CN117534668A - 用作glp-1受体激动剂的杂环化合物及其组合物、制剂和用途 - Google Patents

用作glp-1受体激动剂的杂环化合物及其组合物、制剂和用途 Download PDF

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CN117534668A CN202311347246.1A CN202311347246A CN117534668A CN 117534668 A CN117534668 A CN 117534668A CN 202311347246 A CN202311347246 A CN 202311347246A CN 117534668 A CN117534668 A CN 117534668A
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及用作GLP‑1受体激动剂的杂环化合物及其组合物、制剂和用途。具体而言，该杂环化合物的结构通式如式I所示。本发明的化合物针对GLP‑1受体具有优异的体外激动活性，代谢稳定性好，且安全性高，使其可以作为GLP‑1受体激动剂，对于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的包括糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖症、肝脏疾病(特别是非酒精性脂肪性肝炎)和神经退行性疾病在内的多种疾病和/或病症具有良好的效果。

Description

用作GLP-1受体激动剂的杂环化合物及其组合物、制剂和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一系列新颖的用作GLP-1受体激动剂的杂环化合物，包含其的药物组合物和药物制剂，及其医药用途。
背景技术
糖尿病已成为现代社会中严重威胁人类健康与生命的重要疾病之一。该疾病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，目前已辨认出两种主要形式，即I型和II型。I型糖尿病人(即，胰岛素依赖型糖尿病患者)自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是一种荷尔蒙，用于调节体内葡萄糖水平。II型糖尿病人(即，胰岛素非依赖型糖尿病患者)与非糖尿病患者相比，血浆内胰岛素水平相同或更高。然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，胰岛素抗性是II型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。除了胰岛素受体数量减少以外，胰岛素抵抗力的成因还包括胰岛素受体缺陷。到目前为止，此机制还未能完全理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，以及肝脏葡萄糖的产生和分泌。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种由下消化道L细胞分泌的肠降血糖素激素。GLP-1通过与其广泛存在的特异性受体结合而发挥相应的作用，目前明确存在GLP-1受体的器官包括胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑和心血管系统，肝脏、脂肪组织及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。GLP-1不仅作用于β细胞，促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞，抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受损和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般没有明显的差异。但是，进食后β细胞对GLP-1的应答存在缺陷，在一定条件下，持续输注GLP-1后的应答反应明显增强。由于人体自身GLP-1的作用持续时间十分短暂(静脉注射半衰期小于1.5分钟)，因此人体自身GLP-1并不适合用于糖尿病的临床治疗。
肽类GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽，艾塞那肽等)具有降低空腹和餐后葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因为肽类GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受体激动剂，用于治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖症、肝脏疾病(特别是非酒精性脂肪性肝炎)、神经退行性疾病等。
发明内容
发明要解决的问题
本发明意外地发现了一类非多肽型GLP-1受体激动剂，其具有良好的生物性能，能够被安全地应用于人体，可以作为药物用于预防和/或治疗涉及GLP-1的疾病和/或病症，尤其是糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖症、肝脏疾病(特别是非酒精性脂肪性肝炎)和神经退行性疾病相关疾病。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
其中：
表示单键或双键；
X1为N或CR4；
X2为N或CR4；
X3为N或CR4；
X4为N、NR4或CR4；
X5为N或CR4；或者，X5不存在，X4与X6通过相连；
X6为N、C(＝O)或CR4；
X7为N或C；
环A选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
环B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基和硝基；
若存在，每一个R2独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、硝基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
若存在，每一个R3独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、硝基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
若存在，每一个R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR4a和-NR4aR4b；若存在，R4a和R4b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
或者，当X1、X2和X3中的至少一个为CR4，且存在至少一个R3时，至少一对R4和R3连同各自所连接的原子一起形成5至15元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、＝O、＝CH2和＝NH；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6；
其中所述杂环基和杂芳基独立地含有一个或多个选自N、O、S和P的杂原子作为环原子；
并且，同时满足以下条件：
1)当X5不存在，X1、X3和X6为CH，X2、X4和X7为N，环A为为R1为甲基时，R3不为/>和
2)当X5不存在，X1、X2、X3和X6为CH，X4和X7为N，环A为为R1为甲基时，R3不为/>
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的以下非限制性实例：
(1)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(2)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(3)2-(2-(9-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)丙酸；
(4)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(5)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)-2-甲基丙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(6)2-(2-(1-((R)-环丙基(2,6-二氯-3-环丙基苯基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(7)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)烯丙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(8)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(9)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-(二氟甲基)苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(10)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(11)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(12)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-异丙氧基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(13)2-(2-(3-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸；
(14)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯基)丙酸；
(15)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-N-甲基丙酰胺；
(16)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酰胺；
(17)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺；
(18)2-(2-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)丙酸；
(19)(R)-1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-6-(噻吩-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(20)(R)-N-(2-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺；
(21)(R)-3-(2-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑；
(22)(R)-(2-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)二甲基膦氧化物；
(23)(R)-2-(2-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)异噻唑烷1,1-二氧化物；
(24)N-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)氧杂环丁烷-2-甲酰胺；
(25)11-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-5-甲基-7,11-二氢苯并[d]咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-b]氮杂-6(5H)-酮；
(26)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)丙酸；
(27)2-(3-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)丙酸；
(28)2-(3-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)丙酸；
(29)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-(二甲基次磷酰基)苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(30)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环戊基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(31)(R)-1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-6-(噻吩-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶；
(32)(R)-4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)噻吩-3-甲酸；
(33)(R)-4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)噻吩-2-甲酸；
(34)(R)-4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酸；
(35)(R)-4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)噻唑；
(36)(R)-1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶；
(37)(R)-N1-((4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)噻吩-2-基)甲基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺；
(38)(R)-N1-((4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)噻吩-3-基)甲基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺；
(39)2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-(二氟甲基)苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(40)2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(41)2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(42)2-氨基-2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)乙酸；
(43)2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-2-羟基乙酸；
(44)2-氰基-2-(2-((1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酸甲酯；
(45)(4-(2-((1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-2-基)甲醇；
(46)(1-(2-((1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-2-基)甲醇；
(47)2-(5-氰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(48)2-(5-氰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(49)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)丙酸；
(50)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸；
(51)2-(5-氨基甲酰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(52)2-(5-氨基甲酰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(53)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)丙酸；
(54)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)丙酸；
(55)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)丙酸；
(56)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(二甲基磷酰基)苯基)丙酸；
