CN117320669A - 多组分乳房植入物 - Google Patents

Abstract

可吸收植入物可用于在具有再生组织的患者乳房中产生体积和形状。所述植入物是暂时性的，其包含含有具有开孔结构的承载可吸收大孔网络的增强基质，所述大孔网络至少部分地填充有一种或更多种可降解水凝胶或水溶性聚合物，所述可降解水凝胶或水溶性聚合物从植入物的表面向植入物的芯部逐渐降解，并且在相同方向上引导组织向内生长。所述水凝胶和水溶性聚合物有助于在组织向内生长之前阻止植入物中的流体累积。所述大孔网络在组织向内生长发生之后被吸收，并且不再需要承载支撑。所述植入物特别适用于整形手术操作，例如，在乳房切除术之后或在乳房固定术操作中使乳房组织再生或增大乳房组织，并且可提供对在这些操作中使用永久性乳房植入物的替代方案。

Description

多组分乳房植入物

技术领域

本发明总体上涉及具有承载增强大孔网络的适合于替代乳房组织的三维植入物，所述承载增强大孔网络至少部分地填充有一种或更多种水凝胶、一种或更多种水溶性聚合物、或者其组合。更特别地，植入物优选是可吸收的，并且包含一种或更多种水凝胶、水溶性聚合物、或其组合，所述水凝胶、水溶性聚合物、或其组合降解以允许组织向内生长并使在组织向内生长期间的流体累积最小化。植入物被设计成当植入在乳房中时替代软组织或增加软组织的体积。

背景技术

乳房切除术后的乳房重建已成为乳腺癌治疗的必需和重要组成部分，其中，该手术为患者提供了美学和社会心理两方面的益处。在美国，现在近65％的乳房重建操作在操作的第一步骤中使用组织扩张器以创建用于永久性乳房植入物的袋。在一些患者中，用于乳房植入物的袋可以在不使用组织扩张器的情况下形成。一旦袋已创建，则组织扩张器被移出，并且在第二步骤中用永久性乳房植入物替代。

乳房植入物也可以在乳房增大和乳房固定术中使用以增大乳房尺寸。在后一种操作中，乳房提升与乳房增大组合。最常见的是，乳房植入物放置在乳房组织下的袋中，但在一些情况下，乳房植入物植入在胸壁下。

乳房植入物在尺寸、形状和表面纹理方面有所不同。广泛的多种不同的尺寸是可获得的，从而允许外科医生和患者从突出度、高度、宽度和总体积的范围中进行选择。在形状方面，存在圆形和解剖学形状的植入物，并且植入物的表面可以是光滑的、微观纹理的或宏观纹理的。通常来说，圆形的植入物具有光滑的表面，而解剖学形状的植入物具有带凹陷的微观或宏观纹理表面。

然而，越来越多考虑乳房重建和乳房增大的患者不愿意在其乳房中放置永久性乳房植入物。特别是对于已经进行了乳房切除术并且现在正在考虑乳房重建的女性来说特别是如此。这些患者中的一些患者不想在其乳房中放置永久性外来物，并且其不想冒由于永久性乳房植入物可能产生的并发症的风险。并发症包括以下风险：需要再次手术的囊袋收缩、植入物的破裂或紧缩、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)的发展、感染、以及导致乳房的不对称的植入物的运动。

Hutmacher的WO2016/038083公开了包含支架结构的用于组织重建的植入物，所述支架结构包含用于产生具有用于细胞和/或组织移植的空隙空间的预血管化结缔组织的空隙系统。参见Hutmacher的摘要。

Rehnke的US2018/0206978公开了由褶皱式支架制成的内部乳罩装置，所述内部乳罩装置可以用于乳房增大患者。

Danze的WO2018/078489公开了将被植入在对象体内以形成用于代替软组织和/或增加软组织的体积的植入物的装置，所述装置是包含三维框架的类型，所述三维框架在所述框架中限定了内部空间。该框架通常是生物可吸收的并且包含形成用于插入血管蒂的横向通路的两个侧孔；该装置还包含至少两个生物可吸收的织物片，织物片可以在所述框架的内部空间中堆叠在彼此上。参见Danze的摘要。

Limem的US2020/0375726公开了由适用于乳房重建中的单胞形成的植入物。

Toro Estrella的WO2019/217335公开了包含多个连接的单胞的生物支架结构，其中，每个单胞包含与内部体积连接的至少一个开口。

Morrison的WO2004/052768公开了利用包封在室中并植入供体中的血管蒂产生血管化组织的方法。适合于移植的血管化组织移植物，以及使用血管化组织移植物修复组织缺损的方法。

Chhaya的WO2019/043950公开了用于软组织重建的植入物，其包含布置成形成堆积(bulk)孔隙率为至少50％的可逆可压缩多孔三维格栅结构的多个单胞。

Zhou et al.“Tuning the mechanics of 3D-printed scaffolds by crystallattice-like structural design for breast tissue engineering”,Biofabrication,12(2020)015023公开了使用聚氨酯制备的增材制造的乳房支架。

尽管有以上内容，但仍需要改进的乳房植入物，改进的乳房植入物在被植入时可以生成具有特定和期望外观的新的乳房组织。

发明内容

本文中所述的乳房植入物帮助外科医生重建乳房、特别是在乳房切除术后帮助外科医生重建乳房，增强乳房的外观，增大乳房的尺寸，重建缺失或缺少的乳房组织，增强乳房的组织结构，增加乳房的软组织体积，恢复乳房中的软组织的自然感觉，以及递送生物材料和合成材料以帮助乳房的组织再生、修复和重建。

乳房植入物配置有表面、芯部、后部区和与后部区相对的前部区。植入物的后部区被设计成放置在患者乳房的胸壁上或胸壁附近。前部区包含用于放置在乳房下极中的前底部、用于放置在乳房上极中的前顶部、以及用于放置在患者皮肤下的前部中间区域。在一些实施方案中，乳房植入物具有由植入物的后部区与前部区之间的轴限定的纵向轴。

在一些实施方案中，乳房植入物包含增强基质。在一些实施方案中，增强基质包含具有开孔结构的承载大孔网络，其至少部分填充有一种或更多种可降解水凝胶、水溶性聚合物或其组合。在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络在30％应变下的压缩强度为至少0.1kgf。在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络在5％至15％应变下的压缩模量为0.1kPa至10MPa。在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络的损耗模量为0.3kPa至100kPa。在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络包含纤维、丝、3D打印线或支柱。在一些实施方案中，承载大孔网络是可吸收的。在一些实施方案中，承载大孔网络在体内具有可预测的降解速率和可预测的强度保持率。在一些实施方案中，增强基质包含可降解的承载大孔网络。在一些实施方案中，植入物的一种或更多种可降解水凝胶、水溶性聚合物或其组合在可吸收的承载大孔网络之前降解。

在一些实施方案中，乳房植入物提供了用于组织向内生长的暂时性支架。在植入之后，植入物被设计成逐渐被结缔组织和血管侵入，并很好地整合在乳房中。乳房植入物在植入之后使流体累积最小化，这可在将具有大空隙体积的植入物植入到乳房中时发生。在植入之后，至少部分地填充植入物的一种或更多种可降解水凝胶、水溶性聚合物或其组合逐渐降解，从而允许组织向内生长，而在植入物的空隙空间中没有显著的流体累积。在组织向内生长之前，通过一种或更多种水凝胶、水溶性聚合物或其组合的存在使空隙空间中的流体累积最小化。优选地，植入物的水凝胶、水溶性聚合物、或其组合的结构从植入物的表面向植入物的芯部逐渐降解，并且组织向内生长在相同方向上从植入物的表面至芯部进行。水凝胶、水溶性聚合物或其组合的降解优选先于承载大孔网络的降解，一旦水凝胶、水溶性聚合物或其组合降解，则允许承载大孔网络提供用于组织向内生长和结构支撑的支架。

在一些实施方案中，植入物的承载大孔网络足够长时间地保持强度，以允许乳房在植入部位处的形状从植入物转变至新的组织。植入物需要长时间维持其形状，以引导患者组织的重塑。植入物优选地提供对乳房的支撑物，直至支撑物从植入物转变至新的组织。优选地，在该转变期期间，发生了针对乳房形状的支撑物未损失或支撑物损失最小。乳房植入物的形状长时间维持，以便引导组织向内生长到植入物中并且产生期望的乳房形状。

在一些实施方案中，乳房植入物包含选自水凝胶和水溶性聚合物的两种或更多种可降解聚合物，其优选具有不同的降解速率。在一个实施方案中，乳房植入物包含第一水凝胶或第一水溶性聚合物中的至少一者和第二水凝胶或第二水溶性聚合物中的至少一者，并且所述第二水凝胶或第二水溶性聚合物包围所述第一水凝胶或所述第一水溶性聚合物。第二水凝胶或第二水溶性聚合物的降解速率优选比第一水凝胶或第一水溶性聚合物的降解速率更快。第二水凝胶或第二水溶性聚合物的降解暴露了承载大孔网络的一部分，从而允许组织向内生长到被第二水凝胶或第二水溶性聚合物占据的植入物体积中。同时，通过第一水凝胶或第一水溶性聚合物在植入物中的持续存在，阻止了流体在被第一水凝胶或第一水溶性聚合物占据的体积中的累积。在一些实施方案中，第一水凝胶或第一水溶性聚合物在第二水凝胶或第二水溶性聚合物降解之后降解，并允许组织向内生长到被第一水凝胶或第一水溶性聚合物占据的体积中。水凝胶和/或水溶性聚合物二者的完全降解允许组织向内生长到整个承载大孔网络中，并且在整个植入物中形成新的乳房组织。在一些实施方案中，承载大孔网络是暂时的，并且在组织向内生长和不再需要结构支撑之后完全降解。

在一些实施方案中，乳房植入物包含承载大孔网络、第一水溶性聚合物和第二水溶性聚合物，其中所述第二水溶性聚合物包围所述第一水溶性聚合物。第二水溶性聚合物的降解速率优选比第一水溶性聚合物的降解速率更快。

在一些实施方案中，乳房植入物包含承载大孔网络、水凝胶和水溶性聚合物。在一些实施方案中，水溶性聚合物降解比水凝胶降解得更快，并且水溶性聚合物包围水凝胶。在一些实施方案中，水凝胶降解比水溶性聚合物降解得更快，并且水凝胶包围水溶性聚合物。

在一些实施方案中，乳房植入物包含承载大孔网络和三种水凝胶。优选地，三种水凝胶具有三种不同的降解速率。在一些实施方案中，乳房植入物包含第一、第二和第三水凝胶，其中第三水凝胶降解最快，随后是第二水凝胶，并且第一水凝胶是最后降解的。乳房植入物由位于乳房植入物芯部处的第一水凝胶形成，所述第一水凝胶被比该第一水凝胶降解更快的第二水凝胶包围。第二水凝胶被第三水凝胶包围。第三水凝胶比第二水凝胶降解得更快。总的来说，水凝胶产生降解速率梯度，其中降解在从植入物表面到其芯部的方向上发生逐渐更慢的移动。优选地，承载大孔网络在三种水凝胶降解之后降解。在一些实施方案中，植入物中的一种或更多种水凝胶在少于3个月内降解，并且承载大孔网络在3至24个月内降解。在一些实施方案中，承载大孔网络在3个月时强度保持率为50％。在一些实施方案中，植入物包含三种水凝胶，并且第三(最外部)水凝胶在一个月内降解，第二水凝胶在两个月内降解，以及第一(最内部)水凝胶在三个月内降解。在一些实施方案中，植入物包含三种水凝胶，并且第三(最外部)水凝胶在一个月内降解，第二水凝胶在三个月内降解，以及第一(最内部)水凝胶在六个月内降解。在一些实施方案中，承载大孔网络在6个月时强度保持率为50％。

在一些实施方案中，乳房植入物包含大孔承载网络和三种水溶性聚合物。优选地，三种水溶性聚合物具有不同的降解速率。在一些实施方案中，乳房植入物包含第一、第二和第三水溶性聚合物，其中第三水溶性聚合物降解得最快，随后是第二水溶性聚合物，并且第一水溶性聚合物是最后降解的。乳房植入物由位于乳房植入物的芯部处的第一水溶性聚合物形成，所述第一水溶性聚合物被比该第一水溶性聚合物降解更快的第二水溶性聚合物包围。第二水溶性聚合物被第三水溶性聚合物包围。

在一些实施方案中，乳房植入物包含大孔承载网络、水溶性聚合物和两种水凝胶，或者包含大孔承载网络、两种水溶性聚合物和一种水凝胶。降解最慢的水溶性聚合物或水凝胶位于乳房植入物的芯部处，并被降解更快的第二水溶性聚合物或水凝胶包围。第二水溶性聚合物或水凝胶被降解最快的水溶性聚合物或水凝胶包围。

在一些实施方案中，乳房植入物包含至少部分填充有第一水凝胶和第二水凝胶或者第一水溶性聚合物和第二水溶性聚合物的承载大孔网络，其中第二水凝胶或第二水溶性聚合物至少部分地包围第一水凝胶或第一水溶性聚合物，并且第二水凝胶或第二水溶性聚合物比第一水凝胶或第一水溶性聚合物降解得更快。在一些实施方案中，除了其中植入物与胸壁接触的植入物后部区之外，第二水凝胶或第二水溶性聚合物包围第一水凝胶或第一水溶性聚合物。在一些实施方案中，水凝胶和水溶性聚合物在大孔网络完全降解之前降解。在一些实施方案中，乳房植入物还包含第三水凝胶或第三水溶性聚合物，其中第三水凝胶或第三水溶性聚合物至少部分地包围第二水凝胶或第二水溶性聚合物，并且第三水凝胶或第三水溶性聚合物比第二水凝胶或第二水溶性聚合物降解得更快。在一些实施方案中，三种水凝胶或三种水溶性聚合物在大孔网络完全降解之前降解。在一些实施方案中，除了其中植入物与胸壁接触的植入物后部区之外，第二水凝胶或第二水溶性聚合物包围第一水凝胶或第一水溶性聚合物，并且第三水凝胶或第三水溶性聚合物包围第二水凝胶或第二水溶性聚合物。

