CN117500910A - 无菌检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于光学分析至少一种检测液体(3)的无菌检测的方法和模块，该检测液体(3)容纳在液体容器(4)中，其中取决于检测液体(3)的污染状态，非液体污染物(5)分布在检测液体中。提出在由控制布置(6)执行的分析例程(9)中，由传感器布置(11)生成的表示检测液体(3)的至少一个光学图像(I)的图像相关数据(10)从传感器布置(11)传输到控制布置(6)，并且基于污染物(5)的分布特征和相应污染状态之间的相互关系从图像相关数据(10)获得检测液体(3)的污染状态。

Description

无菌检测方法
本发明涉及根据权利要求1的前序部分的无菌检测方法、根据权利要求24的具有训练数据集的数据存储装置、根据权利要求25的控制布置、根据权利要求26或27的无菌检测模块、根据权利要求40的无菌检测组装件、根据权利要求41的无菌检测布置以及根据权利要求42的无菌检测系统。
本发明设计用于的无菌检测对于多种生物和/或医用液体至关重要。例如，在微生物质量控制检测中，必须确保无菌制备物，例如疫苗不含活的污染微生物。
如今，无菌检测通过以下两种方式之一进行：直接接种，其中将检测样品接种到生长培养基(称为“样品液体”)并培养药典规定的时间；或膜过滤。膜过滤涉及通过封闭在封闭系统/罐内的膜过滤器过滤检测溶液，将所述封闭系统/罐填充样品液体并培养药典规定的时间。培养期结束后，由经验丰富的实验室专业人员对样品液体进行目视检查。液体内任何视觉变化(主要对应于浊度)表明检测样品中存在污染微生物。
作为本发明的出发点的已知的无菌检测方法(US7,354,758B2)基于对容纳在液体容器中的至少一种检测液体进行光学分析。这种已知的无菌检测是通过膜过滤进行的。这意味着，实际上要进行无菌性分析的样品液体通过膜过滤器后，将营养液形式的营养培养基引入液体容器中，所得液体在下文中称为“检测液体”。培养期结束后，由经验丰富的实验室专业人员对检测液体进行目视检查。由于大多数情况下检测液体中的已知污染物的分布与液体内相应的浊度相关，因此这种光学检查是查明检测液体的污染状态和因此样品液体的污染状态的有力措施。根据检测液体中污染物的分布特征，还可以找出造成污染的特定生物体。
尽管对为无菌检测设计的配件，例如容器、过滤器、泵和连接器进行了常规优化，但核心方法仍然在很大程度上依赖于相应实验室专业人员对样品液体进行目视检查的经验。这系统性地导致再现性一定程度的降低，使得已知的无菌检测方法大多是在四眼原则下进行的，这既费钱又费时。
因此，本发明的根本问题是改进用于无菌检测的已知方法，使得以成本有效且时间有效的方式提高再现性。
对于具有权利要求1的前序部分的特征的无菌检测方法来说，上述问题通过权利要求1的特征部分的特征来解决。
已经发现，检测液体中污染物的分布特征和与这些分布特征相关的相应的污染状态之间的相互关系很可能成为无菌检测检查自动化的基础。这是真实的，因为分布特征与流体内的特征浊度相关，这可以容易地被摄像机单元检测为光学对比度、颗粒的聚集和/或沉降、颜色和/或亮度的变化等。
具体地，提出在由控制布置执行的分析例程中，将由传感器布置生成的表示检测液体的至少一个光学图像的图像相关数据从传感器布置传输至控制布置。在该分析例程中，然后基于检测液体中污染物的分布特征和相应污染状态之间的相互关系，从图像相关数据获得检测液体的污染状态。
通过所提出的解决方案，无菌检测的检查现在可以以完全自动化和因此完全可再现的方式进行。实现所提出的方法的成本主要是与软件相关的成本，而与传感器布置和控制布置有关的硬件成本相对较低。
另外，这种自动化所需的实体的至少一部分，即本地控制单元和传感器布置，可以由单个模块载体承载，为了无菌检测，该模块载体被安装到液体容器上。因此，可以实现高度的可用性，因为对于检测液体的污染状态的自动定义来说，不需要各种测量装置的复杂安装。而且，由于无菌检测模块可以直接安装在液体容器上，因此紧凑性不能再高了。
术语“图像相关数据”应当被广义地理解。其代表了检测液体的至少一个图像并且在这个意义上可以是正常的照片表现。另外，术语“图像相关数据”可以包括传感器布置的其它传感器的关于检测液体的其它性质的传感器数据，其贡献关于要基于图像相关数据获得的污染状态的信息。此类性质可以涉及例如碳源浓度、氮源浓度、氨基酸浓度、生长因子浓度、pH、温度、氧浓度、二氧化碳浓度、电导率、压力、DNA浓度、蛋白质浓度、生物质浓度、生物质生产率，摄氧率和/或代谢物，例如乳酸。
根据这种理解，依赖于图像相关数据的分析例程也被称为“图像相关分析例程”。图像相关分析例程可以另外包括考虑其它传感器的传感器数据以获得污染状态。
所提出的方法可以针对多种无菌检测概念来实现。在本文中，权利要求2指出基于膜过滤的无菌检测作为第一优选的替代方案，以及基于直接接种的无菌检测作为第二优选的替代方案。其它替代方案在这里也很适用。
根据权利要求3，澄清了污染物的分布，其检测是所提出的方法的基础，可以由浊度的不同方面来表示，每个方面单独或组合。这些方面中的每一个可以通过摄像机单元等来很好地检测。
根据权利要求4至7，在在先分析例程中生成在先性质数据，该在先分析例程在上述图像相关分析例程之前。术语“在...之前”在此意味着在图像相关分析例程中获得检测液体的污染状态之前执行在先分析例程。因此，这些分析例程之间可能发生相当大的重叠。优点是它提供了更高水平的再现性和可靠性，因为它可以更早地检测潜在污染物，同时尽可能符合官方法规，例如药典。
在在先分析例程中，可以获得检测液体的性质，例如碳源浓度、氮源浓度、氨基酸浓度、生长因子浓度、pH、温度、氧浓度、二氧化碳浓度、电导率、压力、DNA浓度、蛋白质浓度、生物质浓度、生物质生产率、摄氧率和/或代谢物，例如乳酸。
为了通过另外考虑在先性质数据来提高图像相关分析例程的结果的可靠性和/或细节水平，上述可能是有利的(权利要求6)。另外或作为替代，在先分析例程可以提供污染状态的快速检测，其在下文中被称为“初步污染状态”(权利要求7)。初步污染状态可以稍后通过图像相关分析例程来确认。可以指出的是，多个在先分析例程可以是所提出的方法的一部分，每个分析例程根据权利要求4至7中的一项或多项进行工作。
权利要求8针对污染状态的不同定义，每个定义都返回到通过预定义的污染类别组中的污染类别来表示污染状态。这意味着所提出的无菌检测方法然后返回到基于图像相关数据的分类。与污染状态的定量定义相比，这种分类容易实现，而且鉴于当今的无菌检测标准，这种分类是完全令人满意的。
用于实现根据权利要求9所提出的方法的第一替代方案是例如基于特征提取的简单图像处理，其中可以将某些特征，例如线条和形态的组合分配给相应的污染类别。
用于实现所提出的无菌检测方法的第二优选替代方案是权利要求10至15的主题。这里提出分析例程基于机器学习机制，该机器学习机制被训练成从图像相关数据获得污染状态，如果这样，从在先性质数据获得污染状态。这是一种最有力的方法，即使污染物的分布特征因同一种污染生物体而异，也能获得非常好的分类结果。
根据权利要求12，优选地，机器学习机制基于经过训练的神经网络，更优选地，其是卷积神经网络(CNN)。已证明这种卷积神经网络对于基于图像的分类任务非常有效。
