CN117466957A - 一种d-核糖球形晶体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种D‑核糖球形结晶的方法，所述结晶方法包括以下步骤：在搅拌速率为200‑500r/min条件下，将温度为60‑65℃的D‑核糖饱和溶液先以0.5‑0.6℃/min的降温速率降温至30‑35℃，恒温1‑2h，而后以0.8‑1℃/min的降温速率降温至17‑22℃，恒温2‑4h，得到所述D‑核糖球形晶体。该晶体粒度范围0.15‑0.45mm，堆密度0.86‑0.9g/mL，抗结块能力强，解决了D‑核糖易于结块给生产、运输、销售带来的一系列问题。该工艺操作简单、高效，易于产业化规模的实施。
Description
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种D-核糖球形晶体及其制备方法和应用。
背景技术
D-核糖(D-ribose)，是重要的五碳单糖，分子式为C5H10O5，摩尔分子量为150.13g·mol-1。其是核糖核酸(RNA)、ATP的重要组成物质，对生命的形成有重要作用。D-核糖以D-葡萄糖为原料，接入细菌或枯草杆菌进行发酵，由发酵生成物进行分离、精制而得，广泛应用于医药、食品饮料、营养保健、临床营养等领域。D-核糖作为重要的药物中间体，常用于多种核酸类药物的生产。D-核糖常温下为白色结晶性粉末，具有清凉口感的甜味，溶于水、甲醇和乙醇等。
D-核糖晶体形貌呈长棒状或长针状，具有流动性、压实性和堆密度差等缺点，且D-核糖极易吸收空气中的水分，这导致晶体颗粒在存储、运输、销售过程中易受湿度和温度的波动而发生反复的吸湿和脱湿，进而引发晶体之间的接触点发生溶解与重结晶过程，从而使分散的晶体颗粒连接在一起，导致严重的结块现象。结块的D-核糖晶体流动性下降，功能性降低，降低使用效率，甚至无法使用。提高碘化铯晶体的抗结块能力是该物质亟待解决的问题。对于易吸湿结块的晶体，强化其晶体形状呈球形，将显著降低结块趋势，抗结块效果明显，其原因在于：相比于立方体晶体，球形晶体彼此之间的接触面积极小，吸湿量将显著降低，从而显著抑制溶解与重结晶过程；增大粒度将提高晶体间形成稳固连接的难度，进而抑制结块(Chen,M.et al.,Caking of crystals:characterization,mechanisms andprevention,Powder Technology,2017)。
然而，目前市售的D-核糖晶体为形状不规则的碎晶聚集体，见图4。中国专利申请CN202210549237.X报道了一种腺苷水解提取D-核糖的方法，有效解决了微生物发酵法生产D-核糖周期长、过程繁琐、产生有害物质且转化率低等问题，降低了生产成本、且过程绿色环保，有利于实现产业化。中国专利申请CN202123213725.3报道了一种用于D-核糖生产的结晶干燥装置，有效解决了物料干燥不充分不均匀的问题。目前的研究人员主要关注于D-核糖合成制备方法以及结晶设备的开发，尚无其他公开资料报导D-核糖晶体的特定形态的制备与调控，更无用于抗结块目的的球形D-核糖晶体的制备技术的相关报导。
因此，急需开发一种新技术来制备球形D-核糖晶体，实现抗结块提高流动性、压实性、堆密度和下游工艺生产效率等目的。
发明内容
为了克服现有产品易结块的缺陷，填补技术空白，本发明提供了一种快速制备球形D-核糖晶体的方法，通过选择合适的溶剂、过饱和度和降温速率等，制备出了D-核糖球晶，使得后续加工处理效率提高；且整个过程操作简单，有利于工业生产。
本发明的目的之一在于提供一种D-核糖球形结晶的方法，包括以下步骤：
在搅拌速率为200-500r/min条件下，将温度为60-65℃的D-核糖饱和溶液先以0.5-0.6℃/min的降温速率降温至30-35℃，恒温1-2h，而后以0.8-1℃/min的降温速率降温至17-22℃，恒温2-4h，得到所述D-核糖球形晶体。
优选地，所述D-核糖饱和溶液的制备方法包括：以乙醇为溶剂，将温度为60-65℃的D-核糖饱和溶液升温8-15℃，恒温4-6h以确保D-核糖全部溶解，再降回饱和温度60-65℃。
优选地，将所述温度为60-65℃的D-核糖饱和溶液降温至30-35℃，且恒温过程中，搅拌速率为200-500r/min；