在一些实施方案中，乳房植入物包含具有多个互连空隙的增强大孔网络；以及适于暂时占据第一组空隙直至组织在其中生长的第一组牺牲性空隙占据物。在一些实施方案中，乳房植入物还包含布置成包围第一组空隙的第二组空隙，以及适于暂时占据第二组空隙直至组织在其中生长的第二组牺牲性空隙占据物，并且其中第二组空隙占据物在第一组空隙占据物之前是可吸收的。在一些实施方案中，第一组牺牲性空隙占据物是第一水凝胶或第一水溶性聚合物。在一些实施方案中，第一组和第二组牺牲性空隙占据物以及大孔网络通过3D打印被制造并布置在一起以形成植入物。在一些实施方案中，第二组牺牲性空隙占据物是第二水凝胶或第二水溶性聚合物。在一些实施方案中，第二组空隙占据物在第一组空隙占据物之前被吸收，并且大孔网络在第一组空隙占据物降解之后降解。在一些实施方案中，第一组空隙占据物在植入物植入乳房中的一年内被吸收。

在一些实施方案中，植入物具有适用于乳房手术操作，包括隆乳术、乳房重建和乳房固定术的形状和尺寸。在一些实施方案中，乳房植入物具有穹顶状形状、圆形形状、泪珠形状或解剖学形状。在一些实施方案中，植入物的形状被设计成向乳房提供期望的解剖学形状。

在一些实施方案中，乳房植入物的前底部具有凸形外表面。凸形外表面定尺寸且定形状成增强乳房下极的轮廓，并且优选地接近乳房下极的解剖学特征。

在一些实施方案中，乳房植入物包含用于将组织插入到植入物中的开口。在一些实施方案中，开口位于植入物的后部区。在一些实施方案中，开口位于植入物的后部区，并且在植入物的后部区与前部区之间具有纵向轴。在一些实施方案中，植入物可以具有开口，所述开口是限定植入物的后部区与前部区之间的纵向轴的中空芯部。

在一些实施方案中，植入物可包含两个或更多个开口，以允许将多个血管蒂或另一些组织块插入到植入物中。

在一些实施方案中，植入物包含包封增强基质的外壳体。

在一些实施方案中，植入物包含一个或更多个锚固件、紧固件或凸片，以将所述植入物固定至乳房。

在一些实施方案中，植入物是可吸收的。

在一些实施方案中，承载大孔网络包含一种或更多种可吸收聚合物。在一些实施方案中，一种或更多种可吸收聚合物包含选自以下组的一种或更多种单体或者由选自以下组的一种或更多种单体制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、3-羟基辛酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和己二酸，或者其中聚合物组合物包含聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物，或者聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。

在一些实施方案中，相对于通过GPC确定的聚苯乙烯，用于制备植入物的可吸收聚合物的重均分子量为50kDa至1,000kDa，更优选为90kDa至600kDa，并且甚至更优选为200kDa至450kDa。

在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络包含具有以下特性中的一者的纤维、丝、3D打印线或支柱：高于25MPa的拉伸强度、低于300MPa的拉伸模量、大于100％的断裂伸长率、60℃或更高的熔融温度、低于0℃的玻璃化转变温度、10μm至5mm的平均直径或宽度、0.1至200N的断裂载荷以及0.05MPa至1,000MPa的弹性模量。

在一些实施方案中，植入物包含可降解的水凝胶，并且优选两种或更多种具有不同降解速率的水凝胶。在一些实施方案中，水凝胶是均聚物、共聚物或多聚合物互穿聚合物水凝胶。水凝胶可以是无定形的、半结晶的或结晶的。水凝胶可包含化学或物理交联。水凝胶可以是光交联的。水凝胶可以是含有酸性基团和碱性基团二者的两性电解质、非离子电解质、离子电解质，或者含有阴离子基团和阳离子基团二者的两性离子电解质。水凝胶可包含天然聚合物，包括蛋白质和多糖。一些实例包括胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、弹性蛋白、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、玻尿酸(hyaluronan)、透明质酸(hyaluronic acid)、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、右旋糖酐、β-葡聚糖、结冷胶(gellan)、韦兰胶(welan)、黄原胶和琼脂糖。水凝胶可包含合成聚合物。一些实例包括聚乙烯醇、聚(乙烯基甲基醚)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氨酯、聚磷腈、多肽、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸酯以及共聚物。

在一些实施方案中，植入物包含在体内可降解的水溶性聚合物。在一些实施方案中，水溶性聚合物在体内降解以允许组织向内生长到承载大孔网络中。在一些实施方案中，水溶性聚合物不是水凝胶。水溶性聚合物可以是天然聚合物、生物合成或合成聚合物。水溶性聚合物的一些实例包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚磷酸盐、聚唑啉、二乙烯醚-马来酸酐、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺和聚磷腈。

在一些实施方案中，乳房植入物可包含以下中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原蛋白、水溶性聚合物、抗微生物剂、抗生素、生物活性剂和诊断装置。在植入之后，植入物被设计成可被结缔组织和血管侵入，并很好地整合在乳房中。在一些实施方案中，植入物可以是脂肪组织改造支架。

在一些实施方案中，乳房植入物在5％至15％应变下的压缩模量为0.1kPa至10MPa，更优选为0.3kPa至1MPa，并且甚至更优选为3kPa至200kPa。压缩模量允许植入物被压缩并从压缩中恢复。乳房植入物被改造使得乳房在植入植入物之后不会感到坚硬，但是触摸起来是柔软的，并且感觉像天然的乳房。在一些实施方案中，乳房植入物允许外科医生恢复或增大乳房质量，同时维持或恢复乳房的触觉感觉。

在一些实施方案中，乳房植入物的损耗模量为0.1kPa至5MPa，优选为0.3kPa至1MPa，并且甚至更优选为0.3kPa至100kPa。

在一些实施方案中，乳房植入物的压缩回弹性为1％至80％。

在一些实施方案中，乳房植入物适合于在变形/压缩之后恢复最少50％，更优选75％，并且最优选90％或更高。

在一些实施方案中，植入物可以以微创的方式递送至乳房。

在一些实施方案中，植入物是可压缩的，并且可以通过的漏斗(例如Keller漏斗)递送到乳房中。在一些实施方案中，植入物可通过漏斗递送到乳房中，所述漏斗的颈直径(漏斗的最窄部分)为1至3英寸，并且更优选为1.5至2.5英寸。在一些实施方案中，植入物可通过颈直径为1至3英寸的漏斗递送，并且在通过漏斗颈递送到乳房中之后恢复植入物体积的至少70％。在一些实施方案中，植入物具有压缩模量以允许通过颈直径为1至3英寸的漏斗递送植入物，并且植入物能够在穿过漏斗颈之后恢复植入物体积的至少70％。

在一些实施方案中，植入物的内毒素含量小于20个内毒素单位/植入物。

在一些实施方案中，植入物是已灭菌的植入物。植入物可以通过一系列技术，包括但不限于环氧乙烷、电子束或γ-辐射进行灭菌。

在一些实施方案中，提供了用于制造包含增强基质的植入物的方法，其中增强基质包含具有开孔结构的承载大孔网络，所述承载大孔网络至少部分地填充有一种或更多种可降解水凝胶、一种或更多种水溶性聚合物、或者可降解水凝胶和水溶性聚合物的组合，并且其中植入物包含用于放置在患者胸壁上的后部区、与后部区相对的前部区，前部区包含用于放置在乳房下极中的前底部、用于放置在乳房上极中的前顶部以及用于放置在患者皮肤下的前部中间区域。该方法提供了具有开孔结构的可降解承载大孔网络的制造，所述承载大孔网络在30％应变下的压缩强度为至少0.1kgf，在5％至15％应变下的压缩模量为0.1kPa至10MPa，或损耗模量为0.3kPa至100kPa。在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络是通过由3D打印聚合物组合物形成丝的网络来制造的。在一些实施方案中，承载大孔网络通过以下形成：基于挤出的增材制造、选择性激光熔融、熔融沉积成型、熔丝制造、熔融挤出沉积、使用凝固浴对聚合物浆料或溶液进行打印、以及使用黏合溶液和聚合物粉末颗粒进行打印。在一些实施方案中，承载大孔网络中的3D打印丝的填充密度为1％至60％，并且更优选为5％至25％。

在一些实施方案中，具有开孔结构的承载大孔网络是通过3D打印聚合物组合物来制造的，其中聚合物组合物包含选自聚合物或共聚物的聚合物，其包含以下单体中的一种或更多种或由以下单体中的一种或更多种制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和己二酸，或者其中所述聚合物组合物包含聚4-羟基丁酸酯或其共聚物、或者聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。

在一些实施方案中，制造植入物的承载大孔网络的方法包括由聚合物形成、优选通过3D打印形成网络的丝，所述聚合物具有以下特性中的一者或更多者：(i)大于100％的断裂伸长率；(ii)大于200％的断裂伸长率；(iii)60℃或更高的熔融温度，(iv)高于100℃的熔融温度，(v)低于0℃的玻璃化转变温度，(vi)-55℃至0℃的玻璃化转变温度，(vii)低于300MPa的拉伸模量，以及(viii)高于25MPa的拉伸强度。在一些优选实施方案中，植入物的承载大孔网络通过3D打印由P4HB、PBS、P4HB共聚物或PBS共聚物制成。

在一些实施方案中，3D打印机用于制造植入物，其中3D打印机的一个打印头用于打印具有开孔结构的承载大孔网络，并且一个或更多个打印头用于打印一种或更多种水凝胶、或者一种或更多种水溶性聚合物，使得形成包含具有开孔结构的大孔网络的植入物，所述大孔网络至少部分地填充有一种或更多种水凝胶和/或者一种或更多种水溶性聚合物。以这种方式，可以制造植入物，其中并入到植入物中的每种水凝胶的降解速率或每种水溶性聚合物的降解速率从植入物的表面向植入物的芯部移动降低。

在一些实施方案中，用具有两个或更多个打印头的3D打印机制造具有开孔结构的承载大孔网络，所述承载大孔网络至少部分地填充有一种或更多种可降解水凝胶、一种或更多种可降解水溶性聚合物或者其组合。在一些实施方案中，植入物用具有两个打印头的3D打印机形成，其中一个打印头用于形成具有开孔结构的承载大孔网络，例如使用基于挤出的增材制造，例如熔融沉积成型或熔融粒料沉积，并且第二打印头用于打印水凝胶或水溶性聚合物，例如使用基于溶液的3D打印，使得水凝胶或水溶性聚合物至少部分地填充承载大孔网络。在一些实施方案中，植入物用具有至少三个打印头的3D打印机形成，其中一个打印头用于形成具有开孔结构的承载大孔网络，例如使用熔融沉积成型或熔融粒料沉积，第二打印头用于打印第一水凝胶或第一水溶性聚合物，例如使用基于溶液的3D打印，使得其填充承载大孔网络的芯部，以及第三打印头用于打印第二水凝胶或第二水溶性聚合物，例如使用基于溶液的3D打印，使得第二水凝胶或第二水溶性聚合物包围第一水凝胶或第一水溶性聚合物。第二水凝胶具有比第一水凝胶更快的降解速率。第二水溶性聚合物具有比第一水溶性聚合物更快的降解速率。

在一些实施方案中，制造植入物的方法包括3D打印植入物，或3D打印承载大孔网络，并添加以下组分中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原蛋白、抗微生物剂、抗生素、生物活性剂和诊断装置。在一些实施方案中，将这些组分通过涂覆、喷涂、浸渍或注射来添加至植入物。

在一些实施方案中，制造植入物的承载大孔网络的方法包括颗粒浸出、相分离、发泡、层压和穿孔。在一些实施方案中，制造植入物的承载大孔网络的方法包括织物加工，包含织造(weaving)、针织、编织(braiding)和形成非织造物，例如通过熔喷、静电纺丝、短纤维加工、溶液纺丝、离心纺丝、纺粘和干纺。

在一些实施方案中，承载大孔网络可以是3D织物、3D编织织物或3D复合材料。

在一些实施方案中，植入物具有预先确定的三维形状，其可以皮下地植入乳房的皮肤与乳房丘或胸壁之间。乳房植入物可以被植入在腺下、胸下或筋膜下位置中。植入物的设计允许外科医生容易地控制乳房的上极与下极的体积比、乳房从胸壁的突出程度、以及乳房的上极和下极的曲率。

在一些实施方案中，植入物用于为外科医生提供将细胞、干细胞、分化细胞、脂肪细胞、肌细胞、血小板、组织、蒂、血管蒂、组织块、脂肪抽吸物、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原蛋白、生物活性剂、药物、抗生素和另一些材料递送至植入部位的手段。优选地，通过植入物递送的，或者涂覆或注射到植入物中的细胞和组织是自体的。植入物可用于自体脂肪转移。植入物可包含刺激细胞向内生长的生物活性剂，所述生物活性剂包括生长因子、细胞黏附因子、细胞分化因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞信号传导分子(例如细胞因子)、以及分子以促进细胞迁移、细胞分裂、细胞增殖和胞外基质沉积。

在一些实施方案中，植入物可以被植入以替代和或增加软组织体积或组织块。在一些实施方案中，植入物还可包含用于细胞和组织的生长室。

在一些实施方案中，提供了用于将植入物植入在患者乳房中的方法。在一些实施方案中，将植入物植入的方法包括：(i)制造至少一个切口以进入患者的乳房组织，(ii)将乳房的皮肤和皮下筋膜与乳房丘分离，(iii)将植入物定位在腺下、胸下或筋膜下，(iv)将植入物固定至邻近的组织，以及(v)将乳房中的切口闭合。在一些实施方案中，将植入物植入在乳房中的方法还包括在将植入物植入在乳房中之前或将植入物植入在乳房中之后的一个或更多个时机时将以下组分中的一种或更多种涂覆在所述植入物上或者添加至所述植入物：自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸或其衍生物、胶原蛋白、抗微生物剂、抗生素和生物活性剂。在一些实施方案中，通过将组分注射、喷涂、浸渍或涂覆，但更优选通过注射到植入物的大孔网络上或大孔网络中来将组分添加至植入物。在一些实施方案中，植入物在植入之前、在植入期间或在植入之后、或其任意组合，用来自患者的自体组织进行涂覆。在一些实施方案中，植入方法包括植入具有开口的植入物，所述开口定尺寸以用于将组织插入到植入物中以及在植入物植入期间将组织或蒂插入到植入物的开口中，所述组织或蒂优选为血管蒂，更优选为血管蒂穿支，并且甚至更优选为来自优选具有穿支的小胸肌的蒂。在一些实施方案中，植入方法包括将蒂从患者的优选具有穿支的小胸肌解剖，并且将蒂插入在植入物中的定尺寸以接纳蒂的开口中。在一些实施方案中，外科医生可以在将植入物植入在患者中之前或之后将蒂或其他组织块插入在植入物中。乳房植入物可以用于以下患者：(i)经历乳房切除术，(ii)经历乳房提升术并需要乳房增大，(iii)经历乳房缩小术并需要支撑和提升缩小的乳房，(iv)经历先前的硅树脂或盐水乳房植入物乳房手术，并希望移出硅树脂或盐水植入物并随后进行乳房重建以产生更年轻的外观，但具有更饱满的乳房和更大的尺寸。该植入物也可以用于希望在移出其乳房组织之后使乳房恢复天然乳房组织的感觉的患者。该植入物可以用于增大乳房从胸部的突起，以及与脂肪移植相结合以为乳房增大体积。

