CN117567467A - 一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用 - Google Patents
一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117567467A CN117567467A CN202310175315.9A CN202310175315A CN117567467A CN 117567467 A CN117567467 A CN 117567467A CN 202310175315 A CN202310175315 A CN 202310175315A CN 117567467 A CN117567467 A CN 117567467A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- octahydro
- vinylidene
- methoxyindole
- quinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical class C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- -1 -CH 2 OH Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 18
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006129 Kulinkovich cyclopropane synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用。该类化合物结构式如式(I)所示,其具有良好的抗肿瘤作用,对正常细胞的毒性低,是安全、有效和低毒的候选抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前全世界人类的主要死亡原因之一,已经成为严重危害人类生命健康的一大类疾病。目前的治疗方法有化疗、放疗、手术等,但仍主要以化疗为主,治疗恶性肿瘤的化学药物有多类化合物,如氮芥、嘧啶类、铂类、卟啉类等,但大多数药物由于毒性大、生物利用度低而使其应用受到了限制。随着肿瘤的药物的发展,新型的抗肿瘤药物在不断地更新换代,在提高肿瘤患者的治愈率,延长患者生存时间、延缓疾病等方面发挥了巨大的作用。多年来,人们不断地开发新的抗肿瘤药物,并通过结构改造,试图开发出一系列地新的抗肿瘤药物衍生物。
药物的化学结构改造是基于药物原有的基本化学结构,对其中某些官能团进行化学改造或者将两个或两个以上的具有相同或不同活性的化学结构进行结合,得到这类药物的新的衍生物。通过结构可能会改变原有的理化性质和药理活性,在临床应用上有极其重要的作用。sarpagine型吲哚生物碱因其复杂的结构以及抗肿瘤、抗疟、抗炎和抗心律失常等多种生理活性吸引了众多合成化学家们的关注,并且sarpagine型吲哚生物碱的衍生研究在创新药物研发中潜力巨大。然而,天然来源的sarpagine型吲哚生物碱的种类和含量有限,阻碍了该类生物碱作用机制的探索及后续药物开发的研究。
因此,研发一种可以实现sarpagine型吲哚生物碱的多样性结构衍生物具有重大意义。
发明内容
针对以上问题,本发明目的之一在于提供一种结构改造后的sarpagine型吲哚生物碱衍生物,该类化合物是从L-色氨酸甲酯盐酸盐出发,经氨基甲酰化、Kulinkovich环丙烷化、Bischler-Napieralski环化反应制备得到环丙醇-亚胺,随后经铁促进的环丙醇对亚胺的开环加成,实现吲哚并氮杂桥环壬烷骨架的快速构建,再经过后期的多步转化,制备而得。该化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物具有良好的抗肿瘤作用,对正常细胞的毒性低,是安全、有效和低毒的候选抗肿瘤药物。
为了达到上述目的,本发明可以采用以下技术方案:
本发明一方面提供一种式(I)所示的Sarpagine型吲哚生物碱的衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物,
其中,R1任意选自:H、4-Br、5-Cl、5-Br、5-OMe、6-F或6-Br;
R2任意选自:
R3任意选自:-CHO、-COOH、-CH2OH、-CN或-COCHCH2。
本发明另一方面提供一种上述式(I)所示的四氢吡咯烷类化合物的制备方法,其包括:当式(I)所示化合物中的R3选自-CHO时,制备方法包括:将化合物的THF溶液与n-BuLi搅拌混合,然后加入化合物10的THF溶液搅拌反应得式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-CN时,制备方法包括:将TosMIC加入THF/DCE,0℃下加入叔丁醇钾搅拌混合,然后加入化合物10的THF/DCE溶液和MeOH,然后在0℃下反应的式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-COCHCH2时,制备方法包括:0℃下,将R3为-CHO时的化合物(I)的THF溶液中加入/>反应得到式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-COOH时,制备方法包括:室温下,将R3为-CHO时的化合物(I)、NIS、K2CO3和MeOH混合反应得到(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-CH2OH时,制备方法包括:将R3为-CHO时的化合物(I)的EtOH溶液中,0℃下加入NaBH4反应得到式(I)所示化合物:其中,化合物10的结构式为/>R1任意选自:H、4-Br、5-Cl、5-Br、5-OMe、6-F或6-Br;R2任意选自:/>
本发明再一方面提供一种药物组合物,其包括上述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
本发明再一方面提供一种制剂,其包括上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物;或上述的药物组合物;和可药用载体。
本发明再一方面提供一种上述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物;或上述的药物组合物在作为或制备抗癌细胞活性的制剂中的应用。
本发明有益效果包括:本发明提供的sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物具有良好的抗肿瘤作用,对正常细胞的毒性低,是安全、有效和低毒的候选抗肿瘤药物。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明,但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