(57)(R)-1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-6-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶；
(58)(R)-4-(4-(1-(1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉；
(59)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-异丙基氧基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(60)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-(二氟甲基)苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(61)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(62)2-(2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-2-羟基乙酸；
(63)(R)-2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(64)(S)-2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(65)(R)-2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(66)(S)-2-(5-氨基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(67)(R)-2-(5-氰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(68)(S)-2-(5-氰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(69)(R)-2-(5-氰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(70)(S)-2-(5-氰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(71)(R)-2-(5-氨基甲酰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(72)(S)-2-(5-氨基甲酰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；
(73)(R)-2-(5-氨基甲酰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸；和
(74)(S)-2-(5-氨基甲酰基-2-(1-((R)-1-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)丙酸。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。
第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药制成，或者由上述药物组合物制成。
第五方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
优选地，在上述用途中，所述至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症选自糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖症、肝脏疾病(特别是非酒精性脂肪性肝炎，NASH)和神经退行性疾病。
第六方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
发明的效果
本发明的化合物针对GLP-1受体具有优异的体外激动活性，代谢稳定性好，且安全性高，使其可以作为GLP-1受体激动剂，对于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的包括糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖症、肝脏疾病(特别是非酒精性脂肪性肝炎)和神经退行性疾病在内的多种疾病和/或病症具有良好的效果。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸(可形成硫酸盐或酸式硫酸盐)、磷酸(可形成磷酸盐或酸式磷酸盐)等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸(可形成柠檬酸单盐、二盐或三盐)、马来酸(可形成马来酸单盐或二盐)、富马酸(可形成富马酸单盐或二盐)、琥珀酸(可形成琥珀酸单盐或二盐)、酒石酸(可形成酒石酸单盐或二盐)、乙二酸(可形成乙二酸单盐或二盐)、丙二酸(可形成丙二酸单盐或二盐)、苹果酸(可形成苹果酸单盐或二盐)、草酸(可形成草酸单盐或二盐)、乳酸、丙酮酸、水杨酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、羟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。应该理解的是，本发明涵盖拥有SOS1抑制活性的所有溶剂化物形式。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而形成的立体异构体；在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧。除非另外指出，本发明的化合物的所有顺反异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环的一价基团，其环原子均为C原子，例如可以具有6至20、6至14或6至12个C原子。芳基的非限制性实例包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。术语“C6-10芳基”是指具有6-10个C原子的芳基，C6-10芳基的非限制性实例包括(但不限于)苯基、萘基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环的一价基团，其至少一个(例如1、2、3或4个)环原子为选自N、O、S和P的杂原子，其余环原子为C，例如可以为5至10元环，尤其是5至8元环。杂芳基的非限制性实例包括(但不限于)
等。术语“5至10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的杂芳基，其中可以含有1至4个选自N、O、S和P的杂原子，5至10元杂芳基的非限制性实例包括(但不限于)呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基和喹啉基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但非完全不饱和的，例如具有1或2个双键)单环、桥环或螺环的一价基团，其至少一个(例如1、2、3或4个)环原子为选自N、O、S和P的杂原子，其余环原子为C，例如可以为3至14元环，甚至是3至6元环。术语“3至14元杂环基”是指具有3至14个环原子的杂环基，其中可以含有1至4个选自N、O、S和P的杂原子；术语“3至6元杂环基”是指具有3至6个环原子的杂环基，其中可以含有1或2个选自N、O、S和P的杂原子；术语“5至15元杂环基”是指具有5至15个环原子的杂环基，其中可以含有1至5个选自N、O、S和P的杂原子。
饱和的3元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基等；饱和的4元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)吖丁啶基、噁丁啶基、噻丁啶基等；饱和的5元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基等；饱和的6元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、环戊亚砜基、环戊砜基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、1,4-二磷六环基、1,4-氮磷六环基、4-氧化基-1,4-氮磷六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基等；饱和的7元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基等。
部分不饱和的杂环基的非限制性实例包括(但不限于)
等。
术语“烷基”是指直链或支链的一价烃基，不含有不饱和度。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个C原子的烷基；术语“C1-4烷基”是指具有1至4个C原子的烷基。C1-6烷基的非限制性实例包括(但不限于)甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)等。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，例如可以具有2至20个C原子。术语“C2-6烯基”是指具有2至6个C原子的烯基；术语“C2-4烯基”是指具有2至4个C原子的烯基。C2-6烯基的非限制性实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的直链或支链的一价烃基，例如可以具有2至20个C原子。术语“C2-6炔基”是指具有2至6个C原子的炔基；术语“C2-4炔基”是指具有2至4个C原子的炔基。C2-6炔基的非限制性实例包括(但不限于)乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“卤代烷基”是指直链或支链的一价基团，其由烷基中的至少一个H原子被卤素原子取代后形成，不含有不饱和度。术语“C1-6卤代烷基”是指具有1至6个C原子的卤代烷基；术语“C1-4卤代烷基”是指具有1至4个C原子的卤代烷基。C1-6卤代烷基的非限制性实例包括(但不限于)-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3等。
术语“羟烷基”是指直链或支链的一价基团，其由烷基中的至少一个氢原子被羟基取代后形成，不含有不饱和度。术语“C1-6羟烷基”是指具有1至6个C原子的羟烷基；术语“C1-4羟烷基”是指具有1至4个C原子的羟烷基。C1-6羟烷基的非限制性实例包括(但不限于)-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH等。
术语“环烷基”是指完全饱和的单环或多环(例如螺环、稠环或桥环)的一价环状烃基，例如可以具有3至20、3至12、3至6或5至6个C原子。术语“C3-14环烷基”是指具有3至14个C原子的环烷基；术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个C原子的环烷基。单环的C3-14环烷基的非限制性实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；多环的C3-14环烷基包括(但不限于)十氢萘基、金刚烷基等。
术语“环烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的单环或多环(例如螺环、稠环或桥环，但非芳环)的一价环状烃基，例如可以具有3至20、3至12、3至6或5至6个C原子。术语“C3-14环烯基”是指具有3至14个C原子的环烯基，C3-14环烯基的非限制性实例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团，在某些情况下，氨基还可以表示结构中的至少一个H原子进一步被烷基(例如C1-6烷基)取代所形成的一价基团。
术语“亚氨基”是指＝NH基团，在某些情况下，亚氨基还可以表示结构中的H原子进一步被烷基(例如C1-6烷基)取代所形成的二价基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“氧代基”是指与C原子连接的＝O基团，而术语“氧化基”是指与硫原子或磷原子连接的＝O基团。
术语“硫代基”是指＝S基团。
术语“单键”是指原子之间用于相互连接或相互作用的化学键，例如离子键、共价键、配位键等；在有机化合物的分子结构中，单键通常为共价键。
术语“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，杂环基“任选地”被卤素取代，是指杂环基可以是未被取代的，也可以是被卤素原子单取代、多取代或完全取代的。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[用作GLP-1受体激动剂的杂环化合物]
本发明提供了一系列新型用作GLP-1受体激动剂的杂环化合物或其药学上可接受的形式，例如可以为该类化合物的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
在本发明的一项实施方案中，该类化合物如式I所示：
其中：
表示单键或双键；
X1为N或CR4；
X2为N或CR4；
X3为N或CR4；
X4为N、NR4或CR4；
X5为N或CR4；或者，X5不存在，X4与X6通过相连；
X6为N、C(＝O)或CR4；
X7为N或C；
环A选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
环B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基和硝基；
若存在，每一个R2独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、硝基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
若存在，每一个R3独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、硝基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
若存在，每一个R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR4a和-NR4aR4b；若存在，R4a和R4b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
或者，当X1、X2和X3中的至少一个为CR4，且存在至少一个R3时，至少一对R4和R3连同各自所连接的原子一起形成5至15元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、＝O、＝CH2和＝NH；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6；
其中所述杂环基和杂芳基独立地含有一个或多个选自N、O、S和P的杂原子作为环原子；
并且，同时满足以下条件：
1)当X5不存在，X1、X3和X6为CH，X2、X4和X7为N，环A为为R1为甲基时，R3不为/>和
2)当X5不存在，X1、X2、X3和X6为CH，X4和X7为N，环A为为R1为甲基时，R3不为/>
在本发明的一项实施方案中，式I中的每一个R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基和氨基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的每一个R4独立地选自氢、C1-6烷基和氨基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的每一个R4独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和氨基。
在本发明的一项实施方案中，式I中存在X5，选自下列片段：
其中：R4如式I中所定义；优选地，每一个R4独立地选自氢和C1-6烷基；更优选地，R4为氢。
在本发明的另一项实施方案中，式I中不存在X5，为/>选自下列片段：/>
优选下列片段：
更优选下列片段：
其中：R4如式I中所定义；优选地，每一个R4独立地选自氢和C1-6烷基；更优选地，R4为氢。
在本发明的一项实施方案中，式I中的环B选自C6-10芳基和5至10元杂芳基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的环B为C6-10芳基。
在本发明的一项更具体实施方案中，式I中的环B为苯基。
在本发明的一项实施方案中，式I中的m为0、1、2或3。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的m为0，即环B未被R2取代基取代。
在本发明的另一项具体实施方案中，式I中的m为1，即环B被1个R2取代基取代，且该R2取代基在环B的任一可取代位点上进行取代，优选在环B(例如苯环)的2位上进行取代。
在本发明的又一项具体实施方案中，式I中的m为2，即环B被2个R2取代基取代，且该2个R2取代基在环B的任二可取代位点上进行取代，优选在环B(例如苯环)的2/6位上进行取代。