本发明的这些优点以及其他目的和优点将通过以下详细描述和附图变得明显。

附图说明

图1A是根据本发明的一个实施方案的在图1C中示出的多组分乳房植入物1的沿线A-A截取的截面图。示出了乳房植入物1具有表面2、芯部3、用于放置在患者胸壁上或附近的后部区4、与后部区相对的前部区5、用于放置在乳房下极中的前底部6、用于放置在乳房上极中的前顶部7、用于放置在患者皮肤下的前部中间区域8、以及具有开孔结构的承载大孔网络9。还示出了第一水凝胶10、第二水凝胶11和第三水凝胶12在乳房植入物内的位置。

图1B是图1A中示出的多组分乳房植入物1的等距视图，其具有用于放置在患者胸壁上或附近的后部区4、与后部区相对的前部区5、用于放置在乳房下极中的前底部6、用于放置在乳房上极中的前顶部7、用于放置在患者皮肤下的前部中间区域8、以及第一水凝胶10、第二水凝胶11和第三水凝胶12在植入物内的位置。

图1C是沿根据本发明一个实施方案的乳房植入物1的中平面的截面的俯视图。示出了乳房植入物具有第一水凝胶10、第二水凝胶11和第三水凝胶12。

图1D是图1A中示出的多组分乳房植入物1的第二等距视图，其具有后部区4和前部区5。

图1E是图1C中示出的多组分乳房植入物1沿A-A截取的另一个截面图，其中第一、第二和第三水凝胶(10、11、12)被移出。

图1F是根据本发明实施方案的在图1E中示出的承载大孔网络的一部分的放大视图。

图2是打印支撑在3D打印台22上的乳房植入物21的3D打印机20的截面的侧视图。示出了3D打印机具有第一打印头23、第二打印头24和第三打印头25。示出了植入物21的截面，其中具有开孔结构的承载大孔网络26填充有在植入物的芯部处打印的第一水凝胶27和打印以包围第一水凝胶的第二水凝胶28。示出了第一打印头具有包含用于形成承载大孔网络的聚合物组合物32的粒料的储存器29，示出了第二打印头具有包含预凝胶溶液或浆料33的储存器30，以及示出了第三打印头具有包含胶凝剂34的储存器31。

图3是打印支撑在3D打印台45上的乳房植入物44的3D打印机40的截面的侧视图。示出了3D打印机具有第一打印头46、第二打印头47、第三打印头48和第四打印头49。示出了植入物的截面，其中具有开孔结构的承载网络41填充有在植入物的芯部处打印的第一水凝胶42和打印以包围第一水凝胶的第二水凝胶43。示出了第一打印头46具有包含用于形成承载大孔网络的聚合物组合物54的粒料的储存器50，示出了第二打印头47具有装有第一预凝胶溶液或浆料55的储存器51，示出了第三打印头48具有装有第二预凝胶溶液或浆料56的储存器52，以及示出了第四打印头49具有装有胶凝剂57的储存器53。

图4A是含有乳房植入物62的承载大孔网络61的烧杯60的截面的侧视图。

图4B是振荡器63上的烧杯60的截面的侧视图。烧杯含有在预凝胶64的溶液或浆料中的乳房植入物62的承载大孔网络61。箭头65示出了扩散到承载大孔网络中的预凝胶64。

图4C是含有乳房植入物62的承载大孔网络61的烧杯60的截面的侧视图。示出了乳房植入物，其中大孔网络中的预凝胶66被光67辐照以交联预凝胶并在大孔网络内形成水凝胶。

图5A是根据本发明另一个实施方案的植入物的前视图。

图5B是图5A中示出的植入物沿线A-A的截面图。

图5C是图5A中示出的植入物的等距视图。

图6A是根据本发明另一个实施方案的植入物的前视图。

图6B是图6A中示出的植入物沿线B-B的截面图。

图6C是图6A中示出的植入物的等距视图。

7A是根据本发明另一个实施方案的具有腔的植入物的前视图。

图7B是图7A中示出的植入物沿线A-A的截面图。

图7C是图7A中示出的植入物的等距视图。

具体实施方式

在详细描述本发明之前，应理解的是，本发明不限于本文中所阐述的特定变化形式，因为在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对所述的发明进行多种改变或修改，并且可以替换等同方案。如对本领域技术人员而言在阅读本公开内容时将变得明显的，在不背离本发明的范围或精神的情况下，本文中所述和举例说明的单独实施方案中的每个实施方案具有离散的组分和特征，所述组分和特征可以容易地与其他数个实施方案中的任何实施方案的特征分离或组合。另外，可以进行许多修改以使特定的情况、材料、物质的组成、过程、过程动作或步骤适应本发明的目的、精神或范围。所有这样的修改都旨在落入本文中所提出的权利要求书的范围内。

本文中列举的方法可以按照所列举的事件的逻辑上可能的任何顺序以及所述事件的列举顺序进行。此外，在提供值范围的情况下，应当理解，在该范围的上限与下限之间的每个中间值以及在该指定范围中的任何其他指定的值或中间值都涵盖在本发明内。此外，预期所描述的发明变化的任何任选的特征可以被独立地或者与本文中所述的特征中的任何一者或更多者组合地阐述并要求保护。

本文中所提及的所有现有主题(例如，出版物、专利、专利申请和实物)通过引用整体并入本文，除非该主题可能与本发明的主题相冲突的情况(在这种情况下，应以本文中呈现的为准)。

没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。更具体地，除非上下文另有明确指示，否则本文和所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。进一步注意的是，可以将权利要求书撰写为排除任何任选要素。同样地，该陈述旨在用作与权利要求书要素的记载相关联的排他性术语例如“仅仅”、“仅”等的使用，或者“负”限制的使用的先行基础。

为进一步帮助理解，下文阐述以下定义。然而，还应理解，除非如本文中所述另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解含义相同的含义。

I.定义

本文中通常使用的“生物活性剂”是指治疗剂、预防剂或诊断剂，优选促进宿主组织愈合和再生的剂，以及还有预防、抑制或消除感染的治疗剂。没有数量词修饰的“剂”表示一种或更多种“剂”。

本文中通常使用的“生物相容性”意指对材料或装置的生物响应适合于装置的预期体内应用。这些材料的任何代谢物也应当是生物相容性的。

本文中通常使用的“共混物”意指不同聚合物的物理组合，与由两种或更多种不同的单体形成的共聚物相反。

本文中使用的“压缩模量”是用万能测试机(universal testing machine)在20mm/分钟的十字头速度下测量的。样品被预加载以加入所述载荷，并在5％至15％的应变下被压缩。临床相关循环载荷重复10次，并且基于二次循环载荷计算压缩模量，所述二次循环载荷是由于松弛的吸收以及样品的对准或放置而造成的人工产物。压缩模量也可以使用ASTM标准ASTM D1621-16或ASTM D695-15来测量。

本文中使用的“压缩回弹性”被计算为压缩恢复期间所做的功除以压缩期间所做的功乘以100。

本文中通常使用的“聚-4-羟基丁酸酯的共聚物”意指含有具有一个或更多个不同羟基酸单元的4-羟基丁酸酯的任何聚合物。共聚物可以是同位素富集的。

本文中通常使用的“聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物”意指含有1,4-丁二醇和琥珀酸单元以及一种或更多种不同的二醇或二酸单元的任何聚合物。共聚物可以包含以下中的一种或更多种：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。共聚物可以是同位素富集的。

本文中通常使用的“可降解的”及其任何变型或派生词包括但不限于“降解”及其变化形式，意指材料在体内降解，并且降解产物从体内消除或排泄。具有或不具有前缀“生物”的术语“可吸收的”、“可再吸收的”、“可降解的”和“可侵蚀的”及其各自的变型或派生词在本文中可互换使用，以描述分解并逐渐被身体吸收、排泄或消除的材料，无论降解主要是由于水解还是通过代谢过程以及还包括其中材料在被身体吸收、排泄或消除之前被溶解或分散的过程介导。

本文中通常使用的“内毒素含量”是指植入物或样品中存在的内毒素的量，并且通过鲎变形细胞裂解物(limulus amebocyte lysate，LAL)测定来确定。

本文中使用的“填充密度”是打印材料在多孔植入物中占据的体积除以打印材料和孔空间占据的总体积的比率，以百分比表示。

除非另有说明，否则本文中通常使用的“分子量”是指重均分子量(Mw)，而不是数均分子量(Mn)，并且通过GPC相对于聚苯乙烯测量。

“聚(琥珀酸丁二醇酯)”意指含有1,4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物。聚合物可以包含以下中的一种或更多种：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。聚合物可以是同位素富集的。

“聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物”包括用以下中的一种或更多种制备的聚合物和共聚物：扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。

本文中通常使用的“聚-4-羟基丁酸酯”意指含有4-羟基丁酸酯单元的均聚物。其在本文中可以指P4HB或生物材料(由Tepha,Inc.,Lexington,MA制造)。聚合物可以是同位素富集的。

本文中使用的“筋膜下”意指在胸肌的结缔组织鞘(外筋膜)下方，但在胸肌上方。

本文中使用的“软组织”意指未硬化或钙化的身体组织。软组织不包括硬组织，例如骨和牙釉质。

“强度保持率”是指材料在植入到人或动物中之后保持特定的机械特性的时间量。例如，如果可再吸收的纤维或支柱的拉伸强度在植入动物中3个月内降低一半，则纤维或支柱在3个月时的强度保持率将为50％。

本文中使用的“腺下”意指在乳房组织下方且在胸肌上方。

本文中使用的“胸下”意指至少部分在胸肌下方。

II.用于制备植入物的材料

在一些实施方案中，植入物可以用于重塑乳房、充填乳房中的空隙、提升乳房和增大乳房。植入物是软组织植入物，这意味着植入物可以用于软组织再生、增大、修复、增强和重建。植入物可以消除在乳房切除术、乳房固定术和乳房增大手术期间使用永久性乳房植入物的必要。植入物是生物相容的，并且优选随植入物的降解在体内被患者的组织替代。植入物特别适合于乳房的增大，尤其是乳房的软组织的增大。植入物优选具有压缩模量，所述压缩模量允许植入物在压缩力下暂时地变形，当力被移除时从压缩恢复其形状，并且具有类似于乳房组织的感觉。任选地，植入物可以在植入之前、植入期间或植入之后利用自体组织、自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞进行涂覆或填充。

参考图7A至7C，植入物300还可包含一个或更多个开口310，包括一个或更多个通路或腔320，以允许将血管蒂或其他组织块插入在植入物中。在图7A至7C示出的一个实施方案中，腔是圆柱形的，并且从后壁312中的开口310朝向乳房的NAC延伸。围绕开放通路的大孔网络携带水凝胶、水溶性聚合物或其组合。如本文中所述，多种不同类型的水凝胶和/或水溶性聚合物可布置在区域或区层(330、340、350)中，用于定时吸收和促进组织向内生长。应当理解，腔可以具有广泛多种形状和取向，并且仅如任何所附权利要求中所述的进行限制。另外，尽管在图7A至7C中仅示出了一个腔，但植入物可以具有多个腔。优选地，腔320的宽度或直径为5至25mm。

A.用于制备植入物的聚合物和水凝胶

在一些实施方案中，植入物包含具有开孔结构的承载大孔网络的基质，并且至少部分地填充有一种或更多种水凝胶、一种或更多种水溶性聚合物、或者一种或更多种水凝胶与一种或更多种水溶性聚合物的组合。在一些实施方案中，植入物包含第一水凝胶或第一水溶性聚合物，以及第二水凝胶或第二水溶性聚合物，其中第二水凝胶比第一水凝胶或第一水溶性聚合物降解得更快，并且在植入物中包围第一水凝胶或第一水溶性聚合物，或者第二水溶性聚合物包围第一水凝胶或第一水溶性聚合物，并且第二水溶性聚合物在植入物中比第一水凝胶或第一水溶性聚合物降解得更快。在一些实施方案中，植入物还包含具有降解速率比第二水凝胶或第二水溶性聚合物更快的第三水凝胶，或者具有降解速率比第二水凝胶或第二水溶性聚合物更快的第三水溶性聚合物，并且第三水凝胶或第三水溶性聚合物在植入物中包围第二水凝胶或第二水溶性聚合物。在一些实施方案中，植入物包含一种或更多种水凝胶和/或一种或更多种水溶性聚合物，其中较快降解的水凝胶或水溶性聚合物包围较慢降解的水凝胶或水溶性聚合物。承载大孔网络可任选地包含另一些特征，例如一个或更多个开口或通路，包括一个或更多个横向通路。

植入物的承载大孔网络可包含永久性材料，例如不可降解的热塑性聚合物，包括乙烯和丙烯的聚合物和共聚物，包括超高分子量聚乙烯、超高分子量聚丙烯、尼龙、聚酯例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(四氟乙烯)、聚氨酯、聚(醚-氨基甲酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚烯烃和聚(环氧乙烷)。然而，植入物的承载大孔网络优选包含可吸收材料，更优选热塑性或聚合的可吸收材料，并且甚至更优选植入物的承载大孔网络完全由可吸收材料制成。

在一个优选实施方案中，植入物的承载大孔网络由一种或更多种可吸收的聚合物或共聚物，优选可吸收的热塑性聚合物和共聚物，并且甚至更优选可吸收的热塑性聚酯制成。植入物的承载大孔网络可以例如由包括但不限于以下的聚合物制备：所述聚合物包括乙醇酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、3-羟基辛酸酯、ε-己内酯，包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚二氧环己酮、聚己内酯、乙醇酸和乳酸的共聚物，例如聚合物、/>和/>聚合物，并且包括：聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(原酸酯)；聚酐；聚(磷腈)；聚羟基烷酸酯；合成地或生物制备的聚酯；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成的和天然的聚酰胺、多肽以及聚(氨基酸))；聚酯酰胺；聚(亚烃基烷基化物)；聚醚(例如聚乙二醇(PEG)和聚环氧乙烷(PEO))；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；聚缩醛、聚缩酮；聚磷酸盐；(含磷)聚合物；聚磷酸酯；聚亚烃基草酸酯；聚亚烃基丁二酸酯；聚(马来酸)；丝素(包括重组丝素和丝素衍生物及类似物)；壳多糖；壳聚糖；改性壳聚糖；生物相容性多糖；亲水性或水溶性聚合物，例如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及另一些生物相容性或生物可降解聚合物的嵌段，例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯及其共聚物，包括其无规共聚物和嵌段共聚物。