作为根据权利要求14的减少分类步骤所需的计算能力的有效方式，优选地在要进行分类的相应图像内定义感兴趣区域。这意味着，不是分析整个图像，而是仅分析感兴趣区域。感兴趣区域的定义是在裁剪步骤(crop step)中完成的，该步骤可以手动或自动执行，例如基于特征提取。
权利要求15涉及用于训练机器学习机制的训练步骤，该训练步骤优选地基于表示要在分析例程中获得的污染类别的注释图像。结果是训练数据集，机器学习机制在分类步骤中使用该数据集。训练步骤可以随时重复，使得训练数据集可以不断改进。
权利要求16至18涉及用于实现传感器布置的优选变型。根据权利要求16，传感器布置包括摄像机单元，其指向检测液体。摄像机单元可以是简单的2D摄像机单元，其已被证明完全足以获得良好的分类结果。
根据权利要求17，摄像机单元的观察方向或多或少平行于重力方向。换句话说，摄像机单元的观察方向相对于重力向下或向上。在优选的情况下，液体容器是杯状容器，摄像机优选地从液体容器的上方或下方观察。容易理解的是，摄像机单元的这种定位使得能够容易地分析在水平面中并排布置的大量液体容器，如稍后将解释的。
优选地，图像相关数据不仅可以针对检测液体的单个图像，而且还可以针对检测液体的一系列至少两个图像，这是权利要求18的主题。
为了进一步提高所提出的方法的再现性，根据权利要求19，提出为传感器布置提供用于照射检测液体的光布置。优选地，该光布置由控制布置控制，以便修改照明性质。
优选地，所提出的方法针对至少两种检测液体进行，所述检测液体各自容纳在单独的液体容器中(权利要求20、21)。根据权利要求21，对于基于同一种样品液体的两种或更多种检测液体仅执行一个分析例程。如果至少两种检测液体包含不同的营养液以便改进样品液体的分类结果，这是有利的。
权利要求22和23涉及操纵系统的应用，以便实现液体容器和传感器布置的至少一部分之间的相对运动。由此，可以将传感器布置的相应部分(特别是摄像机单元)与相应的液体容器自动对准，使得可以对大量检测液体进行无菌检测的自动检查。
根据具有独立重要性的权利要求24的另一教导，要求保护具有在所提出的方法中使用的训练数据集的数据存储装置。所有关于第一教导的解释都完全适用。
根据同样具有独立重要性的权利要求25的另一教导，要求保护用于执行所提出的方法的控制布置。同样，所有关于第一教导的解释都完全适用。
根据同样具有独立重要性的权利要求26的另一教导，要求保护一种无菌检测模块，其包括传感器布置的至少一部分，特别是摄像机单元，以及控制布置的至少一部分，该无菌检测模块被设计用于执行所提出的无菌检测方法。同样，对第一教导给出的所有解释同样适用。
根据具有独立重要性的权利要求27的另一教导，无菌检测模块包括模块载体和由模块载体承载的本地控制单元和具有光学传感器，优选地摄像机单元的传感器布置。在用于获得检测液体的污染状态的分析例程中，传感器布置生成表示检测液体的至少一个光学图像的图像相关数据，并将这些图像相关数据提供给本地控制单元。模块载体提供载体接口，模块载体可经由载体接口安装到液体容器，从而限定传感器布置相对于液体容器的位置。优选地，容器接口以形状配合和/或力配合的方式与载体接口相互作用。根据这些接口的设计，可以以各种方式实现限定该布置相对于液体容器的位置。例如，根据权利要求28，上述接口同样以形状配合或力配合方式提供锁定机构。由此，锁定机构可以是卡扣机构、卡销机构、螺钉机构等。
权利要求29涉及液体容器的优选整体结构，其特别适合于所提出的与模块载体的相互作用。这对于根据权利要求30的优选实施方案尤其如此，该实施方案涉及沿着纵轴具有直立设计的液体容器。
权利要求31至34涉及模块载体和液体容器分别的优选实施方案。特别优选的是根据权利要求32和33的实施方案，其涉及以帽的形式设计的模块载体，其进一步优选地提供液体容器的至少一部分的覆盖。
光学传感器，特别是摄像机单元与液体容器的纵轴的优选对准是权利要求35的主题。通过光学传感器，特别是摄像机单元的这种对准，光学传感器，特别是摄像机单元的观察方向是从顶部到底部或反之亦然，这导致模块载体的容易安装，特别是对于液体容器的上述优选的直立设计。
利用根据权利要求36的另一优选实施方案，由传感器布置生成的图像相关数据可以考虑不同焦平面中的图像，该焦平面可以由本地控制单元并且可能由外部控制单元控制。由此，不仅可以对检测液体进行二维分析，还可以进行三维分析。
为了进一步提高分析例程的再现性，根据权利要求37，提出为传感器布置提供用于照射检测液体的光布置。优选地，该光布置由本地控制单元控制，以便修改照明性质。
在权利要求38的一种替代方案中，在分析例程中，本地控制单元基于检测液体中污染物的分布特征和相应污染状态之间的相互关系，从图像相关数据获得污染状态。根据权利要求38中的第二替代方案，本地控制单元与外部控制单元数据连接，使得外部控制单元从如上所述的图像相关数据获得污染状态。根据所选择的替代方案，本地控制单元或外部控制单元必须配备相应的计算性能以获得污染状态。
根据权利要求39，本地控制单元或外部控制单元被设计成基于机器学习算法获得污染状态，该机器学习算法被训练成从图像相关数据，特别是从图像相关数据中的污染物分布特征获得污染状态。为此，优选地，本地控制单元或外部控制单元配备有训练数据集，该训练数据集是在下面关于所提出的方法解释的训练步骤中生成的。
根据权利要求40的另一教导涉及无菌检测组装件，包括所提出的无菌检测模块和上述液体容器，而根据权利要求41的又一教导涉及无菌检测布置，包括所提出的无菌检测模块和上述外部控制单元。先前对所提出的模块给出的所有解释以及所有以下解释完全适用于那些附加教导。
根据同样具有独立重要性的权利要求42的另一教导，要求保护具有上述无菌检测模块和用于承载至少两个用于检测液体的液体容器的容器载体的无菌检测系统。同样，所有关于第一教导的解释都完全适用。
权利要求43至45涉及为无菌检测系统提供操纵系统，特别是机动操纵器，根据权利要求45，通过该操纵系统，摄像机单元可以在水平面中移动，优选地仅在两个维度上移动。如果摄像机单元如关于权利要求17所解释的那样相对于重力向下或向上定向，则这是特别有利的。此外或作为替代，摄像机单元可以在三个维度上移动。
下面，参照附图对本发明的实施方案进行解释。在图中显示
图1是提出的在分析例程期间的无菌检测系统的无菌检测模块，
图2是使用机器学习机制的分析例程的流程图，
图3是训练机器学习机制的训练步骤的流程图，以及
图4是具有图1的无菌检测模块的无菌检测系统，
图5是根据图1的提出的在分析例程期间的无菌检测系统的无菌检测模块，
图6是在两个后续步骤a)和b)中将根据图5的无菌检测模块安装到液体容器上。
优选地使用图4所示的无菌检测系统2的图1所示的无菌检测模块1来执行所提出的无菌检测方法。所提出的无菌检测方法基于光学分析至少一种检测液体3，检测液体3容纳在液体容器4中。根据检测液体3的污染状态，非液体污染物5分布在检测液体3中。图3的左侧示出了只是作为粗略实例的非液体污染物5的分布实例。
“光学”是指物理意义上的任何类型的光学测量，包括但不限于基于可见光的测量，例如光散射、光吸收，例如浊度、所述浊度的相应分布，和/或基于不可见光的测量，例如UV或红外线或其组合。另外，光学测量可以基于通过向检测液体3添加至少一种pH指示剂(例如酚酞、溴百里酚蓝或甲基红)而可视化的pH变化。
