CN117567305A - 一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3‑氨基‑4.4.4‑三氟巴豆酸乙酯合成方法，包括如下步骤：氮气保护下，将乙酸乙酯、乙醇钠加入釜内，降温搅拌后，缓慢滴加三氟乙酸乙酯，恒温1h，随后升温至50‑55℃，反应得中间产物A，减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷，滴加浓硫酸并搅拌，加入乙酸铵进行氨化反应，反应结束后将混合液萃取精馏得3‑氨基‑4.4.4‑三氟巴豆酸乙酯。本发明在相同产量的前提下，降低原料乙酸铵30—50%的投放量，同时大大减少了副产物乙酸的产生，减轻了后续废水处理的成本投入，且产物纯度可达99.5%以上，摩尔收率达92%，提高了整体合成路线的经济性。
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体生产领域，具体为一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法。
背景技术
3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯是农药、医药和其他化工产品合成过程中的活性中间体，适用于制备三氟甲基取代的杂环化合物，如尿嘧啶类衍生物、噻唑类衍生物、恶嗪类衍生物和吡啶类衍生物。
在3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯合成过程中，一般以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯和乙酸铵为原料，通过胺化反应制得，此方法会消耗大量的乙酸铵并产生大量的副产物乙酸，既增加了原料乙酸铵的投入量，又提高了后期废水的处理难度，且4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯价格昂贵，需要一种更加经济的原料替代，从而降低3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯合成成本。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
（二）技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，包括如下步骤：
（a）氮气保护下，将乙酸乙酯、乙醇钠加入釜内，启动搅拌，釜温降温至5℃后，缓慢滴加三氟乙酸乙酯，并在整个滴加过程中使釜温始终维持在5-10℃，10摄氏度恒温1h，随后升温至50-55℃，反应得中间产物A；
（b）减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷，控制釜内温度30-50℃条件下滴加浓硫酸，滴加完毕后搅拌1h；
（c）加入乙酸铵，然后升温回流，无液体流出时，滴加氨水，继续升温回流，循环滴加氨水和升温回流直至反应结束；
（d）加水搅拌，静置后除去下层水层，上层料层先常压蒸馏回收环乙烷，再减压精馏得纯度99.5%以上的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯。
作为进一步优选，步骤a）中，所述乙酸乙酯、乙醇钠、三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：（0.45-0.55）：（0.45-0.55）。
作为进一步优选，步骤（b）中，所述三氟乙酸乙酯、环乙烷、浓硫酸的摩尔比为1：（3.3-3.5）：0.5。
作为进一步优选，步骤（c）中，所述升温回流的温度为85-90℃，所述氨水为过量，所述乙酸铵和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：（2.5-3）。
作为进一步优选，步骤（d）中，所述常压蒸馏温度为95℃，减压精馏温度为60℃。
作为进一步优选，步骤（d）中，所述水与环己烷的质量比为1：1。
作为进一步优选，步骤（a）所述反应结束终点可通过取样检测三氟乙酸乙酯的浓度确定，当三氟乙酸乙酯的浓度不超过0.5%，可认为缩合反应结束。
作为进一步优选，步骤（c）中，所述反应结束终点可通过取样检测三氟乙酰乙酸乙酯的浓度确定，当三氟乙酰乙酸乙酯的浓度不超过0.2%时，可认为氨化反应结束。
作为进一步优选，所述取样检测方法为气相色谱检测法、液相色谱检测法和紫外分光光度计检测法任一种。
（三）有益效果
本发明提供了一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法及定型方法，具备以下有益效果：
通过利用三氟乙酸乙酯为起始原料，先合成三氟乙酰乙酸乙酯，然后与乙酸铵氨化反应合成3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯，最后通过精馏提纯得产品，利用价格较低的三氟乙酸乙酯，代替昂贵的三氟乙酰乙酸乙酯，降低原料的成本，且在氨化反应过程中，加热回流反应，利用水与环己烷共沸，除去水，当无水产生后，停止加热，回流停止后，滴加90千克的氨水（25%），氨水滴加完毕后，继续加热至85℃回流脱水，然后停止加热，回流停止后，再滴加90千克的氨水（25%），继续加热回流脱水，直至反应结束，通过氨水与乙酸反应生成乙酸铵，促进氨化反应正向进行加入过量的氨水，同时氨水与氨化反应产物乙酸反应生成乙酸铵作为原料继续与三氟乙酰乙酸乙酯反应合成3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯，可在相同产量的前提下，降低原料乙酸铵30—50%的投放量，同时大大减少了副产物乙酸的产生，废水中的乙酸含量不超过3%，减轻了后续废水处理的成本投入，而且3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度可达99.5%以上，摩尔收率达92%，提高了整体合成路线的经济性。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1：
本发明实施例提供一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，包括如下步骤：