优选地，植入物的承载大孔网络由可吸收的聚合物或共聚物制备，所述可吸收的聚合物或共聚物将在植入之后在1个月至24个月的时间范围内，更优选在3个月至18个月的时间范围内基本上被再吸收，并且保留一些残余强度至少2周至6个月。在一些实施方案中，承载大孔网络在3个月时具有至少50％的强度保持率。

聚合物和共聚物、优选可吸收的聚合物的共混物，也可以用于制备植入物的承载大孔网络。特别优选地，可吸收的聚合物的共混物可以由包括但不限于以下的可吸收的聚合物制备：包含乙醇酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、己二酸或其共聚物的聚合物。

在一个特别优选的实施方案中，聚-4-羟基丁酸酯(Tepha的P4HB^TM聚合物,Lexington,MA)或其共聚物用于制造植入物的承载大孔网络。共聚物包括具有其他羟基酸(例如3-羟基丁酸酯)的P4HB，以及具有乙醇酸或乳酸单体的P4HB。聚-4-羟基丁酸酯是生物相容性且可再吸收的结实、柔韧的热塑性聚酯(Williams等,Poly-4-hydroxybutyrate(P4HB):a new generation of resorbable medical devices for tissue repair andregeneration,Biomed.Tech.58(5):439-452(2013))。在植入之后，P4HB水解为其单体，并且单体经由克雷布斯循环(Krebs cycle)代谢为二氧化碳和水。在一个优选的实施方案中，P4HB均聚物及其共聚物的重均分子量Mw在50kDa至1,200kDa的范围内(通过GPC相对于聚苯乙烯)，更优选为100kDa至600kDa，甚至更优选为200kDa至450kDa。50kDa或更高的聚合物的重均分子量对于加工和机械特性是优选的。

在另一个优选实施方案中，植入物的承载大孔网络由包含至少二醇和二酸的聚合物制备。在一个特别优选的实施方案中，用于制备承载大孔网络的聚合物是聚(琥珀酸丁二醇酯)(PBS)，其中二醇是1,4-丁二醇并且二酸是琥珀酸。聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物可以是与其他二醇、其他二酸或其组合的共聚物。例如，聚合物可以是进一步包含以下中的一种或更多种的聚(琥珀酸丁二醇酯)共聚物：1,3-丙二醇、乙二醇、1,5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸、甲基琥珀酸、二甲基琥珀酸和草酸。优选共聚物的实例为：聚(琥珀酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-对苯二甲酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇二甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸乙二醇酯)和聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丙二醇酯)。聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或共聚物还可以进一步包含以下中的一种或更多种：扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。例如，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以通过添加以下试剂中的一种或更多种来支化或交联：苹果酸、三羟甲基丙烷、甘油、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。用于使聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物支化或交联的特别优选的试剂是羟基羧酸单元。优选地，羟基羧酸单元具有两个羧基和一个羟基、两个羟基和一个羧基、三个羧基和一个羟基、或两个羟基和两个羧基。在一个优选实施方案中，植入物的承载大孔网络由包含苹果酸作为支化剂或交联剂的聚(琥珀酸丁二醇酯)制备。该聚合物可以被称为与苹果酸交联的聚(琥珀酸丁二醇酯)、琥珀酸-1,4-丁二醇-苹果酸共聚酯、或与苹果酸交联的聚(1,4-丁二醇-共-琥珀酸)。应理解，提及苹果酸和其他交联剂、偶联剂、支化剂和扩链剂包括用这些试剂制备的聚合物，其中试剂已在加工期间经历了进一步的反应。例如，试剂可以在聚合期间经历脱水。因此，聚(琥珀酸丁二醇酯)-苹果酸共聚物是指由琥珀酸、1,4-丁二醇和苹果酸制备的共聚物。在另一个优选的实施方案中，苹果酸可以用作制备聚(琥珀酸丁二醇酯)与己二酸酯的共聚物的支化剂或交联剂，该共聚物可以被称为与苹果酸交联的聚[(琥珀酸丁二醇酯)-共-己二酸酯]。如本文中所用，“聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物”包括用以下中的一种或更多种制备的聚合物和共聚物：扩链剂、偶联剂、交联剂和支化剂。在一个特别优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包含至少70重量％、更优选80重量％、甚至更优选90重量％的琥珀酸和1,4-丁二醇单元。基于凝胶渗透色谱法(GPC)相对于聚苯乙烯标准，包含二酸和二醇的聚合物，包括聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物和本文中所述的其他包含二酸和二醇的聚合物的重均分子量(Mw)优选为10,000至400,000，更优选为50,000至300,000，甚至更优选为100,000至200,000。在一个特别优选的实施方案中，聚合物和共聚物的重均分子量为50,000至300,000，更优选为75,000至300,000。在一个优选实施方案中，用于制备承载大孔网络的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物具有以下特性中的一种或更多种、或者全部：1.23g/cm³至1.26g/cm³的密度，-31℃至-35℃的玻璃化转变温度，113℃至117℃的熔点，2g/10分钟至10g/10分钟的190℃/2.16kgf下的熔体流动速率(MFR)，以及30至60MPa的拉伸强度。

在另一个实施方案中，本文中所述的用于制备植入物的承载大孔网络的聚合物和共聚物(包括P4HB及其共聚物和PBS及其共聚物)包括其中已知氢、碳和或氧的同位素富集的聚合物和共聚物。氢具有三种天然存在的同位素，包括¹H(氕)、²H(氘)和³H(氚)，其中最常见的是¹H同位素。聚合物或共聚物的同位素含量可以富集为例如使得聚合物或共聚物包含高于天然比例的特定一种或更多种同位素。聚合物或共聚物的碳和氧含量也可以富集为包含高于天然比例的碳和氧的同位素，包括但不限于¹³C、¹⁴C、¹⁷O或¹⁸O。碳、氢和氧的其它同位素对于本领域普通技术人员是已知的。在P4HB或其共聚物或者PBS或其共聚物中富集的优选氢同位素是氘，即氘化P4HB或其共聚物或者氘化PBS或其共聚物。氘化百分比可以高达至少1％以及高达5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％或更高。

在一个优选实施方案中，用于制备承载大孔网络的聚合物和共聚物(包括P4HB及其共聚物和PBS及其共聚物)具有低水分含量。这对于确保可以生产具有高拉伸强度、延长的强度保持率和良好保质期的植入物是优选的。在一个优选的实施方案中，用于制备植入物的聚合物和共聚物的水分含量小于1,000ppm(0.1重量％)、小于500ppm(0.05重量％)、小于300ppm(0.03重量％)，更优选小于100ppm(0.01重量％)，甚至更优选小于50ppm(0.005重量％)。

用于制备植入物的组合物期望地具有低内毒素含量。在一些优选的实施方案中，内毒素含量足够低，使得由聚合物组合物生产的植入物的如通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定确定的内毒素含量小于20个内毒素单位/装置。在一个实施方案中，用于制备植入物的承载大孔网络的聚合物组合物的内毒素含量<2.5EU/g聚合物或共聚物。例如，P4HB聚合物或共聚物或者PBS聚合物或共聚物的内毒素含量<2.5EU/g聚合物或共聚物。

在一些实施方案中，包含大孔网络的植入物增强基质填充有一种或更多种水凝胶。优选地，水凝胶是可降解的。优选地，当植入物中存在两种或更多种水凝胶时，水凝胶具有不同的降解速率。在一些实施方案中，植入物包含第一水凝胶和第二水凝胶，并且第二水凝胶比第一水凝胶降解得更快。在一些实施方案中，植入物还包含第三水凝胶，并且第三水凝胶比第二水凝胶降解得更快。

在一些实施方案中，水凝胶是均聚物、共聚物或多聚合物互穿聚合物水凝胶。水凝胶可以是无定形的、半结晶的或结晶的。水凝胶可包含化学或物理交联。水凝胶可以是光交联的。水凝胶可以是含有酸性基团和碱性基团二者的两性电解质、非离子电解质、离子电解质，或者含有阴离子基团和阳离子基团二者的两性离子电解质。

可以通过物理交联(例如，通过加热聚合物溶液、冷却聚合物溶液、氢键或者通过离子相互作用)形成的水凝胶的一些实例包括PEG-PLA、PEO-PPO、琼脂糖、角叉菜胶、明胶、Na+藻酸盐-+Ca2+、+2Cl-、Na+藻酸盐-聚赖氨酸、壳聚糖-聚赖氨酸、壳聚糖-TPP和CMC。可以通过化学交联形成的水凝胶的一些实例包括胶原蛋白-戊二醛。可通过辐照交联形成的水凝胶的一些实例包括PEG和PVME。

在一些实施方案中，植入物可包含具有不同降解速率的第一水凝胶和第二水凝胶，并且第一水凝胶和第二水凝胶的交联量可以不同。第一水凝胶可以比第二水凝胶更交联，使得第一水凝胶比第二水凝胶降解得更慢。在一些实施方案中，植入物可包含具有第三不同降解速率和第三不同交联度的第三水凝胶。第三水凝胶可以是交联的，使得第二水凝胶比第三水凝胶降解得更慢。在一些实施方案中，水凝胶可以仅在交联量上不同。

在一些实施方案中，水凝胶可以由预凝胶和胶凝剂形成。例如，胶凝剂可以是交联剂。交联剂可以以不同的量或浓度添加至预凝胶，以产生具有不同降解速率的水凝胶。交联剂可以化学或物理地交联水凝胶。交联剂可以是化学试剂，包括有机和无机交联剂，但其还可以是非化学试剂，包括例如用于光化学交联水凝胶的光。在通过光交联形成的水凝胶的情况下，具有不同降解速率的水凝胶可通过使用不同强度或不同持续时间的光由可光交联预凝胶形成。光交联水凝胶还可以由包含两种或更多种不同交联化学成分的可光交联预凝胶以不同的降解速率形成，所述交联化学成分可以在不同的光波长下被激活。

在一些实施方案中，水凝胶和预凝胶可包含天然聚合物，包括蛋白质、多肽、糖胺聚糖和多糖。一些实例包括含有以下的水凝胶和预凝胶：胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、弹性蛋白、丝素、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、玻尿酸、透明质酸(HA)、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、短梗霉聚糖(pullulan)、右旋糖酐、β-葡聚糖、结冷胶、韦兰胶、黄原胶、琼脂糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸角蛋白、白蛋白、酪蛋白、弹性蛋白和节枝弹性蛋白。水凝胶和预凝胶可包含合成聚合物。一些实例包括含有以下的水凝胶和预凝胶：聚乙烯醇、聚(乙烯基甲基醚)、聚乙二醇、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、聚丙二醇、聚氨酯、聚磷腈、多肽、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸酯以及共聚物。在一些实施方案中，水凝胶和预凝胶可包含天然和合成组分二者，例如甲基丙烯酸化明胶(GelMa)水凝胶、GelMa和PEGDA、藻酸盐和聚丙烯酰胺、以及PVA和角叉菜胶。在一些实施方案中，水凝胶和预凝胶可包含天然聚合物的混合物，例如明胶和藻酸盐、明胶和透明质酸或其衍生物、明胶和琼脂。

在一些实施方案中，植入物包含基于透明质酸的水凝胶(基于HA的水凝胶)。在一些实施方案中，基于HA的水凝胶通过光交联形成。在一些实施方案中，基于HA的水凝胶通过硫醇-烯光交联形成。在一些实施方案中，基于HA的水凝胶通过用降冰片烯或其衍生物(例如降冰片烯羧酸)衍生化以及降冰片烯与二硫醇交联剂的光引发交联来形成。任选地，降冰片烯衍生的基于HA的水凝胶可通过与另一些单硫醇或二硫醇的光引发反应而与另一些配体进行进一步衍生化。在一些实施方案中，植入物包含降冰片烯修饰的藻酸盐。

另外的预凝胶、胶凝剂、交联剂和水凝胶在Li et al.“3D PRINTING OFHYDROGELS:RATIONAL DESIGN STRATEGIES AND EMERGING BIOMEDICAL APPLICATIONS”,Mater.Sci.Eng,R 140(2020)100543,https：//doi.org/10.1016/j.mscr.2020.100543以及打印这些3D水凝胶的方法中阐述。

在一些实施方案中，包含大孔网络的植入物增强基质填充有一种或更多种水溶性聚合物。优选地，水溶性聚合物可随时间从植入物降解。优选地，当植入物中存在两种或更多种水溶性聚合物时，水溶性聚合物具有不同的降解速率。在一些实施方案中，植入物包含第一水溶性聚合物和第二水溶性聚合物，并且第二水溶性聚合物比第一水溶性聚合物降解得更快。在一些实施方案中，植入物还包含第三水溶性聚合物，并且第三水溶性聚合物比第二水溶性聚合物降解得更快。

可用于制备植入物的水溶性聚合物的一些实例包括：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚磷酸盐、聚唑啉、二乙烯醚-马来酸酐、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺和聚磷腈。

B.添加剂

某些添加剂可以并入到植入物中。添加剂可以并入到植入物的基质中。添加剂可以并入到植入物的承载大孔网络上，或者并入到包含植入物表面的植入物的一种或更多种水凝胶或一种或更多种水溶性聚合物之中或之上。在一个实施方案中，将一种或更多种添加剂在复合过程期间并入到本文中所述的聚合物或共聚物中以产生粒料或纤维，所述粒料或纤维可随后被加工以产生植入物的承载大孔网络。例如，粒料或纤维可以被3D打印以形成植入物的承载大孔网络。在另一个实施方案中，粒料可以被研磨以产生适合于进一步加工(例如通过3D打印进行进一步加工)的粉末。或者，适合于进一步加工(例如通过3D打印进行进一步加工)的粉末可以通过将添加剂和聚合物或共聚物共混来直接形成。如果需要的话，用于加工的粉末可以被筛分以选择最佳的颗粒尺寸范围。在另一个实施方案中，可以使用基于溶液的方法将添加剂并入到用于制备植入物的承载大孔网络结构的聚合物组合物中。在一些实施方案中，一种或更多种添加剂可以与一种或更多种水凝胶或者一种或更多种水溶性聚合物混合，并在用一种或更多种水凝胶或者一种或更多种水溶性聚合物填充植入物期间并入到植入物中。在一些实施方案中，在用一种或更多种水凝胶、或者一种或更多种水溶性聚合物填充植入物之后，可以将一种或更多种添加剂涂覆在一种或更多种水凝胶、或者一种或更多种水溶性聚合物上。在将一种或更多种水凝胶或者一种或更多种水溶性聚合物并入到植入物之前，一种或更多种水凝胶或者一种或更多种水溶性聚合物还可以被一种或更多种添加剂衍生化。