在本发明的再一项具体实施方案中，式I中的m为3，即环B被3个R2取代基取代，且该3个R2取代基在环B的任三可取代位点上进行取代，优选在环B(例如苯环)的2/3/6位上进行取代。
在本发明的一项实施方案中，式I中的每一个R2独立地选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素和-P(＝O)(C1-6烷基)2。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的每一个R2独立地选自-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和-P(＝O)(C1-6烷基)2。
在本发明的一项更具体实施方案中，式I中的每一个R2独立地选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、碘、二甲基次磷酰基和二乙基次磷酰基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的选自下列基团：/>
优选下列基团：
更优选下列基团：
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的环A为C6-10芳基。在本发明的一项更具体实施方案中，式I中的环A为苯基。
在本发明的另一项具体实施方案中，式I中的环A为5至10元杂芳基。
在本发明的另一项更具体实施方案中，式I中的环A为呋喃基(例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)或吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。
在本发明的又一项具体实施方案中，式I中的环A为3至6元杂环基。
在本发明的又一项更具体实施方案中，式I中的环A为二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)。
在本发明的一项实施方案中，式I中的n为0或1。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的n为0，即环A未被R3取代基取代。
在本发明的另一项具体实施方案中，式I中的n为1，即环A被1个R3取代基取代，且该R3取代基在环A的任一可取代位点上进行取代，优选在环A(例如苯环)的2位上进行取代。
在本发明的另一项具体实施方案中，式I中的n为2，即环A被2个R3取代基取代，且该2个R3取代基在环A的任二可取代位点上进行取代，优选在环A(例如苯环)的2/4位上进行取代。
在本发明的一项实施方案中，式I中的每一个R3独立地选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、氰基、羧基、卤素、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、羧基、卤素和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的每一个R3独立地选自C1-6烷基、5至10元杂芳基、3至6元杂环基、氨基、氰基、羧基、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选C1-6烷基、5至10元杂芳基、3至6元杂环基、氨基、羧基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、杂芳基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基，优选＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的每一个R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、二氮杂/>基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、二甲基次磷酰基和二乙基次磷酰基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂/>基、二氮杂/>基、氨基、羧基、二甲基次磷酰基和二乙基次磷酰基，其各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、(甲氨基)甲氨基(即，-NHCH2NHCH3)、2-(甲氨基)乙氨基(即，-NHCH2CH2NHCH3)、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、氧杂环丙-2-基甲酰基、氧杂环丁-2-基甲酰基和氧杂环丁-3-基甲酰基，优选＝O、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、(甲氨基)甲氨基(即，-NHCH2NHCH3)、2-(甲氨基)乙氨基(即，-NHCH2CH2NHCH3)、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、氧杂环丙-2-基甲酰基、氧杂环丁-2-基甲酰基和氧杂环丁-3-基甲酰基。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的选自下列基团：/>
或者，选自下列基团：
优选下列基团：
更优选下列基团：
进一步优选下列基团：
在本发明的一项实施方案中，式I中的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基和卤素。
在本发明的一项具体实施方案中，式I中的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C3-6环烷基。
在本发明的一项更具体实施方案中，式I中的R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明的一项进一步具体实施方案中，式I中的R1为甲基。
在本发明的一项实施方案中，式I中连接R1的碳原子为手性碳原子；相应地，式I化合物如式I’或式I”所示，优选如式I’所示：
其中：X1～X7、环A、环B、R1～R3、m和n如式I中所定义。
在本发明的一项实施方案中，杂环基和杂芳基各自含有1至5个选自N、O、S和P的杂原子作为环原子。
在本发明的另一项实施方案中，杂环基和杂芳基各自含有1至3个选自N、O、S和P的杂原子作为环原子。
具体地，本发明的用作GLP-1受体激动剂的杂环化合物包括(但不限于)下列化合物：
/>
/>
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。
术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等中的一种或几种。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。
[药物制剂]
术语“药物制剂”是指按照一定的形式制备而得的，可供患者使用的药物成品。
本发明提供了一种药物制剂，其由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物制成。
在本发明的一项实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的固体制剂，包括(但不限于)药学上可接受的胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。该固体制剂可以采用包衣或壳材料(如肠溶衣或本领域公知的其他材料)进行包衣或微囊化。该固体制剂可以包含不透明剂，并且其中的活性成分能够以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。另外，活性成分也可与上述载体中的一种或多种形成微胶囊形式。
在本发明的另一项实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的液体剂型，包括(但不限于)药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。
在本发明的再一项实施方案中，上述药物制剂为用于胃肠外注射的剂型，包括(但不限于)生理上可接受的无菌的含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。
在本发明的又一项实施方案中，上述药物制剂为用于局部给药的剂型，包括(但不限于)软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂、吸入剂等。
[医药用途]
无论是上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，还是上述药物组合物，抑或是上述药物制剂，都能够对GLP-1受体表现出激动活性，因此本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症(包括糖尿病，特别是II型糖尿病；肥胖症；肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎；神经退行性疾病等)的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗肥胖症的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗肝脏疾病(特别是非酒精性脂肪性肝炎)的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂，其用于预防和/或治疗至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症(包括糖尿病，特别是II型糖尿病；肥胖症；肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎；神经退行性疾病等)。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症(包括糖尿病，特别是II型糖尿病；肥胖症；肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎；神经退行性疾病等)的方法，其包括将于预防和/或治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂施用于对其有需求的个体。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂(例如，糖尿病治疗剂)。
以糖尿病为例，术语“治疗剂”可以理解为“糖尿病治疗剂”(或“抗糖尿病药物”、“降糖药”)，是指能够有效控制和/或降低血糖水平的药物组合物或药物制剂。常见的糖尿病治疗剂包括(但不限于)胰岛素及其类似物(例如，胰岛素Aspart、胰岛素Detemir等)、磺酰脲类促泌剂(例如，格列吡嗪、格列本脲等)、苯茴酸类衍生物促泌剂(例如，瑞格列奈、那格列奈等)、二甲双胍类(例如，盐酸二甲双胍)、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂(例如，吡格列酮、罗格列酮等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖等)、二肽基肽酶-IV抑制剂(例如，西格列汀、阿格列汀等)、GLP-1受体激动剂(例如，利拉鲁肽、艾塞那肽等)和中成药(例如，消渴丸、玉泉丸、参芪降糖颗粒等)。
在本发明的一项实施方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂既可以单独施用，也可以与其他治疗剂(例如，糖尿病治疗剂)组合施用。该联合治疗可以通过同时、顺序或分开施用不同的治疗剂(例如，糖尿病治疗剂)来实现。
以下将结合具体实施例来进一步描述本发明中的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得，所使用的实验方法均为本领域常规方法。
实施例1：化合物1的制备
(1)化合物1-1的合成
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物1-1a(20g，88.53mmol，1eq)、环丙基三氟硼酸钾(17.03g，115.09mmol，1.3eq)、Xantphos(5.12g，8.85mmol)、碳酸钾(36.71g，265.59mmol，3eq)和Pd(OAc)2(0.99g，4.43mmol)，再加入甲苯(300mL)和水(100mL)，加毕，控温85℃反应16h；反应完毕，降至室温，加入乙酸乙酯(200mL)，有机相依次用1M盐酸(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)各洗涤1次，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚)，得到化合物1-1b(16g，收率96％)。
氮气保护下，向反应瓶中依次加入二异丙胺(16.91g，167.11mmol，2eq)和THF(85mL)，然后降温至0℃，并控温缓慢滴加正丁基锂(1.6M，104ml，167.11mmol，2eq)，加毕保温反应1h，然后降温至-78℃，缓慢滴入化合物1-1b(15.54g，83.55mmol，1.0eq)的THF(78mL)溶液，加毕，保持-78℃反应1h，再缓慢加入DMF(13.43g，183.82mmol，2.2eq)，加毕，保持-78℃反应2h；反应完毕，向体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤1次，有机相旋干，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝30/1，v/v)，得到化合物1-1c(13.85g，收率77％)。
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物1-1c(13.85g，64.72mmol，1eq)、二氯甲烷(140mL)、碳酸铯(42.17g，129.44mmol，2eq)和S-叔丁基亚磺酰胺(7.84g，64.72mmol，1eq)，加毕，回流反应3h；反应完毕，体系降至室温后过滤，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10/1，v/v)，得到化合物1-1d(18.16g，收率88％)；MS:m/z 317.8[M+1]+。
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物1-1d(18.16g，57.28mmol，1eq)、溴化铜(640mg，2.86mmol，0.05eq)和二氯甲烷(180mL)，体系降温至0-5℃后，缓慢加入甲基溴化镁(3M，28.6ml，85.92mmol，1.5eq)，加毕，控温反应2h；反应完毕，体系用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，分液，有机相再用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤1次，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到化合物1-1e(13.64g，收率72％)；MS:m/z333.8[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物1-1e(13.64g，40.92mmol，1eq)和甲醇(20mL)，然后降温到0-5℃后，加入4M盐酸二氧六环溶液(20mL)，加毕反应30min；反应完毕，体系旋干，向体系中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，有机相用水再洗涤一次(30mL)，合并水相，用1M氢氧化钠水溶液调节pH为9～10，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，浓缩，即可得到化合物1-1(9.00g，收率96％)；MS:m/z 229.8[M+1]+。
(2)化合物1-2的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物1-2a(22g，96mmol，1eq)和THF(330mL)，降温至-78℃后，缓慢加入LiHDMS(1M，124ml，125mmol，1.3eq)，加毕，保温反应1h，然后缓慢滴入碘甲烷(7.7ml，120mmol)，加毕，升温至-20℃反应1h；反应完毕，体系用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，分液，有机相再用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤1次，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10/1，v/v)，得到化合物1-2b(22.9g，收率98％)。
氮气保护下，向反应瓶依次加入化合物1-2b(1.55g，6.38mmol，1eq)、联硼酸频哪醇酯(2.43g，9.57mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(260mg，0.32mmol，0.05eq)、KOAc(1.25g，12.7mmol，2eq)和1,4-二氧六环(16mL)，然后加热到90℃反应6h；反应完毕，向体系加入乙酸乙酯(30mL)，分液，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10/1，v/v)，得到化合物1-2(1.46g，收率78％)；MS:m/z 290.8[M+1]+。
