CN117462446A - 一种具有修复功效的透明质酸钠组合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
一种具有修复功效的透明质酸钠组合物及其制备方法和其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种具有修复功效的透明质酸钠组合物及其制备方法和其应用，具体是在透明质酸钠组合物中加入多聚脱氧核糖核苷酸(PDRN)、小分子寡肽、氨基酸、烟酰胺以及渗透压调节剂。本发明的组合物可以制备成注射填充剂、外用乳液、精华液、眼霜、面霜、面膜、外用敷料等多种形式。在人体试验中，本发明组合物表现出了高的组织修复性能，可以修复受损皮肤和祛除红血丝，还具有增强肌肤美白的效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有修复功效的透明质酸钠组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
皮肤衰老会导致皮肤干燥、弹性降低、皱纹、色素沉着、粗糙发黄、结构改变、功能改变、组织损失等变化，临床常采用在皮肤真皮浅层注射填充透明质酸(玻尿酸)、PLLA等高分子材料用于医学护肤、美容填充等，以保持皮肤内水分，促进表皮细胞增殖和分化，清除氧自由基，促进营养物质的供给和代谢物的排泄，而防止皮肤老化、美容和养颜等。
透明质酸(玻尿酸)是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖双糖单位组成的大分子酸性粘多糖，广泛分布于人体的关节软骨、晶状体、皮肤真皮层等组织。透明质酸具有改善皮肤营养代谢、防止皮肤衰老、保湿、良好的透皮吸收促进剂等作用，可显著改善皮肤的柔嫩、光滑、去皱、增加弹性等。透明质酸凝胶注射到人体皮肤真皮浅层，可保持皮肤内的水分，促进营养物质的供给和代谢物的排泄，促进表皮细胞增殖和分化，清除氧自由基，而防止皮肤老化、美容和养颜等作用。
多聚脱氧核糖核苷酸(PDRN)是低分子量DNA分子，长度在50～2000bp之间。除了参与细胞生长，PDRN还会促进血管内皮生长因子(VEGF)和胶原蛋白的产生、多种细胞的迁移以及降低炎症反应。VEGF生成的增加和炎症的减少都与促进组织愈合有关。目前已知的PDRN发挥作用的主要机制是其与腺苷酸受体，尤其是A2A受体的相互作用。基于其多重功效，目前其已被用于改善糖尿病人群的皮肤修复过程，增强其伤口愈合强度，有组织修复，伤口再生作用以及皮肤美容。研究表明PDRN和透明质酸联合使用时，促进伤口愈合的效果明显高于透明质酸单独使用，显示了两者相互促进的功效。
小分子寡肽可以促进细胞生长、分化、重建与修复，从根本上改善和修复皮肤损伤，具有显著的祛皱、抗衰老、美白和祛斑等功效，目前已成为功效型化妆品和护肤品的重要组分。
氨基酸是蛋白质的组成成分，补充氨基酸可以促进胶原蛋白的合成，氨基酸还能调节皮肤的水分酸碱平衡和油脂的平衡，增强皮肤免疫功能，改善敏感性皮肤的抗敏能力，并有预防皱纹产生的作用。
烟酰胺是维生素B3的衍生物，可以促进皮肤的新陈代谢，具有美白、抗衰老、收缩毛孔、控油、祛痘的效果。烟酰胺类物质的使用，可以加速肌肤内黑色素细胞的脱落，促进肌肤的新陈代谢。
本领域存在开发具有更好的修复以及美白效果的皮肤用透明质酸钠组合物的需要。
发明内容
本发明一方面的目的在于提供一种透明质酸钠组合物，组合物中含有透明质酸钠1-50mg/ml，PDRN 1-10mg/ml，肽类1-15mg/ml，氨基酸0.1-5mg/ml，烟酰胺1-5mg/ml和渗透压调节剂1-60mg/ml,其中，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，组合物中的透明质酸钠的分子量为300kD-2000kD，优选为400kD-1600kD。
本发明的优选技术方案中，组合物中的PDRN具有70kD至1500kD的分子量，优选为100KD-750KD。
本发明的优选技术方案中，组合物的pH为6-8，优选pH为6.5-7.5,更优选pH为6.8-7.4。
本发明的优选技术方案中，组合物的渗透压为70mOsmol/kg～320mOsmol/kg，优选为280mOsmol/kg～310mOsmol/kg。
本发明的优选技术方案中，组合物中含有透明质酸钠1-15mg/ml，PDRN 1-3mg/ml，肽类1-5mg/ml，氨基酸0.1-1mg/ml，烟酰胺1-2mg/ml和渗透压调节剂1-50mg/ml，其中，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，五胜肽1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，乙酰基六肽-8 1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
本发明的优选技术方案中，组合物通过以下方法制备：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热，开启磁力搅拌，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，水浴搅拌，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，湿热灭菌，即得。
本发明的优选技术方案中，组合物为采用110-130℃条件下湿热灭菌8-30min所得，优选为115-125℃条件下湿热灭菌10-25min。