在一个优选实施方案中，添加剂是生物相容性的，并且甚至更优选地添加剂是生物相容性且可吸收的这两种情况。

在一个实施方案中，添加剂可以是成核剂和/或增塑剂。可以将这些添加剂以足以产生期望结果的量添加到用于制备植入物基质的承载大孔网络的聚合物组合物中。一般而言，可以以1重量％至20重量％的量添加这些添加剂。可以并入成核剂以提高聚合物、共聚物或共混物的结晶速率。这样的试剂可以用于例如促进植入物的承载大孔网络的制造，并改善植入物的承载大孔网络的机械特性。优选的成核剂包括但不限于有机酸的盐例如柠檬酸钙、PHA聚合物和共聚物的聚合物或低聚物、高熔点聚合物例如PGA、滑石、微粉云母、碳酸钙、氯化铵以及芳族氨基酸例如酪氨酸和苯丙氨酸。

可以并入到用于制备植入物基质的承载大孔网络的聚合物组合物中的增塑剂包括但不限于马来酸二正丁酯、月桂酸甲酯、富马酸二丁酯、二(2-乙基己基)(二辛基)马来酸酯、石蜡、十二烷醇、橄榄油、大豆油、聚四亚甲基二醇、油酸甲酯、油酸正丙酯、油酸四氢糠酯、环氧化亚麻籽油、2-乙基己基环氧妥尔油酸酯、三乙酸甘油酯、亚油酸甲酯、富马酸二丁酯、甲基乙酰蓖麻油酸酯、乙酰三(正丁基)柠檬酸酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、三(正丁基)柠檬酸酯、三乙基柠檬酸酯、双(2-羟乙基)二聚合物(bis(2-hydroxyethyl)dimerate)、蓖麻油酸丁酯、甘油基三(乙酰蓖麻油酸酯)、蓖麻油酸甲酯、正丁基乙酰蓖麻油酸酯、蓖麻油酸丙二醇酯、琥珀酸二乙酯、己二酸二异丁酯、壬二酸二甲酯、壬二酸二(正己基)酯、磷酸三丁酯及其混合物。特别优选的增塑剂为柠檬酸酯。

C.生物活性剂、细胞和组织

植入物的基质可以负载、填充、涂覆或以其他方式并入生物活性剂。生物活性剂可以出于多种原因而包含在植入物的基质中。例如，可以包含生物活性剂以改善组织向内生长到植入物中、以改善组织成熟、以提供活性剂的递送、以改善植入物的润湿性、以防止感染、以及以改善细胞附着。还可以将生物活性剂并入到植入物基质的承载大孔网络结构之中或之上，或者并入到植入物基质的一种或更多种水凝胶之中或之上。

植入物的基质可包含设计成用于刺激细胞向内生长的活性剂，所述活性剂包括生长因子、细胞黏附因子包括细胞黏附多肽、细胞分化因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞信号传导分子，例如细胞因子、以及分子，其促进细胞迁移、细胞分裂、细胞增殖和胞外基质沉积。这样的活性剂包括成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生长因子(plateletderived growth factor，PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulation factor，GMCSF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、白介素-1-B(interleukin-1-B，IL-1B)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)和神经生长因子(nerve growth factor，NGF)，及其组合。本文中使用的术语“细胞黏附多肽”是指每个分子具有至少两个氨基酸的化合物，其能够经由细胞表面分子结合细胞。细胞黏附多肽包括已知在细胞黏附中发挥作用的任何胞外基质蛋白质，包括纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白原、I型、II型和V型胶原蛋白、以及具有类似细胞黏附特性的合成肽。细胞黏附多肽还包括来自于任何前述蛋白质的肽，包括含有结合域的片段或序列。

植入物的基质可以并入润湿剂，所述润湿剂被设计成改善承载大孔网络、水凝胶或水溶性聚合物结构的表面的润湿性，以允许流体被容易地吸附到植入物表面上，并促进细胞附着和或修饰植入物表面的水接触角。润湿剂的一些实例包括环氧乙烷和环氧丙烷的聚合物，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷，或这些的共聚物，例如另一些合适的润湿剂包括表面活性剂、乳化剂和蛋白质(例如明胶)。

可以并入到植入物的基质中的另一些生物活性剂包括抗微生物剂，特别地是抗生素、消毒剂、肿瘤药剂、抗瘢痕剂、抗炎剂、麻醉剂、小分子药物、抗黏附剂、细胞增殖抑制剂、抗血管生成因子和促血管生成因子、免疫调节剂和凝血剂。生物活性剂可以是蛋白质例如胶原蛋白以及抗体、肽、多糖例如壳聚糖、藻酸盐、透明质酸及其衍生物、核酸分子、小分子量化合物例如类固醇、无机材料例如羟基磷灰石和陶瓷、或复杂的混合物例如富血小板血浆。合适的抗微生物剂包括：杆菌肽、双胍类、三氯生、庆大霉素、米诺环素、利福平、万古霉素、头孢菌素类、铜、锌、银和金。核酸分子可以包括DNA、RNA、siRNA、miRNA、反义或适配体。

植入物的基质还可包含同种异体移植物材料和异种移植物材料，包括非细胞真皮基质材料和小肠粘膜下层(small intestinal submucosa，SIS)。

在一些实施方案中，植入物可包含血管蒂、血管蒂穿支或其他组织块。血管蒂、血管蒂穿支或其他组织块可以是自体组织、同种异体移植物组织或异种移植物组织。

在另一个实施方案中，植入物可以并入用于治疗剂或预防剂的控释的系统。

在一个实施方案中，植入物在植入之前、植入期间或植入之后、或其任意组合涂覆有自体移植物、同种异体移植物或异种移植物组织和细胞。在一个特别优选的实施方案中，植入物在植入之前、植入期间、或植入之后、或其任意组合涂覆有来自患者的自体组织和细胞。自体组织和细胞优选为以下中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪抽吸物、脂肪组织、可注射脂肪、脂肪组织、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞，包括人脂肪组织来源干细胞(也称为前脂肪细胞或脂肪组织来源前体细胞)和成纤维细胞样干细胞。在一个优选的实施方案中，植入物可以涂覆有如本文中所述的自体组织和细胞，并且还可以进一步包括血管蒂、血管蒂穿支或其他组织块。如本文将明显的，植入物的承载大孔网络结构被设计成不仅产生乳房植入物的形状，而且产生可以保留自体组织和细胞以促进组织向内生长的大的表面积。

III.用于制备多组分乳房植入物的方法

可以使用多种方法来制造植入物。

在一些实施方案中，植入物被制备成使得其能够提供以下中的一者或更多者：(i)乳房中的结构支撑物，(ii)具有用于组织向内生长的开口结构的承载大孔网络的基质，(iii)用于组织向内生长的膨胀体积(expanding volume)，其在一段时间内增加以允许组织向内生长以及阻止流体累积或使流体累积最小化，(iv)从植入物表面向植入物芯部的方向上的受控组织向内生长，(v)用于组织向内生长的体积，其能够以高亲和力吸收水和另一些生物流体，(vi)缓慢吸收的大孔网络，其经改造以允许植入物在完全降解之前的完全组织向内生长，(vii)用于将细胞、组织、脂肪、脂肪抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞和其他生物活性剂递送至乳房的大孔网络，(viii)可允许将移植物并入到植入物结构中的结构，例如血管蒂或其他组织块，(ix)可通过使用针进行注射而在大孔网络的内部上涂覆有细胞、组织、生物活性剂，包括脂肪、脂肪抽吸物、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞的结构，(x)具有开孔结构的承载大孔网络，其在30％应变下的压缩强度为至少0.1kgf，(xi)有具有开孔结构的承载大孔网络的结构，其在5％至15％应变下的压缩模量为0.1kPa至10MPa，(xii)有具有开孔结构的承载大孔网络的结构，其损耗模量为0.3kPa至100kPa。

A.植入物形状

在一个实施方案中，植入物被设计成使得在制造时植入物是三维的。在一些实施方案中，植入物被设计成用于代替永久性乳房植入物，例如硅树脂和盐水乳房植入物。

植入物的形状允许外科医生增加组织体积、重建丢失或缺失的组织或组织结构、描绘组织轮廓、增大组织、恢复组织功能、修复受损的组织结构、增强现有的组织结构、增加软组织体积、改变乳房的突出度、增加上极丰满度以及重塑乳房。在一个优选实施方案中，植入物用于重塑或修复乳房、增大乳房、以及在乳房切除术之后修复乳房。在一个实施方案中，在不使用永久性植入物的情况下，植入物允许改变或塑造软组织结构的形状。

在一些实施方案中，并且参考图1A，含有增强基质的多组分乳房植入物1包含表面2、芯部3、用于放置在患者胸壁上或附近的后部区4、与后部区相对的前部区5、用于放置在乳房下极中的前底部6、用于放置在乳房上极中的前顶部7、用于放置在患者皮肤下的前部中间区域8、以及具有开孔结构的承载大孔网络9。多组分乳房植入物1还包含第一水凝胶10、第二水凝胶11和第三水凝胶12，其中第三水凝胶存在于植入物的表面2。图1B示出了多组分乳房植入物1的等距视图，其具有后部区4、与后部区相对的前部区5、前底部6、前顶部7、前部中间区域8、以及第一水凝胶10、第二水凝胶11和第三水凝胶12在植入物内的位置。图1C示出了沿多组分乳房植入物1的中平面的截面的俯视图，以及第一水凝胶10、第二水凝胶11和第三水凝胶12的位置。图1D示出了多组分乳房植入物1的替代等距视图，其具有后部区4和前部区5。在一些实施方案中，一种或更多种水溶性聚合物可以替代水凝胶10、11和12中的一者或更多者。

乳房植入物的前部区成形为向乳房提供突出度。本文中使用的植入物的突出度是植入物的后部区与前部区之间的最大距离。

在一些实施方案中，植入物的前底部区包含凸形的外表面。植入物的凸形的外表面形状为乳房的下极提供令人满意的解剖学形状。

在本文中所述的范围内，应当理解，存在多种植入物形状和尺寸，并且除了所附权利要求中列举的情况之外，本发明关于植入物的三维形状和尺寸没有限制。植入物可以被组装或打印成具有适合用作植入物的任何尺寸和形状。例如，可以容易地制备具有以下三维形状的植入物，例如：球形、半球形、圆柱形、泪珠状、解剖学形状、圆锥形、穹顶形、长方体、四面体、三棱柱或四棱柱、十二面体、圆环体和椭球体，并且可以任选地在计算机辅助设计的帮助下生产定制形状。例如，可以产生用于乳房重建的穹顶状形状植入物。

包含增强基质的植入物的形状由承载大孔网络结构产生。例如，图1A的穹顶状形状由承载大孔网络结构9产生。可改变承载大孔网络的形状以提供不同的植入物形状。

植入物可以在植入物的前底部区和前顶部区中具有不同的形状。植入物的尺寸可以被设计成增大乳房组织体积、代替先前的乳房组织体积、改变乳房组织的体积分布、改变乳房组织的外观或者用较小的体积替代现有的乳房组织体积。植入物可以定尺寸或定形状成向乳房提供低、中等或高的轮廓形状，其中，植入物的轮廓确定了乳房的突出度。高轮廓形状的植入物可以用于增加乳房侧壁的高度，并且为患者提供更大的上极丰满度或乳沟。使用具有低或中等轮廓形状的植入物可以获得乳房侧壁的高度的较小增加。植入物可以被设计成用于在乳房中使用，尺寸足够大以允许在乳房固定术和乳房重建中使用植入物。在一些实施方案中，乳房植入物的体积为100cc(立方厘米)至1200cc，并且更优选为120cc至850cc。在一些实施方案中，植入物足够宽以跨越乳房的宽度。在一些实施方案中，植入物的后部区的宽度为6cm至20cm，并且更优选为8cm至18cm。本文中使用的植入物的突出度是植入物的后部区与前部区之间的最大距离。在一些实施方案中，植入物的突出度为2cm至15cm，更优选为3cm至10cm，并且甚至更优选为4cm至7cm。

在一个优选实施方案中，植入物以可用于改变乳房软组织体积的形状提供，而无需使用永久性乳房植入物，例如硅树脂乳房植入物。在一些实施方案中，植入物可以被制备成这样的形状和尺寸：其用于增大乳房尺寸、在乳房切除术操作之后替换乳房的组织体积和形状、移除乳房中的缺陷、以及产生特定的乳房外观。例如，植入物可以制备成使得当植入在乳房中时，所述植入物产生具有上极体积(upper pole volume，UPV)与下极体积(lower pole volume，LPV)的特定比率的乳房。在一些实施方案中，植入物是乳房植入物，其具有的体积尺寸使得植入物的植入产生具有总乳房体积的25％至35％的UPV和总乳房体积的65％至75％的LPV的乳房。除在上极和下极中以组织的特定体积比率来塑造乳房之外，植入物的尺寸和形状还可以被选择以提供非常期望的下极、上极的形状以及乳房从胸壁的突出度。在一些实施方案中，植入物被设计成使得：(a)乳房的下极具有非常有吸引力的下极曲率，特别是有吸引力的凸形形状，(b)乳房的上极具有直的或稍微凹的曲率，以及(c)乳房从乳房壁突出的距离被限定。因此，将明显的是，本发明的植入物通过具有特定形状可以用于产生非常有吸引力的重建乳房，所述特定形状：(i)限定了UPV与LPV的比率；(ii)限定了上极和下极的曲率；(iii)限定了乳房从胸壁的突出度；以及(iv)限定了乳头在乳房上的角度。

植入物的形状可以变化。形状的一些非限制性实例包括：圆形、泪珠状、解剖学乳房形或解剖学乳房轮廓形。

植入物的另外的形状在2019年1月30日提交的题为“FULL CONTOUR BREASTIMPLANT”的美国专利申请No.16/262,018中进行了阐述，并通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，植入物包含用于插入一个或更多个组织块的一个或更多个开口。在一个优选实施方案中，植入物包含在植入物的后部区(例如，图1A中的后部区4)上的一个或更多个开口。当植入物的后部区被植入在胸壁上时，植入物的后部区中的一个或更多个开口允许外科医生将一个或更多个蒂插入到植入物中。植入物中的一个或更多个开口可以在植入物中产生室，或者可以产生穿过植入物的通路。例如，开口可以从植入物的后部区4延伸至植入物的前部区5。在一些实施方案中，植入物可包含在中间至侧面方向上延伸以用于插入组织块的开口。在一些实施方案中，植入物可包含在植入物的前部区5、前底部6、前顶部7或前部中间区域8中的一个或更多个开口。一个或更多个开口的尺寸被定尺寸以接纳组织块。

