲醇(10mL)，70℃回流反应1h。反应结束后，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到目标化合物72-3(0.45g)。ESI-MS m/z:533.2[M+H]+。
步骤4：化合物72-4的合成
将化合物72-3(60mg)加入到10mL单口瓶中，加入1mL无水四氢呋喃，分别加入4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(33mg)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(20mg)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(21mg)，碳酸铯(92mg)。氮气置换后，110℃反应16小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取，收集有机相，水相继续使用乙酸乙酯萃取两次，收集并合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到目标化合物72-4(22mg)。ESI-MS m/z:747.5[M+H]+。
步骤5：化合物72的合成
化合物72-4(22mg)加入到2mL样品瓶中，加入1mL三氟乙酸，室温下反应30分钟。反应结束后，减压浓缩，浓缩物经Pre-HPLC制备纯化得到化合物72(6.9mg)。ESI-MS m/z:563.3[M+H]+。
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
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实施例20：1H NMR(500MHz,MD3OD)δ7.10-7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.88-6.84(m,1H),5.58-5.54(m,1H),4.84-4.78(m,2H),4.26-4.20(m,2H),4.10-3.84(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3.12-3.06(m,2H),2.78-2.46(m,6H),2.32-1.86(m,10H)。
生物学测试
药理实验1：细胞增殖实验(AGS)
将KRas-G12D突变型肿瘤细胞AGS(CRL-1739TM)按1×103/孔的细胞密度铺于低吸附96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.025、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)加入96孔板中，37℃培养96h后向各孔加入50μL Cell-titer GLO工作液，震荡混匀后室温孵育10min，在多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值数据计算转换为抑制百分数。并根据以下公式，计算细胞增殖抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-所测值)/(最大值-Blank)×100
(“最大值”来自0.1％ DMSO对照孔，“Blank”来自空白对照孔，“所测值”来自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC50值。
表1
| 化合物名称 | AGS IC50(nM) |
| 2 | 291 |
| 3 | 127 |
| 4 | 243 |
| 9 | 307 |
| 59 | 61 |
| 60 | 300 |
| 66 | 173 |
Claims (28)
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
其中，
X选自键、NH、O或S；
X1选自C(R4)2、NR4或O；
X2选自C(R5)2、NR5或O；
X3选自C(R6)2、NR6或O；
X4选自C或N；
选自单键或双键；
L选自键、-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
所述环A选自C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、＝CH2、硝基或羟基所取代；
选自/>其中，＝为双键，/>选自Z构型或E构型；
R2选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C0-3亚烷基-ORb、-OC(＝O)C1-6烷基、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个Rb取代，每个Rb独立地为H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、卤素、-C0-3亚烷基氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4、R5、R6分别独立的选自H、卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基或羟基烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、卤代烷基或羟基烷基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
R7选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；
m选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，式(I)选自式(II)：
其中，
X选自键、NH、O或S；
X1选自C(R4)2、NR4或O；
X2选自C(R5)2、NR5或O；
X3选自C(R6)2、NR6或O；
选自单键或双键；
L选自键、-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
所述环A选自C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
选自/>其中，＝为双键，/>选自Z构型或E构型；
R2选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C0-3亚烷基-ORb、-OC(＝O)C1-6烷基、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-N(Rb)2、-C0-3亚烷基-S(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-S(＝O)2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-S(Rb)5、-C0-3亚烷基-C(＝O)Rb、-C0-3亚烷基-C(＝O)ORb、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Rb)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个Rb取代，每个Rb独立地为H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、卤素、-C0-3亚烷基氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4、R5、R6分别独立的选自H、卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基或羟基烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-14环烷基-O-、卤代烷基或羟基烷基任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；
R7选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；
m选自0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，其选自式(IA)～(ID)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
其中，取代基定义如权利要求1中所示。
4.根据权利要求1-3任一项所述一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述X为O。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述L为键、-C1-3亚烷基-或-C0-3亚烷基-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-或-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代。
6.根据权利要求5所述一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述L为-C1-3亚烷基-。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述环A为5-14元杂环基。
8.根据权利要求7所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述环5-14元杂环基为稠环。
9.根据权利要求8所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述稠环选自
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自/>
11.根据权利要求10所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述优选为/>
12.根据权利要求10或11所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R7独立选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-6烷基所取代。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述优选为/>
14.根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自/>
15.根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述选自/>
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R2选自C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代。
17.根据权利要求16所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R2选自所述/> 任选地进一步被一个或多个Ra取代。
18.根据权利要求17所述一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R2选自
19.根据权利要求17所述一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R2选自
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于所述R3选自H、-C0-3亚烷基、氰基或C1-6烷基，优选为H。
21.根据权利要求1-2或4-20任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述X1选自C(R4)2或O，优选C(R4)2，所述R4选自H、卤素或C1-6烷基，优选为H。
22.根据权利要求1-2、4-21任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述X2选自C(R5)2、NR5或O，所述R5选自H、卤素或C1-6烷基。
23.根据权利要求1-2、4-22任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述X3选自C(R6)2或O，所述R6选自H、卤素或C1-6烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述式(I)选自(IA-1)、(IB-1)或(IC-1)：
其中，所述X，L，R2，R3、R4、R5、R6、R7和m的定义如权利要求1所述。
25.根据权利要求24所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R2选自C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C6-18芳基或5-18元杂芳基优选自所述C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；所述Ra独立地选自H、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)；
所述R3选自H、卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基；
所述X选自键、NH、O或S；
所述L选自键或-C1-3亚烷基-；
所述R4、R5、R6分别独立的选自H或C1-6烷基、
所述R7独立选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-6烷基所取代。
m选自0、1、2、3或4。
26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，通式(I)所示的化合物选自下式化合物：
27.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐。
28.权利要求1-26中任一项所述的化合物或权利要求27所述的药物组合物在制备治疗由KRAS G12D介导的疾病的药物中的应用。
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