(3)化合物1的合成
向反应瓶中依次加入化合物1a(500mg，1.79mmol，1eq)、化合物1-1(409mg，1.79mmol，1eq)、碳酸钾(494mg，3.57mmol，2eq)、三乙胺(362mg，3.57mmol，2eq)和THF(10mL)，加毕，升温至70℃反应20min；反应完毕，将体系倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝5/1，v/v)，得到化合物1b(757mg，收率99％)；MS:m/z 430.0[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物1b(737mg，1.72mmol，1eq)、二氯化锡(1.63g，8.59mmol，5eq)和乙醇(10mL)，加热到90℃反应1h；反应完毕，体系降至室温后，用碳酸氢钠水溶液调节pH为8～9，再加入乙酸乙酯(20mL)，过滤，分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤1次，有机相干燥，旋干，得到化合物1c(450mg，收率66％)；MS:m/z 400.0[M+1]+。
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物1c(400mg，1.00mmol，1eq)、二氯甲烷(5mL)和TEA(304mg，3.00mmol，3eq)，降温至0℃后，加入三光气(176mg，0.60mmol，0.6eq)，加毕室温搅拌反应1h；反应完毕，向体系中加入10％碳酸氢钠水溶液(5mL)，再加入乙酸乙酯萃取(5ml*3)，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物1d(310mg，收率73％)；MS:m/z 425.8[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物1d(55mg，0.13mmol，1eq)、化合物1-2(56mg，0.19mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(19mg，0.026mmol，0.2eq)以及磷酸钾(82mg，0.39mmol，3eq)，用二氧六环/乙醇/水(16.5ml/5.5ml/5.5ml)做溶剂，氮气保护下加热至100℃反应6h；反应完毕，将反应体系倒入水中(5mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合并乙酸乙酯相，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物1e(30mg，收率46％)；MS:m/z 509.8[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物1e(30mg，0.059mmol，1eq)和氢氧化钠(9mg，0.236mmol，4eq)，用异丙醇/水(1mL/1mL)做溶剂，室温反应1h；反应完毕，将反应体系用稀盐酸调节pH为5～6，二氯甲烷萃取(3mL*3)，浓缩，粗品进行反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到纯的化合物1(6.45mg，收率22％)；MS:m/z 496.0[M+1]+。
实施例2：化合物2的制备
向反应瓶中加入化合物1(49.6mg，0.1mmol，1eq)和THF(3mL)，降温至0℃，然后加入NaH(16mg，0.4mmol，4eq)，加毕，控温搅拌反应30min，然后加入碘甲烷(21.3mg，0.15mmol，1.5eq)，室温反应1h；反应完毕，将反应体系用稀盐酸调节pH为5～6，二氯甲烷萃取(3mL*3)，浓缩，粗品进行反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到纯的化合物2(5.58mg，收率11％)；MS:m/z 510.1[M+1]+。
实施例3：化合物3的制备
向反应瓶中依次加入化合物3a(690mg，3.56mmol，1eq)、化合物1-1(819mg，3.56mmol，1eq)、碳酸钠(754mg，7.12mmol，2eq)和异丙醇(10mL)，加毕，室温搅拌反应12小时；反应完毕，将体系倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝5/1，v/v)，得到化合物3b(1.11g，收率80％)；MS:m/z 387.0[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物3b(1.11g，2.59mmol，1eq)、原甲酸三乙酯(3.07g，20.72mmol，8eq)和乙酸(5ml)，升温至80℃后，加入铁粉(1.12g，19.95mmol，7.7eq)，然后升温至90℃反应4h；反应完毕，体系浓缩，加入10％碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，有机相浓缩，粗品经柱层析纯化，得到化合物3c(560mg，收率53％)；MS:m/z367.0[M+1]+。
化合物3d、化合物3的制备方法分别参照实施例1中化合物1e和化合物1的方法。
化合物3粗品经反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到纯的化合物3(5.8mg，收率18％)；MS:m/z 481.1[M+1]+。
实施例4：化合物4的制备
向反应瓶中依次加入化合物1c(400mg，1.00mmol，1.0eq)、乙酸(4ml)和水(4ml)，0℃条件下加入亚硝酸钠(82.79mg，1.2mmol，1.2eq)，加毕，冰浴下继续反应1.5h；反应完毕，加入浓硫酸(0.1mL)，并室温下反应1.5h；反应完毕，再加入浓硫酸(0.1mL)、亚硝酸钠(20.69mg，0.3mmol，0.3eq)，继续室温反应1h；反应完毕，反应体系用20％氢氧化钠溶液调节pH至8-9，再加入水(50mL)，水相乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相浓缩，得到化合物4a(300mg，收率73％)；MS:m/z 410.8[M+1]+。
化合物4b和化合物4的制备方法分别参照实施例1中化合物1e和化合物1的方法。
化合物4粗品经反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到纯的化合物4(15.8mg，收率28％)；MS:m/z 481.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.63-9.57(m,1H),7.92(dd,J＝18.9,8.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.06-6.96(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.34(dd,J＝7.1,1.5Hz,3H),1.21(dd,J＝7.1,4.3Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。
实施例5：化合物5的制备
除了将化合物1-1替换为化合物5-1，其余按照与化合物1c基本相似的操作合成化合物5c；除了将化合物4a替换为化合物5c，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物5(18.8mg，收率29％)；MS:m/z 509.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),7.51(s,1H),7.43-7.42(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝10.0Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),1.27(dd,J＝18.6,6.7Hz,8H),0.99-0.96(m,1H),0.93(d,J＝7.9Hz,4H),0.64-0.61(m,2H)。
实施例6：化合物6的制备
除了将化合物5-1替换为化合物6-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物6(19.2mg，收率31％)；MS:m/z 507.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.63-9.57(m,1H),7.92(dd,J＝18.9,8.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.06-6.96(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.39-2.28(m,3H),2.20-2.09(m,1H),1.23-1.21(m,1H),1.11-0.95(m,4H),0.69-0.65(m,4H)。
实施例7：化合物7的制备
除了将化合物5-1替换为化合物7-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物7(9.2mg，收率31％)；MS:m/z 493.1[M+1]+。
实施例8：化合物8的制备
除了将化合物5-1替换为化合物8-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物8(29.2mg，收率32％)；MS:m/z 459.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝9.8Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.66(s,1H),7.40-7.48(m,4H),6.68(t,J＝7.2Hz,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,1H),2.11(t,J＝6.6Hz,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例9：化合物9的制备
除了将化合物5-1替换为化合物9-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物9(26.2mg，收率35％)；MS:m/z 491.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,3H),6.95(q,J＝7.0Hz,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例10：化合物10的制备
除了将化合物5-1替换为化合物10-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物10(22.2mg，收率29％)；MS:m/z 509.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.63-9.57(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.06-6.96(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.34(d,J＝7.1Hz,3H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例11：化合物11的制备
除了将化合物5-1替换为化合物11-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物11(18.2mg，收率28％)；MS:m/z 471.0[M+1]+。
实施例12：化合物12的制备
除了将化合物5-1替换为化合物12-1，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物12(11.8mg，收率28％)；MS:m/z 499.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.49(s,1H),9.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.28(m,4H),7.27-7.19(m,2H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.83(q,J＝7.0Hz,1H),4.66(p,J＝6.0Hz,1H),3.82(q,J＝7.0Hz,1H),2.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.19(m,9H)。
实施例13：化合物13的制备
除了将化合物1c替换为化合物3b，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物13(12.6mg，收率29％)；MS:m/z 482.1[M+1]+。
实施例14：化合物14的制备
除了将化合物5b替换为化合物14a，其余按照与化合物5基本相似的操作合成化合物14(8.6mg，收率25％)；MS:m/z 482.1[M+1]+。
实施例15：化合物15的制备
称取化合物4(25mg，1.0eq.)、甲胺盐酸盐(3.0eq.)、EDCI(2.0eq.)、HOAT(2.0eq.)和NMM(5.0eq.)至于反应瓶中，加入DMSO(1mL)，室温反应5小时，反应完成后，加水、乙酸乙酯萃取(25mL*3)，分液，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得化合物15(18mg，收率70％)；MS:m/z 494.1[M+1]+。
实施例16：化合物16的制备
除了将甲胺盐酸盐替换为氯化铵，其余按照与化合物15基本相似的操作合成化合物16(8.6mg，收率52％)；MS:m/z 480.1[M+1]+。
实施例17：化合物17的制备
除了将甲胺盐酸盐替换为二甲胺盐酸盐，其余按照与化合物15基本相似的操作合成化合物17(6.9mg，收率59％)；MS:m/z 508.2[M+1]+。
实施例18：化合物18的制备
在-78℃下，向2,4-二氯-1-氟苯(165.0g，1.0mol)的THF(500ml)中的溶液中加入正丁基锂(420ml，2.5M，1.05mol)。保持-78℃下搅拌1h，加入环氧乙烷(44.0g，1.0mol)。-78℃搅拌2h后用饱和NH4Cl(200mL)溶液淬灭反应。用EtOAc(200ml*3)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)和盐水(100ml*2)洗涤有机相，再用Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，得到无色液体化合物18-b(156.7g，收率82％)；MS:m/z 208.9[M+1]+。
在0℃下，向化合物18-b(156.7g，750.0mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶N-氧化物(TEMPO，129.0g，825.0mmol)的磷酸盐缓冲液(pH＝6.5，500mL)中缓慢滴加亚氯酸钠溶液；升温至25℃搅拌3h后，向反应液中加入1N HCl调节pH至2-3，用EtOAc(200ml*3)萃取，合并有机相，有机相用水(100ml*2)、食盐水(100ml*2)洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物18-c，为白色固体(150.5g，收率94％)；MS:m/z 222.9[M+1]+。
将化合物18-c(150.5g，674.9mmol)溶解在SOCl2(100mL)中并回流1h，蒸馏混合物以除去过量的SOCl2，将残余物重新溶解在DCM(100mL)中；在0℃下，将混合物滴加到氨水(300mL)中，升温至25℃搅拌3h后，过滤混合物，滤饼层用水(100ml*2)洗涤，干燥，得到化合物18-d，为白色固体(142.3g，收率95％)；MS:m/z 221.9[M+1]+。
在0℃下，向化合物18-d(142.3g，641.0mmol)的吡啶(1000mL)溶液中，滴加SOCl2(380g，3.2mol)。保持0℃搅拌2h后，用冰水(200mL)淬灭混合物；用石油醚(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和硫酸铜(II)溶液(100mL*2)、食盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物18-e，为灰白色固体(85.9g，收率66％)；MS:m/z 203.9[M+1]+。
在0℃下，向化合物18-e(85.9g，421.1mmol)的DMF(500mL)溶液中，加入NaH(60％纯度，42.1g，1.05mmol)；升温至25℃搅拌1h后，加入碘甲烷(71.7g，505mmol)，保持此温度搅拌3h，混合物用饱和NH4Cl(200mL)溶液淬灭；用EtOAc(200mL×3)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)、盐水(100ml*2)洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩后，粗产品通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1，v/v)纯化，得到化合物18-f，为灰白色固体(10.0g，收率11％)；MS:m/z217.9[M+1]+。