B.植入物的构建

植入物包含增强基质，所述增强基质包含具有开孔结构的承载大孔网络以及一种或更多种水凝胶、一种或更多种水溶性聚合物、或者水凝胶与水溶性聚合物的组合。

在一些实施方案中，承载大孔网络可以使用织物加工来制备，并且可包含丝。例如，大孔网络可以通过丝的针织、织造或编织来制备。丝可以为单丝、复丝和或纱线。在一些实施方案中，承载大孔网络是3D织物。

在一些实施方案中，大孔网络可以是正交织造结构、多层结构或角联锁织造结构。在一些实施方案中，3D织物通过沿两个轴(x轴和y轴)进给(fed)的丝或纱线加额外的角度进给的丝或纱线以产生厚度来形成。在一些实施方案中，大孔网络是3D针织结构。

在一些实施方案中，可使用非织造织物制备承载大孔网络。在一些实施方案中，大孔网络包含非织造物层。在一些实施方案中，大孔网络可包含非织造3D织物。非织造物可包含短丝(包含短纱线丝)。在一些实施方案中，非织造物是熔喷、静电纺丝、来源于短纤维、干纺、通过离心纺丝制备、溶液纺丝、纺丝成网或纺粘。

在一些实施方案中，大孔网络可包含3D编织织物。在一些实施方案中，3D编织织物可以通过将三组正交的丝或纱线进行内镀(inter-plating)而形成。

在一些实施方案中，大孔网络可包含3D复合材料。例如，大孔网络可包含3D织造复合材料、3D编织复合材料、3D缝合复合材料。在一些实施方案中，3D复合材料通过将树脂施加至3D预制件(例如3D织造复合材料、3D编织复合材料或3D缝合复合材料)来形成。

在一些实施方案中，承载大孔网络通过颗粒浸出或相分离形成。例如，可以将包含颗粒或成孔剂的聚合物溶液转移到以大孔网络形状形成的合适模具中，然后例如通过蒸发或冻干除去溶剂，以将颗粒留在聚合物结构中。然后可将模具转移至浴槽中，以溶解形成大孔网络的颗粒或成孔剂。

在一些实施方案中，承载大孔网络通过发泡形成。在一些实施方案中，大孔网络是开孔多孔泡沫。

在一些实施方案中，承载大孔网络通过层压形成。在一些实施方案中，将层合体穿孔以形成大孔网络。

在一些实施方案中，承载大孔网络由丝或打印线通过3D打印形成。在一个实施方案中，使用3D打印来制备植入物以构建植入物的承载大孔网络。3D打印的大孔网络是高度期望的，因为其允许精确控制植入物的大孔网络的形状。用于3D打印的合适方法包括基于挤出的增材制造、熔融沉积成型、熔丝制造、熔融挤出沉积、选择性激光熔融、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、以及使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。优选地，植入物的大孔网络通过基于挤出的增材制造，包含熔融沉积成型或熔丝制造来制备。

在一些实施方案中，承载大孔网络的丝或打印线的平均直径或宽度为50μm至800μm，更优选为100μm至600μm，并且甚至更优选为150μm至550μm。在一些实施方案中，植入物的丝之间的距离为50μm至5mm，更优选为100μm至1mm，并且甚至更优选为200μm至1mm。

丝的平均直径与丝之间的距离可以根据期望的承载大孔网络的特性来选择，所述特性包括压缩模量和孔隙率。例如，如果丝尺寸、丝之间的间距以及打印或织物模式保持不变，则可通过降低填充密度(限定为丝材料在大孔网络中占据的体积除以大孔网络的总体积的比率，以百分比表示)来降低大孔网络的孔隙率。当填充密度降低时，如果丝尺寸、丝之间的间距和打印模式保持不变，则压缩模量也会降低。在一些实施方案中，植入物的大孔网络的填充密度为1％至60％，并且更优选为5％至25％。

在一些实施方案中，大孔网络具有孔，其宽度或直径小于15mm，并且优选为1mm至8mm，并且更优选为2mm至5mm。在一些实施方案中，植入物的大孔网络的孔尺寸相同。在一些实施方案中，植入物的大孔网络包含孔尺寸的混合。优选地，植入物的承载大孔网络具有提供较大表面积和较大空隙体积的结构，所述较大表面积和较大空隙体积适合于允许大孔网络被细胞定殖并被组织、血管或其组合侵入，因为大孔网络中的水凝胶或水溶性聚合物被降解。

在一些实施方案中，大孔网络的侧向孔隙率可以小于或大于大孔网络的竖向孔隙率。

在一些实施方案中，大孔网络中的丝或打印线与至少一个其他丝或打印线结合。

在一些实施方案中，大孔网络的丝或打印线具有表面粗糙度。

在一些实施方案中，大孔网络的特性(例如压缩模量)还可以通过改变用于打印承载大孔网络的3D CAM(计算机辅助设计模型(Computer Aided Design Model))来改变。

在一些实施方案中，大孔网络包含单胞。在一些实施方案中，网络可以由具有以下形状中的一种或更多种的单胞制备：四面体、长方体、五面体、六面体、七面体、八面体、二十面体、十面体、十二面体、十四面体及其棱柱、反棱柱和截头多面体。棱柱、反棱柱和截头多面体形状的单胞的一些实例有六棱柱、八角反棱柱和截头十二面体。在一个实施方案中，单胞由细长的多面体形成。在一个优选实施方案中，单胞具有4、6、8、12或20个面。在一个特别优选的实施方案中，单胞为十二面体，甚至更优选为菱形十二面体。在一些实施方案中，网络可以由两个或更多个不同的单胞(例如，十二面体与八角形形状的组合)制成。在一些实施方案中，可以选择单胞的尺寸和形状以提供具有不同体积密度的不同类型的多孔网络。由重复单胞形成的网络的特性是高度可预测的，并且可以基于单胞的尺寸和用于制备单胞的材料来预测。具有不同物理特性的单胞可以通过选择单胞的尺寸、单胞的几何形状和用于制备单胞的材料来制备。选择特定的单胞尺寸和材料，使从具有可压缩和柔软特性的单胞中产生网络成为可能。在一些实施方案中，网络的机械特性可以在不改变单胞形状的情况下改变，而是通过改变单胞的丝的直径或宽度来改变。例如，如果已知期望的机械特性(例如弹性模量或压缩强度)，则可以计算由给定聚合物制成的给定单胞的所需要的丝厚度或直径。在一个优选实施方案中，选择单胞的尺寸和材料，使得由单胞制备的植入物网络具有类似于乳房组织的那些的特性。在一个优选实施方案中，大孔网络的单胞可以被压缩，并且任选地当压缩力被释放时恢复其原始形状。

在一些实施方案中，植入物的大孔网络的孔的尺寸足够大，以允许针插入到网络的孔中，以便通过注射来递送生物活性剂、细胞、脂肪和其他组合物。在一些实施方案中，大孔网络的结构被设计成允许规格为12至21的针插入到网络中。这种特性允许使用注射器使大孔网络加载有细胞、组织、胶原蛋白、生物活性剂和添加剂，包括脂肪，并且不损坏网络。在一些实施方案中，网络允许外径为0.5mm至3mm的针插入到网络中。

在一些实施方案中，植入物包含包封增强基质或包封承载大孔网络的外壳体。

在一些实施方案中，承载大孔网络可以是3D打印的，以进一步包含用于插入组织块的一个或更多个开口。组织块优选为血管蒂。开口优选地在植入物的后部区4上形成以用于插入组织块。开口可以部分地延伸到植入物中，或者可以从植入物的后部区4延伸至前部区5。植入物可包含在植入物的前底部6、前顶部7或前部中间区域8上的开口。这些开口可以部分地延伸到植入物中，或者一直延伸穿过植入物。

在通常的操作中，植入物的承载大孔网络通过包含可吸收聚合物或其共混物的组合物的基于挤出的增材制造来制备，所述基于挤出的增材制造包括熔融挤出沉积、熔融粒料沉积和熔丝制造。

可吸收的聚合物或共混物优选在打印之前进行干燥，以避免固有黏度的显著损失。优选地，聚合物或共混物被干燥，使得待打印的组合物的水分含量不大于0.5重量％，如重量分析所测量的，并且更优选不大于0.05重量％。聚合物或共混物可以在真空中干燥。在一个特别优选的方法中，聚合物或共混物在真空室中在至少10毫巴，更优选至少0.8毫巴的真空下干燥至水分含量按重量计小于0.03％。低于聚合物的熔点的升高的温度也可以用于干燥过程中。或者，可以通过将聚合物萃取到溶剂中并再沉淀，或者使用干燥剂来干燥聚合物。聚合物或共混物的水分含量可以使用来自Arizona Instruments的VaporPro水分分析仪或类似的仪器来确定。

在一个实施方案中，植入物的承载大孔网络通过基于挤出的增材制造来形成，所述基于挤出的增材制造包括聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)的熔融粒料沉积、熔丝制造和熔融挤出沉积。P4HB聚合物(Mw为100kDa至600kDa)优选如上所述进行干燥以用于3D打印。可将聚合物造粒并任选地研磨以用于熔融粒料沉积成型和熔融挤出沉积，或者通过熔丝制造挤出到用于3D打印的合适的丝中。

P4HB粒料或丝可通过基于熔融挤出的增材制造使用例如表1中示出的打印参数、Arburg Freeformed 200-3X 3D打印机和用于植入物承载大孔网络的3D CAD(计算机辅助设计)模型进行3D打印，以形成乳房植入物的大孔网络。由P4HB聚合物打印的3D丝的平均直径是基于期望的承载大孔网络的特性来选择的，所述特性包括网络的压缩模量和孔隙率或填充密度。优选地，平均丝直径或宽度为50μm至800μm，更优选为100μm至600μm，并且甚至更优选为150μm至550μm。

表1

在另一个实施方案中，表2中示出的参数可用于使用包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的组合物以及Arburg Freeformed 200-3X 3D打印机的承载大孔网络的基于熔融挤出的增材制造。

表2

在一些实施方案中，植入物包含含有至少部分由一种或更多种水凝胶、一种或更多种水溶性聚合物或者其组合填充的承载大孔网络的增强基质。

在一些实施方案中，承载大孔网络可以通过3D打印填充有水凝胶和/或水溶性聚合物。在一个实施方案中，通过来自一个打印头的预凝胶溶液或浆料进行3D打印，并将胶凝剂添加至来自第二打印头的预凝胶溶液，使承载大孔网络至少部分地填充有水凝胶。向预凝胶溶液中添加胶凝剂导致在承载大孔网络中形成水凝胶。在一些实施方案中，通过打印预凝胶溶液并辐照预凝胶以形成水凝胶而不是添加胶凝剂，水凝胶可由预凝胶溶液或浆料形成。例如，当预凝胶溶液或浆料可以通过光辐照交联时可以使用该方法(即，该方法可以用于制备可光交联的水凝胶)。

在3D打印植入物中使用的预凝胶溶液或浆料的浓度取决于预凝胶的分子量。在一些实施方案中，预凝胶溶液或浆料由浓度为1重量％至20重量％，更优选1重量％至10重量％，并且甚至更优选2重量％至5重量％的预凝胶的溶液或浆料打印而成。例如，藻酸盐预凝胶可以以2重量％至5重量％的浓度打印，并且氯化钙溶液用作胶凝剂。在一些实施方案中，预凝胶溶液可包含预凝胶的混合物。例如，预凝胶溶液可包含3％藻酸盐和9％甲基纤维素，并且用氯化钙溶液进行胶凝。

在一些实施方案中，具有不同降解速率的两种水凝胶可通过提高或降低预凝胶溶液或浆料的交联而被3D打印以由同一预凝胶溶液或浆料至少部分地填充植入物。例如，第一水凝胶可由预凝胶溶液或浆液打印在植入物中并与胶凝溶液交联，并且第二水凝胶可由同一预凝胶溶液打印，但通过使用较低浓度的胶凝溶液或降低预凝胶暴露于胶凝溶液的时间(例如降低由打印机施加的胶凝溶液的液滴)而与同一胶凝溶液较少交联。或者，例如，第一水凝胶可由预凝胶溶液或浆液打印在植入物中并通过光辐照交联，并且第二水凝胶由同一预凝胶溶液打印在植入物中，但通过降低预凝胶暴露于光的时间或降低光的强度使交联较少。

在一些实施方案中，两种水凝胶可通过打印两种不同的预凝胶溶液或浆料而打印在植入物中。第一水凝胶可通过打印第一胶凝剂以及在大孔网络中的第一预凝胶溶液或浆液而打印在植入物的大孔网络中。第二水凝胶可通过打印胶凝剂以及在大孔网络中的第二预凝胶溶液或浆液而打印在植入物的大孔网络中。根据第二水凝胶的选择，胶凝剂可以与第一胶凝剂相同或不同。在一些实施方案中，打印第一预凝胶和第一胶凝剂以用第一水凝胶填充大孔网络的芯部，并且打印第二预凝胶和胶凝剂以形成包围第一水凝胶的第二水凝胶。

在一些实施方案中，通过3D打印水溶性聚合物的丝或树脂，使承载大孔网络至少部分地填充有水溶性聚合物。例如，聚乙烯醇的丝可用于至少部分地填充大孔网络。在一些实施方案中，聚乙烯醇丝可在205℃至220℃的挤出温度下进行3D打印。

优选地，使用具有多个打印头的3D打印机设置来制备植入物，其中打印机可以在单个制造步骤中打印植入物的大孔网络以及植入物的一种或更多种水凝胶和/或者一种或更多种水溶性聚合物。

图2中示出了用于3D打印植入物的合适的设置20，所述植入物包含含有承载大孔网络和两种水凝胶的增强基质。在该实施方案中，3D打印机包含3个打印头23、24和25以及3D打印台22。第一打印头23的储存器29装有用于打印承载大孔网络的聚合物组合物的粒料32。第二打印头24的储存器30装有预凝胶溶液或浆料33，以及第三打印头25的储存器31装有胶凝剂34。图2示出了通过同时打印具有开孔结构的承载大孔网络26，并用第一水凝胶27和包围第一水凝胶27的第二水凝胶28填充其而在打印台22上打印的植入物21。根据植入物的3D CAD模型进行大孔网络的打印以及用第一和第二水凝胶填充网络。第一水凝胶27可通过打印来自第二打印头24的预凝胶33的溶液或浆料，并添加来自第三打印头25的第一浓度或量的胶凝剂34而在大孔网络中形成。第二水凝胶28可通过打印来自第二打印头24的预凝胶33的溶液或浆料，并添加来自第三打印头的第二浓度或量的胶凝剂34而在大孔网络中形成，使得其包围第一水凝胶27。可以选择胶凝剂34的第一和第二浓度或量以形成第一和第二水凝胶，其中第二水凝胶将比第一水凝胶降解得更快。例如，与为形成第二水凝胶28而添加的胶凝剂34的浓度或量相比，将更高浓度或量的胶凝剂34添加至预凝胶33以形成第一水凝胶27。在一些实施方案中，打印头23可以设计成打印丝而不是粒料。