根据图1的装置包括控制布置6，其在这里并且优选地包括无菌检测模块1的本地控制单元7和外部控制单元8，外部控制单元8可以是平板电脑、个人计算机或服务器，其与本地控制单元7分开且远程地布置，但是与本地控制单元7数据连接。数据连接可以是基于有线的，或者如图1所示，可以是无线的。
重要的是，在由控制布置6执行的分析例程9中，表示由传感器布置11生成的检测液体3的至少一个光学图像的图像相关数据10从传感器布置11传输到控制布置6。图1还示出了传感器布置11，其在这里并且优选地至少是基于摄像机的，如稍后将解释的。
这里并且优选地，上述图像相关数据10首先被传送到本地控制单元7，本地控制单元7可以是传感器布置11的驱动器并且还可以执行图像相关数据10的预处理。然后，所得到的数据优选被传送到外部控制单元8以进行进一步处理。然而，为了实现紧凑的总体结构，完整的分析例程9可以由传感器布置11附近的本地控制单元7来执行。在任何情况下，控制布置6包括计算硬件以执行必要的计算以执行分析例程9。
根据所提出的方法，在由控制布置6执行的分析例程9中，然后基于污染物5的分布特征与相应的污染状态之间的相互关系从图像相关数据10获得检测液体3的污染状态。
术语“分布特征”应当被广义地理解并且指的是污染物5的所有可能的空间特征，包括但不限于污染生物体、颗粒、液体、气体、离子等的分布。
检测液体3可以是主要检测无菌性的液体。然而，这里并且优选地，仅分析检测液体3以便查明与检测液体3不同的样品液体的无菌性。为了将检测液体3接收在液体容器4中，优选地进行制备例程。在该制备例程的第一步中，主要检测无菌性的样品液体经由液体容器4顶部的入口4a引入，穿过液体容器4内的过滤器12，并通过液体容器4底部的出口4b排出。随后，出口4b被塞子4c封闭。那么优选的是，在制备例程的后续步骤中，将营养液形式的检测液体3经由入口4a引入到液体容器4中。这可以在样品液体已经通过过滤器12从液体容器4排出之后并且优选地在冲洗循环之后进行。然后，入口4a关闭，这里并且优选地通过将入口4a连接到液体容器4的排气口4d进行。过滤器12优选地是膜过滤器。然而，根据应用领域，过滤器12的其它变型是可能的。
无菌检测的上述概念基于如上所述的膜过滤，这只是一种优选的替代方案。第二优选替代方案是基于直接接种的无菌检测方法。在这种情况下，在制备例程中，将主要检测无菌性的样品液体和营养液的组合形式的检测液体3直接引入到液体容器4中。
检测液体3连同与检测液体3连通的过滤器12一起被插入到培养单元13中，该培养单元仅在图4中示出。在预定的培养期之后，例如可以是14天，优选地执行提出的分析例程9。
检测液体3中的污染物5的分布在大多数情况下由一定的浊度14以及浊度14的分布来表示。此外，在一些情况下，分布由颗粒聚集体15、16的出现来表示。另外，检测液体中的污染物5的分布由基于激光或光束测量的任何固体、液体或气体污染物5的检测和/或分布来表示。测量所基于的光的频率可以来自可见和/或不可见光谱，特别是来自UV或红外光谱。
在第一种情况下，检测液体3中的污染物5的分布优选地由检测液体3中的浊度14的强度和/或浊度14的扩散和/或浊度14的几何结构来表示。另外或者作为替代，如上所述，检测液体3中的污染物5的分布由颗粒聚集体15的出现和/或沉降的颗粒聚集体16的出现来表示。根据传感器布置11，可以检测污染物5的分布的那些表示的至少一部分。在基于摄像机的传感器布置11的情况下，存在至少检测浊度14的高潜力，因为通过检测液体3的图像中的对比度和/或颜色，浊度区域与没有浊度的区域不同。
另外，在上述图像相关分析例程之前的在先分析例程中，可以由传感器布置11生成表示检测液体3的至少一种性质的在先性质数据。优选地，在在先分析例程中，由传感器布置的至少一个传感器生成在先性质数据，该传感器与生成图像相关数据的传感器布置的至少一个传感器不同。
上述的在先分析例程可有助于在图像相关分析例程中获得的污染状态的高可靠性和/或高细节水平。为此，检测液体3的污染状态由控制布置6从图像相关数据10以及另外从在先性质数据，基于在分析例程期间检测液体3中的污染物5的分布特征、在在先分析例程期间检测液体3的性质以及相应的污染状态之间的相互关系获得。
另外或作为替代，在先分析例程可以用于获取污染的早期指示。为此，在在先分析例程期间，控制布置6基于在先分析例程期间检测液体3的性质与相应初步污染状态之间的相互关系，从在先性质数据获得检测液体3的初步污染状态。
下面将给出针对污染的图像相关分析例程9期间的图像相关数据10和在先分析例程期间的在先性质数据的有利概要的实例，其基于特定生物体金黄色葡萄球菌。
金黄色葡萄球菌呈金黄色，这是由葡萄球菌黄质(一种类胡萝卜素)引起的，这些细菌产生葡萄球菌黄质作为抗氧化剂。该颜色可以基于所生成的图像相关数据进行光学分析，例如通过光度分析、光吸收和/或基于摄像机的分析。在图像相关分析例程9中，可以检测该性质，其中获得的初步污染通常是“受污染的”。然而，在仅基于光学图像的该图像相关分析例程9中不可能获得代表特定污染生物体的污染类别，因为其它生物体也产生类胡萝卜素。
另一方面，金黄色葡萄球菌能够在厌氧条件下产生乳酸。例如，可以基于所生成的在先性质数据，例如经由测量乳酸的代谢物传感器来分析乳酸。在在先分析例程中，这可能导致获得污染类别为“受污染的”的初步污染状态。由于在先分析例程可以在图像相关分析例程9之前的早期阶段执行，因此可以相应地提早提供初步污染状态，即在图像相关分析例程9完成之前。然而，同样不可能获得代表特定污染生物体的污染类别，因为其它生物体也产生乳酸。
在图像相关分析例程9期间，通过图像相关数据和在先性质数据两者的相关性，可以获得代表特定污染生物体的污染类别，因为概要中的两个特征明确地识别相应的特定生物体。
正如完整性问题，可以指出的是，上述乳酸也可以在图像相关分析例程9期间被检测，因为该图像相关分析例程9不必限于狭义光学中的图像数据。在这种情况下，早期获得初步污染状态的好处将无法实现。
另外，可以在启动在先分析例程和/或分析例程9之前将识别化合物添加到检测液体3中。这种识别化合物可以进一步提高获得代表特定污染生物体的污染类别的准确度水平。示例性的识别化合物可以是蛋白质，特别是酶，例如凝固酶、氧化酶或过氧化氢酶，染料，例如N，N-二甲基-对苯二氯化铵、指示剂和/或离子。
术语“识别化合物”是指支持特定生物体识别的任何物理、化学或生物化合物。例如，金黄色葡萄球菌产生蛋白质凝固酶，它能够与纤维蛋白原(一种糖蛋白)发生反应。在将纤维蛋白原添加到含有金黄色葡萄球菌的检测液体3中的情况下，该反应导致呈现浑浊和聚集体的纤维蛋白原的凝结，其再次可光学分析，因此进一步支持特定生物体的识别。
存在多种可能的方式来启动在先分析例程9。最简单的方式是让用户手动启动在先分析例程9。然而，在先分析例程9的启动也可以自动执行，特别是基于触发事件。该触发事件可以是培养期的开始、中间和/或结束，这可以容易地由控制布置6基于时间测量来监测。另外，在培养期间可以连续地和/或周期性地启动在先分析例程9，以便考虑污染物5的分布的动态变化。这里并且优选地，在先分析例程在分析例程之前执行。
此外，存在多种可能的方式来定义检测液体3的污染状态。这里并且优选地，污染状态被定义为使得其由预定义的污染类别组中的污染类别来表示。优选地，以相同的方式定义在在先分析例程中获得的初步污染状态以及在图像相关分析例程9中获得的污染状态。在分析例程9中，污染状态被分配给污染类别之一。