本文中使用的术语仅用于描述特定实施例,并且无意于限制本公开。除非在上下文中具有明显不同的含义,否则单数形式的表达包括复数形式的表达。如本文所使用的,应当理解,诸如“包括”、“具有”、“包含”之类的术语旨在指示特征、数字、操作、材料或组合的存在。在说明书中公开了本发明的术语,并且不旨在排除可能存在或可以添加一个或多个其他特征、数字、操作、材料或其组合的可能性。如在此使用的,根据情况,“/”可以被解释为“和”或“或”。
本发明实施例提供一种式(I)所示的Sarpagine型吲哚生物碱的衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物,
其中,R1任意选自:H、4-Br、5-Cl、5-Br、5-OMe、6-F或6-Br;
R2任意选自:
R3任意选自:-CHO、-COOH、-CH2OH、-CN或-COCHCH2。
需要说明的是,上述sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物具有杀伤癌症细胞的能力,而且细胞毒性低。另外,其中的立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物为本领域所常规的技术术语,没有其他特指含义。
还需要说明的是,R1选择
在一些具体实施例中,上述式(I)的sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物可以任意优选自以下化合物中任一种:
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-1-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-氯-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-甲氧基-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-氟-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-(苯基磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-((2-溴苯基)磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-腈;
1-((6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,11,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-1-基)丙-2-烯-1-酮;
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-羧酸;
((6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-基)甲醇;
及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
在一些具体实施例中,上述式(I)的sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物可以更优选自以下任意化合物中任一种:
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-1-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-氯-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-氟-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-(苯基磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-((2-溴苯基)磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-腈;
1-((6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,11,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-1-基)丙-2-烯-1-酮;
及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
需要说明的是,上述式(I)化合物药学上可接受的盐包括但不限于各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐;各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺。
还需要说明的是,上述优选的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物较其他的化合物对癌症细胞有较强的杀伤能力;而且细胞毒性低。
本发明另一实施例提供一种上述式(I)所示化合物的制备方法,其特征在于,当式(I)所示化合物中的R3选自-CHO时,制备方法包括:将化合物的THF溶液与n-BuLi搅拌混合,然后加入化合物10的THF溶液搅拌反应得式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-CN时,制备方法包括:将TosMIC加入THF/DCE,0℃下加入叔丁醇钾搅拌混合,然后加入化合物10的THF/DCE溶液和MeOH,然后在0℃下反应的式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-COCHCH2时,制备方法包括:0℃下,将R3为-CHO时的化合物(I)的THF溶液中加入/>反应得到式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-COOH时,制备方法包括:室温下,将R3为-CHO时的化合物(I)、NIS、K2CO3和MeOH混合反应得到(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自-CH2OH时,制备方法包括:将R3为-CHO时的化合物(I)的EtOH溶液中,0℃下加入NaBH4反应得到式(I)所示化合物:其中,化合物10的结构式为/>R1任意选自:H、4-Br、5-Cl、5-Br、5-OMe、6-F或6-Br;R2任意选自:/>
需要说明的是,上述方法制备的式(I)所示化合物还可以经过常规的纯化方法进行纯化。
在一些具体实施例中,上述化合物10的制备方法可以按照以下反应式进行制备:
本发明再一实施例提供一种药物组合物,其包括上述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
需要说明的是,可以将上述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物与其他活性药物形成复方联合使用,增强对癌症细胞的杀伤能力或者补充其他疗效达成协同作用。
