CN117534630A - 一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法 - Google Patents

一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117534630A
CN117534630A CN202210922759.XA CN202210922759A CN117534630A CN 117534630 A CN117534630 A CN 117534630A CN 202210922759 A CN202210922759 A CN 202210922759A CN 117534630 A CN117534630 A CN 117534630A
Authority
CN
China
Prior art keywords
famotidine
mol
acid
glacial acetic
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210922759.XA
Other languages
English (en)
Inventor
张玉良
崔东冬
刘宝全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Shisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Chongqing Shisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Shisen Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Chongqing Shisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202210922759.XA priority Critical patent/CN117534630A/zh
Publication of CN117534630A publication Critical patent/CN117534630A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明为一种高纯度法莫替丁精制得B晶型的方法。一种B晶型法莫替丁的制备方法，包括如下步骤：将法莫替丁粗品加入到甲醇与乙二醇单甲醚的混合溶剂中；加热至30～45℃；加入酸；加入活性炭；过滤，得到滤液；在10～30℃的温度条件下向滤液中加入碱，调节pH＝8.5～9.5；搅拌冷却至‑5～20℃，析晶；后处理。所述方法制得B晶型的法莫替丁纯度好，HPLC纯度可高达99.9％以上，且产品颜色好，白度高。所得精制产品中，一些已知杂质被完全去除，其余单一杂质全部在0.05％以下。

Description

一种高纯度法莫替丁精制得B晶型的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度法莫替丁的精制方法，并且此方法得到的法莫替丁是B晶型。
背景技术
法莫替丁(Famotidine)3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰基丙脒。
结构式：
法莫替丁是一种组胺H2受体拮抗剂，能够抑制胃酸分泌也可抑制胃蛋白酶，适用于胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、卓-艾综合征等。
法莫替丁被认为是最有效的高度选择性的H2-受体拮抗剂,是最畅销的药物之一。目前国内法莫替丁上市剂型有片剂、胶囊剂、注射剂等,随着临床使用过程中发现法莫替丁存在较大的副作用。经研究发现副作用的存在和药物中所含的杂质有很大关系,特别是用于静脉注射的剂型,为减少注射用剂型的杂质含量，提高注射用法莫替丁剂型使用的安全性与高效性,必须严格控制原料中的杂质含量，确保用药安全。
法莫替丁有两种已知晶型A型和B型，A晶型熔点高于B晶型，口服剂型在生物利用度方面B型优于A型，由于两种晶型存在多方面差别，从制药技术考虑，最好用纯型的晶态配方。此外，目前国内外研究和应用多为B型。
法莫替丁的合成路线如下：
EP与USP中收录的法莫替丁，指出其已列入质量标准的特定杂质，杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J十种，结构和名称分别如下：
杂质A：3-[[2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4基]甲硫基]丙脒
杂质B：3,5-双[2-[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]噻唑-4-基]甲硫基]乙基]-4H-1,2,4,6-噻三嗪1,1-二氧化物
杂质C：3-[[2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4-基]甲硫基]-N-磺酰胺基丙酰胺
杂质D：3-[[2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4-基]甲硫基]丙酰胺
杂质E：2，2′-[4,4′-二硫二基双(亚甲基)双(噻唑-4,2-二基)]双胍
杂质F：3-[[2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4基]甲硫基]丙酸
杂质G：N-氰基-3-[[2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4-基]甲硫基]丙脒