N2氛围下，将化合物18-f(10.0g，43.47mmol)的无水甲苯(100mL)的溶液降温至-78℃，再向其中缓慢滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H，1M，65.2ml，65.2mmol)，混合物在-78℃下搅拌1h后，升温至0℃，用1N HCl(100mL)淬灭，搅拌30min，用DCM(200mL×3)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，再用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到化合物18-g，为灰白色固体(6.2g，收率61％)；MS:m/z 220.9[M+1]+。
N2氛围下，将5-溴-2-氟吡啶(6.2g，35.4mmol)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，体系降温至-78℃，再向其中滴加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(LiHMDS，1M，48.3ml，48.3mmol)，搅拌30min后，向混合物中加入化合物18-g(7.5g，32.2mmol)的无水四氢氟醚(20mL)溶液，再搅拌1h；体系升温至0℃，混合物用饱和NH4Cl(50mL)溶液淬灭，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，用盐水(100ml*2)洗涤有机相，再用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩后，粗产品通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝50:1)纯化，得到呈灰白色固体的化合物18-h(11.0g，收率82％)；MS:m/z395.9[M+1]+。
在25℃下，向化合物18-h(11.0g，26.9mmol)的DCM(50mL)溶液中加入氯铬酸吡啶铵(PCC，11.6g，53.8mmol)，搅拌4h后，体系真空浓缩得到粗产品。再通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝50:1，v/v)纯化，得到化合物18-i，为灰白色固体(10.6g，收率97％)；MS:m/z 393.9[M+1]+。
向化合物18-i(10.6g，26.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入50％水合肼(15.6g，156mmol)并回流10h；蒸馏混合物以除去过量的EtOH并用水(100mL)稀释，过滤，形成的滤饼层用水(100mL)洗涤；所得固体通过硅胶柱色谱(PE:EA＝15:1，v/v)纯化，得到化合物18-j，为灰白色固体(8.5g，收率82％)；MS:m/z 387.9[M+1]+。
化合物18-k和化合物18的制备方法分别参照实施例1中化合物1e和化合物1的方法。
化合物18粗品经反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到纯的化合物18(25.8mg，收率17％)；MS:m/z 458.1[M+1]+。
实施例19：化合物19的制备
向反应瓶中加入化合物1b(1.11g，2.58mmol，1eq)、原甲酸三乙酯(3.07g，20.72mmol，8eq)和乙酸(5ml)，升温至80℃后，加入铁粉(1.12g，19.95mmol，7.7eq)，然后升温至90℃反应4h；反应完毕，体系浓缩，加入10％碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，有机相浓缩，粗品经柱层析纯化，得到化合物19a(515mg，收率49％)；MS:m/z409.9[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物19a(53mg，0.13mmol，1eq)、噻吩-3-硼酸(24mg，0.19mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(19mg，0.026mmol，0.2eq)以及磷酸钾(82mg，0.39mmol，3eq)，用二氧六环/乙醇/水(16.5ml/5.5ml/5.5ml)做溶剂，氮气保护下加热至100℃反应6h；反应完毕，将反应体系倒入水中(5mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合并乙酸乙酯相，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物19(30mg，收率56％)；MS:m/z 414.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(d,J＝3.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.68(d,J＝5.1Hz,1H),7.51(d,J＝5.1,Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),2.34(d,J＝7.1Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。
实施例20：化合物20的制备
除了将噻吩-3-硼酸替换为化合物20-1，其余按照与化合物19基本相似的操作合成化合物20(5.8mg，收率59％)；MS:m/z 465.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.68(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.72(q,J＝8.5Hz,2H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.25(s,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。
实施例21：化合物21的制备
除了将噻吩-3-硼酸替换为化合物21-1，其余按照与化合物19基本相似的操作合成化合物21(8.5mg，收率55％)；MS:m/z 490.1[M+1]+。
实施例22：化合物22的制备
除了将噻吩-3-硼酸替换为化合物22-1，其余按照与化合物19基本相似的操作合成化合物22(11.5mg，收率61％)；MS:m/z 484.1[M+1]+。
实施例23：化合物23的制备
除了将噻吩-3-硼酸替换为化合物23-1，其余按照与化合物19基本相似的操作合成化合物23(6.4mg，收率51％)；MS:m/z 527.1[M+1]+。
实施例24：化合物24的制备
除了将噻吩-3-硼酸替换为化合物24-1，其余按照与化合物19基本相似的操作合成化合物24(7.5mg，63％)；MS:m/z 507.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.68(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),5.84-5.82(m,1H),4.72-4.70(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。
实施例25：化合物25的制备
向反应瓶中依次加入化合物25-a(2.64g，10.0mmol，1.0eq)、乙腈(20ml)和化合物1-1(2.29g，10.0mmol，1.0eq)，加毕，升温至40℃反应5h；反应完毕，加入水(10mL)，再加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物25-b(3.15g，收率66％)；MS:m/z 474.0[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物25-b(3.15g，6.6mmol，1.0eq)、乙醇(10ml)和二氯化锡(1.88g，9.9mmol，1.5eq)，加毕，升温至85℃反应2h；反应完毕，加入水(10mL)，再加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物25-c(2.15g，收率76％)；MS:m/z 424.0[M+1]+。
化合物25-d的制备方法参照实施例1中化合物1e的方法；MS:m/z 508.2[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物25-d(1.52g)和乙醇(10ml)，加毕，升温至85℃反应2h；反应完毕，加入水(10mL)，再加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C1820*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物25(9.5mg，收率16％)；MS:m/z 476.1[M+1]+。
实施例26：化合物26的制备
向反应瓶中依次加入化合物1c(100mg)、醋酸(0.1mL)、40％氯乙醛溶液(0.2mL)和乙醇(3mL)，加毕，升温至80℃反应5h；反应完毕，加入水(10mL)，再加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物26a(58mg，收率53％)；MS:m/z438.0[M+1]+。
化合物26b和化合物26制备方法分别参照实施例1中化合物1e和化合物1的方法。
化合物26粗品经反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到纯的化合物26(2.8mg，收率13％)；MS:m/z 508.1[M+1]+。
实施例27：化合物27的制备
除了将化合物1d替换为化合物19a，化合物1-2替换为化合物27-1，其余按照与化合物1基本相似的操作合成化合物27(7.5mg，收率83％)；MS:m/z 481.1[M+1]+。
实施例28：化合物28的制备
除了将化合物1d替换为化合物19a，化合物1-2替换为化合物28-1，其余按照与化合物1基本相似的操作合成化合物28(7.5mg，收率83％)；MS:m/z 481.1[M+1]+。
实施例29：化合物29的制备
除了将化合物4a替换为化合物29-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物29(17.5mg，收率83％)；MS:m/z 517.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.63-9.57(m,1H),7.92(dd,J＝18.9,8.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.06-6.96(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.34(dd,J＝7.1,1.5Hz,3H),2.12(s,6H),1.21(dd,J＝7.1,4.3Hz,3H)。
实施例30：化合物30的制备
除了将化合物4a替换为化合物30-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物30(17.5mg，收率83％)；MS:m/z 509.2[M+1]+。
实施例31：化合物31的制备
除了将化合物1-2替换为噻吩-3-硼酸，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物31(17.5mg，收率83％)；MS:m/z 415.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),7.68(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.51(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),2.34(d,J＝7.1Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。
实施例32：化合物32的制备
除了将化合物1-2替换为化合物32-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物32(13.5mg，收率73％)；MS:m/z 459.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.91(s,1H),9.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝3.3Hz,1H),7.73(d,J＝3.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(q,J＝7.0Hz,1H),2.32(d,J＝7.1Hz,3H),2.13-2.10(m,1H),0.99(p,J＝9.5Hz,2H),0.75-0.66(m,2H)。
实施例33：化合物33的制备
除了将化合物1-2替换为化合物33-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物33(4.6mg，收率63％)；MS:m/z 459.0[M+1]+。
实施例34：化合物34的制备
除了将化合物1-2替换为化合物34-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物34(5.6mg，收率68％)；MS:m/z 443.1[M+1]+。
实施例35：化合物35的制备
除了将化合物1-2替换为噻唑-4-硼酸频那醇酯，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物35(7.5mg，收率74％)；MS:m/z 416.0[M+1]+。
实施例36：化合物36的制备
除了将化合物1-2替换为3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物36(11.3mg，收率64％)；MS:m/z 415.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),4.16-4.15(m,2H),3.46-3.44(m,2H),2.34(d,J＝7.1Hz,3H),2.20-2.09(m,3H),1.09-0.93(m,2H),0.71(p,J＝5.0Hz,2H)。
实施例37：化合物37的制备
除了将化合物1-2替换为化合物37-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物37(23.4mg，收率54％)；MS:m/z 501.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(q,J＝7.0Hz,1H),4.03(s,2H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(s,2H),2.58(s,3H),2.34(d,J＝7.1Hz,3H),2.18-1.99(m,1H),1.24(d,J＝3.9Hz,1H),1.06-0.96(m,2H),0.72-0.70(m,2H)。
实施例38：化合物38的制备
除了将化合物1-2替换为化合物38-1，其余按照与化合物4基本相似的操作合成化合物37(23.4mg，收率54％)；MS:m/z 501.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.60(d,J＝3.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),3.87-3.74(m,3H),2.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.75(t,J＝5.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.14-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.74-0.66(m,2H)。
实施例39：化合物39的制备
向反应瓶中依次加入浓硫酸(42mL)、乙酸(50mL)、硝酸钾(2.5g，24.73mmol，1.2eq)以及化合物1-2b(5g，20.66mmol，1.0eq)，加热到120℃反应5h，反应完毕，将反应体系倒入冰水中(500mL)，用EA萃取(200mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到化合物39a(4g，收率71％)；MS:m/z 243.0[M+1]+。
将化合物39a(4g，14.65mmol，1.0eq)用甲醇(40mL)溶解在反应瓶中，再加入浓硫酸(1mL)，加热至回流温度并反应3h，反应完毕，将反应体系浓缩干，用EA(200mL)溶解，然后用水洗(200mL*2)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(200mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物39b(3.5g，收率83％)；MS:m/z 288.0[M+1]+。