在最简单的情况下，预定义的污染类别组仅包括污染类别“受污染的”和“未污染的”。作为替代，预定义的污染类别组包括各自代表特定生物体，例如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌或藤黄微球菌、产孢梭菌或普通拟杆菌、白色念珠菌或黑曲霉的污染类别。
这些生物体取自当前版本的药典，仅作为实例来理解。其它生物体，例如环境分离物和/或药典中未列出的生物体也是可能的。此类污染生物体可以是同质的或异质的群体。在异质群体的情况下，污染状态由其基本上对应的污染类别来表示。
“金黄色葡萄球菌”污染类别的分布特征主要通过颗粒聚集体的出现和/或通过沉降的颗粒或颗粒聚集体的出现来反映。“枯草芽孢杆菌”污染类别的分布特征主要通过颗粒聚集体的出现和/或异质浊度的出现来反映。“铜绿假单胞菌或藤黄微球菌”污染类别的分布特征主要通过优选均质浊度的出现来反映。“产孢梭菌或普通拟杆菌”污染类别的分布特征主要通过均质浊度的出现来反映。“白色念珠菌”污染类别的分布特征主要通过颗粒膜的出现来反映，特别是在液体容器的底部。“黑曲霉”污染类别的分布特征主要通过空间受限颗粒云的出现和/或沉降的空间受限颗粒云的出现来反映。
观察图3左侧给出的非液体污染物5的分布的实例，显然，污染状态的污染类别通常可以基于分析标准通过简单图像处理从图像相关数据10获得。所述分析标准被分配给相应的污染类别。特别是对于要检测的少量污染类别，这是一种有效的方法，其可以基于简单的特征提取。然而，要检测的污染类别越多，并且预期单个污染类别内的分布特征的可变性越大，这种方法可能导致分析标准的目录非常复杂。在这种情况下，机器学习机制的应用似乎是一种更强大的方法。
根据优选方法，分析例程9基于上述机器学习机制17，该机器学习机制被训练成从图像相关数据10，特别是从图像相关数据10中的污染物5的分布特征获得污染状态。
如果在先性质数据被包括在机器学习机制17中，则在图像相关分析例程9期间可以增强可靠性和细节水平。因此，优选地规定图像相关分析例程9基于机器学习机制17，该机器学习机制被训练成不仅从图像相关数据10，特别是从图像相关数据10中的污染物5的分布特征，而且从在先性质数据获得污染状态。优选地，机器学习机制17基于经过训练的神经网络。特别优选的是卷积神经网络(CNN)的应用，因为这已被证明对于分析图像非常有效，如上所述。
作为实例，分析例程9如图2所示。在获取步骤18中将图像相关数据10从传感器布置11传输到控制布置6之后，由控制布置6执行分类步骤19，其中通过机器学习机制17从图像相关数据10获得污染状态的污染类别。这是因为机器学习机制17已经被训练成从图像相关数据10获得污染状态，如上所述并且如稍后将解释的。
为了减少执行分类步骤19所需的计算能力，可以在获取步骤18中从传感器布置11接收到图像相关数据10之后直接提供裁剪步骤20。在裁剪步骤20中，在图像相关数据10中定义感兴趣区域R，该感兴趣区域R是分类步骤19的主题。换句话说，分类步骤19仅在感兴趣区域R内执行，这减少了分类步骤19的复杂性。感兴趣区域R很可能是由图像相关数据10表示的图像的预定义区域。这作为实例针对图3中的图像11，n进行指示。由此，例如，可以系统地忽略不需要的光学反射，该反射可能由于无菌检测模块1的单独的几何结构而发生。
作为替代，感兴趣区域R可以由用户输入来定义。作为另一替代方案，感兴趣区域R可以由控制布置6基于图像处理(例如基于自动特征提取)自动定义。感兴趣区域R的定义的其它替代方案是可能的。
如上所述，机器学习机制17在训练步骤21中正在被训练或已经被训练。训练步骤21的概念在图3中示出。据此，训练步骤21优选地基于注释图像Im，n，其表示要在分析例程9中获得的污染类别。在图3的左侧，提供了注释图像Im，n，每个图像被分配有注释Am，n。该注释Am，n由实验室专业人员手动分配给相应的图像。基于那些注释图像Im，n，由控制布置6或任何其它控制系统生成训练数据集22。在分析例程9中，分类步骤19基于训练数据集22，如图2所示。
上述训练步骤21优选地由外部控制单元8或任何其它控制系统来执行，对于该步骤，需要相当大的计算能力。然后可以将所得的训练数据集22下载到控制布置6的相应部分中，优选下载到本地控制单元7中，用于执行分析例程9。
传感器布置11优选地至少基于摄像机并且因此包括摄像机单元23，其观察方向C朝向检测液体3。摄像机单元23可以是简单的2D摄像机单元，其即使具有高分辨率也是低成本组件。对于这样的2D摄像机单元，观察方向C与摄像机单元23的光轴相同。
为了获取图像相关数据10，传感器布置11可以提供具有不同观察方向的附加摄像机单元或多个附加摄像机单元。下面，为了降低复杂性，仅讨论一个摄像机单元23。
为传感器布置11提供3D摄像机单元也可能是有利的，以便将三维图像相关数据包括到分析例程9中。然而，如果摄像机单元23的焦点可由控制布置6控制，则也可以生成稍微三维的图像相关数据。这允许获取不同焦平面中的图像的图像相关数据10。由于上述浊度14可能位于相对于重力方向G的不同高度处，并且可能期望检测沉降的颗粒聚集体16，其主要出现在液体容器4的底部，在该处设置过滤器12，对于不同焦平面24a、24b、24c的图像相关数据10的获取是特别优选的。这些焦平面中的三个24a、24b、24c仅作为实例在图1中示出。
摄像机单元23的观察方向C优选地相对于重力向下或向上，其中，优选地，摄像机单元23的观察方向C与重力方向G的偏离小于10°。
图1示出了液体容器4包括容器主体，该容器主体优选地具有杯状设计，但是顶部部分和底部部分是封闭的。上述过滤器12位于底部部分。顶部部分是透明的，使得摄像机单元23可以通过该顶部部分进行观察。另外，液体容器4的侧部也是透明的。
在易于实现的实施方案中，在分析例程9中，传感器布置11仅生成单个图像的图像相关数据10。然而，如果污染状态的获得是基于表示检测液体3的一系列至少两个图像的图像相关数据10来执行的，这可以改进分类结果。该系列至少两个图像可以视为以时间方式彼此偏移的图像或关于不同的焦平面24a、24b、24c的图像。
已经解释过，表述“图像相关数据”应当在广义上理解，这意味着那些图像相关数据可以包括传感器布置11的其它传感器的传感器数据。因此，这里并且优选地，传感器布置11包括至少一个附加传感器，其提供附加传感器数据，所述附加传感器数据有助于图像相关数据10。通过这些附加传感器，可以获取关于光散射、光吸收、温度、湿度、电导率、起泡速度、pH值、液位和/或传感器位置的传感器数据。
在另一个优选实施方案中，传感器布置11包括用于照射检测液体3的光布置25。这里并且优选地，光布置25用不同波长和/或不同强度的光照射检测液体3。这些照明参数优选地由控制布置6控制。
根据在步骤26中根据预定义的反应标准检查的污染状态，可以规定由控制布置6启动反应例程27。这种反应标准可以针对是否已经在分类步骤19中检测到任何污染。优选地，反应例程27则输出光学或声音警报信号。创建电子警报也可能是有利的，该电子警报通过显示器将检测事件直接传送给用户，或者通过将警报信息发送给中央控制系统等来间接传送。