杂质H：[2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4-基]氨甲酰氨基硫代甲酸甲酯
杂质I：3-((2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4-基)甲基)亚砜基)-N-氨磺酰丙胺
杂质J：3-((2-(二氨基亚甲氨基)噻唑-4-基)甲硫基)丙酸甲酯
关于法莫替丁的纯化方法，现有技术有多种，但都存在各种缺陷，要得到高纯度的法莫替丁，需要多次数精制，工艺操作繁琐，精制过程如果温度过高会导致产物降解，收率低，成本高，回收负担重等。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种使用法莫替丁粗品，在不高于45℃的条件下，精制得到高纯度法莫替丁的方法，该方法简单易行，更适于工业化大规模生产，经本发明的方法纯化能得到高纯度的法莫替丁B晶型，并且收率高。
本发明的技术方案如下所述：
一种法莫替丁的精制纯化方法，包括如下步骤：
(1)将法莫替丁粗品加入到甲醇与乙二醇单甲醚的混合溶剂中；
(2)加热至30～45℃；
(3)加入酸；
(4)加入活性炭；
(5)过滤，得到滤液；
(6)在10～30℃的温度条件下向滤液中加入碱，调节pH＝8.5～9.5；
(7)搅拌冷却至-5～20℃，析晶；
(8)后处理。
步骤(1)中加入的甲醇：乙二醇单甲醚的体积比为1：3-3：1。
步骤(1)中加入的法莫替丁粗品(m)/混合溶剂(v)的质量体积比为1m/15～30v，优选1m/20v。
根据本发明，步骤(2)中加热温度为40～45℃。
根据本发明，步骤(3)中，酸选自甲酸、冰乙酸、盐酸、硫酸、磷酸，优选冰乙酸。
步骤(3)中，法莫替丁粗品(mol)/冰乙酸(mol)的摩尔比为1mol/1～4mol，优选1mol/2～3mol。
根据本发明，步骤(4)中加入活性炭后，保温脱色10～60分钟，优选30分钟。
根据本发明，步骤(6)中加入的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺，优选氢氧化钠、氨水，更优选氨水。
步骤(6)中，氨水浓度：25～28％(浓氨水)。加入氨水的温度为20～25℃。
其中，冰乙酸(mol)/氨水(mol)的摩尔比为1mol/1～2mol，优选1mol/1.5mol，调节pH＝8.5～9.5。
根据本发明，步骤(7)中，搅拌条件下冷却内温至0～15℃，更优选5～10℃。
根据本发明，步骤(8)中，过滤固体、洗涤、以及干燥。所述干燥是在40～45℃，鼓风干燥5～8小时，后再减压干燥2～4小时。
本发明还提供一种法莫替丁B晶型的制备方法，所述方法包括如上步骤。
有益效果：
现有技术已有的精制方法，仅关注了精制得到的B晶型产品的总杂质量和相关杂质在要求界限内，从未有一种方法能够完全去除上述特定杂质中的一种或几种。
本发明经过大量试验摸索，发现了一种步骤少、操作简单、原料用量少，精制温度低，收率高，易于工业化生产的高纯度法莫替丁(B晶型)的制备方法。由本方法精制得到的法莫替丁纯度好，HPLC纯度可高达99.9％以上，且产品颜色好，白度高。更令人意外的是，所得精制产品中，一些已知杂质被完全去除，其余单一杂质全部在0.05％以下。
附图说明
图1：实施例1的精制品质谱图；负ESI-MS在m/z:336.0[M-H]+处有离子峰，
对应法莫替丁分子式C8H15N7O2S3，法莫替丁分子量为337.04；
图2：实施例1的精制品HPLC纯度检测图；
图3：实施例1的精制品X-粉末衍射图(B晶型)；
图4：对比例1的精制品X-粉末衍射图(A晶型)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的氨基富勒烯及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件进行。
本发明中HPLC检测的条件如下：
具体实施方法：
样品纯度测试条件
使用高效液相色谱仪Waters symmetry C18，250mm×4.6mm，5μm：以甲醇/乙腈/流动相(己烷磺酸钠1.9g/水1L，pH＝3.5)＝6v:94v:900v混合溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按照下表程序进行梯度洗脱：检测波长为265nm。
制备例：法莫替丁粗品
(1)2-二氨基亚甲氨基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(中间体-1)的制备：
向2000ml三口瓶中加入丙酮500ml，再加入脒基硫脲(93.1g,0.788mol)，搅拌下加入二氯丙酮(100g,0.788mol)/丙酮(200ml)溶液,室温搅拌10小时,过滤,用丙酮(100ml×2)洗涤固体,湿固体加入2000ml三口瓶中，再加入无水乙醇700ml，搅拌下加热至回流至全部溶解，在搅拌下冷却至0～5℃继续保温析晶5小时，过滤,用冷无水乙醇(50ml×3)洗涤固体,在50℃真空干燥6小时,得类白色固体130.5g，收率72.9％。
(2)2-二氨基亚甲氨基-4-脒基硫代甲基噻唑二盐酸盐(中间体-2)的制备：
向2000ml三口瓶中加入无水乙醇500ml、中间体-1(125g,0.550mol)、硫脲(41.9g,0.550mol)。搅拌下加热回流反应5小时，搅拌冷至15～20℃，过滤,用无水乙醇(50ml×3)洗涤固体,湿固体加入2000ml三口瓶中，再加入95％乙醇800ml，搅拌下加热回流至全部溶解，搅拌下冷却5～10℃，过滤,用冷无水乙醇(100ml×2)洗涤固体,在50℃真空干燥6小时,得类白色固体142.1g，收率85.2％。
(3)法莫替丁粗品的制备：