（a）氮气保护下，将乙酸乙酯和乙醇钠加入釜内，启动搅拌，将釜温降温至5℃后，在4小时内缓慢将三氟乙酸乙酯滴加至釜内，在整个滴加过程中釜温始终维持在5-10℃，滴加结束后，10℃恒温1h，随后升温至反应温度，恒温反应5h，得中间产物A，反应式见式1；
式1：三氟乙酰乙酸乙酯合成
（b）压力11325Pa，缓慢升温至温度不超过60℃，减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷，控制釜内温度30-50℃条件下滴加浓硫酸166.5Kg，滴加完毕后搅拌1h；
（c）加入乙酸铵100 Kg，然后升温至回流温度回流反应，水与环己烷共沸，除去水，当无水产生后，停止加热，回流停止后，滴加90千克的氨水（25%），氨水滴加完毕后，继续加热至85℃回流脱水，然后停止加热，回流停止后，再滴加90千克的氨水（25%），继续加热回流脱水，直至反应结束，通过氨水与乙酸反应生成乙酸铵，促进氨化反应正向进行；
（d）向体系内加入水并搅拌20 min，静置30 min后除去下层水层，上层料层先常压蒸馏并将釜温缓慢升温至95℃，回收环乙烷，无液相流出后，降温至60℃，在压力10640Pa条件下减压精馏，得到的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯，反应式见式2。
式2：3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成
实施例2：
按照实施例1的合成步骤，将步骤（a）氮气保护下，将乙酸乙酯625 Kg、乙醇钠215-265 Kg，如215Kg、240Kg、265Kg加入釜内，启动搅拌，将釜温降温至5℃后，在4小时内缓慢将三氟乙酸乙酯450-550Kg，如450Kg、500Kg，550 Kg滴加至釜内，在整个滴加过程中釜温始终维持在5-10℃，滴加结束后，10℃恒温1h，随后升温至50℃，反应5h，得中间产物A；
其余步骤均同实施例1相同。
原料乙酸乙酯：乙醇钠：三氟乙酸乙酯投料量的摩尔比为1：（0.45/0.5/0.55）：（0.45/0.5/0.55）进行实验，得到的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯纯度及摩尔收率见表1。
表1.步骤（a）的反应物投加比例对产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响。
实施例3：
按照实施例1的合成步骤，原料乙酸乙酯：乙醇钠：三氟乙酸乙酯投料量的摩尔比为1：0.5：0.5，步骤（c）的氨化反应温度为85℃，将步骤a）氮气保护下，将乙酸乙酯625 Kg、乙醇钠240 Kg加入釜内，启动搅拌，将釜温降温至5℃后，在4小时内缓慢将三氟乙酸乙酯500 Kg滴加至釜内，在整个滴加过程中釜温始终维持在5-10℃，滴加结束后，10℃恒温1h，随后升温至50-55℃，如50℃、52℃、53℃、55℃，反应5h，得中间产物A；
其余步骤均同实施例1相同。
步骤（a）的反应温度对产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响见表2。
表2.步骤（a）的反应温度对产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响。
实施例4：
按照实施例1的合成步骤，原料乙酸乙酯：乙醇钠：三氟乙酸乙酯投料量的摩尔比为1：0.5：0.5，步骤（a）合成反应温度为50摄氏度，将步骤（c）加入乙酸铵100 Kg，然后升温至85℃回流反应，水与环己烷共沸，除去水，当无水产生后，停止加热，回流停止后，滴加90千克的氨水（25%），氨水滴加完毕后，继续加热至85-90℃，如85℃、87℃、88℃、90℃回流脱水，然后停止加热，回流停止后，再滴加90千克的氨水（25%），继续加热回流脱水，直至反应结束，通过氨水与乙酸反应生成乙酸铵，促进氨化反应正向进行。
其余步骤均与实施例1相同。
步骤（c）的反应温度对产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响见表3。
表3.步骤（c）的反应温度对产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响。
实施例5：
按照实施例1的合成步骤，原料乙酸乙酯：乙醇钠：三氟乙酸乙酯投料量的摩尔比为1：0.5：0.5，步骤（a）合成反应温度为50摄氏度，步骤（c）合成反应为85℃，将步骤（b）压力11325Pa，缓慢升温至温度不超过60℃，减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷800-1000Kg，如800Kg、900Kg、1000 Kg，控制釜内温度30-50℃条件下滴加浓硫酸166.5 Kg，滴加完毕后搅拌1h；以及步骤（d）向体系内加入水800-1000Kg，如800Kg、900Kg、1000 Kg并搅拌20 min，静置30 min后除去下层水层，上层料层先常压蒸馏并将釜温缓慢升温至95℃，回收环乙烷，无液相流出后，降温至60℃，压力10640Pa条件下减压精馏，得到的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯。
其余步骤均与实施例1相同。
溶剂的使用量对最终产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响见表4。
表4.环乙烷和水的量对产物3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯的纯度和摩尔收率的影响。
对比例6：
以常见方式合成3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯，合成步骤如下：
（1）氮气保护下，将乙酸乙酯和乙醇钠加入釜内，启动搅拌，缓慢将三氟乙酸乙酯加入釜内，随后升温至反应温度，恒温反应5h，得中间产物A；
（2）压力11325Pa，缓慢升温至温度不超过60℃，减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷，控制釜内温度30-50℃条件下滴加浓硫酸166.5Kg，滴加完毕后搅拌1h；