在另一个实施方案中，类似于图2中示出的设备设置可用于3D打印植入物，所述植入物包含含有大孔网络和两种水凝胶的增强基质，其中第一和第二水凝胶通过光交联而不是使用胶凝剂形成。在该实施方案中，第三打印头25可以用用于光交联预凝胶33的合适光源替代。在该实施方案中，具有不同降解速率的水凝胶可通过辐照预凝胶不同时间或用不同强度的光或用不同波长的光来形成。例如，与在辐照预凝胶较短时间时形成的水凝胶相比，辐照预凝胶较长时间可用于形成更高交联且更慢降解的水凝胶。

在一些实施方案中，图3中示出了用于使用两种不同的预凝胶来3D打印植入物的承载大孔网络41和两种水凝胶42及43二者的合适设置40。在该实施方案中，3D打印机包含4个打印头46、47、48和49以及3D打印台45。第一打印头46的储存器50装有用于打印承载大孔网络的聚合物组合物的粒料54。第二打印头47的储存器51装有第一预凝胶溶液或浆料55。第三打印头48的储存器52装有第二预凝胶溶液或浆料56。以及第四打印头49的储存器53装有胶凝剂57。图3示出了通过同时打印具有开孔结构的承载大孔网络41，并且用第一水凝胶42和包围第一水凝胶42的第二水凝胶43填充其而在打印台45上打印的植入物44。根据植入物的3D CAD模型进行大孔网络的打印以及用第一和第二水凝胶填充网络。第一水凝胶42可通过打印来自第二打印头47的第一预凝胶55的溶液或浆料，并添加来自第四打印头49的胶凝剂57而在大孔网络中形成。第二水凝胶43可通过打印来自第三打印头48的第二预凝胶56的溶液或浆料，并添加来自第四打印头的胶凝剂57而在大孔网络中形成，使得其包围第一水凝胶42。可以选择并形成第一和第二水凝胶，使得第二水凝胶比第一水凝胶降解得更快。在一些实施方案中，打印头46可配置成打印丝而不是粒料54。

在一些实施方案中，并且参考图5A至5C，植入物可以被打印，使得所有三种水凝胶均与胸壁接触。在该实施方案中，当植入物植入时，每种水凝胶均与胸壁接触。在一些实施方案中，植入物可以被打印，使得第二水凝胶120包围第一水凝胶110，除了在植入物100的后部区140中，其中水凝胶将与胸壁接触之外。在一些实施方案中，一种或两种水溶性聚合物可以替代水凝胶中的一种或两种。例如，可通过3D打印水溶性聚合物(例如聚乙烯醇)而不是第二水凝胶120来制备植入物，以包围第一水凝胶110。例如，聚乙烯醇可以在205℃至220℃的挤出温度下由聚乙烯醇丝进行3D打印。在一些实施方案中，植入物可以被打印，其中除了在植入物100的后部140处之外，植入物包含包围第二水凝胶120的第三水凝胶130和包围第一水凝胶110的第二水凝胶。在一些实施方案中，一种、两种或三种水溶性聚合物可以替代水凝胶110、120和130中的一种或更多种。

在一些实施方案中，并且参考图6A至6C，植入物200的所有水凝胶(210、220、230)存在于植入物的后部区240。在一些实施方案中，一种或更多种水溶性聚合物可以替代水凝胶中的一种或更多种。

在一些实施方案中，当将植入物植入患者中时，植入物的所有水凝胶(210、220、230)、或者植入物的一种或更多种水溶性聚合物可与胸壁接触。

在一些实施方案中，植入物可以至少部分地填充有水凝胶和/或水溶性聚合物，而不使用3D打印。

在一些实施方案中，植入物通过以下来制备：将具有开孔结构的承载大孔网络浸入预凝胶的溶液或浆料中，允许预凝胶渗入大孔网络，除去预凝胶的溶液或浆料，以及将预凝胶进行交联。在一些实施方案中，预凝胶通过暴露于光来进行光交联以在大孔网络内形成水凝胶。

图4A至C示出了在一个实施方案中植入物如何通过以下来制备：首先允许预凝胶渗入大孔网络，并随后交联预凝胶以提供至少部分地填充有水凝胶的大孔网络。图4A示出了烧杯60的截面的侧视图，其包含植入物62的承载大孔网络61。承载大孔网络可以例如通过本文中所述的3D打印来制备。如图4B中所示的，烧杯可填充有浸没或覆盖大孔网络61的预凝胶64的溶液或浆料。将烧杯放置在振荡器63上，并摇动以促进预凝胶扩散到大孔网络中，如通过图4B中箭头65的方向所示。一旦预凝胶扩散到大孔网络中，则将剩余的预凝胶溶液或浆料从烧杯中去除。图4C示出了在网络已浸入预凝胶的溶液或浆料中并且溶液或浆料被去除之后填充有预凝胶66的大孔网络61。然后保留在大孔网络61中的预凝胶66可以被交联以在大孔网络中形成水凝胶。在图4C中示出的实例中，通过将预凝胶66暴露于光67而交联预凝胶。在一个替代实施方案中，可通过向预凝胶中添加胶凝剂而交联预凝胶66。在图4A至C中示出的方法最适合于制备包含填充有一种水凝胶的大孔网络的植入物，并且优选适合于制备具有可光交联水凝胶的植入物。在一些实施方案中，可光交联的预凝胶包括降冰片烯衍生的基于透明质酸的预凝胶。这些预凝胶可以交联，例如，通过在存在二硫醇交联剂的情况下暴露于波长为320至390nm的UV光。

C.植入物的特性

在一个实施方案中，植入物的机械特性被设计成使得植入物的机械特性接近乳房组织的机械特性。在一些实施方案中，植入物的机械特性被设计成使得植入物的包含承载大孔网络的增强基质的机械特性接近乳房组织的机械特性。

在一些实施方案中，植入物或植入物的大孔网络在5％至15％应变下的压缩模量为0.1kPa至10Mpa，更优选为0.3kPa至1MPa，并且甚至更优选为3kPa至200kPa。在一些实施方案中，植入物或大孔网络的压缩模量允许植入物在施加压缩力时被压缩，但在压缩力被移除时从压缩恢复。

在另一个实施方案中，植入物或植入物的大孔网络在5％至15％应变下的压缩模量为乳房组织的压缩模量的±50％。在另一些实施方案中，植入物或大孔网络在5％至15％应变下的压缩模量为腺组织、脂肪组织、皮肤、胸肌筋膜或乳房组织的压缩模量的±50％，更优选±25％。

在一些实施方案中，乳房植入物的大孔网络中存在的丝由聚合物组合物形成。所述聚合物组合物优选具有以下特性中的一者或更多者：(i)大于100％的断裂伸长率；(ii)大于200％的断裂伸长率；(iii)60℃或更高的熔融温度；(iv)高于100℃的熔融温度；(v)低于0℃的玻璃化转变温度；(vi)-55℃至0℃的玻璃化转变温度；(vii)低于300MPa的拉伸模量；以及(viii)高于25MPa的拉伸强度。

在一些实施方案中，乳房植入物的大孔网络中存在的丝具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1N至200N、1N至100N或者2N至50N的断裂载荷；(ii)10％至1,000％，更优选25％至500％，并且甚至更优选大于100％或200％的断裂伸长率；以及(iii)0.05MPa至1,000MPa，并且更优选0.1MPa至200MPa的弹性模量。

在一些实施方案中，植入物的大孔网络可以具有各向异性的特性。即，大孔网络可以在不同的方向上具有不同的特性。例如，大孔网络可以在一个方向上具有第一压缩模量，并且在第二方向上具有不同的第二压缩模量。在一些实施方案中，相对于植入物在植入乳房中时从侧面到中间方向测量的特性，乳房植入物的大孔网络可以在从植入物的前顶部到前底部的方向上具有不同的特性。

为了允许组织向内生长到植入物的大孔网络中，大孔网络应具有足够长的强度保持率，以允许细胞和血管侵入植入物的大孔网络并增殖。在一些实施方案中，植入物的大孔网络在2周时的强度保持率为至少25％，更优选在2周时为至少50％，并且甚至更优选在4周时为至少50％。在另一些实施方案中，植入物的大孔网络被设计成支撑作用在植入物上的机械力，并允许机械力从大孔网络稳定转移至再生宿主组织。特别地，植入物的大孔网络被设计成支撑作用在植入物上的机械力，并允许机械力从大孔网络稳定转移至新的宿主组织。

D.植入物的另一些特征

植入物、增强基质或植入物的大孔网络可以用剪刀、刀片、其他锐利的切割工具或热的刀进行修剪或切割，以提供期望的植入物或大孔网络形状。还可以使用激光切割技术将植入物或大孔网络切割成期望的形状。这在基于丝的植入物成形方面可能是特别有利的，因为该技术是通用的，并且重要的是该技术可以提供没有尖锐边缘的成形的植入物和大孔网络。

植入物可包含缝合凸片，使得使用例如缝合线和或钉，植入物能够被锚固在体内。凸片的数量可以变化。在一个实施方案中，凸片的数量将取决于施加在植入物上的载荷。当植入物较重或体积较大时，较大数量的凸片可能是期望的。在一些实施方案中，植入物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个凸片或更多个凸片。在一些实施方案中，植入物优选包含4个或更多个凸片，优选4个至12个凸片，以便将乳房植入物锚固至胸壁。凸片的尺寸优选为0.5cm×0.5cm至5cm×4cm，并且更优选2cm×2.5cm。附接至植入物的凸片必须在体内具有足够的强度保持率以抵抗机械载荷，并允许组织充分向内生长到植入物中，以便防止植入物在植入之后的后续运动。在一个优选实施方案中，附接至植入物的凸片的缝合线拔出强度大于10N，并且更优选大于20N。

E.植入物涂层和填充物

植入物包含大孔网络，其中有穿过植入物的连续路径，当水凝胶和/或水溶性聚合物降解时，所述连续路径促进并允许组织向内生长到网络结构中。连续路径还允许整个大孔网络结构涂覆有以下中的一种或更多种：细胞、干细胞、脂肪细胞(fat cell)、脂肪细胞(adipose cell)、组织、胶原蛋白、添加剂和生物活性剂。

具有低填充密度(例如，小于60％、或5％至25％)的大孔网络是优选的，因为其为组织向内生长提供了大的空隙空间。

在一些实施方案中，植入物被制造成具有涂层和或者增强基质或大孔网络的部分或全部用作载体。例如，大孔网络可通过用以下中的一种或更多种填充大孔网络的一些或全部空隙空间进行制造：细胞和组织，包括自体移植物、同种异体移植物或异种移植物组织和细胞，以及血管蒂。可以插入到植入物的大孔网络的空隙空间中并被涂覆在网络表面上的细胞的一些实例包括脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。在一些实施方案中，血管蒂可以插入到植入物的大孔网络的空隙空间中。在一些实施方案中，植入物可以用一种或更多种生物活性剂进行部分或完全地涂覆。可以涂覆在植入物的大孔网络上的特别优选的生物活性剂包括胶原蛋白和透明质酸或其衍生物。在另一些实施方案中，植入物或植入物的大孔网络可以用一种或更多种抗生素进行涂覆。

IV.用于将植入物植入的方法

在一些实施方案中，将植入物植入到体内。优选地，将植入物植入到重建、重塑、修复和或再生的部位中。在一个优选实施方案中，将植入物植入在患者的乳房中。在一个优选实施方案中，在植入之后并且当水凝胶和/或者水溶性聚合物降解时，结缔组织和或脉管系统将侵入植入物的大孔网络。在一个特别优选的实施方案中，植入物包含可吸收材料，并且结缔组织和或脉管系统也将侵入其中水凝胶和/或水溶性聚合物已降解(并且最终其中大孔网络已被吸收)的空间。大孔网络的孔可以在植入之前或更优选地在植入之后被细胞定殖，并且植入物的大孔网络的孔被组织、血管或其组合侵入。

植入物的大孔网络可以在植入之前或植入之后被移植细胞、干细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和或组织涂覆或填充。在一些实施方案中，在植入之前或植入之后，用分化细胞涂覆植入物的大孔网络。分化细胞具有特定的形式和功能。一个实例是脂肪细胞。在一些实施方案中，通过在植入之前或之后注射，并且优选通过使用不损坏植入物的大孔网络的针，用细胞充填植入物的大孔网络。在植入之前，也可以用血小板、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶、水溶性聚合物和生物活性剂涂覆或填充植入物的大孔网络。在一个实施方案中，在植入之前可以例如通过将植入物浸入在抗生素的溶液中而用抗生素涂覆植入物的大孔网络。

可以使用植入物以将自体细胞和组织递送至患者乳房。自体组织可以优选为以下中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞和干细胞。

植入物可用于将脂肪组织递送到患者中。在一个特别优选的实施方案中，在植入物植入之前或植入之后来制备自体脂肪组织，并且在植入物植入之前或植入之后将自体脂肪组织注射或以另一些方式插入到植入物的大孔网络中或者涂覆在植入物的大孔网络上。自体脂肪组织优选通过在患者身体上的供体部位处吸脂进行制备。在离心之后，然后将包含脂肪细胞的脂质相与血液元素分离，并且在植入之前与植入物的大孔网络组合，或者在植入之后注射或以另一些方式插入到植入物的大孔网络中。在一个实施方案中，植入物的大孔网络注射有或填充有体积占大孔网络总体积的1％至50％，并且更优选大孔网络总体积的1％至20％的脂肪抽吸物。

在另一个实施方案中，在将脂肪抽吸物添加至植入物的大孔网络之前，可以将从患者获取的脂肪抽吸物脂肪组织与生物或合成基质(例如非常小的纤维或颗粒)混合。在该实施方案中，所添加的基质用于保持或结合脂肪微球，并将脂肪微球分散和保留在植入物的大孔网络内。在一些实施方案中，使用所添加的基质可以有助于防止可导致坏死的脂肪积聚，和或有助于提高植入物的血管化。