本发明的优选技术方案中，组合物通过以下方法制备：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于60℃附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热10min，开启磁力搅拌并设定转速为1500-2000rpm，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，60℃水浴搅拌30min，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度600-800rpm，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌30min，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌并设定磁力搅拌速度600-800rpm，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。
本发明的组合物可以制备成注射填充剂、外用乳液、精华液、眼霜、面霜、面膜、外用敷料等多种形式。
本发明的另一目的在于提供一种透明质酸钠组合物的制备方法，其中组合物中含有透明质酸钠1-50mg/ml，PDRN 1-10mg/ml，肽类1-15mg/ml，氨基酸0.1-5mg/ml，烟酰胺1-5mg/ml和渗透压调节剂1-60mg/ml,所述的肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述的氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述的渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合，所述方法包括下述步骤：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热，开启磁力搅拌，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，水浴搅拌，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，湿热灭菌，即得。
本发明的优选技术方案中，所述组合物采用110-130℃条件下湿热灭菌8-30min，优选为115-125℃条件下湿热灭菌10-25min。
本发明的优选技术方案中，组合物的制备方法为：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于60℃附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热10min，开启磁力搅拌并设定转速为1500-2000rpm，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，60℃水浴搅拌30min，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度600-800rpm，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌30min，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌并设定磁力搅拌速度600-800rpm，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。
本发明的优选技术方案中，组合物中的透明质酸钠的分子量为300kD-2000kD，优选为400kD-1600kD。
本发明的优选技术方案中，组合物中的PDRN具有70kD至1500kD的分子量，优选为100KD-750KD。
本发明的优选技术方案中，组合物的pH为6-8，优选pH为6.5-7.5,更优选pH为6.8-7.4。
本发明的优选技术方案中，组合物的渗透压为70mOsmol/kg～320mOsmol/kg，优选为280mOsmol/kg～310mOsmol/kg。
本发明的优选技术方案中，组合物中含有透明质酸钠1-15mg/ml，PDRN 1-3mg/ml，肽类1-5mg/ml，氨基酸0.1-1mg/ml，烟酰胺1-2mg/ml和渗透压调节剂1-50mg/ml，其中，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，五胜肽1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，乙酰基六肽-8 1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
本发明的另一目的在于提供一种透明质酸钠组合物在用于制备注射用填充剂中的应用，所述组合物中含有透明质酸钠1-50mg/ml，PDRN 1-10mg/ml，肽类1-15mg/ml，氨基酸0.1-5mg/ml，烟酰胺1-5mg/ml和渗透压调节剂1-60mg/ml,其中，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，组合物中的透明质酸钠的分子量为300kD-2000kD，优选为400kD-1600kD。
本发明的优选技术方案中，组合物中的PDRN具有70kD至1500kD的分子量，优选为100KD-750KD。
本发明的优选技术方案中，组合物的pH为6-8，优选pH为6.5-7.5,更优选pH为6.8-7.4。
本发明的优选技术方案中，组合物的渗透压为70mOsmol/kg～320mOsmol/kg，优选为280mOsmol/kg～310mOsmol/kg。
本发明的优选技术方案中，所述组合物为采用110-130℃条件下湿热灭菌8-30min所得，优选为115-125℃条件下湿热灭菌10-25min。
本发明的优选技术方案中，组合物中含有透明质酸钠1-15mg/ml，PDRN 1-3mg/ml，肽类1-5mg/ml，氨基酸0.1-1mg/ml，烟酰胺1-2mg/ml和渗透压调节剂1-50mg/ml，其中，组合物的渗透压为280mOsmol/kg～310mOsmol/kg，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述注射填充部位选自面部、颈部、腹部、胸部、臀部、大腿、小腿、上臂、下臂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述注射填充剂用于改善患者面部消瘦、脂肪萎缩、面颊下陷、眼窝下陷、皮肤皱纹的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，五胜肽1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，乙酰基六肽-8 1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
本发明优选的技术方案中，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN 1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
除非另有说明，本发明采用型号为Waters Arc的高效液相色谱(检测条件：色谱柱：Waters Ultrahydrogel 1000 7.8×300mm，检测器：2414RI Detector，流速：1ml/min，柱温：30℃，进样量：50μl)检测透明质酸钠的分子量。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明的注射液中加入了多聚脱氧核苷酸(PDRN)，促进了细胞及组织再生，表现出了高的组织修复特性，修复敏感肌肤受损皮肤屏障，祛除红血丝，并且具有酶抗性，延长了保持效果，防止皮肤老化，增强皮肤弹性，组合物中加入的烟酰胺可以增强肌肤美白效果。
2、本发明科学筛选湿热灭菌制备组合物，显著提高了灭菌效率并显著缩短了生产周期，且透明质酸在湿热灭菌中获得了理想的分子量分布，还产生了具有保湿、增稠、润滑作用的小分子量透明质酸，提高了组合物的稳定性及其保湿效果，显著延长了透明质酸的生物降解时间，具有填充保护效果更优、稳定性好、灭菌效率高、产率高、成本更优、安全有效等优点。
3、本发明组合物的渗透压接近人体生理条件的渗透压范围，给药依从性好。
4、本发明的制备方法简单，易于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例中的实验方法一般按照常规方法开展即可。所用的设备、试剂和材料等，均可从商业途径购买获得。
实施例1透明质酸钠组合物的制备
组合物的组成及配比：
| 组分 | 配比 |
| 透明质酸钠 | 6mg/ml |
| PDRN | 1.5mg/ml |
| 烟酰胺 | 1.5mg/ml |
| 五胜肽 | 1.5mg/ml |
| 甘氨酸 | 0.15mg/ml |
| 组氨酸 | 0.1mg/ml |
| 丙氨酸 | 0.2mg/ml |
| 甘油 | 25mg/ml |
透明质酸钠组合物的制备包括下述步骤：
取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于60℃附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热10min，开启磁力搅拌设定转速为1500-2000rpm，称取所需量的透明质酸钠(重均分子量1100kD)以及PDRN(分子量为650KD)，依次加入三角瓶中，60℃水浴搅拌30min，搅拌完成后，溶液应呈现透明状态，夹杂少许白色未溶胀胶团，此时停止水浴加热设定磁力搅拌速度600-800rpm，称取适量五胜肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌30min，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入甘油，继续磁力搅拌，设定磁力搅拌速度600-800rpm，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，该组合物易过滤且所得滤过液澄清透明，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。所得组合物渗透压为298mosmol/kg，pH7.2，透明质酸重均分子量860kD。
实施例2透明质酸钠组合物的制备
透明质酸钠组合物的组成及配比：
| 组分 | 配比 |
| 透明质酸钠 | 6mg/ml |
| PDRN | 1.5mg/ml |
| 烟酰胺 | 1.5mg/ml |
| 乙酰基六肽-8 | 1.5mg/ml |
| 甘氨酸 | 0.15mg/ml |
| 组氨酸 | 0.1mg/ml |
| 丙氨酸 | 0.2mg/ml |
| 甘露醇 | 50mg/ml |
组合物制备方法参照实施例1，其中透明质酸钠重均分子量1100kD，PDRN分子量为650KD。该组合物易过滤且所得滤过液澄清透明，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。所得组合物渗透压为310mosmol/kg，pH7.2，透明质酸重均分子量760kD。
实施例3透明质酸钠组合物的制备
组合物的组成及配比：
| 组分 | 配比 |
| 透明质酸钠 | 6mg/ml |
| PDRN | 1.5mg/ml |
| 烟酰胺 | 1.5mg/ml |
| L-肌肽 | 2mg/ml |
| 甘氨酸 | 0.15mg/ml |
| 组氨酸 | 0.1mg/ml |
| 丙氨酸 | 0.2mg/ml |
| 甘油 | 25mg/ml |
组合物制备方法参照实施例1，其中透明质酸钠重均分子量1100kD，PDRN分子量为650KD。该组合物易过滤且所得滤过液澄清透明，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。所得组合物渗透压为305mosmol/kg，pH7.3，透明质酸钠重均分子量850kD。
实施例4透明质酸钠组合物的制备
组合物的组成及配比：
| 组分 | 配比 |
| 透明质酸钠 | 6mg/ml |
| PDRN | 1.5mg/ml |
| 烟酰胺 | 1.5mg/ml |
| L-肌肽 | 2mg/ml |
| 甘氨酸 | 0.15mg/ml |
| 组氨酸 | 0.1mg/ml |
| 丙氨酸 | 0.2mg/ml |
| 甘露醇 | 50mg/ml |
组合物制备方法参照实施例1，其中透明质酸钠重均分子量1100kD，PDRN分子量为650KD。该组合物易过滤且所得滤过液澄清透明，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。所得组合物渗透压为309mosmol/kg，pH7.1，透明质酸钠重均分子量810kD。
实施例5透明质酸钠组合物的制备
组合物的组成及配比：
| 组分 | 配比 |
| 透明质酸钠 | 6mg/ml |
| PDRN | 1.5mg/ml |
| 烟酰胺 | 1.5mg/ml |
| L-肌肽 | 2mg/ml |
| 甘氨酸 | 0.15mg/ml |
| 组氨酸 | 0.1mg/ml |
| 丙氨酸 | 0.2mg/ml |
| 硫酸钠 | 25mg/ml |
取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于60℃附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热10min，开启磁力搅拌设定转速为1500-2000rpm，称取所需量的透明质酸钠(重均分子量1100kD)以及PDRN(分子量为650KD)，依次加入三角瓶中，60℃水浴搅拌30min，搅拌完成后，溶液应呈现透明状态，夹杂少许白色未溶胀胶团，此时停止水浴加热设定磁力搅拌速度600-800rpm，称取适量L-肌肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌30min，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入硫酸钠，继续磁力搅拌，设定磁力搅拌速度600-800rpm，后期发现该组合物发生了盐析现象，产品变浑浊，导致无法有效过滤。
实施例6透明质酸钠组合物的制备
组合物的组成及配比：
取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于60℃附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热10min，开启磁力搅拌设定转速为1500-2000rpm，称取所需量的透明质酸钠(重均分子量1100kD)以及PDRN(分子量为650KD)，依次加入三角瓶中，60℃水浴搅拌30min，搅拌完成后，溶液应呈现透明状态，夹杂少许白色未溶胀胶团，此时停止水浴加热设定磁力搅拌速度600-800rpm，称取适量L-肌肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌30min，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入磷酸盐缓冲液，继续磁力搅拌，设定磁力搅拌速度600-800rpm，后期发现该组合物亦发生了盐析现象，产品变浑浊，导致无法有效过滤。
对比例1透明质酸钠组合物的制备
组合物的组成及配比：
透明质酸钠组合物的制备，包括下述步骤：
在400-500转/分条件下，将所需量的透明质酸钠、L-肌肽及各氨基酸加入到注射用水中，混合均匀后，再加入所需量的氯化钠和维生素B2，均匀混合后，过滤除菌，即得。所得组合物pH7.2，渗透压为70mOsmol/kg。
试验例1本发明透明质酸钠组合物临床试验
选取年满18周岁并对改善面部皮肤有需求的志愿者为受试者60名，年龄22岁-67岁，平均年龄40.16岁。
人群入选标准：
(1)年满18周岁以上；
(2)具有强烈的改善面部皮肤现状需求的受试者
(3)同意研究期间不使用与研究相关的其他美容治疗的受试者；
(4)理解并遵守试验要求，可以完成全部随访过程的受试者；
(5)自愿参与此项临床研究并签署知情同意书。
排除标准：
(1)在筛选期前1个月内，面部进行过皮肤改善治疗，如：射频治疗、聚焦超声治疗、磨削、化学剥脱等；
(2)受试者已知对透明质酸钠、五胜肽、乙酰基六肽-8、L-肌肽、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、PDRN、烟酰胺、甘油、甘露醇、硫酸钠、磷酸盐、利多卡因或其他局部麻醉剂过敏；具有临床意义的皮肤过敏史或全身过敏史受试者；
(3)面部有癜痕、破溃、皮肤感染，或有其它活动性皮肤病、皮肤恶性疾病史，可能影响治疗效果判断的受试者；
(4)受试者患有重要脏器的严重疾病史或自身免疫性疾病史：
(5)妊娠或哺乳期的女性；育龄期女性受试者不同意在试验期间采取医学认可的避孕措施(如口服避孕药、避孕套等)；
(6)经研究者判断实验室检査结果异常有临床意义并且影响临床试验的受试者；
(7)筛选期前30天内参加过其它临床试验的受试者；
(8)研究者认为不适合参加本项试验研究的受试者。