向2000ml三口瓶中加中间体-2(135g,0.445mol)、95％乙醇(400ml)、去离子水(800ml),搅拌下冷却至0～5℃，加入N-氨磺酰基-β-氯丙脒(118.6g,0.534mol)。控制温度在0～5℃，搅拌下滴加3N氢氧化钠溶液750ml，在10～15℃继续搅拌反应5小时，过滤,用去离子水(100ml×6)洗涤固体,在50℃真空干燥15小时,得粗品95.3g，收率63.5％。
法莫替丁粗品通过HPLC检测，纯度为96.687％，其中含有杂质A(0.711％)杂质B(0.229％)杂质C(0.416％)，杂质D(0.571％),杂质E(0.366％),杂质F(0.273％)，杂质G(0.175％)，杂质J(0.134％)，其它未知杂质总和(0.438％)。
实施例1：
称取法莫替丁粗品15g，加入到500ml三口瓶中，再加入甲醇75ml、乙二醇单甲醚225ml，搅拌下加热内温至40～45℃，加入冰醋酸6ml，搅拌至固体溶解(使用pH试纸检测反应液，pH≈5.5)。加入活性炭1.5g，在40～45℃搅拌30分钟。过滤，滤液转入500ml干净三口瓶中，在冰水浴中搅拌下冷却内温至20～25℃，一次性加入浓氨水12ml(内温会略有上升)，利用30分钟搅拌并将内温冷却至5～10℃(使用pH试纸检测反应液，pH≈9.0)，过滤，固体用纯化水15ml×5次洗涤，湿固体在40～45℃鼓风干燥6小时后，在40～45℃减压干燥4小时，得干品13.8g，收率92.0％；外观：白色固体，HPLC：99.929％，熔点：163～164℃(升温数率3℃/min)，产物为B晶型。
实施例2：
称取法莫替丁粗品15g，加入到500ml三口瓶中，再加入甲醇225ml、乙二醇单甲醚75ml，搅拌下加热内温至40～45℃，加入冰醋酸6ml，搅拌至固体溶解(使用pH试纸检测反应液，pH≈5.5)。加入活性炭1.5g，在40～45℃搅拌30分钟。过滤，滤液转入500ml干净三口瓶中，在冰水浴中搅拌下冷却内温至20～25℃，一次性加入浓氨水12ml(内温会略有上升)，利用30分钟搅拌并将内温冷却至5～10℃(使用pH试纸检测反应液，pH≈9.0)，过滤，固体用纯化水15ml×5次洗涤，湿固体在40～45℃鼓风干燥6小时后，在40～45℃减压干燥4小时，得干品13.6g，收率90.6％；外观：类白色固体，HPLC：99.358％，熔点：163～164℃(升温数率3℃/min)，产物为B晶型。
对比例1：
称取法莫替丁粗品15g，加入到500ml三口瓶中，再加入甲醇300ml，搅拌下加热内温至回流(约65℃)，搅拌至固体溶解完全。加入活性炭1.5g，回流搅拌30分钟，过滤，滤液转入500ml干净三口瓶中，在冰水浴中搅拌下冷却内温至20～25℃，进一步冷却内温冷却至5～10℃，过滤，固体用纯化水15ml×5次洗涤，湿固体在40～45℃鼓风干燥6小时后，在40～45℃减压干燥4小时，得干品13.4g，收率89.3％；外观：类白色固体，HPLC：99.073％，熔点：169～171℃(升温数率3℃/min)，产物为A晶型。
对比例2：
称取法莫替丁粗品15g，加入到500ml三口瓶中，再加入乙二醇单甲醚300ml，搅拌下加热内温至内温约75℃，搅拌至固体溶解完全。加入活性炭1.5g，在75℃搅拌30分钟，过滤，滤液转入500ml干净三口瓶中，在冰水浴中搅拌下冷却内温至20～25℃，进一步冷却内温冷却至5～10℃，过滤，固体用纯化水15ml×5次洗涤，湿固体在40～45℃鼓风干燥6小时后，在40～45℃减压干燥4小时，得干品12.8g，收率85.3％；外观：白色固体，HPLC：99.271％，熔点：169～171℃(升温数率3℃/min)，产物为A晶型。
表1：粗品与实施例1精制品的杂质与纯度对比
表2：法莫替丁质量标准要求
通过表1与表2比较，表1中实施例精制品的纯度与杂质的含量远强于各药典质量标准要求。如此纯度的法莫替丁原料药，会更加保证患者用药的安全性。
以上通过实施例对本发明的具体实施方式进行了示例性的说明。但是，本发明的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种法莫替丁的精制纯化方法，包括如下步骤：
(1)将法莫替丁粗品加入到甲醇与乙二醇单甲醚的混合溶剂中；
(2)加热至30～45℃；
(3)加入酸；
(4)加入活性炭；
(5)过滤，得到滤液；
(6)在10～30℃的温度条件下向滤液中加入碱，调节pH＝8.5～9.5；
(7)搅拌冷却至-5～20℃，析晶；
(8)后处理。
2.根据权利要求1所述的制备方法，
步骤(1)中，甲醇：乙二醇单甲醚的体积比为1：3-3：1。
步骤(1)中，法莫替丁粗品(m)/混合溶剂(v)的质量体积比为1m/15～30v，优选1m/20v。
3.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(2)中加热温度为40～45℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(3)中，酸选自冰乙酸、草酸、盐酸、硫酸、磷酸，优选冰乙酸、盐酸，更优选冰乙酸。
步骤(3)中，法莫替丁粗品(mol)/冰乙酸(mol)的摩尔比为1mol/1～4mol，优选1mol/2～3mol。
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(4)中加入活性炭后，保温脱色10～60分钟，优选20～30分钟。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(6)中加入的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺，优选氢氧化钠、氨水，更优选氨水。
步骤(6)中，氨水浓度：25～28％(浓氨水)。加入浓氨水的温度为20～25℃。