还需要说明说明的是,本发明的药物组合物有0.1%-99.9%重量百分比的作为活性成分的上述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
本发明再一方面提供一种制剂,其包括上述式(I)化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物;或上述的药物组合物;和可药用载体。
需要说明的是,上述制剂中,可药用载体包括但不限于:离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活性剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛脂、环糊精如α-、β-、γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进上述式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物的药物传递。
还需说明的是,上述制剂中,可药用载体还包括可药用辅料,如填充剂(如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP)、润滑剂(如硬脂酸镁)、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可以作为可药用载体用于将上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物制备成制剂。
在一些具体实施例中,上述制剂中,可药用载体适用于液体剂型、固体剂型或膏体剂型。
需要说明的是,可以根据上述式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物的给药方式,选择适用于不同剂型的可药用载体。还需要说明的是,液体剂型、固体剂型、膏体剂型或乳状剂型为本领域所已知,比如液体剂型包括但不限于:注射剂、喷雾剂或口服液等剂型;固体剂型包括但不限于:片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂等;膏体剂型包括但不限于:霜剂或软膏剂等。在一些具体实施中,上述式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物可通过肠道或者非肠道途径给药;非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等;给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注,或者,口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药,或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。
本发明再一方面提供一种上述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物;或上述的药物组合物在作为或制备抗癌细胞活性的制剂中的应用。
在一些具体实施例中,上述应用中,癌细胞为本领域所已知的癌细胞,优选人乳腺癌细胞、人宫颈癌细胞或人黑色素瘤细胞等。
需要说明的是,上述式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物的治疗有效量为0.001mg/kg/d-100mg/kg/d之间,可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗,为本领域技术人员能够理解的范围。
为了更好地理解本发明,下面结合具体示例进一步阐明本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的示例。
以下实施例中,按照以下合成路线制备sarpagine型吲哚生物碱衍生物的中间化合物10:
具体操作步骤如下所示:
(1)化合物2制备
取500mL圆底烧瓶,称取化合物1(49.0mmol)溶解在甲醇(200mL)中,0℃下缓慢滴加入氯化亚砜(11.5mL),升温于60℃搅拌反应12h;减压浓缩后加入甲酸乙酯(45mL)于60℃下反应24h;薄层色谱监测,原料反应完全;减压浓缩得到化合物2,无需进一步纯化,直接用于下一步。
(2)化合物3制备
将化合物2(1.0mmol)溶解在THF(10mL)中,氩气保护下,0℃下加入新制备的[TiCl2(O-iPr)2](1.0mmol)。搅拌下缓慢滴加乙基溴化镁(6.0mmol);转移至室温下搅拌反应;通过TLC分析判断反应进程,反应结束;加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应;然后通过硅藻土过滤,并用EtOAc萃取;合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤;然后用Na2SO4干燥有机相,过滤并减压浓缩;浓缩所得溶液并通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)直接纯化,得到所需的环丙醇化合物3。
(3)化合物4制备
将化合物3(1.0mmol)溶解在在无水THF(1mL)中,氩气保护,0℃下缓慢滴加POCl3(5.0mmol);将混合物加热至室温并搅拌反应;通过TLC分析判断反应进程,反应结束;所得混合物在减压下直接浓缩,粗产物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇=10/1)直接纯化,得到化合物4。
(4)化合物5的制备
将化合物4(0.2mmol)溶解在干燥的1,4-二氧六环(2mL)中,氩气保护下,向混合溶液中快速加入Fe(OTf)3(0.4mmol),并在室温下搅拌反应10min,反应结束;0℃下缓慢滴加饱和NaHCO3溶液猝灭反应,硅藻土过滤,所得混合物用EtOAc萃取;合并有机相并用盐水洗涤,Na2SO4干燥,过滤并浓缩;通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇=10/1,)直接纯化得化合物5。
(5)化合物7的制备
将化合物6(0.1mmol)、K2CO3(0.2mmol)溶解在干燥MeCN(1mL)中,搅拌下加入化合物5(1.2mmol);混合物在85℃下搅拌5h,用H2O淬灭,硅藻土过滤;所得混合物用EtOAc萃取;合并有机相并用盐水洗涤,Na2SO4干燥,过滤浓缩;残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)纯化,得到化合物7。
(6)化合物8的制备
将化合物7(1.0mmol)、AgNTf2(1.1mmol)溶解在干燥的甲苯(50mL)中,加入吡咯烷(5.0mmol),混合物在90℃下搅拌反应20min(通过TLC分析判断反应进程),反应结束;冷却至室温,混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩,残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分离纯化,得到化合物8。