将60名受试者随机分为两组，每组30人，一组为试验组，一组为对照组。受试者注射前洗净面部后，敷麻膏30min后，洗掉麻膏。试验组面部皮下注射实施例4的透明质酸钠组合物，对照组面部皮下注射对比例1的透明质酸钠组合物。受试者注射结束后，贴敷冷藏的械字号面膜20min。
28天为一个周期，每个周期的初始给药一次，连续给药3个周期后，评价试验组与对照组的面部细纹改善率、面部红血丝改善率及皮肤色素沉着抑制效果。与对照组相比，试验组的主要疗效指标均有显著改善，其中面部细纹改善率差值达23.04％，面部红血丝改善率差值达19.78％；次要疗效指标即感官评价皮肤色素沉着抑制效果，试验组亦优于对照组。未见与试验器械可能有关的不良事件。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种透明质酸钠组合物，所述组合物中含有透明质酸钠1-50mg/ml，PDRN 1-10mg/ml，肽类1-15mg/ml，氨基酸0.1-5mg/ml，烟酰胺1-5mg/ml和渗透压调节剂1-60mg/ml,其中，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，五胜肽1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，乙酰基六肽-8 1.5mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘油25mg/ml。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物中含有透明质酸钠6mg/ml，PDRN1.5mg/ml，烟酰胺1.5mg/ml，L-肌肽2mg/ml，甘氨酸0.15mg/ml，组氨酸0.1mg/ml，丙氨酸0.2mg/ml以及甘露醇50mg/ml。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其特征在于，组合物通过以下方法制备：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热，开启磁力搅拌，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，水浴搅拌，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，湿热灭菌，即得。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，组合物通过以下方法制备：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于60℃附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热10min，开启磁力搅拌并设定转速为1500-2000rpm，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，60℃水浴搅拌30min，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度600-800rpm，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌30min，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌并设定磁力搅拌速度600-800rpm，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，置于121℃湿热灭菌12min，即得。
8.一种透明质酸钠组合物的制备方法，所述组合物中含有透明质酸钠1-50mg/ml，PDRN1-10mg/ml，肽类1-15mg/ml，氨基酸0.1-5mg/ml，烟酰胺1-5mg/ml和渗透压调节剂1-60mg/ml,其中，所述的肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述的氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述的渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合，所述方法包括下述步骤：取适量注射用水置于三角烧瓶中，置于附带磁力搅拌功能的恒温水浴中，预热，开启磁力搅拌，称取所需量的透明质酸钠以及PDRN，依次加入三角瓶中，水浴搅拌，搅拌完成后，停止水浴加热设定磁力搅拌速度，称取适量多肽、烟酰胺、氨基酸依次加入烧瓶中，搅拌，搅拌完成后将三口烧瓶取离水浴，加入渗透压调节剂，继续磁力搅拌，搅拌2h完成溶液配制，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至接近中性，过滤，将过滤溶液用注射器转移至西林瓶中，湿热灭菌，即得。
9.一种透明质酸钠组合物在用于制备注射用填充剂中的应用，所述组合物中含有透明质酸钠1-50mg/ml，PDRN 1-10mg/ml，肽类1-15mg/ml，氨基酸0.1-5mg/ml，烟酰胺1-5mg/ml和渗透压调节剂1-60mg/ml,其中，所述肽类选自L-肌肽、胶原多肽、乙酰基多肽、五胜肽、六胜肽中的任一种或其组合，所述氨基酸选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、半胱氨酸中的任一种或其组合，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇的任一种或其组合。
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