优选地，将所述30-35℃的温度降温至17-22℃，且恒温过程中，搅拌速率为500-1000r/min。
优选地，所述结晶方法还包括：将降温至17-22℃并恒温后的混合物依次进行固液分离以及干燥。
优选地，所述固液分离的方式为真空抽滤。
优选地，所述真空抽滤的真空度为-0.8-1.0Mpa，真空抽滤的时间为5-10min。
优选地，所述干燥的温度为40-60℃，干燥的时间为4-8h。
本发明的目的之二在于根据目的之一所述的结晶方法结晶得到D-核糖晶体。
优选地，所述D-核糖晶体为球晶；
优选地，所述D-核糖球晶的平均粒径为0.15-0.45mm。
优选地，所述D-核糖球形晶体的流动性(休止角)为29°±2°，堆密度为0.68-0.80g/mL，压实密度为0.86-0.90g/mL。
本发明的目的之三在于根据目的之二所述的D-核糖晶体制备药物、食品饮料或保健品中的应用。
针对本申请技术方案的具体说明如下：
D-核糖在水中结晶易生长成针状或长棒状，且结晶周期长，会出现很多细晶，晶体质量差。由于其在水中的高溶解性，粘度极大，只能使用高速离心的方法分离晶体和母液，但是效果不佳。D-核糖在乙醇溶剂体系中，溶解度远小于在水中的，粘度得到大幅度降低。在高过饱度下，快速降温至结晶终点温度后，调快搅拌转速，最终得到球形度较好的D-核糖球晶。
溶剂的选择及过饱度的控制是本方法的关键。选择合适的溶剂，对整体体系的粘度进行一个控制，可有效较低晶体的聚结；在整个溶剂体系具备较高过饱度、粘度的情况下，进行快速降温结晶，是一种有效制备球晶的手段。选择分段降温是为了控制爆发成核，让晶体在溶液中进行生长，使得最终得到的球形生长的D-核糖晶体具有较高的球形度，减少细晶。
降温结晶过程分为两步，通过程序控温实现分段降温和恒温。第一步，以0.5-0.6℃/min的降温速率从60-65℃降到30-35℃，随后恒温1-2h；第二步，以0.8-1.0℃/min的降温速率从30-35℃降到17-22℃，再次恒温2-4h。
降温速率过快，过饱和度消耗不及，易发生爆发成核，产生大量细晶，造成产品粒度不均。降温速率过慢，会使结晶周期延长，效率低下，且无法获得D-核糖球晶。兼顾产品质量和生产效率，选择分段降温，在30-35℃时恒温消除一些已生产的细晶，以控制晶体粒度均一。在17-22℃时出晶后，恒温养晶2-4h是为了使最终通过球形生长的D-核糖产品具有较高的球形度且更密实，提高晶体产品质量。
选择真空抽滤回收晶体与母液，抽滤时间为5-10min脱除母液，避免干燥时晶体表面的溶解、重结晶，从而引起的晶体之间互相黏附、聚结等现象。
该方法制备的D-核糖晶体为球形，流动性较针状的D-核糖晶体大幅提升，堆密度为0.86g-0.90g/mL，粒度均一，集中在0.15-0.45mm。
上述条件是为了获得粒度均一的D-核糖产品，且减少细晶、粘晶的出现，保证得到的D-核糖产品具有良好的流动性。D-核糖球晶流动性明显优于针状和长棒状，且不易吸潮，不易产生静电等优点，更好地改善了下游的生产效率，有利于进一步的加工和利用。
本发明的有益效果为：
1.本发明只需要以乙醇为溶剂，选择合适的降温速率和过饱和度，通过简单的程序降温，有效地得到了粒度均一的D-核糖晶体，晶体呈球形，产品流动性好。
2.本发明的结晶工艺采用分段降温，工艺操作简单，设备要求低，便于工业化。
附图说明
图1为于阿拉丁购买的D-核糖晶体扫描电镜图；
图2为实施例1制备得到D-核糖晶体的扫描电镜图；
图3为实施例1制备得到D-核糖晶体的粒度分布图；
图4为实施例1制备得到和于阿拉丁购买的D-核糖晶体的吸湿性图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，下面将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或者按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
(1)在500mL结晶器中，将194gD-核糖原料溶于温度为65℃的285g乙醇中，恒温5h以确保D-核糖全部溶解，再降温回65℃，配制D-核糖饱和溶液。
(2)饱和溶液状态稳定后，开始降温结晶。过程分为两步，通过程序控温实现分段降温和恒温。第一步，以0.6℃/min的降温速率从65℃降到35℃，随后恒温2h，此过程中搅拌速率为500r/min；第二步，以1.0℃/min的降温速率从35℃降到结晶终点22℃，搅拌速率提升为1000r/min并恒温4h。
(3)用真空抽滤机分离晶体和母液，真空抽滤10min后，于50℃真空干燥箱中干燥8h得到D-核糖产品。
图2为制备得到的D-核糖晶体的扫描电镜图，图1为阿拉丁购买的D-核糖晶体的扫描电镜图，可以看出本实施例制备的D-核糖晶体为致密的球形颗粒晶体，具有较好的流动性。
图3为制备得到的D-核糖晶体的粒度分布图，可以看出：粒度分布均匀，集中分布在0.15-0.45mm。
图4为本实施例制备的D-核糖晶体与阿拉丁购买的D-核糖晶体的吸湿性对比图，可以发现：本实施例制备的D-核糖晶体具有较低的吸湿性，能够减少结块现象的发生。
最终得到晶体成球形，流动性好，休止角为29°，堆密度为0.81g/mL，震实密度为0.90g/mL。
实施例2
(1)在500mL结晶器中，将174gD-核糖原料溶于温度为60℃的290g乙醇中，恒温4h以确保D-核糖全部溶解，再降温回60℃，配制D-核糖饱和溶液。
(2)饱和溶液状态稳定后，开始降温结晶。过程分为两步，通过程序控温实现分段降温和恒温。第一步，以0.6℃/min的降温速率从60℃降到35℃，随后恒温2h，此过程中搅拌速率为500r/min；第二步，以1.0℃/min的降温速率从35℃降到结晶终点20℃，搅拌速率提升为1000r/min。
(3)用真空抽滤机分离晶体和母液，真空抽滤10min后，于50℃真空干燥箱中干燥12h得到D-核糖产品。
本实施例得到的产品为致密的球形颗粒晶体，粒径为0.10-0.45mm，休止角为33°，堆密度为0.65g/mL，震实密度为0.86g/mL。
实施例3
(1)在500mL结晶器中，将197gD-核糖原料溶于温度为65℃的291g乙醇中，恒温4h以确保D-核糖全部溶解，再降温回60℃，配制D-核糖饱和溶液。
(2)饱和溶液状态稳定后，开始降温结晶。直接以1.0℃/min的降温速率从65℃降到30℃，此过程中搅拌速率为500r/min，出晶后提高搅拌转速至1000r/min，并恒温2h。
(3)用真空抽滤机分离晶体和母液，真空抽滤10min后，于50℃真空干燥箱中干燥12h得到D-核糖产品。
本实施例得到的产品为致密的球形颗粒晶体，粒径为0.10-0.40，休止角为34°，堆密度为0.61，震实密度为0.79。
实施例4
(1)在500mL结晶器中，将189gD-核糖原料溶于温度为65℃的278g乙醇中，恒温5h以确保D-核糖全部溶解，再降温回65℃，配制D-核糖饱和溶液。
(2)饱和溶液状态稳定后，开始降温结晶。过程分为两步，通过程序控温实现分段降温和恒温。第一步，以0.6℃/min的降温速率从60℃降到35℃，随后恒温1h，此过程中搅拌速率为200r/min；第二步，以1.0℃/min的降温速率从35℃降到结晶终点25℃，并恒温2h。
(3)用真空抽滤机分离晶体和母液，真空抽滤10min后，于50℃真空干燥箱中干燥12h得到D-核糖产品。
本实施例得到的产品为致密的球形颗粒晶体，粒径为0.10-0.45mm，休止角为31°，堆密度为0.69g/mL，震实密度为0.86g/mL。
对比例1
与实施例1的区别在于，出晶后未恒温养晶，其他制备方法均与实施例1相同。对该对比例得到的产品进行与实施例1相同的测试，可知：产品粒径分布不均，粒度降低，有较多细晶，休止角增大，堆密度降低。
对比例2
与实施例1的区别在于，未采用两步降温结晶法，其余制备方法均与实施例1相同。
对该对比例得到的产品进行与实施例1相同的测试，可知：由于直接降温导致过饱度增长太快，导致产品粒度分布不均，出现较多细晶黏附，休止角增大，堆密度降低。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，搅拌速率低(200r/min)出晶后未提升转速，其余制备方法均与实施例1相同。
对该对比例得到的产品进行与实施例1相同的测试，可知：搅拌速率低导致产品球形度较差，产品粒度分布不均，有少量细晶，存在晶体黏附现象，堆密度较实施例1降低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的条件改变皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (10)
1.一种D-核糖球形晶体的结晶方法，其特征在于，所述结晶方法包括以下步骤：
在搅拌速率为200-500r/min条件下，将温度为60-65℃的D-核糖饱和溶液先以0.5-0.6℃/min的降温速率降温至30-35℃，恒温1-2h，而后以0.8-1℃/min的降温速率降温至17-22℃，恒温2-4h，得到所述D-核糖球形晶体。
2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述D-核糖饱和溶液的制备方法包括：以乙醇为溶剂，将温度为60-65℃的D-核糖饱和溶液升温8-15℃，恒温4-6h以确保D-核糖全部溶解，再降回饱和温度60-65℃。
3.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，将所述温度为60-65℃的D-核糖饱和溶液降温至30-35℃，且恒温过程中，搅拌速率为200-500r/min；
优选地，将所述30-35℃的温度降温至17-22℃，且恒温过程中，搅拌速率为500-1000r/min。
4.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述结晶方法还包括：将降温至17-22℃并恒温后的混合物依次进行固液分离以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为真空抽滤。
5.根据权利要求4所述的结晶方法，其特征在于，所述真空抽滤的真空度为-0.8-1.0Mpa，真空抽滤的时间为5-10min。
6.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述干燥的温度为40-60℃，干燥的时间为4-8h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的结晶方法制备得到D-核糖球形晶体。
8.根据权利要求7所述的D-核糖球形晶体，其特征在于，所述D-核糖球形晶体的平均粒径为0.15-0.45mm。
9.根据权利要求7所述的D-核糖球形晶体，其特征在于，所述D-核糖球形晶体的流动性(休止角)为29°±2°，堆密度为0.68-0.80g/mL，压实密度为0.86-0.90g/mL。
10.根据权利要求7所述的D-核糖球形晶体在制备药物、食品饮料或保健品中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311292286.0A CN117466957A (zh) | 2023-10-08 | 2023-10-08 | 一种d-核糖球形晶体及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311292286.0A CN117466957A (zh) | 2023-10-08 | 2023-10-08 | 一种d-核糖球形晶体及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117466957A true CN117466957A (zh) | 2024-01-30 |
Family
ID=89630223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CN202311292286.0A Pending CN117466957A (zh) | 2023-10-08 | 2023-10-08 | 一种d-核糖球形晶体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117466957A (zh) |
-
2023
- 2023-10-08 CN CN202311292286.0A patent/CN117466957A/zh active Pending
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