将化合物39b(3.5g，12.20mmol，1.0eq)用水(40mL)和乙醇(10mL)溶解在反应瓶中，再加入氯化铵(2.61g，48.80mmol，4.0eq)和铁粉(2.73g，48.80mmol，4.0eq)，加热到80℃反应3h，反应完毕，将反应体系过滤，滤饼用EA洗涤，滤液分层，水相用EA萃取(50mL*2)，合并EA相，用饱和氯化钠水溶液洗一次(200mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)，得到化合物39c(3.0g，收率95％)；MS:m/z 258.0[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物39c(500mg，1.95mmol，1.0eq)、联硼酸频哪醇酯(741mg，2.92mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(142mg，0.19mmol，0.1eq)以及乙酸钾(382mg，3.89mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(10mL)作溶剂，氮气保护下加热到100℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(50mL)中，用EA萃取(30mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(50mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物39d(320mg，收率54％)；MS:m/z306.1[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物39-1(100mg，0.24mmol，1.0eq)、化合物39d(109mg，0.36mmol，1.5eq)、Pd(PPh3)4(41mg，0.036mmol，0.15eq)和碳酸钠(63mg，0.60mmol，2.5eq)，用1,4-二氧六环(4mL)以及水(1mL)作溶剂，氮气保护下加热到90℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(30mL)中，用EA萃取(10mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，得到粗产品39e(230mg)，未经纯化直接用于下一步；MS:m/z 519.1[M+1]+。
将化合物39e(230mg，粗品，1.0eq)用异丙醇(2mL)和水(2mL)溶解在反应瓶中，再加入氢氧化钠固体(36mg，0.89mmol，2.0eq)，室温搅拌1h，反应完毕，将反应体系用水(20mL)稀释，用稀盐酸调节pH为5-6，再用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物39(15mg，两步收率13％)；MS:m/z 505.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.72(q,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,3H),6.95(q,J＝7.0Hz,1H),5.50(s,2H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例40：化合物40的制备
按照与化合物39相似的方法合成化合物40(18mg，两步收率16％)；MS:m/z 495.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),5.50(s,2H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.93(m,2H),0.67(m,2H)。
实施例41：化合物41的制备
按照与化合物39相似的方法合成化合物41(8.9mg，两步收率16％)；MS:m/z 496.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),9.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.75-7.70(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),5.50(s,2H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.95(m,2H),0.68(m,2H)。
实施例42：化合物42的制备
称取化合物42a(5g，21.84mmol，1.0eq)加入反应瓶中，用甲醇(50mL)做溶剂，再加入浓硫酸(1mL)，回流反应3h，反应完毕，将反应体系浓缩干，加入水(300mL)和EA(300mL)，萃取分液，EA相用氯化钠饱和水溶液洗一次(300mL)，干燥并旋干，得到42b(3.8g，收率73％)；MS:m/z244.0[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物42b(1g，4.12mmol，1.0eq)和TEA(1.25g，12.35mmol，3.0eq)，用DCM(20mL)做溶剂，再加入Boc2O(1.08g，4.94mmol，1.2eq)，室温反应过夜，反应完成，将反应体系浓缩干，通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物42c(580mg，收率41％)；MS:m/z 344.0[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物42c(200mg，0.58mmol，1.0eq)、联硼酸频哪醇酯(222mg，0.87mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(42mg，0.06mmol，0.1eq)以及乙酸钾(114mg，1.16mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(6mL)作溶剂，氮气保护下加热到90℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(50mL)中，用EA萃取(30mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(50mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得到化合物42d(143mg，收率63％)；MS:m/z 392.2[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物19a(100mg，0.24mmol，1.0eq)、化合物42d(143mg，0.37mmol，1.5eq)、Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol，0.15eq)和碳酸钠(64mg，0.60mmol，2.5eq)，用1,4-二氧六环(4mL)以及水(1mL)作溶剂，氮气保护下加热到90℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(30mL)中，用EA萃取(10mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，得到化合物42e粗品，未经纯化直接用于下一步；MS:m/z 595.1[M+1]+。
将化合物42e(260mg，1.0eq)用异丙醇(3mL)和水(3mL)溶解在反应瓶中，再加入氢氧化钠固体(35mg，0.88mmol，2.0eq)，室温搅拌1h，反应完毕，将反应体系用水(20mL)稀释，用稀盐酸调节pH为5-6，再用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到化合物42f(180mg，收率71％)；MS:m/z 581.1[M+1]+。
将化合物42f(20mg)用DCM(1mL)溶解在反应瓶中，再加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1h，反应完毕，将反应体系浓缩干，用碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，再用EA萃取(20mL*3)，EA相干燥并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到化合物42(10.8g，收率65％)；MS:m/z 481.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.75(s,2H),8.03(s,1H),7.72(q,J＝8.5Hz,2H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.67(m,2H)。
实施例43：化合物43的制备
称取化合物43a(5g，21.84mmol，1.0eq)加入反应瓶中，用甲醇(50mL)做溶剂，再加入浓硫酸(1mL)，回流反应3h，反应完毕，将反应体系浓缩干，加入水(300mL)和EA(300mL)，萃取分液，EA相用氯化钠饱和水溶液洗一次(300mL)，干燥并旋干，得到化合物43b(5g，收率94％)；MS:m/z 245.0[M+1]+。
向反应瓶中依次加入浓硫酸(42mL)、乙酸(50mL)、硝酸钾(2.5g，24.73mmol，1.2eq)以及化合物43b(5g，20.61mmol，1.0eq)，加热到120℃反应5h，反应完毕，将反应体系倒入冰水中(500mL)，用EA萃取(200mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到化合物43c(7.1g，收率79％)；MS:m/z 318.0[M+1]+。
将化合物43c(2g，6.31mmol，1.0eq)和氯化亚锡(5.98g，31.55mmol，5eq)加入反应瓶中，用乙醇(20mL)做溶剂，氮气保护下加热到90℃反应3h，反应完完毕，将反应体系用碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，析出大量固体，加入EA(50mL)，搅拌后过滤，滤液萃取分液，水相再用EA萃取(50mL*3)，合并EA相，干燥并旋干，粗品通过层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，得到化合物43d(1.5g，收率83％)；MS:m/z 288.0[M+1]+。
将化合物43d(500mg，1.74mmol，1.0eq)用异丙醇(5mL)和水(5mL)溶解在反应瓶中，再加入氢氧化钠固体(279mg，6.97mmol，4.0eq)，室温搅拌1h，反应完毕，将反应体系用水(50mL)稀释，用稀盐酸调节pH为中性，再用EA萃取(50mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(50mL)，干燥，过滤并旋干，得到化合物43e(410mg，收率96％)；MS:m/z 246.0[M+1]+。
将化合物43e(200mg，0.82mmol，1.0eq)用甲醇(5mL)溶解在反应瓶中，再加入浓硫酸(0.1mL)，加热到回流温度反应3h，反应完毕，将反应体系浓缩干，用EA(30mL)溶解，然后用水洗(20mL*2)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(20mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，v/v)，得到化合物43f(150mg，收率71％)；MS:m/z260.0[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物43f(150mg，0.58mmol，1.0eq)、联硼酸频哪醇酯(221mg，0.87mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol，0.1eq)以及乙酸钾(114mg，1.16mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(5mL)作溶剂，氮气保护下加热到100℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(30mL)中，用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(50mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，得到化合物43g(100mg，收率56％)；MS:M/Z308.1[M+1]+。
向反应瓶中依次加入19a(44mg，0.11mmol，1.0eq)、化合物43g(50mg，0.16mmol，1.5eq)、Pd(PPh3)4(18mg，0.016mmol，0.15eq)和碳酸钠(30mg，0.28mmol，2.5eq)，用1,4-二氧六环(4mL)以及水(1mL)作溶剂，氮气保护下加热到90℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(30mL)中，用EA萃取(10mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，得到化合物43h粗品，直接用于下一步；MS:m/z 511.1[M+1]+。
将化合物43h(100mg，粗品，1.0eq)用异丙醇(2mL)和水(2mL)溶解在反应瓶中，再加入氢氧化钠固体(16mg，0.39mmol，2.0eq)，室温搅拌1h，反应完毕，将反应体系用水(20mL)稀释，用稀盐酸调节pH为中性，再用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到化合物43(13.8mg)；MS:m/z 497.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),9.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),5.81(s,1H),5.50(s,2H),5.23(s,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.95(m,2H),0.68-0.66(m,2H)。
实施例44：化合物44的制备
向反应瓶中加入化合物44a(1.0g，7.09mmol，1.0eq)、氰基乙酸甲酯(1.05g，10.64mmol，1.5eq)和碳酸铯(4.62g，14.18mmol，2.0eq)，用DMSO(10mL)作溶剂，加热到120℃反应5h，反应完毕，将反应体系倒入水(100mL)中，用EA萃取(30mL*2)，EA相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，得到化合物44b(1.25g，收率80％)；MS:m/z 221.0[M+1]+。
将化合物44b(1.0g，4.54mmol，1.0eq)用水(10mL)和乙醇(2.5mL)溶解在反应瓶中，再加入氯化铵(0.97g，18.18mmol，4.0eq)和铁粉(1.02g，18.18mmol，4.0eq)，加热到80℃反应3h，反应完毕，将反应体系过滤，滤饼用EA洗涤，滤液加入水(50mL)，萃取分液，水相再用EA萃取(30mL*2)，合并EA相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗一次，干燥，过滤并旋干，粗品通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)，得到化合物44c(622mg，收率72％)；MS:m/z 191.0[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物19a(50mg，0.12mmol，1.0eq)、化合物44c(28mg，0.15mmol，1.2eq)、Xantphos(14mg，0.024mmol，0.2eq)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol，0.1eq)以及叔丁醇钾(27mg，0.24mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(3mL)作溶剂，氮气保护下加热到110℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(20mL)中，用EA萃取(10mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗一次，干燥，过滤并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，得到化合物44(13.8g，收率22％)；MS:m/z 520.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),10.05(s,1H),9.18(s,1H),8.01(s,1H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),6.83(s,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.69-0.66(m,2H)。