(7)化合物10的制备:
向NaH(60%矿物油分散体,0.2mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入化合物8(0.1mmol);反应混合物在室温下搅拌反应30min,缓慢滴加化合物9(0.12mmol);反应混合物在室温下搅拌反应(通过TLC分析判断进程),反应结束;用EtOAc萃取反应混合物,盐水洗涤;合并有机相并用无水Na2SO4干燥,过滤后真空浓缩,残余物通过快速柱色谱法(用石油醚/EtOAc=10/1)直接分离纯化,得化合物10。
一、化合物的制备
实施例1
按照上述方法制备化合物10,其中,化合物1为化合物9为并按照以下反应式制备目标化合物12:
具体操作步骤如下:
在-78℃条件下,向化合物11(0.5mmol)的THF(2mL)溶液中滴加n-BuLi(0.43mmol),搅拌30min;然后加入化合物10(0.05mmol)的THF(1mL)溶液,搅拌反应1h(通过TLC分析判断反应进程);缓慢加入水进行淬灭反应;所得溶液用EtOAc萃取;有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到粗产物;将得到的粗产物溶解在THF(1mL)中,并加入HCl(2N,1mL),70℃下搅拌反应5h,反应结束;加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,所得溶液用乙酸乙酯萃取;合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,Na2SO4干燥,残余物通过快速柱色谱法(用石油醚/EtOAc=10/1)直接分离纯化,得到目标化合物12,其结构式为
实施例2至实施例10
按照上述实施例1的方法进行实施例2至实施例10制备目标化合物12,其中,化合物1和化合物9的结构式如下表1所示。
表1实施例2至实施例10中化合物1和化合物9结构式
/>
实施例11
按照上述方法制备化合物10,其中,化合物1为化合物9为并按照以下反应式制备目标化合物13:
具体操作步骤如下:
称取TosMIC(39.0mg,0.2mmol)于圆底烧瓶中,加入干燥的THF/DCE(1/1)1mL,0℃下加入叔丁醇钾(22.4mg,0.2mmol),混合物继续搅拌反应30min;然后将化合物10(43.0mg,0.1mmol)溶解在THF/DCE中,加入到上述混合溶液中,再加入MeOH(0.7mmol);混合物继续再0℃下反应,通过TLC分析判断反应进程,反应结束;加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。所得溶液用EtOAc萃取。合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,Na2SO4干燥,残余物通过快速柱色谱法直接分离纯化,得目标化合物13。
实施例12
将实施例1中制备得到的化合物12按照以下反应式制备化合物14:
具体操作步骤如下:
将实施例1中制备的化合物12(44.4mg,0.1mmol)溶解在THF(1mL)溶液中,0℃下,向其中滴加化合物(1.5mmol),继续搅拌反应至原料消耗完,TLC薄层监测,反应完毕。饱和氯化铵猝灭反应,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压真空干燥直接用于下一步反应。
将上述得到的粗产物(37.8mg,0.08mmol)溶解在CH2Cl2中,向反应液中加入DessMartine(50.9mg,0.12mmol)室温下搅拌反应。通过TLC分析判断反应进程,反应结束。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。所得溶液用EtOAc萃取。合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,Na2SO4干燥,旋干后通过柱层析(石油醚/EtOAc=2/1)直接分离纯化,得目标化合物14。
实施例13
将实施例1中制备的化合物12按照以下反应式制备化合物15:
具体操作步骤如下:
将实施例1中制备的化合物12(89.2mg,0.2mmol)、NIS(112.5mg,0.5mmol)和K2CO3(69.2mg,0.5mmol)于圆底烧瓶中,加入干燥的MeOH(5mL),室温下搅拌反应1h,反应结束;饱和硫代硫酸钠猝灭反应,减压旋干甲醇,EtOAc萃取。合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,Na2SO4干燥,减压干燥得粗产物,直接用于下一步反应。
将上述所得粗产物溶解在MeOH/H2O(2/1)1mL中,向上述混合溶液中加入LiOH(4.8mg,0.2mmol)室温下搅拌反应,通过TLC分析判断反应进程,反应结束。减压旋干甲醇,所得溶液用EtOAc萃取;合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,Na2SO4干燥,残余物通过快速柱色谱法(石油醚/EtOAc=2/1)分离纯化,得目标化合物15。
实施例14
将实施例1中制备的化合物12按照以下反应式制备化合物16:
具体操作步骤如下:
将实施例1中制备的化合物12(44.6mg,0.1mmol)溶解在EtOH(1mL)溶液中,0℃下,滴加NaBH4(18.9mg,0.5mmol),搅拌反应1小时,TLC薄层监测,反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。所得溶液用EtOAc萃取;合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,Na2SO4干燥,旋干后通过柱层析(石油醚/EtOAc=2/1洗脱),得目标化合物16。
二、化合物I的表征
实施例1至实施例14制备的目标化合物的名称、结构式、产率以及氢核磁共振数据如下表2所示。
表2实施例1至实施例14制备的目标化合物表征数据
/>
/>
/>
/>
三、化合物I体外抗肿瘤活性以及细胞毒性测定
使用MTT[3-(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来分别测定实施例1至实施例14制备得到的目标化合物(化合物I)分别对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人宫颈癌细胞(Hela)和人黑色素瘤细胞(A375)的抑制率达到50%时的药物浓度(half maximalinhibitory concentration,IC50);以及对人肝细胞(L02)的细胞毒性,每个化合物的毒性用抑制L02细胞存活率到50%时的浓度CC50来表示。
具体步骤如下:
(1)培养液的配制:DMEM(基础培养基)89%,胎牛血清10%,青霉素链霉素溶液(10000IU/mL,10000μg/mL)1%;