（3）向反应釜内投入乙酸铵，升温至85℃，反应5小时；
（4）向体系内加入水并搅拌20 min，静置30 min后除去下层水层，上层料层先常压蒸馏并将釜温缓慢升温至95℃，回收环乙烷，无液相流出后，降温至60℃，在压力10640Pa条件下减压精馏，得到的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯。
将1-5实施例中的实验组与对比例6中的对照组产生的废水中乙酸的含量进行对比见表5：
表5.实施例实验组步骤（d）下层水层中乙酸的含量与对比例对照组下层水层中乙酸的含量统计表。
将上述对比例中的步骤（3）中乙酸铵的投放量为100-150Kg，如100Kg、120Kg、125Kg、150Kg，其余合成步骤与对比例相同。
将1-5实施例中的实验组产量与对比例6中的对照组产生的产量进行对比见表6。
表6.实施例实验组3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯产物量与对比例对照组产量统计表。
综上，本发明提供的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，氮气保护下，将乙酸乙酯、乙醇钠加入釜内，启动搅拌，釜温降温至5℃后，缓慢滴加三氟乙酸乙酯，并在整个滴加过程中使釜温始终维持在5-10℃，然后10摄氏度恒温1h，随后升温至50-55℃，反应结束得中间产物A，减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷，控制釜内温度30-50℃条件下滴加浓硫酸，滴加完毕后搅拌1h，加入乙酸铵，然后升温回流，无液体流出时，滴加氨水，继续升温回流，循环滴加氨水和升温回流直至反应结束，通过氨水与乙酸反应生成乙酸铵，促进氨化反应正向进行，加水搅拌，静置后除去下层水层，上层料层先常压蒸馏回收环乙烷，再减压精馏得纯度99.5%以上的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯。本发明通过以三氟乙酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和乙醇钠反应合成三氟乙酰乙酸乙酯，然后进一步与乙酸铵氨化反应合成3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯，氨化反应过程中，加热回流反应，利用水与环己烷共沸，除去水，当无水产生后，停止加热，回流停止后，滴加25%的氨水，氨水滴加完毕后，继续加热回流脱水，然后停止加热，回流停止后，再滴加25%的氨水，继续加热回流脱水，直至反应结束，通过氨水与乙酸反应生成乙酸铵，促进氨化反应正向进行，同时氨水与氨化反应产物乙酸反应生成乙酸铵作为原料继续与三氟乙酰乙酸乙酯反应合成3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯，回流反应中加入过量的氨水以促进乙酸与氨反应，提高乙酸铵的转化率。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，应当指出，以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）氮气保护下，将乙酸乙酯、乙醇钠加入釜内，启动搅拌，釜温降温至5℃后，缓慢滴加三氟乙酸乙酯，并在整个滴加过程中使釜温始终维持在5-10℃，然后10摄氏度恒温1h，随后升温至50-55℃，反应结束得中间产物A；
（b）减压蒸馏回收中间产物A中的乙酸乙酯和乙醇，回收完毕后，加入溶剂环乙烷，控制釜内温度30-50℃条件下滴加浓硫酸，滴加完毕后搅拌1h；
（c）加入乙酸铵，然后升温回流，无液体流出时，滴加氨水，继续升温回流，循环滴加氨水和升温回流直至反应结束，通过氨水与乙酸反应生成乙酸铵，促进氨化反应正向进行；
（d）加水搅拌，静置后除去下层水层，上层料层先常压蒸馏回收环乙烷，再减压精馏得纯度99.5%以上的3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（a）中，所述乙酸乙酯、乙醇钠、三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：（0.45-0.55）：（0.45-0.55）。
3.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（b）中，所述三氟乙酸乙酯、环乙烷、浓硫酸的摩尔比为1：（3.3-3.5）：0.5。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（c）中，所述升温回流的温度为85-90℃，所述氨水为过量，所述乙酸铵和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：（2.5-3）。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（d）中，所述常压蒸馏温度为95℃，减压精馏温度为60℃。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（d）中，所述水与环己烷的质量比为1：1。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（a）所述反应结束终点可通过取样检测三氟乙酸乙酯的浓度确定，当三氟乙酸乙酯的浓度不超过0.5%，可认为缩合反应结束。
8.根据权利要求1所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：步骤（c）中，所述反应结束终点可通过取样检测三氟乙酰乙酸乙酯的浓度确定，当三氟乙酰乙酸乙酯的浓度不超过0.2%时，可认为氨化反应结束。
9.根据权利要求7或8所述的一种3-氨基-4.4.4-三氟巴豆酸乙酯合成方法，其特征在于：所述取样检测方法为气相色谱检测法、液相色谱检测法和紫外分光光度计检测法任一种。
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