实施例45：化合物45的制备
向反应瓶中加入化合物44a(1.0g，7.09mmol，1.0eq)、化合物45-1(1.84g，8.51mmol，1.2eq)以及碳酸铯(4.62g，14.18mmol，2eq)，用DMF(30mL)作溶剂，加热到50℃反应5h，反应完毕，将反应体系倒入水(200mL)中，用EA萃取(50mL*2)，EA相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，干燥，过滤并旋干，粗品通过层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物45a(1.0g，收率42％)；MS:m/z 338.1[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物45a(1.0g，2.97mmol，1.0eq)和氯化亚锡(2.81g，14.83mmol，5.0eq)，用乙醇(30mL)作溶剂，氮气保护下加热到90℃反应3h，反应完毕，将反应体系用碳酸氢钠水溶液调节pH为碱性，加入EA(50mL)搅拌后过滤，滤液萃取分液，水相再用EA萃取(50mL*2)，合并EA相，干燥并旋干，粗品通过层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)，得到化合物45b(834mg，收率92％)；MS:m/z 308.2[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物19a(100mg，0.24mmol，1.0eq)、化合物45b(90mg，0.29mmol，1.2eq)、Xantphos(28mg，0.048mmol，0.2eq)、Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol，0.1eq)以及叔丁醇钾(54mg，0.48mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(3mL)作溶剂，氮气保护下加热到110℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(20mL)中，用EA萃取(10mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗一次，干燥，过滤并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到化合物45c(60mg，收率38％)；MS:m/z 637.2[M+1]+。
向反应瓶中加入化合物45c(60mg，0.094mmol，1.0eq)、DCM(1mL)和TFA(1mL)，室温反应1h，反应完毕，将反应体系浓缩干，用碳酸氢钠水溶液调节pH为碱性，再用EA萃取(10mL*3)，EA相干燥并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)，得到化合物45(43.8mg，收率87％)；MS:m/z 537.2[M+1]+。
实施例46：化合物46的制备
按照与化合物45相似的操作合成化合物46(18.5mg，收率73％)；MS:m/z 537.2[M+1]+。
实施例47：化合物47的制备
向反应瓶中加入化合物39e(1.0g，3.89mmol，1.0eq)，用水(5mL)作溶剂，冰浴下滴加浓盐酸(2.7mL)，再滴加亚硝酸钠(456mg，6.61mmol，1.7eq)的水(2.7mL)溶液，加完冰浴下反应1h，将碘化钾(1.29g，7.78mmol，2.0eq)的水(5mL)溶液滴入反应瓶中，加完室温反应过夜；反应完毕，将反应体系用水(50mL)稀释，用EA萃取(50mL)，EA相用水洗(50mL*2)，干燥并旋干，粗品通过层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1，v/v)，得到化合物47a(500mg，收率35％)。
向反应瓶中加入氰化亚铜(183mg，2.04mmol，1.5eq)、L-脯氨酸(157mg，1.36mmol，1.0eq)和无水DMF(5mL)，再加入化合物47a(500mg，1.36mmol，1.0eq)，氮气保护下加热到120℃反应8h，反应完毕，将反应体系倒入水(50mL)中，用EA萃取(50mL*2)，EA相干燥并旋干，粗品通过层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1，v/v)，得到化合物47b(280mg，收率77％)。
向反应瓶中加入化合物47b(100mg，0.37mmol，1.0eq)、联硼酸频哪醇酯(143mg，0.56mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(27mg，0.037mmol，0.1eq)以及乙酸钾(73mg，0.74mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(5mL)作溶剂，氮气保护下加热到100℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(30mL)中，用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(50mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过TLC纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1，v/v)，得到化合物47c(58mg，收率49％)；MS:m/z316.1[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物19a(50mg，0.12mmol，1.0eq)、化合物47c(58mg，0.18mmol，1.5eq)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol，0.15eq)和碳酸钠(32mg，0.30mmol，2.5eq)，用1,4-二氧六环(4mL)以及水(1mL)作溶剂，氮气保护下加热到90℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(30mL)中，用EA萃取(10mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，得到化合物47d粗品，未经处理直接用于下一步；MS:m/z 519.1[M+1]+。
将化合物47d(115mg，粗品，1.0eq)用异丙醇(2mL)和水(2mL)溶解在反应瓶中，再加入氢氧化钠固体(18mg，0.44mmol，2.0eq)，室温搅拌1h，反应完毕，将反应体系用水(20mL)稀释，用稀盐酸调节pH为弱酸性，再用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物47(12.6mg，两步收率15％)；MS:m/z 505.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.93(m,2H),0.68-0.66(m,2H)。
实施例48：化合物48的制备
按照与化合物47相似的操作合成化合物48(16.6mg，两步收率17％)；MS:m/z506.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),3.80(q,J＝7.0Hz,1H),2.34(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.07-0.92(m,2H),0.70-0.67(m,2H)。
实施例49：化合物49的制备
按照与化合物47相似的操作合成化合物49(9.6mg，收率25％)；MS:m/z 546.1[M+1]+。
实施例50：化合物50的制备
按照与化合物47相似的操作合成化合物50(16.6mg，收率27％)；MS:m/z 546.1[M+1]+。
实施例51：化合物51的制备
向反应瓶中加入化合物47d(100mg，0.19mmol，1.0eq)，乙醇(2mL)作溶剂，冰浴下加入双氧水(0.5mL)以及碳酸钾(45mg，0.32mmol，1.7eq)，加完25℃反应过夜，反应完毕，将反应体系通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物51a(54mg，收率53％)；MS:m/z 537.1[M+1]+。
将化合物51a(40mg，0.075mmol，1.0eq)用异丙醇(1mL)和水(1mL)溶解在反应瓶中，再加入氢氧化钠固体(12mg，0.298mmol，4.0eq)，室温搅拌1h，反应完毕，将反应体系用水(20mL)稀释，用稀盐酸调节pH为弱酸性，再用EA萃取(20mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液洗一次(30mL)，干燥，过滤并旋干，粗品通过反相柱层析纯化(Shim-pack GIS-C18 20*250nm，5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物51(9.6mg，收率31％)；MS:m/z 523.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(s,2H),8.33(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.93(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
实施例52：化合物52的制备
按照与化合物51相似的操作合成化合物52(7.6mg，两步收率18％)；MS:m/z 524.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(s,2H),8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.27-7.20(m,2H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),3.80(q,J＝7.0Hz,1H),2.34(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.07-0.92(m,2H),0.69-0.65(m,2H)。
实施例53：化合物53的制备
向反应瓶中加入化合物47a(300mg，0.82mmol，1.0eq)、1-Boc哌嗪(241mg，0.98mmol，1.2eq)、Xantphos(95mg，0.16mmol，0.2eq)、Pd2(dba)3(73mg，0.08mmol，0.1eq)以及叔丁醇钾(184mg，1.64mmol，2.0eq)，用1,4-二氧六环(10mL)作溶剂，氮气保护下加热到110℃反应6h，反应完毕，将反应体系倒入水(50mL)中，用EA萃取(30mL*3)，EA相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，干燥，过滤并旋干，粗品通过层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，得到化合物53a(230mg，收率66％)；MS:m/z 427.1[M+1]+。
后续步骤按照与实施例47相似的操作合成化合物53(11.8mg，收率29％)；MS:m/z564.2[M+1]+。
实施例54：化合物54的制备
按照与实施例53相似的操作合成化合物54(14.8mg，收率25％)；MS:m/z 579.2[M+1]+。
实施例55：化合物55的制备
按照与实施例53相似的操作合成化合物55(13.4mg，收率26％)；MS:m/z 565.2[M+1]+。
实施例56：化合物56的制备
按照与实施例53相似的操作合成化合物56(21.1mg，收率35％)；MS:m/z 556.1[M+1]+。
实施例57：化合物57的制备
按照与实施例4基本相似的操作合成化合物57(7.6mg，收率18％)；MS:m/z 482.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝1.2Hz,1H),9.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),3.86(s,3H),3.23-3.17(m,4H),2.28(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.98-1.94(m,4H),1.09-0.93(m,2H),0.86-0.62(m,2H)。
实施例58：化合物58的制备
按照与实施例4基本相似的操作合成化合物58(16.4mg，收率24％)；MS:m/z 498.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝1.2Hz,1H),9.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),3.86(s,3H),3.78-3.74(m,4H),3.30-3.25(m,4H),2.28(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.86-0.62(m,2H)。
实施例59：化合物59的制备
按照与实施例19基本相似的操作合成化合物59(13.2mg，收率23％)；MS:m/z498.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.49(s,1H),9.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.28(m,4H),7.27-7.19(m,2H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.83(q,J＝7.0Hz,1H),4.66(p,J＝6.0Hz,1H),3.82(q,J＝7.0Hz,1H),2.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.19(m,9H)。
实施例60：化合物60的制备
按照与实施例19基本相似的操作合成化合物60(20.2mg，收率19％)；MS:m/z490.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,3H),6.95(q,J＝7.0Hz,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例61：化合物61的制备
按照与实施例19基本相似的操作合成化合物61(11.8mg，收率29％)；MS:m/z508.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),9.63-9.57(m,1H),8.02(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.06-6.96(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.34(d,J＝7.1,3H),1.21(d,J＝7.1,3H)。
实施例62：化合物62的制备
按照与实施例19基本相似的操作合成化合物62(10.5mg，收率17％)；MS:m/z482.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),9.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,3H),6.89(q,J＝7.0Hz,1H),5.81(s,1H),5.23(s,1H),2.35(d,J＝7.0Hz,3H),2.20-2.09(m,1H),1.09-0.95(m,2H),0.68-0.67(m,2H)。
实验例1：GLP-1受体变构调节剂活性测试
在稳定过表达GLP-1受体的Flp-In-293-Human GLP1R细胞系中，通过均相时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法检测环磷酸腺苷(cAMP)的含量，从而测定GLP-1受体变构调节剂活性。
GLP-1(7-36)的EC50值大约是GLP-1(9-36)NH2的200,000倍。进行筛选分析时，所有化合物均在正构配体GLP-1(9-36)的EC20浓度下进行测试，以便更好地评估推定变构活性。
化合物的最高测试浓度为1000nM，4倍梯度稀释，10个点。
1.1实验材料
1.1.1试剂及耗材
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1.1.2仪器
EnVision(生产厂家：Perkin Elmer，型号：2105)
1.2实验过程
1.2.1细胞培养及试剂配制
1)细胞株：Flp-In-293-Human GLP1R
2)完全培养基:DMEM+10％胎牛血清+1X青霉素链霉素+200μg/ml潮霉素
3)实验缓冲液:1X HBSS+20mM HEPES+0.1％牛血清白蛋白+500μM异丁基甲基黄嘌呤
1.2.2待测化合物对Human GLP-1受体活性测定