(2)四种细胞的培养:利用(a)中配制的培养液(培养液体积约为培养瓶容量的1/10),在37℃,5% CO2培养箱中分别培养人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人宫颈癌细胞(Hela)和人黑色素瘤细胞(A375)和人肝细胞(L02),根据细胞的生长状态判断传代时间;
(3)不同浓度药物的配制:利用DMEM(少量DMSO助溶)配制储备液,加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05%-0.1%;用DMEM把储备液稀释至六个浓度梯度(100μM、50μM、10μM、1μM、0.1μM和0.01μM),保存于-20℃冰箱中备用;
(4)细胞孵育:取对数生长期肿瘤细胞,调细胞悬液浓度为5×104/mL,混匀后加入96孔培养板中(100μL/孔),在37℃,5% CO2培养箱中培养24h;
(5)加药:将稀释好的不同浓度梯度的药物分别加入到96孔培养板中,每个浓度梯度设3个复孔,继续培养72h;实验分为实验组(培养液、细胞和化合物I)、对照组(培养液和细胞)和空白组(只有培养液);
(6)存活细胞检测:在培养了72h后的96孔板中,加MTT(5mg/mL)20μL/孔;在37℃放置4h后,移除上清液,加DMSO 200μL/孔,振荡至甲瓒结晶全部溶解;利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
(7)抑制率的计算:利用以下公式分别计算实施例1至实施例14制备的化合物I对癌细胞(MDA-MB-231、Hela和A375)杀伤能力和对正常细胞(L02)的毒性。
生长抑制率=(1-存活率)×100%=[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100%,其中,OD实验为实验组的平均光密度,OD对照为对照组的平均光密度,OD空白为空白组的平均光密度。
(8)根据化合物I浓度-不同癌细胞(MDA-MB-231、Hela和A375)生长抑制率,求其IC50,单位μM;根据化合物I浓度-正常细胞(L02)生长抑制率,求其CC50,单位μM;结果如下表3所示。
表3实施例1至实施例14制备的化合物I的癌细胞杀伤能力和正常细胞毒性数据
注:表3中,IC50:半数抑制浓度,化合物杀伤癌细胞能力;CC50:半数毒性浓度,化合物对正常细胞的毒性。
以上结果表明,实施例1至实施例14制备的sarpagine型吲哚生物碱衍生物(化合物I)均具有抗肿瘤作用,对正常细胞的毒性低。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围。
Claims (10)
1.式(I)所示的Sarpagine型吲哚生物碱的衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物,
其中,R1任意选自:H、4-Br、5-Cl、5-Br、5-OMe、6-F或6-Br;
R2任意选自:
R3任意选自:-CHO、-COOH、-CH2OH、-CN或-COCHCH2。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,任意优选自:
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-1-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-氯-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-甲氧基-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-氟-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-(苯基磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-((2-溴苯基)磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-腈;
1-((6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,11,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-1-基)丙-2-烯-1-酮;
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-羧酸;
((6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-基)甲醇;
及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于,任意优选自:
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-1-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-氯-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-2-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-氟-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-3-溴-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-(苯基磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-((2-溴苯基)磺酰基)-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-甲醛;
(6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,10,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-11-腈;
1-((6S,10S,11aS)-5-甲苯基-9-亚乙烯基-5,6,8,9,11,11,11a,12-八氢-6,10-甲氧基吲哚[3,2-b]喹啉-1-基)丙-2-烯-1-酮;
及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述的式(I)所示化合物的制备方法,其特征在于,当式(I)所示化合物中的R3选自时,制备方法包括:将化合物的THF溶液与n-BuLi搅拌混合,然后加入化合物10的THF溶液搅拌反应得式(I)所示化合物;当式(I)所示化合物中的R3选自时,制备方法包括:将TosMIC加入THF/DCE,0℃下加入叔丁醇钾搅拌混合,然后加入化合物10的THF/DCE溶液和MeOH,然后在0℃下反应的式(I)所示化合物;
当式(I)所示化合物中的R3选自时,制备方法包括:0℃下,将R3为
时的化合物(I)的THF溶液中加入反应得到式(I)所示化合物;
当式(I)所示化合物中的R3选自时,制备方法包括:室温下,将R3为时的化合物(I)、NIS、K2CO3和MeOH混合反应得到(I)所示化合物;
