CN117503986A - 具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶及其制备方法，该方法以氧化海藻酸钠作为第一组分，以带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂为第二组分，将含有第一组分的第一组分前驱液和含有第二组分的第二组分前驱液混合均匀，获得具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。本发明的第一组分和第二组分通过动态酰腙键、静电络合、阳离子‑π相互作用、范德华力、氢键交联，获得具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶，本发明所制得水凝胶可解决外科手术中诸如创伤性动脉和心脏伤口的大量出血情形下难以止血的情况，实现在较短时间内对人体器官等湿组织的黏附，达到有效的止血效果。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶材料技术领域，具体涉及一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶及其制备方法。
背景技术
在外科手术中，对生物体组织的修复，缝、扎是两项最基本的操作，这种方法不仅烦琐费力，且易造成出血和新的损伤，创伤后或手术中出现的无法控制的出血是造成死亡的主要原因之一，特别是主动脉出血以及器官穿透伤导致很高的死亡率。组织粘合剂已被用于伤口闭合、止血、预防吻合口渗漏以及随后加速伤口愈合。然而，目前经FDA批准可用于特定手术的商业化传统组织粘合剂，如氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白胶、聚乙二醇基粘合剂等，仍存在各种各样如组织粘附力弱、有毒成分和无法控制的生物降解等缺点的缺陷，且常见的组织粘合剂在面对湿组织的黏附方面仍有缺陷。
止血水凝胶可以在保持伤口湿润的同时迅速密封伤口并止血，其实现黏附作用的一种方法是席夫碱反应。通过残留醛酮与天然组织中蛋白质的氨基之间反应形成动态亚胺键，具有重要的生物学活性和化学反应性，赋予水凝胶动态交联和粘合的能力。
单一组份的水凝胶具有良好的生物活性，但往往存在不能同时满足机械性能、降解性能等物理性能方面以及止血效果、黏附效果等使用性能方面的需求。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明提供了一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶及其制备方法，本发明以氧化的天然阴离子聚合物海藻酸钠为第一组分，以带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂为第二组分，二者通过动态酰腙键、静电络合、阳离子-π相互作用、范德华力、氢键交联，获得具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。该水凝胶可解决外科手术中诸如创伤性动脉和心脏伤口的大量出血情形下难以止血的情况，实现在较短时间内对人体器官等湿组织的黏附，达到有效的止血效果。
本发明的技术方案为：
本发明涉及一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶的制备方法，以氧化海藻酸钠作为第一组分，以带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂为第二组分，将含有第一组分的第一组分前驱液和含有第二组分的第二组分前驱液混合均匀，获得具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。
本发明首次采用双重席夫碱反应构建具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶，快速建立氧化海藻酸钠的化学交联，通过酰腙键及酰胺键的形成提供了更为稳定的结构，提供具有动态性质的可注射、自愈性能；以邻苯二酚衍生物的羧基作为结合位点保留大量的邻苯二酚基团，与细胞外基质成分中的胺和硫醇基团反应，从而可逆地形成氢键、π-π相互作用、阳离子-π相互作用等，并可实现共价键，实现水凝胶与湿组织的瞬时粘接，以达到高强度、强黏附的效果。
优选地，氧化海藻酸钠的制备方法为：将海藻酸钠配制成质量浓度为0.5-5%的水溶液，然后加入质量浓度为1-5%的高碘酸钠水溶液，利用酸液调节pH至4-5.5，避光条件下反应2-12小时，再加入乙二醇终止反应，反应后的溶液经透析后冻干，得到氧化海藻酸钠，其中的酸液优选稀盐酸，浓度为0.5-2mol/L。
优选地，海藻酸钠：高碘酸钠的摩尔比为1：（0.1-5）；透析时间为24-72小时；海藻酸钠的分子量为7-20 KDa，海藻酸钠的氧化度为60-95%。
海藻酸钠是一种从褐藻类提取的阴离子天然多糖，带有大量活性基团，具有可降解性、生物相容性等特点。通过对海藻酸钠的羟基氧化生成的海藻酸钠二醛不仅可以作为提供席夫碱反应的醛基位点（海藻酸钠氧化机理见图1），同时其阴离子聚合物的性质可与阳离子化合物通过两性离子作用加强水凝胶的内聚能力。
优选地，制备带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂所用的多氨基交联剂为氨基化明胶（AG）、聚阳离子多肽ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、支链聚乙烯亚胺（PEI）中的至少两种，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1500-2000 Da；
带羧基的邻苯二酚类衍生物为3,4-二羟基肉桂酸、3,4-二羟基苯乙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯丙氨酸中的一种或几种。
多氨基交联剂可作为席夫碱反应的另一结合位点，以加强水凝胶的内聚力。如酰肼改性的明胶在增加氨基作为结合位点的同时，可提供酰肼基团与醛基结合形成具有动态性质的酰腙键，其稳定性要优于一般的亚胺键，其动态平衡能够制备可注射性的自愈合水凝胶，在与湿组织黏附与瞬时止血方面可以起到极大作用。ε-聚赖氨酸作为人体必需氨基酸之一，其多肽的结构可促进伤口闭合和自然愈合过程。聚赖氨酸与阴离子聚合物静电络合，可形成非共价键，良好平衡的组合可产生超高断裂强度。同时，通过与细胞膜作用影响微生物细胞的呼吸，与胞内的核糖体结合影响生物大分子的合成，实现抗菌效果。
邻苯二酚类衍生物是具有两个酚羟基的芳香化合物，可通过席夫碱反应与氨基或胺形成动态亚胺键，其对湿组织的粘附性通过强的共价和非共价作用实现。
优选地，氨基化明胶(AG)的制备方法为：将明胶溶解在PBS缓冲液中，随后加入乙二胺（EDA）或己二酸二酰肼(ADH)，调节pH，搅拌加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应一段时间，在乙醇中沉淀，然后透析、冷冻干燥，获得氨基化明胶。明胶与ADH的交联机理具体见图2。
优选地，氨基化明胶(AG)的制备方法中，明胶为A型明胶和/或B型明胶，明胶的分子量为20-60 KDa；其中，利用酸液调节pH至4.5-5.5，在25-37℃下搅拌加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐后，反应时间是12-48小时，酸液优选稀盐酸，浓度为0.5-2mol/L。
优选地，带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂的制备方法包括以下步骤：
（1）将多氨基交联剂溶解在PBS缓冲液中，配置成质量浓度为1-4%的多氨基交联剂溶液；
（2）将带羧基的邻苯二酚类衍生物溶解于PBS缓冲液中，配置成质量浓度为0.5-5%的溶液，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中1-5 h，得到活化后的带羧基的邻苯二酚类衍生物溶液；
（3）将活化后的带羧基的邻苯二酚类衍生物溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应一段时间，时间优选12-48h，然后经透析、冻干。
优选地，多氨基交联剂与含羧基的邻苯二酚类衍生物的摩尔比为100：（1-100），邻苯二酚的接枝率为7-28%。
优选地，第一组分前驱液的制备过程是：将氧化海藻酸钠（OSA）溶于PBS溶液，配置成质量浓度为1%-15%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为（1-3）：1；
第二组分前驱液的制备过程是：将带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂溶于1-500mM的过氧化氢溶液中，配置成质量浓度为0.5%-20%的溶液，作为第二组分前驱液；
第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为（2-50）：10。
本发明还涉及一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶，采用上述制备方法制得。
本发明的有益效果是：
（1）本发明采用双重席夫碱反应构建了具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶，通过大量的酰腙键与酰胺键快速建立氧化海藻酸钠的化学交联，赋予水凝胶动态性质的可注射、自愈性能。
（2）本发明以邻苯二酚衍生物的羧基作为结合位点保留大量的邻苯二酚基团，与细胞外基质成分中的胺和硫醇基团反应，从而可逆地形成氢键、π-π相互作用、阳离子-π相互作用等，并可实现共价键，实现水凝胶与湿组织的瞬时粘接，以达到高强度、强黏附的效果。
（3）本发明采用不同类型的聚合物作为多氨基交联剂，提供大量的氨基结合位点，一方面与含羧基的邻苯二酚类衍生物形成多交联位点，另一方面阳离子聚合物与氧化海藻酸钠的羧基通过酰胺键实现二次交联，实现两性离子聚合物的静电络合，形成交错的双层网络结构，保证优异的抗菌性能，同时提高水凝胶本身的内聚力，以获得更高的机械性能。
（4）本发明所制备的水凝胶可解决外科手术中诸如创伤性动脉和心脏伤口的大量出血情形下难以止血的情况，实现在较短时间内对人体器官等湿组织的黏附，达到有效的止血效果。本发明所制备的水凝胶成胶时间为8-55 s；溶胀率为67-148%；体外降解时间为15-27天；黏附强度为15-28 Kpa；对大肠杆菌的抗菌率为95-99%；对金黄色葡萄球菌的抗菌率为79-93%。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1是海藻酸钠氧化机理；
图2是明胶-ADH交联机理；
图3是多氨基交联剂与含羧基的邻苯二酚类衍生物交联机理；
图4是第一组分与第二组分反应机理；
图5是小瓶倒置法示意图；
图6是明胶、改性明胶、支链聚乙烯亚胺的红外光谱图；
图7是实施例1随时间变化的溶胀率曲线图；
图8是实施例1和对比例1的剪切强度-位移曲线图；
图9是实施例1的抗菌效果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
可注射湿黏附水凝胶的各项性能测定具体方法如下：
1.成胶时间测试方法：将第一组分前驱液和第二组分前驱液分别加入到两个注射器中，通过连接器来回推动两个注射器填充第一组分前驱液和第二组分前驱液三次，以快速混合预凝胶液。随后迅速将预凝胶液转移至37℃小瓶中，待倒置小瓶时没有流动的时间被视为成胶时间（小瓶倒置法）。
2.溶胀度测试方法：将制备好的水凝胶浸入37℃的pH为7.4的PBS溶液中，在每6小时从管中取出样品，去除表面水分后称重。直到样品重量停止增加，试验结束。样品的膨胀率（SR）按以下公式计算：
SR=（Wt-W0）/W0×100%
其中 W0为水凝胶的原始重量，Wt为24小时后水凝胶的重量。
3.体外降解时间测试方法：将第一组分前驱液和第二组分前驱液分别加入到两个注射器中，通过连接器来回推动两个注射器填充第一组分前驱液和第二组分前驱液三次，以快速混合预凝胶液，待凝胶成型后将水凝胶浸于37℃的pH为7.4的PBS溶液中，记录降解时间。
4.粘附强度测试方法：将第一组分前驱液和第二组分前驱液分别加入到两个注射器中，通过连接器来回推动两个注射器填充第一组分前驱液和第二组分前驱液三次，以快速混合预凝胶液。随后将预凝胶液涂抹于猪皮基片上，按照YY/T0729.1组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分：搭接-剪切拉伸载强度进行试验。
5.抗菌性能测试方法：将第一组分前驱液和第二组分前驱液分别加入到两个注射器中，通过连接器来回推动两个注射器填充第一组分前驱液和第二组分前驱液三次，以快速混合预凝胶液，待凝胶成型。分别将大肠杆菌（E.coil）和金黄色葡萄球菌（S.aureus）在LB培养基中培养24 h，得到浓度为107CFU/mL的细菌悬浮液。然后用生理盐水将细菌悬浮液稀释到105CFU/mL。此外，将0.1 mL的测试细菌溶液滴加到凝胶样品中。每个样品做三条平行线。用灭菌的薄膜覆盖样品，使细菌均匀地接触样品后，放在灭菌的盘子里，在37(±1)℃下培养从24 h培养中取出样品，加入20 mL洗脱液，反复清洗样品和覆盖膜，摇匀，然后在37(±1)℃下接种一定量的营养琼脂培养基。培养24-48 h后，对活菌进行计数。
实施例1
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为3%的水溶液，冷却后加入质量浓度为3%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应4小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)，反应后的溶液透析时间为72小时，海藻酸钠的分子量为20 KDa，海藻酸钠的氧化度为79%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将0.8 g分子量为60 KDa的A型明胶（Gel）溶解在40 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入0.66 g己二酸二酰肼（ADH），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入和ADH等摩尔比的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将100 mg氨基化明胶(AG)、100 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、100 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1800 Da。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将100 mg 3,4-二羟基肉桂酸溶解于20 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中1小时，其中3,4-二羟基肉桂酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的3,4-二羟基肉桂酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基肉桂酸的摩尔比为50：1，邻苯二酚接枝率为12%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为1%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于10 mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为20%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为2：1，由此获得可注射湿黏附水凝胶I。
通过小瓶倒置法测得可注射湿黏附水凝胶I的成胶时间为19 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为88%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为27天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为25.63 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48 h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为99%和93%。
实施例2
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为2%的水溶液，冷却后加入质量浓度为1%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为2：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应8小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为48小时，海藻酸钠的分子量为10 KDa，海藻酸钠的氧化度为65%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将5 g分子量为20 KDa的A型明胶（Gel）溶解在100 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入14.4 g乙二胺（EDA），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入和EDA等摩尔比的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将50 mg氨基化明胶(AG)、10 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、40 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于2.5 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1500 Da。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将200 mg 3,4-二羟基苯乙酸溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中2小时，其中3,4-二羟基苯乙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的3,4-二羟基苯乙酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为100：1，邻苯二酚接枝率为7%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为8%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为3：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于75mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为14%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为3：1，由此获得可注射湿黏附水凝胶II。
通过小瓶倒置法测得可注射湿黏附水凝胶II的成胶时间为12 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为67%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为24天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为28.55 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48 h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为97%和81%。
实施例3
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为0.5%的水溶液，冷却后加入质量浓度为5%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：2的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应12小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为24小时，海藻酸钠的分子量为15 KDa，海藻酸钠的氧化度为95%。
2.第二组分的制备
（1）多氨基交联剂的制备
将50 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、50 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1700 Da。
（2）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将200 mg 3,4,5-三羟基苯甲酸溶解于5mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中5小时，其中3,4,5-三羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（3）将活化后的3,4,5-三羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4,5-三羟基苯甲酸的摩尔比为1：1，邻苯二酚接枝率为28%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为4%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为2：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于200mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为2%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：1，由此获得可注射湿黏附水凝胶III。
通过小瓶倒置法测得可注射湿黏附水凝胶III的成胶时间为50 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为148%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为15天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为15.04 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48 h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为98%和79%。
实施例4
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为1%的水溶液，冷却后加入2%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为5：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应6小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的透析时间为30小时，海藻酸钠的分子量为7 KDa，海藻酸钠的氧化度为60%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将10 g分子量为30 KDa的B型明胶（Gel）溶解在200 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入2 g己二酸二酰肼（ADH），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入与ADH等摩尔比的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将80 mg氨基化明胶(AG)、20 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、100 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于5 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为2000 Da。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将75 mg 2,3-二羟基苯甲酸溶解于15 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中3小时，其中2,3-二羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的2,3-二羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与2,3-二羟基苯甲酸的摩尔比为25：1，邻苯二酚接枝率为15%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为6%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于500 mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为6%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为5：1，由此获得可注射湿黏附水凝胶IV。
通过小瓶倒置法测得可注射湿黏附水凝胶IV的成胶时间为8 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为131%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为18天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为15.21 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48 h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为95%和82%。
实施例5
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为1.5%的水溶液，冷却后加入5%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应10小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为48小时，海藻酸钠的分子量为12 KDa，海藻酸钠的氧化度为83%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将4 g分子量为40 KDa的B型明胶（Gel）溶解在80 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入4 g己二酸二酰肼（ADH），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入与ADH等摩尔量的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将80 mg氨基化明胶(AG)、20 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)均匀溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将900 mg 3,4-二羟基苯甲酸溶解于30 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中4小时，其中3,4-二羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的3,4-二羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基苯甲酸的摩尔比为75：1，邻苯二酚接枝率为9%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为15%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为3：2；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于90mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为5%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：3，由此获得可注射湿黏附水凝胶V。
通过小瓶倒置法测得可注射湿黏附水凝胶V的成胶时间为55 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为97%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为24天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为20.11 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48 h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为96%和80%。
实施例6
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为2%的水溶液，冷却后加入5%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为2：5的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应2小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为24小时，海藻酸钠的分子量为18 KDa，海藻酸钠的氧化度为72%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将20 g分子量为50 KDa的A型明胶（Gel）溶解在400 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入55 g乙二胺（EDA），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入与EDA等摩尔比的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将260 mg氨基化明胶(AG)、140 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于20 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1600Da。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将50 mg 3,4-二羟基苯丙氨酸溶解于5 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中1小时，其中3,4-二羟基苯丙氨酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的3,4-二羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基苯甲酸的摩尔比为10：1，邻苯二酚接枝率为20%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为12%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为2：1；将的邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于400mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为1%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：2，由此获得可注射湿黏附水凝胶VI。
通过小瓶倒置法测得可注射湿黏附水凝胶VI的成胶时间为31 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为126%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为21天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为18.30 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为99%和85%。
对比例1
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为3%的水溶液，冷却后加入3%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应4小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为72小时，海藻酸钠的分子量为20 KDa，海藻酸钠的氧化度为79%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将4 g分子量为40 KDa的B型明胶（Gel）溶解在80 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入4 g己二酸二酰肼（ADH），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入与ADH等摩尔比的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将80mg氨基化明胶(AG)、20mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)均匀溶解于100mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为6%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为3：1；将多氨基交联剂溶于500mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为6%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：5，由此获得水凝胶VII。
通过小瓶倒置法测得水凝胶VII的成胶时间为95 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为169%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为48天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为5.94 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为92%和72%。
对比例2
1.多氨基交联剂的制备
将50 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、50 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1700 Da。
2.带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将200 mg 3,4,5-三羟基苯甲酸溶解于5 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中5小时，其中3,4,5-三羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
3.将活化后的3,4,5-三羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4,5-三羟基苯甲酸的摩尔比为1：1，邻苯二酚接枝率为25%。
4.水凝胶的制备
将的邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于75 mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为2%的溶液，静置，由此获得水凝胶VIII。
通过小瓶倒置法测得水凝胶VIII的成胶时间为67 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为106%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为42天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为3.39 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48 h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为87%和78%。
对比例3
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为3%的水溶液。海藻酸钠的分子量为10 KDa 。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将10 g分子量为30 KDa的B型明胶（Gel）溶解在200 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入2 g己二酸二酰肼（ADH），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入与ADH等摩尔比的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）多氨基交联剂的制备
将80 mg氨基化明胶(AG)、20 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、100 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于5 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为2000 Da。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将75 mg 2,3-二羟基苯甲酸溶解于15 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中3小时，其中2,3-二羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的2,3-二羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与2,3-二羟基苯甲酸的摩尔比为25：1，邻苯二酚接枝率为14%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为10%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中海藻酸钠与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于200 mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为5%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：1，由此获得水凝胶IX。
通过小瓶倒置法测得水凝胶IX的成胶时间为107 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为157%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为43天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为1.25 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为81%和72%。
对比例4
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为2%的水溶液，冷却后加入质量浓度为1%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为2：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应8小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为48小时，海藻酸钠的分子量为10 KDa，海藻酸钠的氧化度为65%。
2.第二组分的制备
（1）多氨基交联剂的制备
将50 mg分子量为20 KDa的A型明胶（Gel）、10 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)、40 mg支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于2.5 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得多氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1500 Da。
（2）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将200 mg 3,4-二羟基苯乙酸溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中2小时，其中3,4-二羟基苯乙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（3）将活化后的3,4-二羟基苯乙酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为100：1，邻苯二酚接枝率为8%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为5%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于150mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为3%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：1，由此获得水凝胶X。
通过小瓶倒置法测得水凝胶X的成胶时间为93 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为183%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为59天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为2.11 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为85%和73%。
对比例5
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为1.5%的水溶液，冷却后加入5%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应10小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为48小时，海藻酸钠的分子量为12 KDa，海藻酸钠的氧化度为83%。
2.第二组分的制备
（1）氨基交联剂的制备
将300 mg 支链聚乙烯亚胺（PEI）均匀溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得氨基交联剂。支链聚乙烯亚胺（PEI）数均分子量为1800 Da。
（2）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将100 mg 3,4-二羟基肉桂酸溶解于20 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中4小时，其中3,4-二羟基肉桂酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（3）将活化后的3,4-二羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基肉桂酸的摩尔比为50：1，邻苯二酚接枝率为12%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为15%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于100 mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为7%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：1，由此获得水凝胶XI。
通过小瓶倒置法测得水凝胶XI的成胶时间为51 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为145%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为49天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为3.57 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为71%和68%。
对比例6
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为1.5%的水溶液，冷却后加入5%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应10小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。反应后的溶液透析时间为48小时，海藻酸钠的分子量为12 KDa，海藻酸钠的氧化度为83%。
2.第二组分的制备
（1）氨基交联剂的制备
将100 mg ε-聚赖氨酸(ε-EPL)均匀溶解于10 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得氨基交联剂。其中，ε-聚赖氨酸(ε-EPL)的聚合度为20以上。
（2）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将200 mg 3,4,5-三羟基苯甲酸溶解于5 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中4小时，其中3,4-二羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的3,4-二羟基苯甲酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4,5-三羟基苯甲酸的摩尔比为5：1，邻苯二酚接枝率为21%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为8%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于200 mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为12%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：1，由此获得水凝胶XII。
通过小瓶倒置法测得水凝胶XI的成胶时间为97 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为131%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为45天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为4.19 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为78%和82%。
对比例7
1.第一组分的制备
将海藻酸钠（SA）加入到去离子水中在45℃下搅拌至完全溶解，配制成质量浓度为1.5%的水溶液，冷却后加入5%的高碘酸钠，以海藻酸钠（SA）：高碘酸钠为1：1的摩尔比加入高碘酸钠，加入1 mol/L稀盐酸将溶液pH控制为4，然后避光条件下反应10小时。加入与高碘酸钠等摩尔比的乙二醇终止反应。反应后的溶液经透析后冻干得到氧化海藻酸钠(OSA)。其中，透析时间为48小时，海藻酸钠的分子量为12 KDa，海藻酸钠的氧化度为83%。
2.第二组分的制备
（1）氨基化明胶(AG)的制备
将20 g分子量为50 KDa的A型明胶（Gel）溶解在400 mL的pH为7.4的PBS缓冲液中，随后加入55 g乙二胺（EDA），利用1 mol/L稀盐酸将pH调至5，于37℃下搅拌加入与EDA等摩尔量的1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），反应24小时后，在乙醇中沉淀，透析3天，经冷冻干燥获得氨基化明胶(AG)。
（2）氨基交联剂的制备
将400 mg氨基化明胶(AG)溶解于20 mL pH为7.4的PBS缓冲液中，获得氨基交联剂。
（3）带羧基的邻苯二酚类衍生物的活化
将50 mg 3,4-二羟基苯丙氨酸溶解于5 mL pH为7.4的PBS缓冲液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），置于冰浴中4小时，其中3,4-二羟基苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的摩尔比为1：1：1。
（4）将活化后的3,4-二羟基苯丙氨酸溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应24小时。经透析、冻干得到主要成分为邻苯二酚修饰的多氨基交联剂。其中，多氨基交联剂与3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比为15：1，邻苯二酚接枝率为17%。
3.水凝胶的制备
将氧化海藻酸钠（OSA）溶于pH为7.4的PBS溶液配置成质量浓度为1%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠（OSA）与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl）的摩尔比为1：1；将邻苯二酚修饰的多氨基交联剂溶于300mM的过氧化氢溶液中配置成质量浓度为15%的溶液，作为第二组分前驱液。
将获得的两种前驱体溶液混合均匀，形成具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。其中，第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为1：1，由此获得水凝胶XIII。
通过小瓶倒置法测得水凝胶XIII的成胶时间为155 s；将水凝胶浸入37℃的PBS溶液中，经24 h从管中取出样品，去除表面水分后称重，测得水凝胶60 h的溶胀率为210%；将水凝胶置于37℃的PBS溶液中，测得其降解时间为55天；将第一组分和第二组分前驱液混合后涂抹于猪皮基片上，测得其黏附强度为2.57 Kpa；将水凝胶洗脱液于琼脂培养基中培养48h，计数得水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能分别为81%和74%。
图6为明胶、改性明胶、支链聚乙烯亚胺的红外光谱图，在 1240 cm-1、1543 cm-1、1633 cm-1和 3322 cm-1处的峰分别属于酰胺III、酰胺II、酰胺I和酰胺A，通过谱图显示可以确认ADH和EDA对明胶进行了化学修饰，其氨基含量的增多有助于与醛基参与更多交联，从而提升黏附强度。
图7为实施例1随时间变化的溶胀率曲线图，水凝胶的溶胀率随时间增加而有所减缓。
图8为实施例1和对比例1的剪切强度-位移曲线图，表明实施例具有更高的黏附强度。
图9为实施例1的抗菌效果图，表明本申请制备的可注射湿黏附水凝胶具有极好的抗菌效果。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。
Claims (10)
1.一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，以氧化海藻酸钠作为第一组分，以带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂为第二组分，将含有第一组分的第一组分前驱液和含有第二组分的第二组分前驱液混合均匀，获得具有双层网络结构的湿黏附性的可注射水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氧化海藻酸钠的制备方法为：将海藻酸钠配制成质量浓度为0.5-5%的水溶液，然后加入质量浓度为1-5%的高碘酸钠水溶液，调节pH至4-5.5，避光条件下反应2-12小时，再加入乙二醇终止反应，反应后的溶液经透析后冻干，得到氧化海藻酸钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，海藻酸钠：高碘酸钠的摩尔比为1：（0.1-5）；透析时间为24-72小时；海藻酸钠的分子量为7-20 KDa，海藻酸钠的氧化度为60-95%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂所用的多氨基交联剂为氨基化明胶、聚阳离子多肽ε-聚赖氨酸、支链聚乙烯亚胺中的至少两种，ε-聚赖氨酸的聚合度为20以上，支链聚乙烯亚胺数均分子量为1500-2000 Da；
带羧基的邻苯二酚类衍生物为3,4-二羟基肉桂酸、3,4-二羟基苯乙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯丙氨酸中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，氨基化明胶的制备方法为：将明胶溶解在PBS缓冲液中，随后加入乙二胺或己二酸二酰肼，调节pH，搅拌加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，反应一段时间，在乙醇中沉淀，然后透析、冷冻干燥，获得氨基化明胶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，氨基化明胶的制备方法中，明胶为A型明胶和/或B型明胶，明胶的分子量为20-60 KDa。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂的制备方法包括以下步骤：
（1）将多氨基交联剂溶解在PBS缓冲液中，配置成质量浓度为1-4%的多氨基交联剂溶液；
（2）将带羧基的邻苯二酚类衍生物溶解于PBS缓冲液中，配置成质量浓度为0.5-5%的溶液，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，置于冰浴中1-5h，得到活化后的带羧基的邻苯二酚类衍生物溶液；
（3）将活化后的带羧基的邻苯二酚类衍生物溶液加入到多氨基交联剂溶液中，反应一段时间，然后经透析、冻干。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，多氨基交联剂与含羧基的邻苯二酚类衍生物的摩尔比为100：（1-100），邻苯二酚的接枝率为7-28%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一组分前驱液的制备过程是：将氧化海藻酸钠溶于PBS溶液，配置成质量浓度为1%-15%的溶液，再滴加1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，作为第一组分前驱液，其中氧化海藻酸钠与1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为（1-3）：1；
第二组分前驱液的制备过程是：将带羧基的邻苯二酚类衍生物修饰的多氨基交联剂溶于1-500mM的过氧化氢溶液中，配置成质量浓度为0.5%-20%的溶液，作为第二组分前驱液；
第一组分前驱液与第二组分前驱液混合时的体积比为（2-50）：10。
10.一种具有双层网络结构的可注射湿黏附水凝胶，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的制备方法制得。
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