a)将化合物溶解在DMSO，制备成10mM储液。
b)将细胞消化，重悬到实验缓冲液中，种到384细胞培养板中，接种密度为2000每孔，接种体积为15μL/孔。
c)将化合物用DMSO进行25倍稀释后进行4倍梯度稀释(起始浓度为400μM)，再用实验缓冲液稀释100倍(化合物孔含240nM GLP-1(9-36)，阳性对照孔不含240nM GLP-1(9-36))。
d)每孔加入5μL的4X的化合物，37℃孵育30min。
e)冻融Eu-cAMP tracer和Ulight-anti-cAMP，用lysis buffer将其稀释。
f)加入10μL Eu-cAMP tracer至实验孔，然后加入10μL Ulight-anti-cAMP至实验孔中。
g)将反应板于室温、200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据。
1.3数据分析
1.3.1活性计算公式
％Activity＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100
其中：Signalcmpd表示待测化合物孔信号值；SignalAve_PC表示阴性对照孔信号平均值；SignalAve_VC表示阳性对照孔信号平均值，即0.1nM GLP-1(7-37)。
1.3.2利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50
以化合物浓度log值作为X轴，Activity％为Y轴，采用分析软件GraphPad的log(agonist)vs.response-Variable slop拟合量效关系，从而得出各个化合物对GLP-1受体变构调节活性。
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
其中：Top表示顶部平台，曲线的Top标准一般在80％～120％；Bottom表示底部平台，曲线的Bottom标准一般在-20％～20％之间。
1.3.3体外活性测试结果(以EC50表示，如表1所示)
表1.本发明的化合物的对GLP-1受体变构调节活性结果
化合物 EC50(nM) 化合物 EC50(nM) 化合物 EC50(nM) 化合物 EC50(nM)
LSN3318839 4.8 12 293.4 38 46.8 51 1.4
1 126.4 13 165.2 39 13.0 52 4.8
2 203.4 19 55.1 40 0.8 57 19.8
3 140.9 20 3.8 41 4.9 58 10.5
4 7.1 24 8.4 42 24.1 59 4.3
5 35.2 31 66.2 43 27.0 60 3.4
6 25.5 34 214.9 44 21.1 61 3.6
9 102.6 36 16.3 47 1.6 62 36.4
10 80.5 37 14.9 48 1.9 化合物A 298.5
由表1可知，本发明的化合物对GLP-1受体有优异的体外激动活性，使其可以作为小分子的GLP-1受体变构调节剂，具有降低空腹和餐后葡萄糖以及改善糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、肝脏疾病(如非酒精性脂肪性肝炎)、神经退行性疾病等作用。
实验例2：化合物对细胞色素P450酶CYP3A4的抑制作用
2.1实验材料
人肝微粒体，货号452117，购买于Corning；
NADPH，货号BD11658，购买于毕得。
2.2实验方法
1)加入1μL终浓度为50μM、10μM、1μM、0.25μM、0.05μM、0.01μM、0.005μM和0.001μM的待测化合物或质控抑制剂(CYP3A4为酮康唑)于下述第2)项的混合溶液中。DMSO作为溶媒对照，所有试验均为双平行。
2)按下表配置含磷酸盐、超纯水、MgCl2和人肝微粒体的混合溶液体系。
试剂 储备液浓度 体积 终浓度
MgCl2贮备液 50mM 20μL 5mM
磷酸盐缓冲液 200mM 100μL 100mM
超纯水 -- 56μL --
人肝微粒体 20mg/mL 2μL 0.2mg/mL
待测化合物或质控抑制剂 -- 1μL 如第1)项
3)取下表底物储备液1μL，加入到上述混合液中。
CYP酶亚型 底物 储备液浓度 终浓度 孵育时间
CYP3A4 咪达唑仑 1mM 5μM 5min
4)将反应体系在37℃水浴预热5min，然后加入20μL的10mM NADPH溶液启动反应，NADPH终浓度为1mM，并于37℃孵育，孵育时间如上所示。
5)孵育结束后，在指定的时间点400μL的冷甲醇(内标，500nM拉贝洛尔，100nM阿普唑仑和2μM酮洛芬)终止反应。样品在3220g下离心60min沉淀蛋白。取100μL的上清液用100μL超纯水稀释(根据LC-MS/MS的峰形和信号强度)，用LC-MS/MS分析。
2.3实验结果
表2.本发明的化合物的对CYP3A4的抑制结果
化合物 CYP3A4酶IC50(μM)
LSN3318839 0.61
37 12.40
39 7.43
40 3.11
41 7.82
47 3.18
48 7.92
51 >25
52 >25
由表2可知，已报到化合物LSN3318839为强CYP3A4抑制剂(IC50为0.61μm)，DDI风险高，而本发明的化合物对CYP3A4酶亚型没有强抑制，DDI风险小。
实验例3：化合物在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性研究
3.1实验材料
人肝微粒体，货号452117，购买于Corning；
小鼠肝微粒体，货号M1000，购买于Xenotech；
NADPH，货号BD11658，购买于毕得。
3.2实验方法
1)微粒体(20mg/mL)保存于-80℃冰箱，使用之前于37℃水浴中融化，然后放置于冰上待用。
2)96孔板中加入微粒体(20mg/mL，终浓度0.5mg/mL)10μL、磷酸盐缓冲液(200mM，终浓度100mM)200μL、氯化镁(50mM，终浓度5mM)40μL和纯化水106μL，该体系在37℃水浴中预孵育10min。向反应体系中加入NADPH溶液(10mM，终浓度1mM)40μL；同时用40μL超纯水代替NADPH溶液，作为阴性对照。
3)在反应中加入4μL的100mM的待测化合物和对照药(Verapamil)启动反应，药物的最终浓度为1μM。
4)在0、5、15、30和60min分别取出50μL反应样品，用4倍的含有内标(3％甲酸、100nM阿普唑仑、200nM拉贝洛尔、2μM酮洛芬、200nM咖啡因)的冷乙腈淬灭。样品在3220g转速下离心45min。离心完成后，取100μL上清液和100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析检测。
3.3数据分析
所有数据计算均通过Microsoft Excel软件进行。通过提取离子图谱检测峰面积。通过对母药的消失百分比与时间进行线性拟合，检测母药的体外半衰期(t1/2)。
体外半衰期(t1/2)通过斜率计算：
体外t1/2＝0.693/k[K是速率常数(k＝-斜率值)]。
采用下列公式把体外t1/2转化为体外清除率(CLint)(μL/min/mg蛋白)：
其中，孵育体积为400μL，蛋白量为0.2mg。
3.4实验结果
表3.本发明的化合物在人和小鼠肝微粒体中的体外清除率结果
由表3可知，本发明的化合物在人和小鼠肝微粒体中的体外清除率较低，稳定性好，优于已报到的化合物LSN3318839，具备更好的成药性。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制，而是本发明涵盖之前公开的一般方面，并且可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (18)

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
其中：
表示单键或双键；
X1为N或CR4；
X2为N或CR4；
X3为N或CR4；
X4为N、NR4或CR4；
X5为N或CR4；或者，X5不存在，X4与X6通过相连；
X6为N、C(＝O)或CR4；
X7为N或C；
环A选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
环B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基和硝基；
若存在，每一个R2独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、硝基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
若存在，每一个R3独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、硝基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
若存在，每一个R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR4a和-NR4aR4b；若存在，R4a和R4b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
或者，当X1、X2和X3中的至少一个为CR4，且存在至少一个R3时，至少一对R4和R3连同各自所连接的原子一起形成5至15元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、＝O、＝CH2和＝NH；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6；
其中所述杂环基和杂芳基独立地含有一个或多个选自N、O、S和P的杂原子作为环原子；
并且，同时满足以下条件：
1)当X5不存在，X1、X3和X6为CH，X2、X4和X7为N，环A为 为/>R1为甲基时，R3不为/>和
2)当X5不存在，X1、X2、X3和X6为CH，X4和X7为N，环A为 为/>R1为甲基时，R3不为/>
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
若存在，式I中的每一个R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基和氨基，优选氢、C1-6烷基和氨基，更优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中不存在X5，为/>选自下列片段：
优选下列片段：
更优选下列片段：
其中：R4如权利要求1或2中所定义；优选地，每一个R4独立地选自氢和C1-6烷基；更优选地，R4为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的环B选自C6-10芳基和5至10元杂芳基，优选C6-10芳基，更优选苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的m为0、1、2或3，优选3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
若存在，式I中的每一个R2独立地选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和-P(＝O)(C1-6烷基)2，更优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、碘、二甲基次磷酰基和二乙基次磷酰基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的选自下列基团：
优选下列基团：
更优选下列基团：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的环A为下列基团之一：
C6-10芳基，优选苯基；
5至10元杂芳基，优选呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或吡啶基；和
3至6元杂环基，优选二氢吡喃基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的n为0或1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
若存在，式I中的每一个R3独立地选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、氰基、羧基、卤素、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、羧基、卤素和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
优选地，式I中的每一个R3独立地选自C1-6烷基、5至10元杂芳基、3至6元杂环基、氨基、氰基、羧基、-C(＝O)NH2和-P(＝O)(C1-6烷基)2，优选C1-6烷基、5至10元杂芳基、3至6元杂环基、氨基、羧基和-P(＝O)(C1-6烷基)2，其中所述烷基、杂芳基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基，优选＝O、＝S、＝NH、卤素、羧基、C1-6烷基、-NH(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C(＝O)-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-3至6元杂环基和-C(＝O)O-C1-6烷基；
更优选地，式I中的每一个R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、二氮杂/>基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、二甲基次磷酰基和二乙基次磷酰基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂/>基、二氮杂/>基、氨基、羧基、二甲基次磷酰基和二乙基次磷酰基，其各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基独立地选自羟基、氨基、＝O、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、(甲氨基)甲氨基、2-(甲氨基)乙氨基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、氧杂环丙-2-基甲酰基、氧杂环丁-2-基甲酰基和氧杂环丁-3-基甲酰基，优选＝O、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、(甲氨基)甲氨基、2-(甲氨基)乙氨基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、氧杂环丙-2-基甲酰基、氧杂环丁-2-基甲酰基和氧杂环丁-3-基甲酰基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的选自下列基团：
或者，选自下列基团：
优选下列基团：
更优选下列基团：
进一步优选下列基团：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
式I中的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基和卤素，优选C1-6烷基、C2-6烯基和C3-6环烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，进一步优选甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
所述化合物如式I’或式I”所示，优选如式I’所示：
其中：X1～X7、环A、环B、R1～R3、m和n如权利要求1至12中任一项所定义。
14.下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
/>
/>
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，优选还包含至少一种药学上可接受的载体。
16.一种药物制剂，其由根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求15所述的药物组合物制成；
优选地，所述药物制剂为用于口服给药的固体制剂、用于口服给药的液体剂型、用于胃肠外注射的剂型或者用于局部给药的剂型。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求15所述的药物组合物或者根据权利要求16所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症的药物中的用途；
优选地，所述至少部分由GLP-1介导的疾病和/或病症包括糖尿病、肥胖症、肝脏疾病和神经退行性疾病；
更优选地，所述糖尿病为II型糖尿病；或者，更优选地，所述肝脏疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
18.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求15所述的药物组合物或者根据权利要求16所述的药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
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