在另一个实施方案中，从患者获取血管蒂或其他组织块，并将其插入到植入物中。在将植入物植入之前，可以将蒂或其他组织块插入到植入物中，并随后将具有蒂或其他组织块的植入物植入在患者中，或者在将植入物植入在患者中之后将蒂或其他组织块插入到植入物中。

在一个实施方案中，将植入物植入并固定在两个乳房中。在一些实施方案中，在乳房固定术和增大操作，包括修正操作期间，将植入物植入在患者中。在一个特别优选的实施方案中，将植入物植入在已经历过以下的患者中：(i)乳房切除术，(ii)乳房提升并且需要增大，(iii)乳房缩小并且需要对缩小的乳房进行支撑、提升或重塑，或者(iv)先前的硅树脂或盐水乳房植入物手术并期望移除硅树脂或盐水植入物，并且随后的乳房重建将提供更饱满或更大尺寸的乳房。也可以将植入物植入在乳房手术患者中，以增加乳房远离胸部的突出度，并且任选地在植入之后将另外的脂肪移植物体积添加至植入物，以增加突出度。可以在将植入物植入之后，将另外的脂肪移植物体积立即添加至植入物，但也可以在访视时添加。例如，可以在植入植入物之后数天、数周或数月的一个或更多个时机时向植入物添加另外的脂肪移植物体积。本文中所述的操作也可以通过移除乳房组织、切除并重新分配乳房组织来进行。

在一个实施方案中，将植入物植入在乳房中的方法包括至少以下步骤：(i)制造至少一个切口以进入患者的乳房组织，(ii)将乳房的皮肤和皮下筋膜与乳房丘分离，(iii)将植入物定位在乳房的乳房丘上，(iv)将植入物固定至乳房的乳房丘周围的组织，以及(v)将乳房中的切口闭合。该方法还可包括以下步骤中的一者或更多者：(a)制备脂肪抽吸物样品，并在将植入物植入之前用样品涂覆或填充植入物，(b)制备脂肪抽吸物样品，并在将植入物植入之后优选通过将样品注射到植入物中而用样品涂覆或填充植入物，(c)在将植入物植入之前或植入之后，将血管蒂插入到植入物中，以及(d)将植入物缝合或钉合(stapling)在适当的位置。在一个优选实施方案中，将植入物植入在腺下、胸下或胸前位置。在一些实施方案中，将植入物缝合至乳房丘周围的组织，并且甚至更优选缝合至乳房丘下面的胸肌周围的筋膜。在另一个实施方案中，植入物包含凸片，并且凸片被缝合至乳房丘周围的组织。

在植入之前或植入之后，还可以用除脂肪移植物之外的细胞和组织以及用细胞因子、血小板和胞外脂肪基质蛋白对植入物的增强基质或大孔网络进行涂覆或填充。例如，可以用软骨或真皮移植物对植入物的增强基质或大孔网络进行涂覆或填充。也可以用另一些组织细胞(例如经遗传改变以包含用于治疗患者疾病的基因的干细胞)对植入物的大孔网络进行涂覆或填充。

在一个实施方案中，植入物具有允许其通过微创方式经由小切口进行递送的特性。例如，可以将植入物设计成使得可以将植入物卷起、折叠或压缩，以允许经由小切口进行递送。该微创方法可以降低患者的发病率，瘢痕和感染的机会。在一些实施方案中，植入物具有三维形状和允许其在经由切口递送并进入适当尺寸的解剖组织平面之后在无辅助下恢复其原始三维形状的形状记忆特性。例如，植入物可通过将植入物卷成小直径的圆柱形形状而暂时地变形，使用插入器递送，并随后允许在体内无辅助地恢复其原始三维形状。在一些实施方案中，植入物是可压缩的，并且可以通过漏斗(例如Keller漏斗)递送到乳房中。在一些实施方案中，植入物可通过漏斗递送到乳房中，其中所述漏斗的颈直径(漏斗的最窄部分)为1至3英寸，并且更优选为1.5至2.5英寸。在一些实施方案中，植入物可通过颈直径为1至3英寸的漏斗进行递送，并且在通过漏斗的颈递送到乳房中之后恢复植入物体积的至少70％。在一些实施方案中，植入物具有压缩模量以允许通过颈直径为1至3英寸的漏斗递送植入物，并且植入物能够在通过漏斗的颈之后恢复植入物体积的至少70％。

Claims (41)

1.乳房植入物，其包含增强基质，其中所述植入物包含表面、芯部、用于放置在患者的胸壁上的后部区、与所述后部区相对的前部区，所述前部区包含用于放置在乳房的下极中的前底部、用于放置在所述乳房的上极中的前顶部、以及用于放置在所述患者的皮肤下的前部中间区域，并且其中所述增强基质包含具有开孔结构的承载大孔网络，所述承载大孔网络至少部分地填充有一种或更多种可降解水凝胶、可降解水溶性聚合物或其组合。

2.权利要求1所述的植入物，其中所述增强基质包含第一水凝胶和第二水凝胶，其中所述第二水凝胶包围所述第一水凝胶，或者所述增强基质包含第一水溶性聚合物和第二水溶性聚合物，其中所述第二水溶性聚合物包围所述第一水溶性聚合物，或者所述增强基质包含第一水凝胶和第二水溶性聚合物，其中所述第一水凝胶包围所述第二水溶性聚合物或所述第二水溶性聚合物包围所述第一水凝胶。

3.权利要求2所述的植入物，其中所述增强基质包含第一水凝胶和第二水凝胶，并且其中所述第二水凝胶在体内比所述第一水凝胶降解得更快，或者其中所述增强基质包含第一水溶性聚合物和第二水溶性聚合物，并且其中所述第二水溶性聚合物在体内比所述第一水溶性聚合物降解得更快，或者其中所述增强基质包含第一水凝胶和第二水溶性聚合物，并且其中所述第一水凝胶和第二水溶性聚合物中的一者比所述第一水凝胶和所述第二水溶性聚合物中的另一者降解得更快。

4.权利要求3所述的植入物，其中所述增强基质包含第一水凝胶和第二水凝胶，其中所述植入物还包含第三水凝胶，并且其中所述第二水凝胶被所述第三水凝胶包围，并且其中所述第三水凝胶在体内比所述第二水凝胶降解得更快。

5.权利要求1所述的植入物，其中所述承载大孔网络具有以下特性中的一者或更多者：在30％应变下压缩强度为至少0.1kgf，在5％至15％应变下压缩模量为0.1kPa至10MPa，以及损耗模量为0.3kPa至100kPa。

6.权利要求1所述的植入物，其中所述植入物具有泪珠形状、解剖学形状、圆形形状、穹顶状形状，或其中所述植入物的前底部具有凸形外表面。

7.权利要求1所述的植入物，其中所述植入物还包含用于使组织插入到所述植入物中的开口。

8.权利要求1所述的植入物，其中所述植入物还包含包封所述增强基质的外壳体。

9.权利要求1所述的植入物，其中所述植入物还包含一个或更多个锚固件、紧固件或凸片，以将所述植入物固定在所述乳房中。

10.权利要求1所述的植入物，其中所述承载大孔网络是可降解的或者包含一种或更多种可吸收聚合物。

11.权利要求10所述的植入物，其中所述一种或更多种可吸收聚合物包含选自以下组的一种或更多种单体或者由选自以下组的一种或更多种单体制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、3-羟基辛酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和己二酸，或者其中所述聚合物组合物包含聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物、或者聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。

12.权利要求1所述的植入物，其中所述承载大孔网络包含丝、纤维、支柱、织物、非织造物、泡沫、层合体、或者相分离或颗粒浸出的结构。

13.权利要求12所述的植入物，其中所述丝、纤维或支柱具有以下特性中的一者：高于25MPa的拉伸强度、低于300MPa的拉伸模量、大于100％的断裂伸长率、60℃或更高的熔融温度、低于0℃的玻璃化转变温度、10μm至5mm的平均直径或宽度、0.1至200N的断裂载荷以及0.05MPa至1,000MPa的弹性模量。

14.权利要求12所述的植入物，其中所述承载大孔网络是可吸收的。

15.权利要求1所述的植入物，其中所述可降解水凝胶中的一种或更多种或者所述水溶性聚合物中的一种或更多种比所述具有开孔结构的承载大孔网络降解得更快。

16.权利要求1所述的植入物，其中所述具有开孔结构的承载大孔网络包含单胞，并且其中所述单胞选自以下形状中的一种或更多种：(i)四面体、长方体、五面体、六面体、七面体、八面体、二十面体、十面体、十二面体、十四面体，及其棱柱、反棱柱和截头多面体；(ii)细长的多面体；(iii)具有4、6、8、12或20个面的形状；以及(iv)菱形十二面体。

17.权利要求1所述的植入物，其中所述植入物还包含自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、透明质酸、胶原蛋白、抗微生物剂、抗生素、生物活性剂和诊断装置。

18.制造权利要求1所述的乳房植入物的方法，其中具有开孔结构的承载大孔网络通过由3D打印聚合物组合物形成丝的大孔网络来制造。

19.权利要求18所述的方法，其中所述大孔网络包含单胞，并且其中所述单胞选自以下形状中的一种或更多种：(i)四面体、长方体、五面体、六面体、七面体、八面体、二十面体、十面体、十二面体、十四面体，及其棱柱、反棱柱和截头多面体；(ii)细长的多面体；(iii)具有4、6、8、12或20个面的形状；以及(iv)菱形十二面体。

20.权利要求18所述的方法，其中所述方法还包括将第一水凝胶或第一水溶性聚合物中的至少一者加载到所述大孔网络中。

21.权利要求20所述的方法，其中所述方法还包括将第二水凝胶或第二水溶性聚合物中的至少一者加载到所述大孔网络中，使得所述第二水凝胶或所述第二水溶性聚合物包围所述第一水凝胶或所述第一水溶性聚合物，并且任选地，将第三水凝胶或第三水溶性聚合物中的至少一者加载到所述大孔网络中，使得所述第三水凝胶或所述第三水溶性聚合物包围所述第二水凝胶或第二水溶性聚合物。

22.权利要求18所述的方法，其中所述丝的大孔网络通过以下形成：基于挤出的增材制造、选择性激光熔融、熔融沉积成型、熔丝制造、熔融挤出沉积、使用凝固浴对聚合物浆料或溶液进行打印、以及使用黏合溶液和聚合物粉末颗粒进行打印。

23.权利要求18所述的方法，其中所述植入物使用具有两个或更多个打印头的3D打印机来形成，其中所述具有开孔结构的承载大孔网络通过使用第一打印头从聚合物组合物打印所述网络来形成，并且使用第二打印头打印第一水凝胶或第一水溶性聚合物中的至少一者，使得其位于所述大孔网络中。

24.权利要求23所述的方法，其中所述3D打印机包含第三打印头，并且所述第三打印头用于在所述大孔网络中打印第二水凝胶或第二水溶性聚合物中的至少一者，使得其包围所述第一水凝胶或所述第一水溶性聚合物。

25.权利要求23和24所述的方法，其中所述植入物使用基于溶液或基于浆料的打印来打印所述第一水凝胶和第二水凝胶或者第一水溶性聚合物和第二水溶性聚合物而形成。

26.权利要求18至25所述的方法，其中所述大孔网络具有以下特性中的一者或更多者：在30％应变下压缩强度为至少0.1kgf，在5％至15％应变下压缩模量为0.1kPa至10MPa，以及损耗模量为0.3kPa至100kPa。

27.在乳房中植入权利要求1所述的植入物的方法，其包括：(i)制造至少一个切口以进入患者的乳房组织，(ii)将所述乳房的皮肤和皮下筋膜与乳房丘分离，(iii)将所述植入物定位在腺下、胸下或筋膜下，(iv)将所述植入物固定至邻近的组织，以及(v)将所述乳房中的切口闭合。

28.权利要求27所述的方法，其还包括在将所述植入物植入所述患者中之前或将所述植入物植入所述患者中之后的一个或更多个时机时将以下中的一种或更多种涂覆或注射到所述植入物中：自体脂肪、脂肪抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸或其衍生物、胶原蛋白、抗微生物剂、抗生素和生物活性剂。

29.权利要求27所述的方法，其还包括将血管蒂或其他组织块插入到所述植入物中。

30.植入物，其包含本文中所述的增强大孔网络。

31.制造包含本文中所述的大孔增强网络的植入物的方法。

32.乳房植入物，其包含限定多个互连空隙的增强大孔网络；以及适于暂时占据第一组空隙直至组织在其中生长的第一组牺牲性空隙占据物，其中所述第一组牺牲性空隙占据物由水凝胶、水溶性聚合物或其组合中的至少一者形成。

33.权利要求32所述的乳房植入物，其还包含布置成包围所述第一组空隙的第二组空隙，以及适于暂时占据所述第二组空隙直至组织在其中生长的第二组牺牲性空隙占据物，并且其中所述第二组空隙占据物可在所述第一组空隙占据物之前被吸收。

34.权利要求33所述的乳房植入物，其中所述第一组牺牲性空隙占据物是第一水凝胶。

35.权利要求34所述的乳房植入物，其中所述第一组牺牲性空隙占据物和第二组牺牲性空隙占据物以及大孔网络通过3D打印被制造并布置在一起以形成所述植入物。

36.权利要求34所述的乳房植入物，其中所述第二组牺牲性空隙占据物是第二水凝胶。

37.权利要求36所述的乳房植入物，其中所述第二组牺牲性空隙占据物在所述第一组空隙占据物之前被吸收，并且所述大孔网络在所述第一组空隙占据物降解之后完全降解。

38.权利要求37所述的乳房植入物，其中第一组空隙占据物在植入乳房中的一年内被吸收。

39.在乳房中植入权利要求1所述的植入物的方法，其包括通过漏斗将所述植入物递送到所述乳房中。

40.乳房植入物，其包含增强基质，其中所述植入物包含表面、芯部、用于放置在患者的胸壁上的后部区、与所述后部区相对的前部区，所述前部区包含用于放置在乳房的下极中的前底部、用于放置在所述乳房的上极中的前顶部、以及用于放置在所述患者的皮肤下的前部中间区域，其中所述增强基质包含具有开孔结构的承载大孔网络，其中所述增强基质包含至少第一水凝胶或第一水溶性聚合物、和至少第二水凝胶或第二水溶性聚合物，其中除了在所述植入物的后部区之外，所述第二水凝胶或第二水溶性聚合物包围所述第一水凝胶或所述水溶性聚合物。

41.权利要求40所述的乳房植入物，其中所述第一水凝胶或第一水溶性聚合物包含第一水凝胶，并且所述第二水凝胶或水溶性聚合物包含第二水溶性聚合物。