存在多种可能的方式来启动分析例程9。最简单的方式是让用户手动启动分析例程9。然而，分析例程9的启动也可以自动执行，特别是基于触发事件。该触发事件可以是培养期的结束，这可以容易地由控制布置6基于时间测量来监测。另外，分析例程9可以在培养期间连续地和/或周期性地启动，以便考虑污染物5的分布的动态变化。
图1示出传感器布置11和控制布置6的至少一部分(这里并且优选地是本地控制单元7)位于无菌检测模块1的单个模块载体29上。鉴于紧凑性并且鉴于容易制造，这是一个优点，因为两个提到的组件现在可以通过模块载体29作为一件来处理。
根据图4中所示的实施方案，提供至少两种检测液体3i，j，其各自容纳在单独的液体容器4i，j中。优选地，对于每种检测液体3i，j，执行上述分析例程9。为此，模块载体29相对于液体容器4i，j移动，如稍后将解释的。
在特别优选的实施方案中，对于至少两种，特别是不同的检测液体3i，j，其各自被分配给同一种样品液体，基于至少两种不同的检测液体3i，j的图像相关数据10仅执行一个分析例程9。如上所述，这提高了规范性能。如果至少两种检测液体3i，j包含不同的营养液以便改进样品液体的分类结果，这是特别令人感兴趣的。这里并且优选地，用于制备相应检测液体3i，j的营养液是药典中列出的用于官方无菌检测的液体之一，优选地，无菌检测完全符合章节US<71>；当前相关版本药典中的Ph.Eur2.6.1和/或JP4.06的官方规定。
药典代表了药品和/或药物以及用于其制备的化合物、材料和方法的质量、检测和储存的汇总制药规则。这里并且优选使用胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)培养基或流体硫代乙醇酸盐(FT)培养基作为检测液体3i，j。至少两种，特别是不同的检测液体3i，j，优选营养液(其各自分配给同一种样品液体)的检测的这种冗余支持特定污染物的识别，特别是如果特定污染物更喜欢特定，优选也不同的营养液的话。
还如图4所示，这里并且优选地，提供操纵系统30，经由该操纵系统30，液体容器4i，j与传感器布置11的至少一部分之间的相对运动由控制布置6控制，使得为了执行分析例程9，传感器布置11的至少一部分相对地移动到相应的液体容器4i，j。优选地，在通过操纵系统29在液体容器4i，j与传感器布置11的至少一部分之间进行相对运动期间，传感器布置11(这里并且优选地是摄像机单元23)至少部分执行相对于重力在水平面31中移动。在摄像机单元23如先前所解释的向下定向的情况下，所有液体容器4i，j以及所有检测液体3i，j可以在单独的分析例程9中以自动方式被分析。另外或作为替代，摄像机单元23可以在三个维度上移动。
为此，设置容器载体32，其中放置液体容器4i，j。这里并且优选地，液体容器4i，j沿着水平面31布置成矩阵，如图4所示。操纵系统30包括承载传感器布置11的至少一部分(这里并且优选地是摄像机单元23)的机动操纵器33。机动操纵器33由控制布置6控制，使得为了执行分析例程9，传感器布置11的至少一部分被移动到相应的液体容器4i，j。
为了最大程度地实现不同检测液体3i，j的分析的可追溯性，优选地，液体容器3包括条形码，该条形码可以由摄像机单元23读取并传送到控制布置6。摄像机单元23的这种双重功能导致紧凑且成本有效的解决方案。
根据另一教导，要求保护一种具有用于在所提出的无菌检测方法中使用的训练数据集22的数据存储装置，其中训练数据集22也由如上所述的至少一个训练步骤21产生。所有关于第一教导的解释都完全适用。
根据另一教导，要求保护用于执行所提出的无菌检测方法的上述控制布置6。同样，所有关于第一教导的解释都完全适用。
根据另一教导，要求保护用于执行所提出的无菌检测方法的上述无菌检测模块1，该无菌检测模块1包括传感器布置11的至少一部分，优选地是摄像机单元23，以及控制布置6的至少一部分，优选地是本地控制单元7。所有关于第一教导的解释也完全适用于该附加教导。
根据另一教导，要求保护具有上述无菌检测模块1和用于承载用于检测液体3i，j的至少两个液体容器4i，j的容器载体32的上述无菌检测系统2。所有关于第一教导的解释都完全适用。
优选地，无菌检测系统2包括上述操纵系统30，经由该操纵系统30，多个液体容器4i，j与传感器布置11的至少一部分之间的相对运动由控制布置6控制，使得对于执行分析例程9，传感器布置11的至少一部分可以相对移动到相应的液体容器4i，j。
进一步优选地，无菌检测系统2包括上述容器载体32，其中可以放置液体容器4i，j。这里并且优选地，液体容器4i，j沿着水平面31布置成矩阵，如图4所示。操纵系统30包括承载传感器布置11的至少一部分的机动操纵器33，该操纵器33由控制布置6控制，使得为了执行分析例程9，传感器布置11的至少一部分移动到相应的液体容器4i，j。
进一步优选地，操纵系统2被设计成使得在通过操纵系统30在液体容器4i，j与传感器布置11的至少一部分之间进行相对运动期间，传感器布置11，特别是摄像机单元23至少部分地在水平面31中相对于重力和/或在三个维度上执行运动。如图4所示，操纵系统30的操纵器33被设计为XY工作台的形式，这使得基于标准化机械组件的使用而实现成本有效。
一般来说，操纵系统30还可以以其它构造方式来实现。例如，操纵系统30可以被构造为转盘系统，使得液体容器4i，j沿着圆弧或者沿着圆布置。其它布置也是可能的。
下面主要针对图5和图6所示的优选实施方案进行解释：
图5所示的所提出的无菌检测模块1是图6b所示的无菌检测组装件34的一部分，其功能基于对至少一种检测液体3进行光学分析，该检测液体3容纳在液体容器4中。根据检测液体3的污染状态，非液体污染物5分布在检测液体3中。如上所述，图3的左侧示出了只是作为粗略实例的非液体污染物5的分布实例。
所提出的无菌检测方法基于光学分析至少一种检测液体3，该检测液体3容纳在如上所述的液体容器4中。在分析例程9中，由传感器布置11生成表示检测液体3的至少一个光学图像I的图像相关数据10，其中检测液体3的污染状态由本地控制单元7或外部控制单元8基于检测液体中污染物5的分布特性和相应污染状态之间的相互关系从图像相关数据10获得。
无菌检测模块1包括模块载体29以及由模块载体29承载的本地控制单元7和具有光学传感器的传感器布置11，这里并且优选地为摄像机单元23，其观察方向C朝向检测液体3。为了实现传感，可以有多种变型。例如，可以应用光散射概念、IR传感器、UV传感器、激光传感器等。在下文中，传感器是摄像机单元。针对摄像机单元给出的所有解释完全适用于传感器的任何其它变型。
在用于获得检测液体3的污染状态的分析例程9中，传感器布置11生成表示检测液体3的至少一个光学图像I的图像相关数据10，并将这些图像相关数据10提供给本地控制单元7。这是无菌检测的自动检查的基础，稍后将对此进行解释。
模块载体29提供载体接口35，模块载体29可经由载体接口35安装至液体容器3，从而限定传感器布置11相对于液体容器3的位置。模块载体29的安装以及无菌检测模块1通过其安装至液体容器由图6a至图6b的顺序表示。
图5和图6的组合示出了液体容器4提供容器接口36并且在安装期间，载体接口35与容器接口36形成形状配合和/或力配合接合。在所示优选实施方案中，两个接口35、36之间的接合是组合的形状配合和力配合接合。
图5和图6的组合还示出载体接口35和容器接口36被设计成提供锁定机构37，用于在图6b所示的安装状态下将模块载体29锁定到液体容器4。这里并且优选地，锁定机构37是组合的形状配合和力配合机构，如上所述。根据图5，载体接口35包括卡扣元件38，其与液体容器4的相对卡扣元件39接合。在将模块载体29安装至液体容器4期间，卡扣元件38卡扣在相对卡扣元件39上，将模块载体29锁定在图6b所示的安装位置。
为了安全地限定传感器布置11相对于液体容器4的位置，模块载体29包括阻挡边缘40，阻挡边缘40在安装状态下与液体容器4的相对阻挡边缘41阻挡接合。
取决于应用领域，特别是取决于关于传感器布置11相对于液体容器4的位置所要求的精度，可以实现替代的锁定机构。实例是卡销机构、螺钉机构等。
如图6a所示，液体容器4包括具有圆周侧43、顶部44和底部45的容器主体42，该容器主体42限定封闭的容器容积。液体容器4包括在顶部44处的入口4a和排气口4d以及在底部45处的出口4b，同时也在底部45处定位有包含过滤器12的过滤器容器46，过滤器12优选地是膜过滤器。
液体容器4是沿着纵轴47的直立设计，这允许实现进入液体容器4中的液柱具有检测液体3中的污染物5沿着纵轴47分布的可能性。在安装状态下，模块载体29和液体容器4沿液体容器4的纵轴47彼此对准，也如图5所示。
这里并且优选地，纵轴47是至少对于容器主体42的封套的对称轴线。在优选实施方案中，在横截面视图中，液体容器4和/或模块载体29具有圆形设计(如图6所示)或多边形设计。
紧凑且同时稳健的设计是帽形式的模块载体29具有中空内部48的设计，其中在安装状态下，中空内部48优选地覆盖液体容器4的至少一部分。利用这种帽状设计，载体接口35可以以低构造工作量来最佳地实现。在这方面，优选地，帽状模块载体29的中空内部48提供载体接口35的至少一部分。优选地，由此，模块载体29可以以滑动方式安装至液体容器4，优选地沿着液体容器4的纵轴47，如图6a和图6b的顺序所示。
在图6b所示的安装状态中，摄像机单元23的观察方向C延伸穿过透明部分，特别是穿过容器主体42的顶部44。因此，摄像机单元23总是与检测液体3分离，使得液体容器4和摄像机单元23之间不需要密封。
摄像机单元23可以是简单的2D摄像机单元，其即使具有高分辨率也是低成本组件。对于这样的2D摄像机单元，观察方向C与摄像机单元23的光轴相同。
为了获取图像相关数据10，传感器布置11可以提供具有不同观察方向的附加摄像机单元或多个附加摄像机单元。下面，为了降低复杂性，仅讨论一个摄像机单元23。
为传感器布置11提供3D摄像机单元也可能是有利的，以便将三维图像相关数据包括到分析例程9中。然而，如果摄像机单元23的焦点可例如由本地控制单元7控制，则也可以生成稍微三维的图像相关数据。这允许获取不同焦平面中的图像的图像相关数据10。由于上述污染物5可能位于相对于重力方向G的不同高度处，并且可能期望检测沉降的污染物5，其主要出现在液体容器4的底部，在该处设置过滤器12，对于不同焦平面24a、24b、24c的图像相关数据10的获取是特别优选的。这些焦平面中的三个24a、24b、24c仅作为实例在图5中示出。
在安装状态下，摄像机单元23的观察方向C优选地与纵轴47的偏离小于10°。由此，摄像机单元23能够监测液体容器4内的完整液柱。
在另一个优选实施方案中，传感器布置11包括用于照射检测液体3的光布置25。这里并且优选地，光布置25用不同波长和/或不同强度的光照射检测液体3。这些照明参数优选地可由本地控制单元7控制。
优选地，无菌检测模块1携带电源49，例如可充电电池等。由此，无菌检测模块1以自给自足的方式操作。
这里并且优选地，在分析例程9中，上述图像相关数据10首先从传感器布置11传送到本地控制单元7，本地控制单元7可以例如是传感器布置11的驱动器并且也可以执行图像相关数据10的预处理。为了降低复杂性，这些预处理的数据目前也应被理解为上述意义上的图像相关数据10。
在第一优选替代方案中，在分析例程9中，本地控制单元7本身基于检测液体3中污染物5的分布特征与相应污染状态之间的相互关系从图像相关数据11获得污染状态。这是有利的，因为无菌检测模块1然后可以完全以自给自足的方式操作，这增加了操作灵活性。
在第二优选替代方案中，在分析例程9中，本地控制单元7以某种方式与外部控制单元8数据连接，使得外部控制单元8基于检测液体3中污染物5的分布特征与相应污染状态之间的相互关系从图像相关数据10获得污染状态。由于其功能减少，这使得本地控制单元7的实现特别简单且成本有效。
外部控制单元8可以是平板电脑、个人计算机或服务器，其与本地控制单元7分开且远程地布置，但与本地控制单元7进行数据连接。数据连接可以是基于有线的，或者如图5所示，可以是无线的。
创建电子警报可能是有利的，该电子警报通过显示器28(其根据图6优选地集成到模块载体29中)将检测事件直接传送给用户，或者通过将警报信息发送给中央控制系统等来间接传送。
在任何情况下，如上所述从图像相关数据10获得污染状态的控制单元包括计算硬件以执行必要的计算以执行分析例程9的该部分。
优选地，本地控制单元或外部控制单元被设计为基于机器学习机制17获得污染状态，机器学习机制17被训练成从图像相关数据10，特别是从图像相关数据10中的污染物5的分布特征获得污染状态。稍后将关于所提出的无菌检测方法进一步详细地解释这一点。
在这一点上可以注意到，根据另一教导，要求保护具有上述无菌检测模块1和上述液体容器4的上述无菌检测组装件34，其中模块载体29通过载体接口35被安装到液体载体4。还可以指出的是，要求保护具有上述无菌检测模块1和上述外部控制单元8的无菌检测装置50，其中在分析例程9中，本地控制单元7与外部控制单元8数据连接。关于两个附加教导，可以参考所有先前的解释以及关于所提出的无菌检测方法给出的所有以下解释。

Claims (45)

1.基于光学分析至少一种检测液体(3)的无菌检测方法，所述检测液体(3)容纳在液体容器(4)中，
其特征在于
在分析例程(9)中，由传感器布置(11)生成表示检测液体(3)的至少一个光学图像(I)的图像相关数据(10)，并且控制布置(6)基于检测液体中污染物(5)的分布特征和相应污染状态之间的相互关系从图像相关数据(10)获得检测液体(3)的污染状态。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在分析例程(9)之前，为了将检测液体(3)接收在液体容器(4)中，执行制备例程，优选地，在制备例程的第一步中，待检测无菌性的样品液体通过过滤器(12)，特别是膜过滤器，所述过滤器(12)位于液体容器(4)内，并且在制备例程的后续步骤中，将营养液形式的检测液体(3)引入液体容器(4)中，检测液体或者，在制备例程中，将待检测无菌性的样品液体和营养液的组合形式的检测液体(3)引入液体容器(4)中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，可由传感器布置(11)检测的检测液体(3)中的污染物(5)的分布由检测液体(3)中的浊度(14)的强度和/或浊度(14)的扩散和/或浊度(14)的几何结构表示，和/或检测液体(3)中的污染物(5)的分布由颗粒聚集体(15)的出现和/或由沉降的颗粒聚集体(16)的出现来表示。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在所述分析例程(9)之前的在先分析例程中，由所述传感器布置(11)生成表示所述检测液体(3)的至少一种性质的在先性质数据。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在先性质数据在所述在先分析例程中由所述传感器布置(11)中的至少一个传感器生成，所述传感器与生成图像相关数据的传感器布置的至少一个传感器不同。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述检测液体(3)的污染状态由所述控制布置(6)基于分析例程(9)期间检测液体(3)中的污染物(5)的分布特征、在先分析例程期间检测液体(3)的性质以及相应的污染状态之间相互关系从所述图像相关数据(10)和在先性质数据获得。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其特征在于，在在先分析例程期间，由控制布置(6)基于在先分析例程期间检测液体(3)的性质与相应的初步污染状态之间的相互关系从先前性质数据获得检测液体(3)的初步污染状态。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述污染状态由预定义的污染类别组中的污染类别来表示，并且在所述分析例程(9)中，所述污染状态被分配给所述污染类别之一，优选地，预定义的污染类别组仅包括污染类别“受污染的”和“未污染的”，或者，预定义的污染类别组包括各自代表特定生物体，例如金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌或藤黄微球菌、产孢梭菌或普通拟杆菌、白色念珠菌或黑曲霉的污染类别。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在所述分析例程(9)中，基于分析标准通过图像处理从图像相关数据(10)获得污染状态的污染类别，所述分析标准被分配给各自的污染类别。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述分析例程(9)基于机器学习机制(17)，所述机器学习机制被训练以从图像相关数据(10)，特别是从图像相关数据(10)中的污染物(5)的分布特征获得污染状态。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述分析例程(9)基于机器学习机制(17)，所述机器学习机制被训练以从图像相关数据(10)，特别是从图像相关数据(10)中的污染物(5)的分布特征以及从先前性质数据获得污染状态。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述机器学习机制(17)基于经过训练的神经网络，优选地基于卷积神经网络(CNN)。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其特征在于，所述分析例程(9)包括分类步骤(19)，其中通过所述机器学习机制(17)从图像相关数据(10)获得污染状态的污染类别。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在裁剪步骤(20)中，在图像相关数据(10)中定义感兴趣区域(R)，所述感兴趣区域(R)是分类步骤(19)的主题，优选地，所述感兴趣区域(R)是由图像相关数据(10)表示的图像(I)的预定义区域或者所述感兴趣区域(R)由用户输入定义或者，所述感兴趣区域(R)由控制布置(6)基于图像处理，优选地基于自动特征提取自动定义。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其特征在于，所述机器学习机制(17)在训练步骤(21)中正在被训练或者已经被训练，优选地基于表示要在分析例程(9)中获得的污染类别的注释图像(Im，n)进一步优选地，在训练步骤(21)中，由控制布置(6)生成训练数据集(22)，其中分析例程(9)中的分类步骤(19)基于训练数据集(22)。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述传感器布置(11)包括摄像机单元(23)，其指向所述检测液体(3)，优选地，所述摄像机单元(23)的焦点可以由控制布置(6)控制。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述摄像机单元(23)的观察方向(C)相对于重力向下或向上，优选地，所述摄像机单元(23)的观察方向(C)与重力方向(G)的偏差小于10°。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在所述分析例程(9)中，基于表示检测液体(3)的一系列至少两个图像(I)的图像相关数据(10)来执行污染状态的获得。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述传感器布置(11)包括用于照射所述检测液体(3)的光布置(25)，优选地，所述光布置(25)用不同波长和/或不同强度的光照射所述检测液体(3)，优选地，光布置(25)由控制布置(6)控制。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，提供至少两种检测液体(3i，j)，其各自容纳在单独的液体容器(4i，j)中，优选地，对于每种检测液体(3i，j)，执行分析例程(9)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，对于分别分配给同一种样品液体的至少两种、特别是不同的检测液体(3i，j)，基于与至少两种不同的检测液体(3i，j)相关的图像相关数据(10)仅执行一个分析例程(9)。
22.根据权利要求20所述的方法，如果是，则根据权利要求21所述的方法，其特征在于，提供操纵系统(30)，通过所述操纵系统(30)，液体容器(3i，j)和传感器布置(11)的至少一部分之间的相对运动由控制布置(6)控制，使得为了执行分析例程(9)，传感器布置(11)的至少一部分相对移动到相应的液体容器(3i，j)，优选地，在通过操纵系统(30)在液体容器(3i，j)和传感器布置(11)的至少一部分之间进行相对运动期间，传感器布置(11)，特别是摄像机单元(23)至少部分地在水平面(30)中相对于重力执行运动。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，提供容器载体(32)，所述液体容器(3i，j)放置在所述容器载体中，并且所述操纵系统(30)包括承载传感器布置(11)的至少一部分的机动操纵器(33)，所述操纵器(33)由控制布置(6)控制，使得为了执行分析例程(9)，传感器布置(11)的至少一部分被移动到相应的液体容器。
24.具有用于根据前述权利要求中任一项所述的方法中的训练数据集(22)的数据存储装置，所述训练数据集通过根据权利要求15所述的至少一个训练步骤(21)产生。
25.用于执行根据权利要求1至23中任一项所述的方法的控制布置。
26.无菌检测模块，其包括传感器布置(11)的至少一部分和控制布置(6)的至少一部分，所述无菌检测模块用于执行根据权利要求1至23中任一项所述的方法。
27.用于无菌检测的无菌检测模块，其优选地用于基于光学分析容纳在液体容器(4)中的至少一种检测液体(3)来执行根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于，无菌检测模块(1)包括模块载体(29)以及由模块载体(29)承载的本地控制单元(7)和具有光学传感器，优选为摄像机单元(23)的传感器布置(11)，在用于获得检测液体(3)的污染状态的分析例程(9)中，传感器布置(11)生成表示检测液体(3)的至少一个光学图像(I)的图像相关数据(10)，并向本地控制单元(7)提供那些图像相关数据(10)，并且模块载体(29)提供载体接口(35)，通过所述接口可以将模块载体(29)安装到液体容器(4)，以限定传感器布置(11)相对于液体容器(4)的位置，优选地，液体容器(4)提供容器接口(36)，并且在安装期间，载体接口(35)与容器接口(36)形成形状配合和/或力配合接合。
28.根据权利要求27所述的无菌检测模块，其特征在于，所述载体接口(35)和所述容器接口(36)被设计成在安装状态下提供用于将所述模块载体(29)锁定到所述液体容器(4)的锁定机构(37)，优选地，锁定机构(37)是形状配合或力配合机构。
29.根据权利要求27或28中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，所述液体容器(4)包括具有圆周侧(43)、顶部(44)和底部(45)的容器主体(42)，所述容器主体(42)限定封闭的容器容积，优选地，液体容器(4)包括位于顶部(44)的入口(4a)和位于底部(45)的出口(4b)，进一步优选地，过滤器容器(46)位于液体容器(4)的底部(45)。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，所述液体容器(4)沿纵轴(47)呈直立设计，优选地，在安装状态下，所述模块载体(29)和液体容器(4)沿着液体容器(4)的纵轴(47)彼此对准。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，在横截面视图中，所述液体容器(4)和/或所述模块载体(29)具有圆形或多边形设计。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，所述模块载体(29)为具有中空内部(48)的帽的形式，优选地，在安装状态下，所述中空内部(48)覆盖液体容器(4)的至少一部分。
33.根据权利要求32所述的无菌检测模块，其特征在于，所述帽的中空内部(48)提供所述载体接口(35)的至少一部分，使得所述模块载体(29)可以滑动方式，优选地沿着液体容器(4)的纵轴(47)安装到所述液体容器(4)。
34.根据权利要求26至33中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，在安装状态下，光学传感器，特别是摄像机单元(23)的观察方向(C)延伸穿过透明部分，特别是穿过容器主体(42)的顶部(44)。
35.根据权利要求26至34中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，在安装状态下，光学传感器，特别是摄像机单元(23)的观察方向与所述液体容器(4)的纵轴(47)的偏离小于10°。
36.根据权利要求26至35中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，所述传感器，特别是所述摄像机单元(23)的焦点可由本地控制单元(7)控制。
37.根据权利要求26至36中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，所述传感器布置(11)包括用于照射所述检测液体(3)的光布置(25)，优选地，所述光布置(25)用不同波长和/或不同强度的光照射检测液体(3)，优选地，光布置(25)由本地控制单元(7)控制。
38.根据权利要求26至37中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，在分析例程(9)中，本地控制单元(7)基于检测液体(3)中污染物(5)的分布特征与相应污染状态之间的相互关系从所述图像相关数据(10)获得污染状态，或者，在分析例程(9)中，本地控制单元(7)与外部控制单元(8)进行数据连接，使得外部控制单元(8)基于检测液体(3)中污染物(5)的分布特征与相应污染状态之间的相互关系从图像相关数据(10)获得污染状态。
39.根据权利要求26至38中任一项所述的无菌检测模块，其特征在于，所述本地控制单元(7)或所述外部控制单元(8)被设计成基于机器学习机制(17)获得污染状态，所述机器学习机制(17)被训练成从图像相关数据(10)，特别是从图像相关数据(10)中的污染物(5)的分布特征获得污染状态。
40.无菌检测组装件，其具有根据权利要求26至39中任一项所述的无菌检测模块(1)和液体容器(4)，其中所述模块载体(29)经由载体接口(35)安装至所述液体容器(4)。
41.无菌检测布置，其具有根据权利要求26至39中任一项所述的无菌检测模块(1)以及外部控制单元(8)，其中在分析例程中，本地控制单元(7)与外部控制单元(8)数据连接。
42.无菌检测系统，其具有根据权利要求26至39中任一项所述的无菌检测模块(1)和容器载体(32)，所述容器载体用于承载用于检测液体(3i，j)的至少两个液体容器(4i，j)。
43.根据权利要求42所述的无菌检测系统，其特征在于，其包括操纵系统(30)，经由所述操纵系统，所述液体容器(4i，j)与所述传感器布置(11)的至少一部分之间的相对运动通过控制布置(6)控制，使得为了执行分析例程(9)，传感器布置(11)的至少一部分可以相对移动到相应的液体容器(4i，j)。
44.根据权利要求43所述的无菌检测系统，其特征在于，所述无菌检测系统(2)包括容器载体(32)，其中用于检测液体(3i，j)的液体容器(4i，j)可以放置在所述容器载体中，并且所述操纵系统(30)包括承载传感器布置(11)的至少一部分的机动操纵器(33)，所述操纵器(33)由控制布置(6)控制，使得为了执行分析例程(9)，传感器布置(11)的至少一部分被移动到相应的液体容器(4i，j)。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的无菌检测系统，其特征在于，所述操纵系统(30)被设计成使得在所述液体容器(4i，j)与所述传感器布置(11)的至少一部分之间通过操纵系统(30)相对运动期间，传感器布置(11)，特别是摄像机单元(23)至少部分地在水平面(31)中相对于重力和/或在三个维度上执行运动。
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