当式(I)所示化合物中的R3选自时,制备方法包括:将R3为时的化合物(I)的EtOH溶液中,0℃下加入NaBH4反应得到式(I)所示化合物:
其中,化合物10的结构式为R1任意选自:H、4-Br、5-Cl、5-Br、5-OMe、6-F或6-Br;R2任意选自:/>
5.根据权利要求4所述的式(I)所示化合物的制备方法,其特征在于,化合物10的制备方法可以按照以下反应式进行制备:
6.药物组合物,其特征在于,包括权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物。
7.制剂,其特征在于,包括要求1至3中任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物;或权利要求6所述的药物组合物;和可药用载体。
8.根据权利要求7所述的制剂,其特征在于,可药用载体适用于液体剂型、固体剂型或膏体剂型。
9.权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物、前药或多晶型物;或权利要求6所述的药物组合物在作为或制备抗癌细胞活性的制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,癌细胞包括人乳腺癌细胞、人宫颈癌细胞或人黑色素瘤细胞。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310175315.9A CN117567467A (zh) | 2023-02-27 | 2023-02-27 | 一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310175315.9A CN117567467A (zh) | 2023-02-27 | 2023-02-27 | 一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117567467A true CN117567467A (zh) | 2024-02-20 |
Family
ID=89885023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310175315.9A Pending CN117567467A (zh) | 2023-02-27 | 2023-02-27 | 一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117567467A (zh) |
-
2023
- 2023-02-27 CN CN202310175315.9A patent/CN117567467A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108349911A (zh) | 可释放一氧化氮的前药分子 | |
WO2010048880A1 (zh) | 硝基吡啶乙烯亚胺化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
EP3611170B1 (en) | Deuterated compounds and medical use thereof as antianxiety agents | |
CN110452176A (zh) | 吲唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN115477608B (zh) | 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN117567467A (zh) | 一类sarpagine型吲哚生物碱衍生物及其制备方法及应用 | |
CN114605407B (zh) | 一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用 | |
CN113999211B (zh) | 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物 | |
WO2009033396A1 (en) | Dithiolopyrrolone compounds, the preparation and the use thereof | |
RU2233283C2 (ru) | Оптически чистые аналоги камптотецина, оптически чистый промежуточный продукт синтеза и способ его получения | |
CN111662261B (zh) | 一类a环具有葡萄糖的醌式二氢查尔酮双碳苷化合物,制法与神经保护活性 | |
CN115246869A (zh) | 一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110437119B (zh) | 一种n-取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用 | |
CN109748914B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物及其应用 | |
EP4155304A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
CN108299415B (zh) | 一类喹啉醌衍生物及制备方法和用途 | |
CN116655510A (zh) | 一种四氢吡咯烷类化合物及其制备方法和应用 | |
CN114560813B (zh) | 一种苯并咪唑类mk2变构抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN113773356B (zh) | 一种胡黄连苷ii衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110423213B (zh) | 一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用 | |
CN114957244B (zh) | 一类呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及应用 | |
CN110128325B (zh) | 取代苯基哌啶酮类化合物及其合成方法和应用 | |
CN117209427A (zh) | 两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体及其制备与应用 | |
CN109305957B (zh) | 苯基吡啶类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用 | |
CN117700376A (zh) | N-苄基苯甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |