CN117460481A - 乳头重建植入物 - Google Patents
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Abstract
可吸收植入物可用于用再生组织重建乳头，产生改善的美学满意度。所述植入物特别适合用于整形手术操作，例如，以在乳房全切除术和乳房重建之后重建乳头。所述植入物可由可吸收网状物和/或干纺片状物形成。
Description
相关申请
根据35U.S.C.§119(a)-(d)或35U.S.C.§365(b)，要求2021年5月11日提交的美国申请号63/187010的外国优先权权益。
技术领域
本发明一般性地涉及外科植入物，并且更特别地涉及适合于乳头重建的三维多孔植入物。
背景技术
某些乳房切除术操作之后的乳头重建已成为对于一些患者的乳腺癌治疗的重要组成部分，因为该手术可为患者提供美学和社会心理学益处。
用于在乳房上重新产生乳头外观的多种选择是可用的。这些选择包括假体乳头，其由例如可暂时固定至患者的皮肤的硅基材料制成。然而，这些假体是连接有临时黏合剂的外部装置，其随时间将磨损，并且被察觉到是人造的。
或者，可使用患者的自身组织进行手术重建乳头，或可使用植入物重建乳头。
手术产生的乳头是永久性的并具有更自然的感觉，但通常需要供体皮肤和二次手术以获取合适的组织。其还要求外科医生构建具有合适尺寸、突起和形状的替代乳头，当需要匹配对侧乳头时这可能是具有挑战性的。
已经开发了数种乳头重建植入物以避免需要从患者获取用于乳头重建的合适组织。
Edwards的US20210052774公开了来源于无细胞组织基质和三维生物支架的乳头重建植入物。
Spector的WO2020081806公开了用于乳头重建的外科植入物，其包括由外部生物相容性支架包裹的切碎或去皮(zested)软骨。
Choi的WO2020230997公开了用于重建乳头乳晕复合体(nipple areolarcomplex，NAC)的植入物，其包含具有柱状主体和主体部分的双轮复合材料。
Dempsey的US2013/0211519公开了可重塑植入物，其包含可重塑胞外基质材料，例如来自哺乳动物或其他组织来源的以片状物形式分离的胞外基质片状物，并通过卷起和/或模制进行构造以提供成型的植入物。
Collins的US2016/0243286公开了用于乳头重建的组织工程构建物，其包含细胞、支架和任选的另一些物质，例如营养物和生长因子。
尽管有上述内容，仍需要这样的改进的乳头重建植入物，其在植入时可产生具有特定且期望的外观和感觉的新组织。
发明内容
本文中所述的乳头植入物帮助外科医生在乳房全切除术和乳房重建之后重建乳头乳晕复合体(NAC)、优化乳房外观、重建丢失或缺失的组织、增强NAC的组织结构、恢复NAC软组织的天然感觉、以及递送生物和合成材料以帮助NAC的组织再生、修复和重建。
在一些实施方案中，乳头植入物是多孔的，为组织向内生长提供大孔网络，并且还可包含胶原、细胞和脂肪。在植入之后，植入物被设计成被结缔组织侵入，并变得整合良好。在一些实施方案中，乳头植入物包含具有在圆柱形形状的每个末端处的相同周长的第一和第二圆形基部的圆柱形形状。
在一些实施方案中，植入物还包含连接至植入物圆柱形形状的第二圆形基部的半球形形状或圆顶形状。
在一些实施方案中，植入物包含至少部分围绕大孔网络的壳，并且壳包含在圆柱形形状的各自末端处具有第一和第二圆形基部的圆柱形形状，以及连接至圆柱形形状的第二圆形基部的半球形形状。
在一些实施方案中，植入物具有高度h的纵向轴，所述高度h是在轴的一个末端处的植入物第一末端与在轴相对末端处的植入物第二末端之间纵向测量的。
在一些实施方案中，壳是多孔的。
在一些实施方案中，壳不包围在植入物的第一末端处的大孔网络。
在一些实施方案中，植入物还包含凸缘。凸缘位于植入物的第一末端处。凸缘具有比植入物的圆柱形形状更大的周长，使得凸缘从圆柱形形状的圆形基部突出。在一些实施方案中，凸缘是多孔的。在一些实施方案中，凸缘是可吸收的。凸缘被设计成当将具有凸缘的植入物植入患者中时，放置在乳房丘上并且在植入物的第二末端之后。
在一些实施方案中，乳头植入物包含具有开孔结构的承载大孔网络。
在一些实施方案中，使植入物的大孔网络成形以填充植入物的壳。在一些实施方案中，大孔网络具有在一个末端处与半球形形状连接的圆柱形形状。
在一些实施方案中，大孔网络的孔的平均直径或平均宽度为75微米至10mm，并且更优选100微米至2mm。
在一些实施方案中，植入物的丝具有以下特性中的一种或更多种：平均直径或平均宽度为10微米至5mm、断裂负载为0.1至200N、断裂伸长率为10％至1,000％、以及弹性模量为0.05至1,000MPa。
在一些实施方案中，植入物的丝形成有表面粗糙度(surface roughness，Ra)。表面粗糙度促进植入物上的细胞连接和组织形成。表面粗糙度还促进植入物与邻近组织的连接，促进组织向内生长，并且有助于防止装置在植入之后移动。在一些实施方案中，植入物包含表面粗糙度为0.02至75微米，更优选0.1至50或0.5至30微米，并且甚至更优选5至30微米的丝。
在一些实施方案中，植入物具有适合用于乳头重建的形状和尺寸。在一些实施方案中，植入物的高度h为0.1至2cm，更优选为0.5至1.5cm，甚至更优选为0.3至1cm。在一些实施方案中，植入物的圆柱形形状的直径为2至10mm，并且更优选为4至7mm。
在一些实施方案中，大孔网络包含可吸收聚合物。在一些实施方案中，可吸收聚合物具有以下特性中的一种或更多种：(i)大于100％的断裂伸长率；(ii)大于200％的断裂伸长率；(iii)60℃或更高的熔融温度；(iv)高于100℃的熔融温度；(v)低于0℃的玻璃化转变温度；(vi)-55℃至0℃的玻璃化转变温度；(vii)小于300MPa的拉伸模量；和(viii)高于25MPa的拉伸强度。在一些实施方案中，可吸收聚合物包含选自以下组中的一种或更多种单体或者由选自以下组中的一种或更多种单体制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、3-羟基辛酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸或己二酸，或者可吸收聚合物包含聚4-羟基丁酸酯(poly-4-hydroxybutyrate，P4HB)或其共聚物、或者聚(琥珀酸丁二醇酯)(poly(butylenesuccinate)，PBS)或其共聚物。在一些实施方案中，植入物包含P4HB及其共聚物，或PBS及其共聚物，并且是未交联的。在一些实施方案中，PBS聚合物和共聚物还可包含以下中的一种或更多种：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。PBS和P4HB聚合物和共聚物可以是同位素富集的。在一些实施方案中，相对于通过GPC确定的聚苯乙烯，用于制备植入物的聚合物的重均分子量为50至1,000kDa，更优选为90至600kDa，并且甚至更优选为200至450kDa。
在一些实施方案中，植入物是可吸收的。植入物优选地包含具有可预测的体内降解速率以及可预测的体内强度保持率的聚合物材料。当植入物是可吸收的时，植入物的降解可允许组织进一步侵入植入物，并且该过程可持续直到植入物被完全吸收。
在一些实施方案中，植入物还包含以下中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原、抗微生物剂、抗生素剂和生物活性剂。
在一些实施方案中，植入物具有各向异性的特性，意味着植入物在不同的方向上具有不同的特性。
在一些实施方案中，植入物是无壳的，并且任选地对植入物的外缘边缘进行处理，例如去除倒钩并使植入物总体上更光滑。边缘可通过例如修整或热处理来处理。
在一些实施方案中，植入物保留强度足够久以允许新组织填充被植入物占据的空间，并从而在植入该植入物之后维持乳头的形状。植入物引导患者组织的重塑以形成乳头。在该转变时期期间植入物优选地为乳头提供支撑。使乳头植入物的形状维持延长的时间以引导组织向内生长到植入物中，并产生期望的乳头形状。
在一些实施方案中，植入物的大孔网络至少部分填充有可降解聚合物。可降解聚合物优选比大孔网络降解得更快。在一些实施方案中，大孔网络包含水凝胶。
在一些实施方案中，植入物包含大孔可吸收网状物和微孔干纺片状物。在一些实施方案中，植入物是通过将大孔可吸收网状物卷成圆柱体以形成植入物的芯并用微孔干纺片状物包裹所述芯来形成的。在一些实施方案中，大孔可吸收网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。
在一些实施方案中，植入物包含卷起以形成植入物的圆柱形芯的可吸收干纺片状物，以及包裹在植入物芯周围的大孔网状物。在一些实施方案中，大孔网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。
在一些实施方案中，植入物包含折叠以形成具有凸缘的圆柱形形状的干纺片状物和大孔可吸收网状物，其中可吸收网状物位于圆柱形形状的芯中并且所述干纺物位于植入物的外表面上。在一些实施方案中，大孔网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。
在一些实施方案中，植入物的内毒素含量小于20个内毒素单位/植入物。
在一些实施方案中，植入物是经灭菌的植入物。植入物可通过包括但不限于环氧乙烷、电子束或γ-辐射的一系列技术进行灭菌。
在一些实施方案中，制造乳头植入物的方法还包括通过用聚合物组合物涂覆大孔网络来将大孔网络至少部分包围在壳中。
在一些实施方案中，植入物包含聚合物针织或织造大孔纺织物的第一部分和聚合物微孔非织造物或泡沫状物的第二部分，其中第一部分和第二部分被构造以形成圆柱形本体部分和在圆柱形本体部分一个末端处的至少部分圆顶形状。
在一些实施方案中，植入物包含针织或织造微孔聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物的第一部分和经纺聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物的第二部分。第一部分和第二部分被构造以形成圆柱形本体部分和在圆柱形本体部分一个末端处的至少部分圆顶形状。在一些实施方案中，第一部分可以是植入物的芯并且第二部分围绕所述芯。在一些实施方案中，提供在植入物与至少部分圆顶形状末端相对的一个末端处的凸缘基部。
在一些实施方案中，植入物包含这样的外部本体，所述外部本体具有基部、从基部突出的中空圆柱形部分以及在中空圆柱形部分中与基部相对的一个末端处的至少部分圆顶形状。外部本体限定了内部腔，并且内部承载本体位于内部腔内并且至少部分填充内部腔。外部本体和内部承载本体中的每一者由针织、织造或经纺可吸收纺织物中的至少一种形成。在一些实施方案中，可吸收纺织物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。
在一些实施方案中，植入物包含这样的外部本体，所述外部本体具有基部、从基部突出的中空圆柱形部分以及在中空圆柱形部分中与基部相对的一个末端处的至少部分圆顶形状。承载本体包含基部和从基部向上突出的弹性结构。外部本体限定了内部腔并且弹性结构突出到内部腔中。在一些实施方案中，弹性结构位于圆柱形部分和至少部分圆顶形状的内部。在一些实施方案中，当以径向方向观察时弹性结构中存在一个或更多个间隙。在一些实施方案中，弹性结构具有可包含三叶草形状的多边形形状。在另一些实施方案中，弹性结构包含片材料的两个或更多个相邻卷绕物(winding)，其中相邻卷绕物之间可具有间隙或者可以是连续的。弹性结构可具有与内部腔的形状相同或不同的形状。在一些实施方案中，弹性结构具有波纹状表面。
在一些实施方案中，植入物包含折叠以形成锥体形状的大孔可吸收网状物。在一些实施方案中，大孔可吸收网状物是单丝网状物。在一些实施方案中，折叠二维大孔可吸收网状物以形成三维大孔网状乳头植入物。在一些实施方案中，将二维三角形大孔可吸收网状物折叠成锥体形状，并且该形状例如通过热封、缝合或胶合来固定。
在一些实施方案中，制造植入物的方法包括添加以下组分中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原、抗微生物剂、抗生素和生物活性剂。在一些实施方案中，通过涂覆、喷涂、浸渍或注射将这些组分添加至大孔网络。
在一些实施方案中，植入物是通过包括以下的方法植入：在患者中制造切口以产生被构造为接收乳头植入物的组织腔(tissue enclosure)；以及将乳头植入物插入到组织腔中，其中组织腔被构造以包裹在乳头植入物周围。在一些实施方案中，植入该植入物的方法包括构造切口以产生具有相对边缘的组织瓣，使得当边缘聚在一起时组织瓣形成用于接收乳头植入物的空隙，使得组织瓣的内表面与乳头植入物接触。在一些实施方案中，植入该植入物的方法包括用CV瓣切口路径、S瓣切口路径或星形瓣切口路径制造切口。在一些实施方案中，植入物包含从植入物的圆柱形形状突出的凸缘，并且将植入物植入患者中，其中凸缘位于患者的乳房丘上并且在圆柱形形状第二末端之后。在一些实施方案中，植入物包含半球形形状，并且将植入物植入，使得半球形形状邻近患者的皮肤并且在植入物的其余部分之前。
在一些实施方案中，植入物用于为外科医生提供递送以下至植入部位的方式：细胞、干细胞、分化细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血小板、组织、脂肪脂质抽吸物、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原、生物活性剂、药物、抗生素和其他物质。
在一些实施方案中，可植入该植入物以替换和或增加软组织体积或组织块。
从以下具体实施方式和附图，本发明的这些优点以及其他目的和优点将变得明显。
附图说明
图1A是由大孔P4HB单丝针织网状物的芯和微孔P4HB干纺壳形成的乳头植入物的图。
图1B是示出了图1A中所示的乳头植入物的替代视图的图。
图2是由卷成圆柱体的大孔可吸收网状物和微孔干纺片状物的复合材料形成的乳头植入物的图。
图3是由折叠以形成3D锥体形状的单丝P4HB网状物的2D热定型片状物形成的乳头植入物的图。
图4A至E是热形成的网状乳头植入物的图。
图5是松散卷起的网状内部本体和外部网状壳的图。
图6是相对紧密卷起的网状乳头植入物的图。
具体实施方式
在详细描述本发明之前，应理解，本发明不限于本文中所阐述的特定变化，因为可在不脱离本发明的精神和范围的情况下对所描述的发明进行各种改变或修改并且可替换等同方案。对本领域技术人员而言，在阅读本公开内容之后将明显的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，本文中所描述和举例说明的每个单独的实施方案具有可容易地与其他数个实施方案中的任一种的特征分离或组合的离散的组分和特征。另外，可进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、过程、过程行为或步骤适应本发明的目的、精神或范围。所有这样的修改都旨在落入本文中所提出的权利要求的范围内。
本文中列举的方法可以所列举事件的逻辑上可能的任何顺序以及事件的列举顺序进行。此外，在提供值的范围的情况下，应理解，该范围的上限与下限之间的每个中间值以及该指定范围内的任何其他指定的值或中间值均涵盖在本发明内。此外，预期所描述的发明变化的任何任选特征可独立地或与本文中所述特征中的任一种或更多种组合地阐述和要求保护。
本文中提及的所有现有主题(例如，出版物、专利、专利申请和实物)通过引用整体并入本文，除非主题可能与本发明的主题相冲突(在这种情况下将以本文中呈现的为准)。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。更具体地，除非上下文另有明确指示，否则本文和所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。进一步注意的是，可将权利要求书撰写为排除任何任选要素。同样地，该陈述旨在用作与权利要求书要素的记载相关联的这样的排他性术语例如“仅仅”、“仅”等的使用，或者“负”限制的使用的先行基础。
为了进一步帮助理解，在下文中阐述以下定义。然而，还应理解，除非如本文中所述另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
I.定义
本文中通常使用的“可吸收的”意指材料在体内降解，并且降解产物从体内消除或排泄。术语“可吸收的”、“可再吸收的”、“可降解的”和“可蚀解的”，无论是否带有前缀“生物”，无论降解主要是由于水解还是通过代谢过程介导，在本文中均可互换使用，以描述分解并被身体逐渐吸收、排泄或消除的材料。
本文中通常使用的“生物活性剂”是指治疗剂、预防剂或诊断剂，优选促进宿主组织愈合和再生的试剂，以及还有预防、抑制或消除感染的治疗剂。没有数量词修饰的“试剂”表示一种或更多种“试剂”。
本文中通常使用的“生物相容性的”意指对材料或植入物的生物响应适合于植入物的预期体内应用。这些材料的任何代谢物也应当是生物相容性的。
本文中通常使用的“共混物”意指不同聚合物的物理组合，与由两种或更多种不同单体形成的共聚物相反。
本文中使用的“压缩模量”是用万能测试机在20mm/分钟的十字头速度下测量的。植入物被预加载以接合负载并在负载沿着植入物的纵轴施加的情况下以5％至15％的应变被压缩。临床相关循环载荷重复10次，并且基于二次循环载荷计算压缩模量，该二次循环载荷是由于松弛的吸收以及样本的对准或放置而造成的人工产物。压缩模量也可使用ASTM标准ASTM D1621-16或ASTM D695-15进行测量。
本文中通常使用的“聚-4-羟基丁酸酯的共聚物”意指含有具有一个或更多个不同羟基酸单元的4-羟基丁酸酯的任何聚合物。共聚物可以是同位素富集的。
本文中通常使用的“聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物”意指含有1,4-丁二醇和琥珀酸单元以及一种或更多种不同的二醇或二酸单元或羟基酸单元的任何聚合物。共聚物可包含以下中的一种或更多种：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。共聚物可以是同位素富集的。
本文中通常使用的“内毒素含量”是指存在于植入物或样品中的内毒素的量，并且通过鲎变形细胞裂解物(limulus amebocyte lysate，LAL)测定来确定。
除非另有说明，否则本文中通常使用的“分子量”是指重均分子量(Mw)，而不是数均分子量(Mn)，并且通过GPC相对于聚苯乙烯测量。
“聚(琥珀酸丁二醇酯)”意指含有1,4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物。聚合物可包含以下中的一种或更多种：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。聚合物可以是同位素富集的。
“聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物”包括用以下中的一种或更多种制备的聚合物和共聚物：扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。
本文中通常使用的“聚-4-羟基丁酸酯”意指含有4-羟基丁酸酯单元的均聚物。其在本文中可指P4HB或生物材料(由Tepha,Inc.,Lexington,MA制造)。聚合物可以是同位素富集的。
本文中使用的“软组织”意指未硬化或钙化的身体组织。软组织不包括硬组织，例如骨和牙釉质。
“强度保持率”是指材料在植入人或动物中之后保持特定机械特性的时间量。例如，如果可再吸收的纤维或支柱的拉伸强度在植入动物中3个月内降低一半，则纤维或支柱在3个月时的强度保持率将为50％。
本文中使用的“表面粗糙度”(Ra)是在评价长度内记录的轮廓高度偏离平均线的绝对值的算术平均值。
II.用于制备植入物的材料
在一些实施方案中，植入物可用于形成乳头、重塑乳头、重建乳头、修饰乳头或替代已受损或手术去除的乳头。植入物可消除在乳头重建期间对供体部位手术的需要。植入物是生物相容性的，并且优选地随着植入物的降解在体内由患者的组织替代。植入物具有适合于重建乳头的压缩模量。任选地，植入物在植入之前、植入期间或植入之后可涂覆有或填充有水凝胶、生物活性剂、自体组织、自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。
A.用于制备植入物的聚合物
植入物的大孔网络可包含永久性材料，例如不可降解的热塑性聚合物，包括乙烯和丙烯的聚合物和共聚物，包括超高分子量聚乙烯、超高分子量聚丙烯、尼龙、聚酯例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(四氟乙烯)、聚氨酯、聚(醚-氨基甲酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚烯烃和聚(环氧乙烷)。然而，植入物的大孔网络优选包含可吸收材料，更优选热塑性或聚合物可吸收材料，并且甚至更优选地植入物和植入物的大孔网络完全由可吸收材料制成。
在一个优选的实施方案中，植入物的大孔网络由一种或更多种可吸收聚合物或共聚物、优选可吸收热塑性聚合物和共聚物、并且甚至更优选可吸收热塑性聚酯制成。植入物的大孔网络可例如由包括但不限于以下的聚合物制备：聚合物包含乙醇酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、3-羟基辛酸酯、ε-己内酯，包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚二氧环己酮、聚己内酯、乙醇酸和乳酸的共聚物，例如聚合物、/>和/>聚合物，并且包括聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(原酸酯)；聚酐；聚(磷腈)；聚羟基烷酸酯；合成或生物制备的聚酯；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺、多肽和聚(氨基酸))；聚酯酰胺；聚(亚烷基烷基化物)；聚醚(例如聚乙二醇PEG和聚环氧乙烷PEO)；聚乙烯吡咯烷酮或PVP；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；聚缩醛、聚缩酮；聚磷酸酯(polyphosphate)；(含磷)聚合物；聚磷酸酯(polyphosphoester)；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚(马来酸)；丝(包括重组丝以及丝衍生物和类似物)；甲壳素；壳聚糖；改性壳聚糖；生物相容性多糖；亲水性或水溶性聚合物例如聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)以及其他生物相容性或可生物降解聚合物的嵌段例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯，及其共聚物，包括其无规共聚物和嵌段共聚物。
优选地，植入物的大孔网络由可吸收聚合物或共聚物制备，该聚合物或共聚物将在植入之后1个月至24个月的时间范围内、更优选3个月至18个月的时间范围内被基本吸收，并保留一些残余强度至少2周至6个月。
聚合物和共聚物、优选可吸收聚合物的共混物也可用于制备植入物的大孔网络。特别优选的可吸收聚合物的共混物由包括但不限于以下的可吸收聚合物制备：包含乙醇酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、己二酸的聚合物，或其共聚物。
在一个特别优选的实施方案中，聚-4-羟基丁酸酯(Tepha的P4HBTM聚合物，Lexington,MA)或其共聚物用于制造植入物的大孔网络。共聚物包括P4HB与另一种羟基酸(例如3-羟基丁酸)，以及P4HB与乙醇酸或乳酸单体。聚-4-羟基丁酸酯是生物相容性且可再吸收的结实、柔韧的热塑性聚酯(Williams,et al.Poly-4-hydroxybutyrate(P4HB):a newgeneration of resorbable medical devices for tissue repair and regeneration,Biomed.Tech.58(5):439-452(2013))。在植入之后，P4HB水解为其单体，并且单体经由克雷布斯循环(Krebs cycle)代谢为二氧化碳和水。在一个优选的实施方案中，P4HB均聚物及其共聚物的重均分子量Mw为50kDa至1200kDa(通过GPC相对于聚苯乙烯)，更优选为100kDa至600kDa，并且甚至更优选为200kDa至450kDa。50kDa或更高的聚合物重均分子量对于加工和机械特性是优选的。
在另一个优选的实施方案中，植入物的大孔网络由包含至少二醇和二酸的聚合物来制备。在一个特别优选的实施方案中，用于制备大孔网络的聚合物是聚(琥珀酸丁二醇酯)(PBS)，其中二醇是1,4-丁二醇并且二酸是琥珀酸。聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物可以是与其他二醇、其他二酸或其组合的共聚物。例如，聚合物可以是还包含以下中的一种或更多种的聚(琥珀酸丁二醇酯)共聚物：1,3-丙二醇、乙二醇、1,5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸、甲基琥珀酸、二甲基琥珀酸和草酸。优选共聚物的实例为：聚(琥珀酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-对苯二甲酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇二甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸乙二醇酯)和聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丙二醇酯)。在一些实施方案中，聚合物可以是还包含羟基酸的聚(琥珀酸丁二醇酯)共聚物。羟基酸的实例为：乙醇酸和乳酸。聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或共聚物还可还包含以下中的一种或更多种：扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。例如，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可通过添加以下试剂中的一种或更多种来支化或交联：苹果酸、三羟甲基丙烷、甘油、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。用于使聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物支化或交联的特别优选的试剂是羟基羧酸单元。优选地，羟基羧酸单元具有两个羧基和一个羟基、两个羟基和一个羧基、三个羧基和一个羟基、或者两个羟基和两个羧基。在一个优选的实施方案中，植入物的大孔网络由包含苹果酸作为支化剂或交联剂的聚(琥珀酸丁二醇酯)制备。该聚合物可被称为与苹果酸交联的聚(琥珀酸丁二醇酯)、琥珀酸-1,4-丁二醇-苹果酸共聚酯、或与苹果酸交联的聚(1,4-丁二醇-共-琥珀酸)。应理解，提及苹果酸和其他交联剂、偶联剂、支化剂和扩链剂包括用这些试剂制备的聚合物，其中试剂已在加工期间经历了进一步的反应。例如，试剂可在聚合期间经历脱水。因此，聚(琥珀酸丁二醇酯)-苹果酸共聚物是指由琥珀酸、1,4-丁二醇和苹果酸制备的共聚物。在一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)-苹果酸共聚物可还包含一种或更多种的羟基酸，例如乙醇酸和乳酸。在另一个优选的实施方案中，苹果酸可用作制备聚(琥珀酸丁二醇酯)与己二酸酯的共聚物的支化剂或交联剂，该共聚物可被称为与苹果酸交联的聚[(琥珀酸丁二醇酯)-共-己二酸酯]。本文中使用的“聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物”包括用以下中的一种或更多种制备的聚合物和共聚物：扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。在一个特别优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包含至少70重量％、更优选80重量％、甚至更优选90重量％的琥珀酸和1,4-丁二醇单元。基于凝胶渗透色谱法(gel permeation chromatography，GPC)相对于聚苯乙烯标准，包含二酸和二醇的聚合物，包括聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物和本文中所述的其他包含二酸和二醇的聚合物的重均分子量(Mw)优选为10,000至400,000，更优选为50,000至300,000，并且甚至更优选100,000至200,000。在一个特别优选的实施方案中，聚合物和共聚物的重均分子量为50,000至300,000，并且更优选为75,000至300,000。在一个优选的实施方案中，用于制造大孔网络的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物具有以下特性中的一种或更多种、或者全部：1.23g/cm3至1.26g/cm3的密度，-31℃至-35℃的玻璃化转变温度，113℃至117℃的熔点，2g/10分钟至10g/10分钟的190℃/2.16kgf下的熔体流动速率(melt flow rate，MFR)，以及30至60MPa的拉伸强度。
在另一个实施方案中，用于制备植入物的大孔网络的本文中所述的聚合物和共聚物(包括P4HB及其共聚物和PBS及其共聚物)包括其中已知氢、碳和/或氧的同位素富集的聚合物和共聚物。氢具有三种天然存在的同位素，包括1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)，其中最常见的是1H同位素。聚合物或共聚物的同位素含量可富集为例如使得聚合物或共聚物包含高于天然比例的特定一种或更多种同位素。聚合物或共聚物的碳和氧含量也可富集为包含高于天然比例的碳和氧的同位素，包括但不限于13C、17O或18O。碳、氢和氧的其他同位素对于本领域普通技术人员是已知的。在P4HB或其共聚物或者PBS或其共聚物中富集的优选氢同位素是氘，即氘化P4HB或其共聚物或者氘化PBS或其共聚物。氘化百分比可高达至少1％以及高达5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％或者更高。
在一个优选的实施方案中，用于制备大孔网络的聚合物和共聚物(包括P4HB及其共聚物和PBS及其共聚物)具有低水分含量。这对于确保可生产具有高拉伸强度、延长的强度保持率和良好保质期的植入物是优选的。在一个优选的实施方案中，用于制备植入物的聚合物和共聚物的水分含量小于1,000ppm(0.1重量％)、小于500ppm(0.05重量％)、小于300ppm(0.03重量％)，更优选小于100ppm(0.01重量％)，并且甚至更优选小于50ppm(0.005重量％)。
用于制备植入物的组合物期望地具有低内毒素含量。在一些优选的实施方案中，内毒素含量足够低，使得由聚合物组合物生产的植入物的如通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定确定的内毒素含量小于20个内毒素单位/装置。在一个实施方案中，用于制备植入物的大孔网络的聚合物组合物的内毒素含量<2.5EU/g聚合物或共聚物。例如，P4HB聚合物或共聚物或者PBS聚合物或共聚物的内毒素含量<2.5EU/g聚合物或共聚物。
B.添加剂
可将某些添加剂并入到植入物中，优选用于制造大孔网络的聚合物组合物中。在一个实施方案中，将这些添加剂在配混过程期间并入本文中所述的聚合物或共聚物以产生可随后被加工以产生大孔网络的粒料。如果需要，可对用于加工的粉末进行筛分以选择最佳的颗粒尺寸范围。在另一个实施方案中，可使用基于溶液的方法将添加剂并入用于制备植入物的大孔网络的聚合物组合物中。
在一个优选实施方案中，添加剂是生物相容性的，并且甚至更优选地添加剂是生物相容性且可吸收的。
在一个实施方案中，添加剂可以是成核剂和/或增塑剂。可将这些添加剂以足以产生期望结果的量添加到用于制备植入物的大孔网络的聚合物组合物中。通常来说，可以1重量％至20重量％的量添加这些添加剂。可并入成核剂以提高聚合物、共聚物或共混物的结晶速率。这样的试剂可用于例如促进大孔网络的制造，并改善大孔网络的机械特性。优选的成核剂包括但不限于有机酸的盐例如柠檬酸钙、PHA聚合物和共聚物的聚合物或低聚物、高熔点聚合物例如PGA、滑石、微粉化云母、碳酸钙、氯化铵、以及芳族氨基酸例如酪氨酸和苯丙氨酸。
可并入到用于制备植入物的大孔网络的聚合物组合物中的增塑剂包括但不限于马来酸二正丁酯、月桂酸甲酯、富马酸二丁酯、二(2-乙基己基)(二辛基)马来酸酯、石蜡、十二烷醇、橄榄油、大豆油、聚四亚甲基二醇、油酸甲酯、油酸正丙酯、油酸四氢糠酯、环氧化亚麻籽油、2-乙基己基环氧妥尔油酸酯、三乙酸甘油酯、亚油酸甲酯、富马酸二丁酯、甲基乙酰蓖麻油酸酯、乙酰三(正丁基)柠檬酸酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、三(正丁基)柠檬酸酯、三乙基柠檬酸酯、双(2-羟乙基)二聚合物(bis(2-hydroxyethyl)dimerate)、蓖麻油酸丁酯、甘油基三(乙酰蓖麻油酸酯)、蓖麻油酸甲酯、正丁基乙酰蓖麻油酸酯、蓖麻油酸丙二醇酯、琥珀酸二乙酯、己二酸二异丁酯、壬二酸二甲酯、壬二酸二(正己基)酯、磷酸三丁酯及其混合物。特别优选的增塑剂是柠檬酸酯。
C.生物活性剂、细胞和组织
植入物可负载、填充、涂覆或以其他方式并入生物活性剂。生物活性剂可出于多种原因而包含在植入物中。例如，可包括生物活性剂以改善组织向内生长到植入物中、以改善组织成熟、以提供活性剂的递送、以改善植入物的润湿性、以防止感染、以及以改善细胞连接。还可将生物活性剂并入到植入物的大孔网络中。
植入物可包含设计成用于刺激细胞向内生长的活性剂，包括生长因子、细胞黏附因子包括细胞黏附多肽、细胞分化因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞信号传导分子，例如促进细胞迁移、细胞分裂、细胞增殖和胞外基质沉积的细胞因子和分子。这样的活性剂包括成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growthfactor，PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulation factor，GMCSF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素样生长因子(insulin-likegrowth factor，IGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、白介素-1-B(interleukin-1-B，IL-1B)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)和神经生长因子(nervegrowth factor，NGF)，及其组合。本文中使用的术语“细胞黏附多肽”是指每个分子具有至少两个氨基酸的化合物，其能够经由细胞表面分子结合细胞。细胞黏附多肽包括已知在细胞黏附中起作用的任何胞外基质蛋白，包括纤连蛋白、玻连蛋白、层黏连蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白原、I型、II型和V型胶原、以及具有类似细胞黏附特性的合成肽。细胞黏附多肽还包括来源于任何前述蛋白质的肽，包括含有结合域的片段或序列。
植入物可并入润湿剂，所述润湿剂被设计成改善大孔网络表面的润湿性，以允许流体容易地吸附到植入物表面上，并促进细胞连接和或对植入物表面的水接触角进行改性。润湿剂的实例包括环氧乙烷和环氧丙烷的聚合物，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷，或这些的共聚物，例如另外的合适的润湿剂包括表面活性剂、乳化剂和蛋白质例如明胶。
植入物可包含凝胶、水凝胶或活水凝胶混合物以进一步改善润湿特性并促进细胞在植入物的整个大孔网络结构中的生长。水凝胶混合物由封装在生物相容性水凝胶例如明胶、甲基丙烯酸化明胶(methacrylated gelatin，GelMa)、丝凝胶和透明质酸(hyaluronicacid，HA)凝胶中的活细胞组成。
可并入植入物中的其他生物活性剂包括抗微生物剂，特别地是抗生素、消毒剂、肿瘤药剂、抗瘢痕剂、抗炎剂、麻醉剂、小分子药物、抗黏附剂、细胞增殖抑制剂、抗血管生成因子和促血管生成因子、免疫调节剂和凝血剂。生物活性剂可以是蛋白质例如胶原以及抗体、肽、多糖例如壳聚糖、藻酸盐、透明质酸及其衍生物、核酸分子、小分子量化合物例如类固醇、无机材料例如羟基磷灰石和陶瓷、或复杂的混合物例如富血小板血浆。合适的抗微生物剂包括：杆菌肽、双胍类、三氯生、庆大霉素、米诺环素、利福平、万古霉素、头孢菌素类、铜、锌、银和金。核酸分子可包括DNA、RNA、siRNA、miRNA、反义或适配体。
植入物还可包含同种异体移植物材料和异种移植物材料，包括非细胞真皮基质材料和小肠黏膜下层(small intestinal submucosa，SIS)。
在另一个实施方案中，植入物可并入用于治疗剂或预防剂的控释的系统。
在一个实施方案中，植入物在植入之前、植入期间或植入之后、或其任意组合涂覆有自体移植物、同种异体移植物或异种移植物组织和细胞。自体组织和细胞优选为以下中一种或更多种：自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、脂肪组织(fat tissue)、可注射脂肪、脂肪组织(adipose tissue)、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。如在本文中将明显的，植入物的大孔网络结构被设计成不仅产生乳头植入物的形状，而且产生可保留组织和细胞以促进组织向内生长的大的表面积。
III.用于制备植入物的方法
多种方法可用于制造植入物。
在一些实施方案中，制备植入物使得其能够提供以下中的一种或更多种：(i)结构支撑，(ii)用于组织向内生长的大孔网络支架，(iii)用于递送细胞、组织、胶原、透明质酸和生物活性剂(包括脂肪、脂肪脂质抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞)的大孔网络支架，(iv)可提供机械间距的结构，(v)可通过使用针的注射在大孔网络内部上涂覆有细胞、组织、胶原、透明质酸和生物活性剂(包括脂肪、脂肪脂质抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞)的结构，和(vi)在5％至15％应变下压缩模量为0.1kPa至10MPa，或更优选在5％至15％应变下压缩模量为5至500kPa的结构。
A.植入物形状
在一个实施方案中，植入物被设计成使得在制造时它们是三维的。在一些实施方案中，植入物被设计成用于重建NAC的乳头。在一些实施方案中，植入物被设计成产生具有特定形状、尺寸和突起的乳头。在一些实施方案中，植入物被设计成产生在形状、突起、尺寸和位置方面与对侧乳头匹配的乳头。
植入物的形状允许外科医生增加组织体积、重建失去或缺失的组织或组织结构、吻合组织轮廓、增大组织、恢复乳头功能、修复受损的组织结构、增强现有组织结构、以及改变乳头的突起。在一个优选实施方案中，植入物用于在乳房切除术之后重建乳头。在一个实施方案中，植入物允许改变软组织结构的形状或对其进行造型，而无需使用永久性植入物。
在一些实施方案中，植入物具有弹头形、凸缘圆柱形或礼帽形形状。在另一些实施方案中，植入物在圆柱形形状的第二末端处不包含半球形形状。在一些实施方案中，植入物具有圆柱形形状，或者具有在一个末端处具有凸缘的圆柱形形状。
在一些实施方案中，植入物不包含从圆柱形形状的第一末端上的圆形基部突出的凸缘组件。在一些实施方案中，凸缘组件是多孔的。在一些实施方案中，凸缘不是多孔的。
在一些实施方案中，植入物是无壳的。在一些实施方案中，壳完全围绕大孔网络。在一些实施方案中，壳部分地围绕大孔网络。
在一些实施方案中，植入物的尺寸可定形状和定尺寸成产生在形状、突起和尺寸方面与对侧乳头匹配的乳头。优选地，植入物在经重建乳头的尺寸、形状和位置上提供对称性以匹配对侧乳头。
在一些实施方案中，乳头植入物可定尺寸或定形状成提供低、中或高的乳头突起。在一些实施方案中，在植入物的第一末端与第二末端之间测量的高度h为0.1至2cm，更优选为0.5至1.5cm，并且甚至更优选为0.3至1cm。乳头的突起也可通过选择植入物的圆柱形形状的直径来控制。在一些实施方案中，植入物的圆柱形形状的第一基部和第二基部的直径为2至10mm，并且更优选4至7mm。
B.植入物的构建
在一些实施方案中，乳头植入物包含具有开孔结构的承载大孔网络。大孔网络包含丝。
在一些实施方案中，植入物的大孔网络具有宽度或直径为75μm至10mm，并且更优选为100μm至2mm的孔。在一些实施方案中，植入物的大孔网络的孔尺寸是相同的。在一些实施方案中，植入物的大孔网络包含孔尺寸的混合。
优选地，植入物的大孔网络具有这样的结构，其提供适合于允许大孔网络被细胞定殖和被组织侵入的大表面积和大空隙体积。
在一些实施方案中，丝的平均直径为50至800μm，更优选100至600μm，并且甚至更优选150至550μm。在一些实施方案中，植入物的丝之间的距离为50μm至1mm，更优选100μm至1mm，并且甚至更优选200μm至1mm。丝的平均直径和丝之间的距离可根据期望的植入物的大孔网络的特性包括压缩模量、孔隙率和填充密度来选择，所述填充密度定义为由丝材料在植入物的大孔网络中占据的体积除以大孔网络的总体积的比率，以百分比表示。在一些实施方案中，植入物的大孔网络的填充密度为1％至60％，且更优选为5％至25％。
在一些实施方案中，植入物的大孔网络的结构优选地提供足够的孔隙率以使得其可用以下来涂覆大孔网络的内部：同种异体移植物或异种移植物细胞，优选地自体细胞，包括但不限于自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、脂肪填充物(lipo-filling)、可注射脂肪、成纤维细胞和干细胞。植入物的大孔网络的结构也优选地设计成允许大孔网络的内表面涂覆有胶原和或透明质酸或其衍生物。
在一些实施方案中，植入物的大孔网络的孔尺寸足够大以允许将针插入到大孔网络的孔中以通过注射来递送生物活性剂、细胞、脂肪和其他组合物。在一些实施方案中，大孔网络的结构设计成允许规格为12至21的针插入到大孔网络中。该特性使得使用注射器并在没有破坏大孔网络的情况下使大孔网络负载有细胞、胶原、生物活性剂和添加剂，包括脂肪。优选地，大孔网络允许将针插入到外径为0.5至3mm的开孔结构中。
可通过改变每层中的丝之间的偏离或角度来定制植入物的大孔网络的孔的孔隙率和形状。
在一些实施方案中，植入物的壳可由包围平行丝的连续层的植入物的大孔网络外周的同心丝的堆叠(stack)制备。
在一些实施方案中，植入物的大孔网络包含外部壳(例如，壳120)或涂层。在一些实施方案中，壳具有外表面和围绕所述壳的内部体积的内表面。外部壳或涂层可部分或完全包住植入物的大孔网络的丝。在一些实施方案中，壳或涂层的厚度为10μm至5mm，并且更优选为100μm至1mm。在一些实施方案中，大孔网络涂覆有聚合物组合物。
在一些实施方案中，壳或涂层是针可穿透的。
在一些实施方案中，壳包含具有相互连接的孔的泡沫状物。在一些实施方案中，壳是开孔泡沫状物，更优选地是包含聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物或者聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的开孔泡沫状物。
在一些实施方案中，壳包含胶原，且更优选包含I型胶原。在一些实施方案中，壳包含胶原，并且厚度为0.1至5mm，或更优选为0.5至3mm。
在一些实施方案中，植入物包含壳，其中所述壳已经过热处理以使壳的外表面粗糙度最小化。
在一些实施方案中，植入物由可吸收网状物和或可吸收干纺物构成。在一些实施方案中，乳头植入物的芯由可吸收网状物并且更优选由大孔可吸收网状物形成。在一些实施方案中，芯通过卷起大孔网状物以形成植入物的圆柱形芯来形成。在一些实施方案中，大孔网状物是单丝网状物。在一些实施方案中，单丝网状物具有Marlex设计。在一些实施方案中，单丝网状物的单丝纤维的缝合尺寸为5/0或6/0。在一些实施方案中，单丝纤维包含聚-4-羟基丁酸酯。在一些实施方案中，乳头植入物通过将干纺片状物包裹在大孔网状物的圆柱形芯周围并将其固定到位来形成。在一些实施方案中，干纺片状物是微孔的。在一些实施方案中，干纺片状物包含聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物。在一些实施方案中，植入物还包含凸缘。
在一些实施方案中，植入物的芯由干纺物形成，并且优选由可吸收干纺物形成。在一些实施方案中，植入物通过卷起干纺的片状物以形成植入物的圆柱形芯来形成。在一些实施方案中，干纺物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。在一些实施方案中，用大孔网状物的外层，优选用可吸收的大孔网状物，并且甚至更优选用可吸收的单丝针织网状物来包裹干纺圆柱形芯。在一些实施方案中，单丝网的单丝纤维的缝合尺寸为5/0或6/0。在一些实施方案中，单丝纤维包含聚-4-羟基丁酸酯。在一些实施方案中，植入物还包含凸缘。
在一些实施方案中，植入物由大孔可吸收网状物和干纺片状物的复合材料形成。将两层的复合材料折叠以形成具有凸缘的圆柱形形状，其中网状物位于圆柱形形状的芯且干纺物位于植入物的外表面。在一些实施方案中，大孔网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。
在一些实施方案中，植入物由具有以下的外部本体形成：基部、从基部突出的中空圆柱形部分以及在中空圆柱形部分中与基部相对的一个末端处的至少部分圆顶形状。外部本体限定了内部腔。内部承载本体位于内部腔内并且至少部分填充内部腔。在一些实施方案中，外部本体和内部承载本体中的每一者由针织、织造或经纺的可吸收纺织物中的至少一种形成。
在一些实施方案中，植入物由大孔可吸收网状物形成。在一些实施方案中，植入物是通过将网状物折叠成三维锥体形状(参见图3和实施例3)并任选地紧固经折叠的网状物(例如通过热封、缝合或胶合来进行)而形成。制作锥体的折纸型(origami type)折叠图案描述在：https://devilsfoodkitchen.com/recipe/101-paper-cones/。
C.植入物的特性
在一些实施方案中，大孔网络和任选壳的机械特性被设计成提供这样的植入物，其初始压缩模量在植入之后3至6个月降低。
在一个实施方案中，植入物的压缩模量在5％至15％应变下为0.1kPa至10MPa，更优选在5％至15％应变下为1MPa至10MPa，并且甚至更优选在5％至15％应变下为1MPa至5MPa。
在一些实施方案中，乳头植入物的大孔网络中存在的丝平面由聚合物组合物形成。聚合物组合物优选具有以下特性中的一种或更多种：(i)大于100％的断裂伸长率；(ii)大于200％的断裂伸长率；(iii)60℃或更高的熔融温度，(iv)高于100℃的熔融温度，(v)低于0℃的玻璃化转变温度，(vi)-55℃至0℃的玻璃化转变温度，(vii)低于300MPa的拉伸模量，和(viii)高于25MPa的拉伸强度。
在一些实施方案中，乳头植入物的大孔网络中存在的丝平面具有以下特性中的一种或更多种：(i)0.1至200N、1至100N或2至50N的断裂负载；(ii)10％至1,000％，更优选25％至500％，并且甚至更优选大于100％或200％的断裂伸长率，和(iii)0.05至1,000MPa，并且更优选0.1至200MPa的弹性模量。
为了允许组织向内生长到植入物的大孔网络中，大孔网络应具有足够久的强度保持率以允许细胞侵入植入物的大孔网络并增殖。在一些实施方案中，植入物的大孔网络的强度保持率为在2周时至少25％，更优选为在2周时至少50％，并且甚至更优选为在4周时至少50％。在另一些实施方案中，植入物的大孔网络被设计成支撑作用在植入物上的机械力，并允许机械力从大孔网络稳定地过渡到再生的宿主组织。特别地，植入物的大孔网络被设计成支撑作用在植入物上的机械力，并允许机械力稳定地过渡到新的宿主组织。
D.植入物的其他特征
可用剪刀、刀片、其他锋利的切割仪器或热刀来修整或切割植入物或植入物的大孔网络以提供期望的植入物或大孔网络形状。还可使用激光切割技术将植入物或大孔网络切割成期望的形状。这在基于丝的植入物的成形中可以是特别有利的，因为该技术是通用的，并且重要的是该技术可提供没有锋利边缘的成形的植入物和大孔网络。
植入物可包含保持器，例如倒钩或钉，使得植入物可在不使用缝合线的情况下锚定在体内。植入物优选地在植入物的第一圆形基部的外围上或凸缘上包含保持器。在一些实施方案中，保持器优选地位于植入物上以允许将植入物锚定至乳房。
植入物可包含缝合片使得植入物可使用例如缝合线和或钉锚定在体内。所述片的数量可不同。在一些实施方案中，植入物包含1个、2个、3个、4个片或更多个片。与植入物连接的片必须在体内具有足够的强度保持率以抵抗机械负载，并允许组织充分向内生长到植入物中以防止随后植入物在植入之后的移动。在一个优选的实施方案中，与植入物连接的片的缝合线的拉出强度大于10N，并且更优选大于20N。
E.植入物涂层和填充物
植入物的大孔网络包含这样的网络，其中有一条穿过网络的连续路径，促进并允许组织向内生长到植入物中。该连续路径还允许整个大孔网络涂覆有以下中的一种或更多种：生物活性剂、胶原、透明质酸或其衍生物、添加剂和细胞，包括脂肪和脂肪细胞。
在一个实施方案中，植入物的大孔网络的25％至100％且更优选75％至100％的空隙空间填充有以下中的一种或更多种：细胞、胶原和生物活性剂，包括脂肪、脂肪脂质抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。
在植入之前、植入之后或在植入之前和植入之后二者，细胞及其他组成例如胶原、透明质酸或其衍生物以及其他生物活性剂可涂覆在大孔网络上。
在一些实施方案中，植入物被制造成具有涂层和或大孔网络的一些或全部用作载体。例如，可通过用以下中的一种或更多种充满大孔网络的一些或全部空隙空间来制造大孔网络：细胞，包括自体移植物、同种异体移植物和异种移植物细胞。可插入到植入物的大孔网络的空隙空间中并涂覆在大孔网络表面上的细胞的实例包括成纤维细胞和干细胞。在一个优选的实施方案中，将自体脂肪、脂肪脂质抽吸物或可注射脂肪涂覆在植入物的大孔网络上和或插入到植入物的大孔网络的空隙空间中。在另一个实施方案中，植入物的大孔网络可涂覆有或者部分或完全填充有一种或更多种生物活性剂。可涂覆在植入物的大孔网络上或者用于部分或完全填充植入物的大孔网络的特别优选的生物活性剂包括胶原和透明质酸或其衍生物。在另一些实施方案中，植入物的大孔网络可涂覆有一种或更多种抗生素。
任何合适的方法可用于涂覆植入物的大孔网络并用细胞、生物活性剂和其他添加剂填充其空隙空间。在一些实施方案中，通过注射、喷雾或浸涂使植入物的大孔网络填充有或涂覆有细胞、生物活性剂和其他添加剂。可通过涂覆和冻干将胶原施加至植入物的大孔网络。在一个特别优选的实施方案中，植入物的大孔网络可通过使用可插入到植入物的大孔网络中优选不损坏大孔网络的针的注射来涂覆有或者部分或完全填充有细胞、生物活性剂和或其他添加剂。在一个实施方案中，用于注射细胞、脂肪、脂肪脂质抽吸物、生物活性剂、胶原、透明质酸或其衍生物和其他添加剂的针的外径为0.5mm至5mm。
IV.用于植入该植入物的方法
在一些实施方案中，将植入物植入体内。优选地，将植入物植入到重建、重塑、修复和或再生的部位中。在一些实施方案中，将植入物植入患者体内以形成乳头、重塑乳头、重建乳头、修饰乳头或者替代已受损或手术去除的组织。
在一个优选实施方案中，将植入物植入到患者乳房丘上的组织腔中。在一些实施方案中，在植入之后结缔组织和或脉管系统将侵入植入物的大孔网络。在一个特别优选的实施方案中，植入物包含可吸收材料，并且结缔组织和或脉管系统也将侵入可吸收材料已降解的空间。在植入之前或更优选地在植入之后大孔网络的孔可被细胞定殖，并且植入物的大孔网络的孔被组织、血管或其组合侵入。
在植入之前或植入之后，植入物的大孔网络可涂覆或填充有移植细胞、干细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和或组织。在一些实施方案中，在植入之前或植入随后，植入物的大孔网络涂覆有或填充有分化细胞。分化细胞具有特定的形式和功能。一个实例是脂肪细胞。在一些实施方案中，在植入之前或植入之后，通过注射并且更优选地通过使用不损伤植入物的大孔网络的针将植入物的大孔网络用细胞充满。在植入之前，植入物的大孔网络也可涂覆或填充有血小板、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶和生物活性剂。在一个实施方案中，植入物的大孔网络可在植入之前涂覆有抗生素，例如，通过将植入物浸入抗生素溶液中。
植入物可用于将自体细胞和组织递送至患者。自体组织优选为以下中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。
植入物可用于将脂肪组织递送至患者。在一个特别优选的实施方案中，自体脂肪组织在植入该植入物之前或之后制备，并在植入该植入物之前或之后注射或者以其他方式插入到植入物的大孔网络中或涂覆在植入物的大孔网络上。自体脂肪组织优选地通过在患者身体的供体部位处吸脂来制备。在离心之后，然后将包含脂肪细胞的脂质相从血液成分分离，并在植入之前与植入物的大孔网络组合，或者在植入之后注射或以其他方式插入到植入物的大孔网络中。在一个实施方案中，植入物的大孔网络注射有或填充有体积占大孔网络总体积的1％至50％、并且更优选占大孔网络总体积的1％至20％的体积的脂肪脂质抽吸物。
在另一个实施方案中，在将脂肪脂质抽吸物添加至植入物的大孔网络之前，可将取自患者的脂肪脂质抽吸物脂肪组织与生物或合成基质(例如非常小的纤维或颗粒)混合。在该实施方案中，添加的基质用于保持或结合脂肪微球，并使其分散和保留在植入物的大孔网络内。
在一个实施方案中，将植入物植入在乳房的组织丘上。在一个实施方案中，将植入物植入在患者两个乳房的组织丘上。
在一个特别优选的实施方案中，将植入物植入已进行乳房切除术的患者中。
在一个实施方案中，将植入物插入到乳头重建部位处形成的组织腔中。
在一个优选实施方案中，植入物是通过包括以下的方法植入：在患者中制造切口以产生构造为接收乳头植入物的组织腔；以及将乳头植入物插入到组织腔中，其中组织腔被构造以包裹在乳头植入物的周围。在一些实施方案中，植入该植入物的方法包括构造切口以产生具有相对边缘的组织瓣，使得当边缘聚在一起时组织瓣形成用于接收乳头植入物的空隙，使得组织瓣的内表面与乳头植入物接触。在一些实施方案中，植入该植入物的方法包括用CV瓣切口路径、S瓣切口路径或星形瓣切口路径制造切口。
在一个实施方案中，植入物是通过包括以下的方法植入的：(i)在经重建的患者乳房的乳房丘上制造一个或更多个切口以产生自由移动的皮瓣，(ii)操纵并固定皮瓣以产生突出的组织腔，(iii)将乳头植入物插入到组织腔中，(iv)将患者组织与乳头植入物的外表面相对，以及(v)固定组织腔以将植入物包围在组织腔内。在一个实施方案中，所述方法还包括缝合皮瓣以形成突出的组织腔。在一个实施方案中，所述方法还包括缝合组织腔以将植入物包围在组织腔内。在一些实施方案中，将组织腔定尺寸使得在植入物与患者组织之间几乎没有任何死空间。在一些实施方案中，将组织腔定尺寸以符合植入物的体积。
在一些实施方案中，植入方法包括将植入物的圆柱形形状的第一末端植入到植入物的圆柱形形状的第二末端之后。在一个特别优选的实施方案中，植入方法包括将植入物的圆柱形形状的第一末端植入到植入物的第二末端之后。在一些实施方案中，将植入物的半球形形状植入到患者的皮肤下，并将植入物的圆柱形形状的第一末端植入在患者的乳房丘上。
在一些实施方案中，植入物包含在植入物的圆柱形形状的第一末端上的凸缘，并且植入方法包括将植入物的凸缘植入在乳房丘上并在植入物的圆柱形形状的第二末端之后。
在植入之前或植入随后，植入物的大孔网络可涂覆有或填充有细胞和组织以及细胞因子、血小板和胞外脂肪基质蛋白。植入物的大孔网络也可涂覆有或填充有其他组织细胞，例如经遗传改变以包含用于治疗患者疾病的基因的干细胞。
在一个实施方案中，植入物具有允许其通过微创方式经由小切口递送的特性。植入物可例如被设计成使得其可卷起、折叠或压缩以允许经由小切口递送。在一个实施方案中，植入物具有三维形状和允许其在经由切口递送并进入到组织腔之后无辅助地呈现其原始的三维形状的形状记忆特性。例如，植入物可通过将其卷起成小直径圆柱形形状、使用插入物递送而暂时变形，并随后允许在体内无辅助地恢复其原始三维形状。
实施例
将通过参照以下非限制性实施例进一步理解本发明的实施方案。
实施例1：具有P4HB微孔干纺壳和大孔P4HB单丝针织网状物的芯的乳头植入物
具有Marlex设计的大孔聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)针织网状物由P4HB单丝纤维(尺寸5/0)制备，切割成一定尺寸，并卷起以形成乳头植入物的芯。微孔P4HB干纺(P4HB Mw 250至400kDa)片状物通过使用干燥的压缩空气(3巴)将P4HB在氯仿中的8％w/v溶液经由1.0mm环形喷丝头(1.1mm内径和2.1mm外径)进行溶液纺丝来制备。干纺片状物的厚度为162μm，密度为4.5mg/cm2，并且平均纤维直径为3.9±4.3μm。将干纺片状物切割成12mm×9.5mm的矩形形状，并围绕大孔P4HB单丝的芯卷起。将卷起的网状物的游离边缘(包括植入物的顶部)在80℃下热封3秒以将其固定到位。进行相同的热封以将干纺壳固定在网状物芯周围并形成图1A和1B中所示的植入物。
实施例2：由P4HB单丝针织网状物与P4HB干纺物的复合结构形成的乳头植入物
具有Marlex设计的大孔聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)针织网状物由P4HB单丝纤维(尺寸5/0)制备，并切割成一定尺寸。P4HB(Mw 250至400kDa)干纺片状物通过使用干燥压缩空气(3巴)将P4HB在氯仿中的8％w/v溶液经由1.0mm环形喷丝头(内径1.1mm和外径2.1mm)进行溶液纺丝来制备，并切割成与网状物相同的尺寸。将干纺片状物覆盖在网状物上以形成复合材料，并使用P4HB纤维沿一个边缘缝合(缝合尺寸5/0)。圆柱形形状的植入物是通过翻转复合材料的缝合边缘并卷起复合材料(像瑞士卷一样)形成的。切割复合材料的边缘并用纤维蛋白胶固定，形成如图2中所示的具有单丝网状物与干纺物的交替层的圆柱体。
实施例3：锥体形状的网状乳头植入物
大孔支架是由使用具有Marlex图案的14规格双针床经编机(double needle barmachine)针织的聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)挤出单丝(0.165mm，MW 285kDa)来制成的。P4HB网状物密度为大约150g/m2。
图3中示出了通过将二维网状物折叠成三维锥体形状由大孔P4HB支架制备的乳头植入物。制造锥体的折纸型折叠图案描述于：https://devilsfoodkitchen.com/recipe/ 101-paper-cones/。图3中示出的乳头植入物是通过从一个角到另一个角对角地将矩形二维P4HB网状物切割成两半以形成P4HB网状物的两个三角形片来形成的。折叠一个三角形片的短边以与和三角形的最长边相交的顶垂线对齐从而形成锥体。三角形片的次最长边包裹在锥体周围，并且尾部向下折叠到锥体形状内以锁定植入物的锥体形状。锥体形状可任选地经固定，所述固定例如通过热封、缝合或胶合来进行。
实施例4：热成形的网状乳头植入物
大孔支架是由使用具有Marlex图案的14规格双针床经编机针织的聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)挤出单丝(0.165mm，MW 285kDa)来制成的。P4HB网状物密度为大约150g/m2。
图4A至4E中示出了由大孔P4HB支架制备的乳头植入物。植入物的外部本体具有环形基部、从环形基部向上延伸的基本上圆柱形部分和圆柱形部分上方的圆顶形状。内部本体位于由外部本体限定的内部腔内。为形成乳头植入物，使用激光切割机将P4HB网状物切割成两个半径为5cm的圆形片状物。将网状片放入阳圆柱形模具中并随后施加真空压力。随后，将加热的流体(空气)转移至所述系统持续约20秒以形成热成形的外部网状本体，其具有环形基部、在一个末端处开口的圆柱形部分和在与开口末端相对的圆柱形部分处的圆顶形状(参见图4A)。网状乳头植入物的内部本体由预切割网状物的第二片来制备，所述第二片被放入具有四(4)个90度凹槽的阳锥形模具中以形成(4)个折叠小叶。然后将后者放入中空的腔阴模具中以将网状物固定在四个凹槽内，并浸入在57℃下的热水浴中持续5分钟以形成具有折叠小叶的热成形的内部本体(图4B)。热成形的内部本体通过开口末端插入并插入到热成形的外部本体的腔中以提供负载支撑(参见图4C)。凸缘(或基部)由预切割P4HB针织网状物的另一圆形片制备。然后将热成形的外部网状本体的凸缘和环形基部进行热封以形成网状乳头植入物(参见图4D和4E)。
实施例5：热成形的轻质网状乳头植入物
将实施例4中所述的方法用于制备乳头植入物，不同之处在于在将内部本体通过圆柱形部分的开口末端插入并插入到热成形的外部本体之前，将凸缘与内部本体一起热形成。
实施例6：具有松散卷起的内部本体的网状乳头植入物
大孔支架是由使用具有Marlex图案的14规格双针床经编机针织的聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)挤出单丝(0.165mm，MW 285kDa)来制成的。P4HB网状物密度为大约150g/m2。
乳头植入物由大孔P4HB支架制备。植入物包含图5左侧示出的内部本体和图5右侧示出的外部壳。使用激光切割机将P4HB网状物切割成梯形形状和圆形形状。网状乳头植入物的内部本体制备自预切割梯形网状物，其在销上滚动以产生最少5个层或卷绕物。将5层结构体放入中空的腔模具中，将模具放入在57℃下的热水浴中持续5分钟，并随后从模具中取出卷起的网状结构体。由该技术产生的层是等间距的。模制的内部本体在一个末端处与网状基部连接。网状乳头植入物的外部本体由一片预切割网状物如下制备：将所述预切割网状物放入阳圆柱形模具中并随后施加真空压力，形成具有突出的圆柱形部分的环形基部和圆顶形顶部。将加热的流体(空气)转移到模具中持续约20秒以形成外部本体。将热成形的内部本体放入热成形的外部本体的腔中以提供负载支撑。然后将外部本体的环形凸缘和内部本体的基部热封以形成网状乳头植入物。或者，内部本体可在没有外部本体的情况下使用。
实施例7：具有紧密卷起的内部本体的网状乳头植入物
大孔支架是由使用具有Marlex图案的14规格双针床经编机针织的聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)挤出单丝(0.165mm，MW 285kDa)来制成的。P4HB网状物密度为大约150g/m2。
图6中示出的乳头植入物由通过热形成P4HB针织网状物的大孔P4HB支架制备。使用激光切割机从较大的P4HB片状物切割出两(2)个梯形形状和一个圆形形状。通过在销上滚动堆叠的梯形片以形成紧密的卷绕物来制备卷起的网状结构体。然后将卷起的网状结构体放入中空的腔模具中。随后将模具放入在57℃下的热水浴中持续5分钟以产生模制的网状卷。从圆形网形状产生凸缘以形成植入物的基部，并将凸缘热封为卷起的网状物。植入物可如前述的实施例中以该特定的形式使用或者可与外部本体缔合。
实施例4至7也可由干纺P4HB形成、由干纺P4HB与针织P4HB的复合材料形成、或者由干纺P4HB包裹在乳头植入物的一些或全部P4HB针织部分的周围形成。
Claims (23)
1.乳头植入物，其包含：
聚合物针织或织造大孔纺织物的第一部分和聚合物微孔非织造物或泡沫状物的第二部分，
其中所述第一部分和所述第二部分被构造为形成圆柱形本体部分和所述圆柱形本体部分的一个末端处的至少部分圆顶形状。
2.权利要求1所述的乳头植入物，其中所述第一部分和所述第二部分中的一者是所述植入物的芯，并且所述第一部分和所述第二部分中的另一者围绕所述芯。
3.权利要求1所述的乳头植入物，其还包含在所述圆柱形本体部分上与所述至少部分圆顶形状末端相对的一个末端处的凸缘基部。
4.权利要求2所述的乳头植入物，其中所述第一部分包含至少一片微孔聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物。
5.权利要求2所述的乳头植入物，其中所述第一部分包含至少一片经纺聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物。
6.权利要求4所述的乳头植入物，其中所述至少一片已被操纵成圆柱形形状和至少部分圆顶形状。
7.权利要求2所述的乳头植入物，其中所述第二部分包含至少一片经纺聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物。
8.权利要求7所述的乳头植入物，其中所述至少一个经纺片状物已被操纵成圆柱形形状和至少部分圆顶形状。
9.权利要求1所述的乳头植入物，其中所述第一部分和所述第二部分中的至少一者至少部分填充有水凝胶。
10.权利要求1所述的乳头植入物，其中所述第一部分包含多个大孔，并且所述大孔的平均直径或平均宽度为75至2,000微米。
11.权利要求1所述的乳头植入物，其中包含在所述第一部分中的丝具有以下特性中的一种或更多种：10μm至5mm的平均直径、0.1至200N的断裂负载、10％至1,000％的断裂伸长率和0.05至1,000MPa的弹性模量。
12.权利要求11所述的乳头植入物，其中包含在所述第一部分中的所述丝具有以下特性中的一种或更多种：(i)大于100％的断裂伸长率；(ii)大于200％的断裂伸长率；(iii)60℃或更高的熔融温度，(iv)高于100℃的熔融温度，(v)低于0℃的玻璃化转变温度，(vi)-55℃至0℃的玻璃化转变温度，(vii)低于300MPa的拉伸模量，和(viii)高于25MPa的拉伸强度。
13.权利要求1所述的乳头植入物，其中所述第一部分和所述第二部分分别由可吸收聚合物形成，所述可吸收聚合物包含选自以下组中的一种或更多种单体或者由选自以下组中的一种或更多种单体制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、3-羟基辛酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸或己二酸，或者所述可吸收聚合物包含聚4-羟基丁酸酯或其共聚物、或者聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。
14.权利要求13所述的乳头植入物，其中所述第一部分由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成，并且其中所述第二部分由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。
15.乳头植入物，其包含：
外部本体，所述外部本体具有基部、从所述基部突出的中空圆柱形部分，以及在所述中空圆柱形部分中与所述基部相对的一个末端处的至少部分圆顶形状，所述外部本体限定出内部腔；和
内部承载本体，所述内部承载本体位于所述内部腔内并至少部分填充所述内部腔；
其中所述外部本体和所述内部承载本体中的每一者由针织、织造或非织造的可吸收纺织物中的至少一种形成。
16.权利要求15所述的乳头植入物，其中所述可吸收纺织物由可吸收聚合物形成，所述可吸收聚合物包含选自以下组中的一种或更多种单体或者由选自以下组中的一种或更多种单体制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、3-羟基辛酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸或己二酸，或者所述可吸收聚合物包含聚4-羟基丁酸酯或其共聚物、或者聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。
17.权利要求15所述的乳头植入物，其中所述内部承载本体包含基部和从所述基部向上突出的弹性结构，当以径向方向观察时所述弹性结构仅占据所述内部腔的一部分。
18.权利要求17所述的乳头植入物，其中所述弹性结构包含至少两个相邻的卷绕物，其中当以径向方向观察时在所述两个相邻的卷绕物之间存在间隙。
19.权利要求17所述的乳头植入物，其中所述弹性结构具有多边形形状。
20.权利要求19所述的乳头植入物，其中所述多边形形状不同于所述内部腔的形状。
21.权利要求19所述的乳头植入物，其中所述具有多边形形状的弹性结构位于所述外部本体的中空圆柱形部分和至少部分圆顶形状中。
22.权利要求19所述的乳头植入物，其中所述弹性结构具有三叶草形状。
23.权利要求17所述的乳头植入物，其中所述弹性结构具有波纹状表面。
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