其中，氨水的用量：冰乙酸(mol)/氨水(mol)＝1mol/1～2mol，优选冰乙酸(mol)/氨水(mol)＝1mol/1.5mol，调节pH＝8.5～9.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(7)中，搅拌条件下冷却内温至0～15℃，更优选5～10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(8)中，过滤晶体、洗涤、以及干燥。所述干燥是在40～45℃，鼓风干燥5～8小时。后再减压干燥2～4小时。
9.一种制备法莫替丁B晶型的方法，包括如权利要求1-8任一项的方法。
CN202210922759.XA 2022-08-02 2022-08-02 一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法 Pending CN117534630A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210922759.XA CN117534630A (zh) 2022-08-02 2022-08-02 一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210922759.XA CN117534630A (zh) 2022-08-02 2022-08-02 一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117534630A true CN117534630A (zh) 2024-02-09

Family

ID=89790562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210922759.XA Pending CN117534630A (zh) 2022-08-02 2022-08-02 一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117534630A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2669388C1 (ru) Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида
EP1440969A1 (en) Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative
CN1322201A (zh) 改进的奥美拉唑制备方法及其组合物
AU773777B2 (en) Crystalline form of (S)-2 ethoxy-3-(4-(2-(4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy) phenyl) propanoic acid
US7777037B2 (en) Ziprasidone process
EP2311794B1 (en) Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenec sodium polymorphs
CN117534630A (zh) 一种高纯度法莫替丁精制得b晶型的方法
AU2003206755B2 (en) Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds
EP2371824A1 (en) Crystalline dronedarone salts
CN111548310B (zh) 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
US6703410B1 (en) Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide
CN113185508A (zh) 一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法
CN112279817B (zh) 一种高纯度盐酸普拉克索的制备方法
WO2004046135A1 (en) Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol
JP2539872B2 (ja) セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形
CN113121456B (zh) 一种阿昔莫司尿素共晶
EP1842850A1 (en) Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate
CN118271289A (zh) 一种艾司奥美拉唑钠的制备方法
CN116253715A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN113527253A (zh) 一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法
KR20210080235A (ko) 초순수 트레프로스티닐의 효율적인 결정화 방법 및 그로부터 제조된 결정
CN116239572A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN116063235A (zh) 一种奥美拉唑中间体的工业化精制方法
CN116789731A (zh) 短肽Fmoc-L-Ala-L-Ala-OH的制备方法
CN115583940A (zh) 一种制备洛沙坦钾关键中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination