KR20240021781A - 유두 재건 보형물 - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/04—Materials or treatment for tissue regeneration for mammary reconstruction
Abstract
흡수성 보형물은 재생된 조직으로 유두를 재건하여 미적 만족도를 개선시키도록 사용될 수 있다. 보형물은, 예를 들어 전체 유방 절제술 및 유방 재건 후 유두를 재건하기 위한 성형 수술 절차에 사용하기에 특히 적합하다. 보형물은 흡수성 메시 및/또는 건식 방사 시트로부터 형성될 수 있다.
Description
관련 출원
외국 우선권 이익은 2021년 5월 11일자로 출원된 미국 출원 제63/187010호의 35 U.S.C. § 119(a)-(d) 또는 35 U.S.C. § 365(b) 하에 주장된다.
발명의 분야
본 발명은 전반적으로 수술용 보형물에 관한 것으로, 보다 상세히는 유두 재건에 적절한 3차원 다공성 보형물에 관한 것이다.
특정 유방 절제술 시술 후 유두 재건은, 수술이 환자에게 미적 및 정신사회적 이점을 제공할 수 있기 때문에 일부 환자에 대한 유방암 치료의 중요한 구성요소가 되었다.
유방의 유두 외관을 재현하는 데는 여러 옵션이 이용 가능하다. 이들 옵션은, 예를 들어 환자의 피부에 일시적으로 고정될 수 있는 실리콘 기반 재료로 제조된 인공 유두를 포함한다. 그러나, 이러한 보철물은 시간 경과에 따라 마모되고, 인공적인 것으로 인식되는 일시적 접착제로 부착된 외부 디바이스이다.
대안적으로, 유두는 환자 자신의 조직을 사용하여 외과적으로 재건될 수 있거나, 보형물을 사용하여 재건될 수 있다.
수술로 생성된 유두는 영구적이고 보다 자연스러운 느낌을 주지만, 통상적으로 적절한 조직을 채취하기 위해서는 공여자 피부와 2차 수술이 필요하다. 또한, 반대쪽 유두와 일치해야 할 때 어려울 수 있는 적절한 크기, 돌출 및 형상을 갖는 대체 유두를 외과의가 구성해야 한다.
환자로부터 유두 재건을 위해 적절한 조직을 채취할 필요성을 회피하도록 여러 유두 재건 보형물이 개발되었다.
Edwards의 US20210052774호는 무세포 조직 기질 및 3차원 생물학적 스캐폴드로부터 유래된 유두 재건 보형물을 개시한다.
Spector의 WO2020081806호는 외부 생체적합성 스캐폴드에 의해 둘러싸인 분쇄된 또는 제스트된 연골을 포함하는 유두 재건용 수술용 보형물을 개시한다.
Choi의 WO2020230997호는 원주형 본체와 주 본체 부분을 갖는 2륜 복합재를 포함하는 유두 유륜 복합체(nipple areolar complex)(NAC)의 재건을 위한 보형물을 개시한다.
Dempsey의 미국 제2013/0211519호는 개조 가능한 세포외 기질 재료, 예컨대 포유 동물 또는 다른 조직 소스로부터 시트 형태로 분리된 세포외 기질 시트를 포함하고, 롤링 및/또는 몰딩에 의해 구성되어 형상화된 보형물을 제공하는 개조 가능한 보형물을 개시한다.
Collins의 미국 제2016/0243286호는 세포, 스캐폴딩 및 임의로 영양분 및 성장 인자와 같은 기타 재료를 포함하는 유두 재건을 위한 조직 가공 구성을 개시한다.
상기에도 불구하고, 이식될 때, 특정의 바람직한 외관과 느낌을 갖는 새로운 조직을 생성할 수 있는 개선된 유두 재건 보형물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 명세서에 설명된 유두 보형물은 외과의가 전체 유방 절제술 및 유방 재건 후 유두-유륜 복합체(nipple-areola complex)(NAC)를 재건하고, 유방의 외관을 보강하며, 손실되거나 상실된 조직을 재건하고, NAC의 조직 구조를 보강하며, NAC의 연조직의 자연 느낌을 복원하고, NAC의 조직 재생, 복구, 및 재건을 돕기 위해 생물학적 및 합성 재료를 전달하는 데 도움이 된다.
실시예에서, 유두 보형물은 다공성이며, 조직 내성장을 위한 거대 다공성 네트워크를 제공하고, 콜라겐, 세포, 및 지방을 더 포함할 수 있다. 이식 후, 보형물은 결합 조직에 의해 침범되도록 설계되어, 잘 일체화된다. 실시예에서, 유두 보형물은 원통형 형상의 각각의 단부에 동일한 원주의 제1 및 제2 원형 베이스를 갖는 원통형 형상을 포함한다.
실시예에서, 보형물은 보형물의 원통형 형상의 제2 원형 베이스에 연결된 반구형 형상 또는 돔 형상을 더 포함한다.
실시예에서, 보형물은 거대 다공성 네트워크를 적어도 부분적으로 둘러싸는 쉘을 포함하고, 쉘은 원통형 형상의 각각의 단부에 제1 및 제2 원형 베이스를 갖는 원통형 형상, 및 원통형 형상의 제2 원형 베이스에 연결된 반구형 형상을 포함한다.
실시예에서, 보형물은 축의 일 단부에 있는 보형물의 제1 단부와 축의 반대쪽 단부에 있는 보형물의 제2 단부 사이에서 길이방향으로 측정된 높이(h)를 갖는 길이방향 축을 갖는다.
실시예에서, 쉘은 다공성이다.
실시예에서, 쉘은 보형물의 제1 단부에서 거대 다공성 네트워크를 둘러싸지 않는다.
실시예에서, 보형물은 플랜지를 더 포함한다. 플랜지는 보형물의 제1 단부에 위치된다. 플랜지는 플랜지가 원통형 형상의 원형 베이스로부터 돌출하도록 보형물의 원통형 형상보다 큰 원주를 갖는다. 실시예에서, 플랜지는 다공성이다. 실시예에서, 플랜지는 흡수성이다. 플랜지는 플랜지가 있는 보형물이 환자에게 이식될 때 유방 봉분 상에 그리고 보형물의 제2 단부 후방에 배치되도록 설계된다.
실시예에서, 유두 보형물은 개방 공극 구조를 갖는 내력 거대 다공성 네트워크를 포함한다.
실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 보형물의 쉘을 채우도록 형상화된다. 실시예에서, 거대 다공성 네트워크는 일 단부가 반구형 형상에 연결된 원통형 형상을 갖는다.
실시예에서, 거대 다공성 네트워크의 공극은 75 미크론 내지 10 mm, 보다 바람직하게는 100 미크론 내지 2 mm의 평균 직경 또는 평균 폭을 갖는다.
실시예에서, 보형물의 필라멘트는 다음 특성, 즉: 10 미크론 내지 5 mm의 평균 직경 또는 평균 폭, 0.1 내지 200 N의 파괴 하중, 10 내지 1,000%의 파단 연신율, 및 0.05 내지 1,000 MPa의 탄성 계수 중 하나 이상을 갖는다.
실시예에서, 보형물의 필라멘트는 표면 거칠기(Ra)를 갖게 형성된다. 표면 거칠기는 보형물에 대한 세포 부착과 조직 형성을 촉진한다. 표면 거칠기는 또한 이웃한 조직에 대한 보형물 부착을 촉진하고, 조직 내성장을 촉진하며, 이식 후 디바이스의 움직임을 방지하는 데 도움이 된다. 실시예에서, 보형물은 0.02 내지 75 미크론, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 또는 0.5 내지 30 미크론, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 30 미크론의 표면 거칠기를 갖는 필라멘트를 포함한다.
실시예에서, 보형물은 유두 재건에 사용하기에 적절한 형상과 크기를 갖는다. 실시예에서, 보형물의 높이(h)는 0.1 내지 2 cm, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5 cm, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 1 cm이다. 실시예에서, 보형물의 원통형 형상의 직경은 2 내지 10 mm, 보다 바람직하게는 4 내지 7 mm이다.
실시예에서, 거대 다공성 네트워크는 흡수성 폴리머를 포함한다. 실시예에서, 흡수성 폴리머는 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다: (i) 100%를 초과하는 파단 연신율; (ii) 200%를 초과하는 파단 연신율; (iii) 60℃ 이상의 용융 온도; (iv) 100℃보다 높은 용융 온도; (v) 0℃ 미만의 유리 전이 온도; (vi)-55℃ 내지 0℃의 유리 전이 온도; (vii) 300 MPa 미만의 인장 모듈러스; (viii) 25 MPa보다 더 높은 인장 강도. 실시예에서, 흡수성 폴리머는 글리콜리드, 락타이드, 글리콜산, 락트산, 1,4-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 3-히드록시부티르산, 3-히드록시부티레이트, 3-히드록시헥사노에이트, 4-히드록시부티르산, 4-히드록시부티레이트, 3-히드록시옥타노에이트, ε-카프로락톤, 1,4-부탄디올, 1,3-프로판 디올, 에틸렌 글리콜, 글루타르산, 말산, 말론산, 옥살산, 숙신산 또는 아디프산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 모노머를 포함하거나 이 모노머로 준비되거나, 흡수성 폴리머는 폴리-4-히드록시부티레이트(P4HB) 또는 그 공중합체, 또는 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS) 또는 그 공중합체를 포함한다. 실시예에서, 보형물은 P4HB 및 그 공중합체, 또는 PBS 및 그 공중합체를 포함하며, 가교되지 않는다. 실시예에서, PBS 폴리머 및 공중합체는 분지제, 가교제, 사슬 연장제, 및 반응성 혼합제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. PBS 및 P4HB 폴리머 및 공중합체는 동위원소적으로 농축될 수 있다. 실시예에서, 보형물을 준비하는 데 사용되는 폴리머는 GPC에 의해 결정된 폴리스티렌에 비교하여 50 내지 1,000 kDa, 보다 바람직하게는 90 내지 600 kDa, 더욱 더 바람직하게는 200 내지 450 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는다.
실시예에서, 보형물은 흡수성이다. 보형물은 바람직하게는 예측 가능한 분해 속도와 생체 내에서 예측 가능한 강도 유지를 갖는 폴리머 재료를 포함한다. 보형물이 흡수성인 경우, 보형물의 분해로 인해 조직이 보형물에 추가로 침범할 수 있으며, 이 프로세스는 보형물이 완전히 흡수될 때까지 계속될 수 있다.
실시예에서, 보형물은 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 주사 가능한 지방, 지방질 세포, 섬유모세포, 줄기 세포, 겔, 히드로겔, 히알루론산, 콜라겐, 항균제, 항생제, 및 생체 활성제 중 하나 이상을 더 포함한다.
실시예에서, 보형물은 이방성 특성을 가지며, 이는 보형물이 상이한 방향에서 상이한 특성을 갖는다는 것을 의미한다.
실시예에서, 보형물은 쉘이 없고, 임의로 보형물의 주연부 에지는, 예를 들어 미늘을 제거하고 보형물을 일반적으로 더 매끄럽게 하도록 처리된다. 에지는, 예를 들어 트리밍 또는 열 처리에 의해 처리될 수 있다.
실시예에서, 보형물은 새로운 조직이 보형물이 차지한 공간을 충전하게 할 만큼 충분히 오랫동안 강도를 유지함으로써, 보형물 이식 후 유두의 형상을 유지한다. 보형물은 환자 조직의 리모델링을 유도하여 유두를 형성한다. 보형물은 바람직하게는 이 천이 기간 동안 유두에 대한 지지를 제공한다. 유두 보형물의 형상은 조직 내성장을 보형물로 유도하고, 원하는 유두 형상을 생성하기 위해 장기간 동안 유지된다.
실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 분해성 폴리머로 적어도 부분적으로 충전된다. 분해성 폴리머는 바람직하게는 거대 다공성 네트워크보다 더 빠르게 열화된다. 실시예에서, 거대 다공성 네트워크는 히드로겔을 포함한다.
실시예에서, 보형물은 거대 다공성 흡수성 메시와 미세 다공성 건식 방사 시트를 포함한다. 실시예에서, 보형물은 거대 다공성 흡수성 메시를 원통형으로 롤링하여 보형물의 코어를 형성하고, 코어를 미세 다공성 건식 방사 시트로 랩핑하여 형성된다. 실시예에서, 거대 다공성 흡수성 메시는 편직 모노필라멘트 메시이다. 실시예에서, 모노필라멘트의 직경은 크기 5/0 또는 크기 6/0이다. 실시예에서, 메시 및 건식 방사 시트는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성된다.
실시예에서, 보형물은, 롤링되어 보형물의 원통형 코어를 형성하는 흡수성 건식 방사 시트, 및 보형물의 코어 둘레에 랩핑된 거대 다공성 메시를 포함한다. 실시예에서, 거대 다공성 메시는 편직 모노필라멘트 메시이다. 실시예에서, 모노필라멘트의 직경은 크기 5/0 또는 크기 6/0이다. 실시예에서, 메시 및 건식 방사 시트는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성된다.
실시예에서, 보형물은 거대 다공성 흡수성 메시 및 플랜지가 있는 원통형 형상을 형성하도록 절첩된 건식 방사 시트를 포함하며 흡수성 메시는 원통형 형상의 코어에 위치되고, 건식 방사는 보형물의 외부 표면 상에 위치된다. 실시예에서, 거대 다공성 메시는 편직 모노필라멘트 메시이다. 실시예에서, 모노필라멘트의 직경은 크기 5/0 또는 크기 6/0이다. 실시예에서, 메시 및 건식 방사 시트는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성된다.
실시예에서, 보형물은 보형물당 20 내독소 단위 미만의 내독소 함량을 갖는다.
실시예에서, 보형물은 멸균된 보형물이다. 보형물은 에틸렌 옥사이드, 전자 빔, 또는 감마선 조사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 멸균될 수 있다.
실시예에서, 유두 보형물을 제조하는 방법은 거대 다공성 네트워크를 폴리머 조성물로 코팅함으로써 쉘에 거대 다공성 네트워크를 적어도 부분적으로 둘러싸는 단계를 더 포함한다.
실시예에서, 보형물은 폴리머 편직 또는 직조 거대 다공성 직물의 제1 부분 및 폴리머 미세 다공성 부직포 또는 폼의 제2 부분을 포함하고, 제1 부분과 제2 부분은 원통형 본체 부분, 및 원통형 본체 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 형성하도록 구성된다.
실시예에서, 보형물은 편직 또는 직조 미세 다공성 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 공중합체의 제1 부분 및 방사 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체의 제2 부분을 포함한다. 제1 부분과 제2 부분은 원통형 본체 부분, 및 원통형 본체 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 형성하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 제1 부분은 보형물의 코어일 수 있고, 제2 부분은 코어를 둘러싼다. 몇몇 실시예에서, 플랜지 베이스는 적어도 부분적으로 돔 형상 단부의 반대쪽 보형물 단부에 제공된다.
실시예에서, 보형물은 베이스, 베이스로부터 돌출된 중공 원통형 부분, 및 베이스 반대쪽의 중공 원통형 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 갖는 외부 본체를 포함한다. 외부 본체는 내부 공동을 정의하고 내부 내력 본체는 내부 공동 내에 위치되어 내부 공동을 적어도 부분적으로 충전한다. 외부 본체와 내부 내력 본체 각각은 편직, 직조 또는 방사 흡수성 직물 중 적어도 하나로 형성된다. 실시예에서, 흡수성 직물은 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성된다.
실시예에서, 보형물은 베이스, 베이스로부터 돌출된 중공 원통형 부분, 및 베이스 반대쪽의 중공 원통형 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 갖는 외부 본체를 포함한다. 내력 본체는 베이스 및 베이스로부터 상향 돌출된 탄성 구조를 포함한다. 외부 본체는 내부 공동을 정의하고 탄성 구조는 내부 공동으로 돌출한다. 몇몇 실시예에서, 탄성 구조는 원통형 부분과 적어도 부분적으로 돔 형상 내에 위치된다. 몇몇 실시예에서, 반경방향에서 보았을 때 탄성 구조에 하나 이상의 간극이 있다. 몇몇 실시예에서, 탄성 구조는 클로버 잎 형상을 포함할 수 있는 다각형 형상을 갖는다. 다른 실시예에서, 탄성 구조는 시트 재료의 2개 이상의 인접한 권선을 포함하며, 인접한 권선은 그 사이에 간극을 가질 수 있거나 연속적일 수 있다. 탄성 구조는 내부 공동의 형상과 동일하거나 상이한 형상을 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 탄성 구조는 파형 표면을 갖는다.
실시예에서, 보형물은 원추 형상을 형성하도록 절첩된 거대 다공성 흡수성 메시를 포함한다. 실시예에서, 거대 다공성 흡수성 메시는 모노필라멘트 메시이다. 실시예에서, 2차원 거대 다공성 흡수성 메시는 절첩되어 3차원 거대 다공성 메시 유두 보형물을 형성한다. 실시예에서, 2차원 삼각형 거대 다공성 흡수성 메시는 원추 형상으로 절첩되고, 형상은, 예를 들어 열 밀봉, 재봉, 또는 접착에 의해 고정된다.
실시예에서, 보형물을 제조하는 방법은 다음 성분 중 하나 이상을 추가하는 단계를 포함한다: 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 주사 가능한 지방, 지방질 세포, 섬유모세포, 줄기 세포, 겔, 히드로겔, 히알루론산, 콜라겐, 항균제, 항생제, 및 생체 활성제. 실시예에서, 이들 성분은 코팅, 분무, 침지 또는 주사에 의해 거대 다공성 네트워크에 추가된다.
실시예에서, 보형물은, 환자를 절개하여 유두 보형물을 수용하도록 구성된 조직 인클로저를 생성하는 단계; 및 유두 보형물을 조직 인클로저에 삽입하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이식되며, 조직 인클로저는 유두 보형물 둘레에 합치하도록 구성된다. 실시예에서, 보형물을 이식하는 방법은, 에지가 합쳐질 때, 조직 플랩이 유두 보형물을 수용하기 위한 공극을 형성하여 조직 플랩의 내부 표면이 유두 보형물과 접촉하도록 절개부를 구성하여 대향 에지를 갖는 조직 플랩을 생성하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 보형물을 이식하는 방법은 CV-플랩 절개 경로, S-플랩 절개 경로, 또는 별-플랩 절개 경로로 절개하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 보형물은 보형물의 원통형 형상으로부터 돌출되는 플랜지를 포함하고, 보형물은 플랜지가 환자의 유방 봉분 상에 그리고 원통형 형상의 제2 단부 후방에 위치 설정된 상태로 환자에게 이식된다. 실시예에서, 보형물은 반구형 형상을 포함하고, 보형물은 반구형 형상이 환자의 피부에 인접하고 보형물의 나머지 부분 전방에 있도록 이식된다.
실시예에서, 보형물은 외과의에게 세포, 줄기 세포, 분화 세포, 지방 세포, 근육 세포, 혈소판, 조직, 지질 흡인물, 세포외 지방질 기질 단백질, 겔, 히드로겔, 히알루론산, 콜라겐, 생체 활성제, 약물, 항생제, 및 기타 물질을 이식 부위에 전달하는 수단을 제공하는 역할을 한다.
실시예에서, 연조직 체적 또는 조직 종괴를 대체 및/또는 증가시키기 위해 보형물이 이식될 수 있다.
본 발명의 이러한 이점 뿐만 아니라 다른 목적 및 이점은 첨부 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 거대 다공성 P4HB 모노필라멘트 편직 메시의 코어와 미세 다공성 P4HB 건식 방사 쉘을 갖게 형성된 유두 보형물의 사진이다.
도 1b는 도 1a에 도시된 유두 보형물의 대안적인 뷰를 도시하는 사진이다.
도 2는 미세 다공성 건식 방사 시트와 원통형으로 롤링된 거대 다공성 흡수성 메시의 복합재로 형성된 유두 보형물의 사진이다.
도 3은 3D 원추 형상을 형성하도록 절첩된 모노필라멘트 P4HB 메시의 2D 열 설정 시트로 형성된 유두 보형물의 사진이다.
도 4a 내지 도 4e는 열 성형된 메시 유두 보형물의 사진이다.
도 5는 느슨하게 롤링된 메시 내부 본체와 외부 메시 쉘의 사진이다.
도 6은 상대적으로 타이트하게 롤링된 메시 유두 보형물의 사진이다.
도 1b는 도 1a에 도시된 유두 보형물의 대안적인 뷰를 도시하는 사진이다.
도 2는 미세 다공성 건식 방사 시트와 원통형으로 롤링된 거대 다공성 흡수성 메시의 복합재로 형성된 유두 보형물의 사진이다.
도 3은 3D 원추 형상을 형성하도록 절첩된 모노필라멘트 P4HB 메시의 2D 열 설정 시트로 형성된 유두 보형물의 사진이다.
도 4a 내지 도 4e는 열 성형된 메시 유두 보형물의 사진이다.
도 5는 느슨하게 롤링된 메시 내부 본체와 외부 메시 쉘의 사진이다.
도 6은 상대적으로 타이트하게 롤링된 메시 유두 보형물의 사진이다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 발명에 다양한 변경 또는 수정이 이루어질 수 있고 등가물이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 대체될 수 있으므로 본 명세서에 기재된 특정 변형으로 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본 개시내용을 읽을 때 본 기술 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 설명되고 예시된 각각의 개별 실시예는 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 임의의 다른 여러 실시예의 피처로부터 쉽게 분리되거나 그 피처와 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 피처를 갖는다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 프로세스, 프로세스 동작(들) 또는 단계(들)를 본 발명의 목적(들), 사상 또는 범위에 적응시키기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정은 본 명세서에 이루어진 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 방법은 논리적으로 가능한 인용된 이벤트의 임의의 순서 뿐만 아니라 이벤트의 인용된 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값의 모든 개재 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 설명된 본 발명의 변형의 임의의 임의적인 피처는 독립적으로, 또는 본 명세서에 설명된 피처 중 임의의 하나 이상과 조합하여 기재되고 청구될 수 있음이 고려된다.
본 명세서에 언급된 모든 기존 주제(예를 들어, 간행물, 특허, 특허 출원 및 하드웨어)는 주제가 본 발명의 주제와 충돌할 수 있는 한에 있어서는(이 경우 본 명세서에 존재하는 것이 우선함) 제외하고 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
단수 항목에 대한 참조는 동일한 항목이 여러 개 존재할 가능성을 포함한다. 더 구체적으로, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 청구범위는 임의의 임의적인 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의한다. 따라서, 이 진술은 청구항 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등과 같은 배타적 용어 사용에 대한 선행 근거의 역할을 하도록 의도된다.
이해를 더욱 돕기 위해 다음의 정의가 아래에 기재되어 있다. 그러나, 본 명세서에 설명된 바와 같이 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다는 것을 또한 이해하여야 한다.
I. 정의
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 '흡수성'은 재료가 신체 내에서 분해되어, 분해 산물이 신체로부터 제거 또는 배설되는 것을 의미한다. 분해가 주로 가수분해로 인한 것이든 대사 프로세스에 이루어지는 것이든, 접두사 "생체"가 있거나 없는 "흡수성", "재흡수성", "분해성" 및 "침식성"이라는 용어는 신체에 의해 분해되고 점진적으로 흡수, 배설 또는 제거되는 재료를 설명하도록 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 일반적으로 사용될 때 "생체 활성제"는 치료제, 예방제 또는 진단제, 바람직하게는 숙주 조직의 치유 및 재생을 촉진하는 제제, 및 또한 감염을 방지, 억제 또는 제거하는 치료제를 지칭한다. "제제"는 이러한 단일 제제를 포함하며 또한 복수를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "생체 적합성"은 생체 내에서 보형물의 의도된 적용에 적절한 재료 또는 보형물에 대한 생물학적 반응을 의미한다. 이러한 물질의 임의의 대사 산물도 생체 적합성이어야 한다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "블렌드"는 2개 이상의 상이한 모노머로 형성된 공중합체와 달리 상이한 폴리머의 물리적 조합을 의미한다.
본 명세서에 사용될 때 "압축 모듈러스"는 20 mm min-1의 크로스헤드 속도에서 범용 테스트 기계를 이용하여 측정된다. 보형물은 부하와 맞물리도록 예하중을 받고 보형물의 길이방향 축을 따라 가해지는 하중으로 5 내지 15% 변형률로 압축된다. 임상적으로 관련된 반복 하중을 10회 반복하고, 처짐의 흡수에 의해 유발된 인공물, 및 시편의 정렬 또는 안착으로 인한 2차 반복 하중에 기초하여 압축 모듈러스가 계산된다. 압축 모듈러스는 또한 ASTM 표준 ASTM D1621-16 또는 ASTM D695-15를 사용하여 측정될 수 있다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "폴리-4-히드록시부티레이트의 공중합체"는 하나 이상의 상이한 히드록시산 단위를 갖는 4-히드록시부티레이트를 함유하는 임의의 폴리머를 의미한다. 공중합체는 동위원소적으로 농축될 수 있다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "폴리(부틸렌 숙시네이트)의 공중합체"는 1,4-부탄디올 및 숙신산 단위, 및 하나 이상의 상이한 디올 또는 이산 단위, 또는 히드록시산 단위를 함유하는 임의의 폴리머를 의미한다. 공중합체는 분지제, 가교제, 사슬 연장제, 및 반응성 혼합제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 공중합체는 동위원소적으로 농축될 수 있다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "내독소 함량"은 보형물 또는 샘플에 존재하는 내독소의 양을 지칭하며, LAL(limulus amebocyte lysate) 분석에 의해 결정된다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "분자량"은 달리 언급되지 않는 한, 수평균 분자량(Mn)이 아닌 중량 평균 분자량(Mw)을 지칭하며, 폴리스티렌에 대한 GPC에 의해 측정된다.
"폴리(부틸렌 숙시네이트)"는 1,4-부탄디올 단위와 숙신산 단위를 함유하는 폴리머를 의미한다. 폴리머는 분지제, 가교제, 사슬 연장제, 및 반응성 혼합제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 폴리머는 동위원소적으로 농축될 수 있다.
"폴리(부틸렌 숙시네이트) 및 공중합체"는 사슬 연장제, 결합제, 가교제 및 분지제 중 하나 이상으로 준비된 폴리머 및 공중합체를 포함한다.
본 명세서에서 일반적으로 사용될 때 "폴리-4-히드록시부티레이트"는 4-히드록시부티레이트 단위를 함유하는 단일 중합체를 의미한다. 이는 본 명세서에서 P4HB 또는 TephaFLEX® 생체 재료(매사추세츠주 렉싱톤 소재의 Tepha, Inc.에 의해 제조됨)로서 지칭될 수 있다. 폴리머는 동위원소적으로 농축될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 "연조직"은 경화되거나 석회화되지 않은 신체 조직을 의미한다. 연조직은 뼈와 치아 법랑질과 같은 경조직을 배제한다.
"강도 유지"는 물질이 인간이나 동물에 이식된 후 특정 기계적 특성을 유지하는 시간의 양을 의미한다. 예를 들어, 재흡수성 섬유나 스트러트의 인장 강도가 동물에 이식되었을 때 3개월에 걸쳐 절반으로 감소한다면, 3개월 후 섬유나 스트러트의 강도 유지는 50%가 된다.
본 명세서에서 사용될 때 "표면 거칠기"(Ra)는 평가 길이 내에 기록된 평균 라인으로부터의 프로파일 높이 편차의 절대값의 산술 평균이다.
II. 보형물 준비 재료
실시예에서, 보형물은 유두를 형성하거나, 유두의 형상을 변경하거나, 유두를 재건하거나, 유두를 수정하거나, 손상되었거나 수술로 제거된 유두를 대체하는 데 사용될 수 있다. 보형물은 유두 재건 중에 공여자 부위 수술에 대한 필요성을 제거할 수 있다. 보형물은 생체 적합성이며, 바람직하게는 생체 내에서 보형물이 분해됨에 따라 환자의 조직에 의해 대체될 수 있다. 보형물은 유두의 재건에 적절한 압축 모듈러스를 갖는다. 임의로, 보형물은 이식 전, 이식 중, 또는 이식 후 히드로겔, 생체 활성제, 자가 조직, 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 주사 가능한 지방, 지방질 세포, 섬유모세포, 및 줄기 세포로 코팅되거나 충전될 수 있다.
A. 보형물 준비용 폴리머
보형물의 거대 다공성 네트워크는 초고분자량 폴리에틸렌, 초고분자량 폴리프로필렌, 나일론, 폴리에스테르, 예컨대, 폴리(에틸렌)테레프탈레이트), 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리우레탄, 폴리(에테르-우레탄), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리올레핀, 및 폴리(에틸렌 옥사이드)를 비롯한 에틸렌과 프로필렌의 폴리머 및 공중합체를 포함하는 비분해성 열가소성 폴리머와 같은 영구 재료를 포함할 수 있다. 그러나, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 바람직하게는 흡수성 재료, 보다 바람직하게는 열가소성 또는 폴리머 흡수성 재료를 포함하며, 더욱 더 바람직하게는 보형물과 보형물의 거대 다공성 네트워크는 완전히 흡수성 재료로 제조된다.
바람직한 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 하나 이상의 흡수성 폴리머 또는 공중합체, 바람직하게는 흡수성 열가소성 폴리머 및 공중합체, 더욱 더 바람직하게는 흡수성 열가소성 폴리에스테르로 제조된다. 보형물의 거대 다공성 네트워크는, 예를 들어 글리콜산, 글리콜리드, 락트산, 락타이드, 1,4-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 3-히드록시부티르산, 4-히드록시부티레이트, 3-히드록시헥사노에이트, 3-히드록시옥타노에이트, ε-카프로락톤(폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤 포함)을 포함하는 폴리머, 글리콜산과 락트산의 공중합체, 예컨대 VICRYL®폴리머, MAXON® 및 MONOCRYL® 폴리머, 그리고 폴리(락타이드-코-카프로락톤); 폴리(오르토에스테르); 폴리무수물; 폴리(포스파젠); 폴리히드록시알카노에이트; 합성 또는 생물학적으로 준비된 폴리에스테르; 폴리카보네이트; 티로신 폴리카보네이트; 폴리아미드(합성 및 천연 폴리아미드, 폴리펩타이드, 및 폴리(아미노산) 포함); 폴리에스테르아미드; 폴리(알킬렌 알킬레이트); 폴리에테르(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, PEG 및 폴리에틸렌 옥사이드, PEO); 폴리비닐 피롤리돈 또는 PVP; 폴리우레탄; 폴리에테르에스테르; 폴리아세탈; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체; 폴리아세탈, 폴리케탈; 폴리인산염; (인 함유) 폴리머; 폴리포스포에스테르; 폴리알킬렌 옥살레이트; 폴리알킬렌 숙시네이트; 폴리(말레산); 실크(재조합 실크 및 실크 유도체 및 유사체 포함); 키틴; 키토산; 변형된 키토산; 생체 적합성 폴리사카라이드; 다른 생체 적합성 또는 생분해성 폴리머의 블록, 예를 들어 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 또는 폴리카프로락톤 및 랜덤 공중합체와 이들의 블록 공중합체를 포함하는 이들의 공중합체를 갖는 친수성 또는 수용성 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리머로 준비될 수 있다.
바람직하게는 보형물의 거대 다공성 네트워크는 이식 후 1개월 내지 24개월 기간, 보다 바람직하게는 3개월 내지 18개월 기간 내에 실질적으로 흡수되고, 적어도 2주 내지 6개월 동안 일부 잔류 강도를 유지하는 흡수성 폴리머 또는 공중합체로 준비된다.
폴리머 및 공중합체의 블렌드, 바람직하게는 흡수성 폴리머가 또한 보형물의 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용될 수 있다. 흡수성 폴리머의 특히 바람직한 블렌드는 글리콜산, 글리콜리드, 락트산, 락타이드, 1,4-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 3-히드록시부티르산, 4-히드록시부티레이트, ε-카프로락톤, 1,4-부탄디올, 1,3-프로판 디올, 에틸렌 글리콜, 글루타르산, 말론산, 옥살산, 숙신산, 아디프산, 또는 이들의 공중합체를 포함하는 폴리머를 포함하지만 이에 제한되지 않는 흡수성 폴리머로 준비된다.
특히 바람직한 실시예에서, 폴리-4-히드록시부티레이트(매사추세츠주 렉싱톤 소재의 Tepha의 P4HB™ 폴리머) 또는 그 공중합체가 보형물의 거대 다공성 네트워크를 제조하는 데 사용된다. 공중합체는 3-히드록시부티레이트와 같은 다른 히드록시산이 있는 P4HB, 및 글리콜산 또는 락트산 모노머가 있는 P4HB를 포함한다. 폴리-4-히드록시부티레이트는 생체 적합성 및 재흡수성인 강하고 유연한 열가소성 폴리에스테르(Williams 등, Poly-4-hydroxybutyrate(P4HB): a new generation of resorbable medical devices for tissue repair and regeneration, Biomed. Tech. 58(5):439-452 (2013))이다. 이식 시, P4HB는 모노머로 가수분해되고, 모노머는 크렙스 회로를 통해 이산화탄소와 물로 대사된다. 바람직한 실시예에서, P4HB 단일 중합체 및 그들의 공중합체는 중량 평균 분자량 Mw가 50 kDa 내지 1,200 kDa(폴리스티렌에 대한 GPC 기준), 더 바람직하게는 100 kDa 내지 600 kDa, 더욱 더 바람직하게는 200 kDa 내지 450 kDa 범위 내이다. 폴리머의 중량 평균 분자량은 50 kDa 이상인 것이 가공 및 기계적 특성에 대해 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 적어도 디올 및 이산을 포함하는 폴리머로부터 준비된다. 특히 바람직한 실시예에서, 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용되는 폴리머는 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS)이고, 여기서 디올은 1,4-부탄디올이고 이산은 숙신산이다. 폴리(부틸렌 숙시네이트) 폴리머는 다른 디올, 다른 이산 또는 그 조합과의 공중합체일 수 있다. 예를 들어, 폴리머는 1,3-프로판디올, 에틸렌 글리콜, 1,5-펜탄디올, 글루타르산, 아디프산, 테레프탈산, 말론산, 메틸숙신산, 디메틸숙신산, 및 옥살산 중 하나 이상을 더 포함하는 폴리(부틸렌 숙시네이트) 공중합체일 수 있다. 바람직한 공중합체의 예는 다음과 같다: 폴리(부틸렌 숙시네이트-코-아디페이트), 폴리(부틸렌 숙시네이트-코-테레프탈레이트), 폴리(부틸렌 숙시네이트-코-부틸렌 메틸숙시네이트), 폴리(부틸렌 숙시네이트-코-부틸렌 디메틸숙시네이트), 폴리(부틸렌 숙시네이트-코-에틸렌 숙시네이트) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트-코-프로필렌 숙시네이트). 실시예에서, 폴리머는 히드록시산을 더 포함하는 폴리(부틸렌 숙시네이트) 공중합체일 수 있다. 히드록시산의 예로는 글리콜산과 락트산이 있다. 폴리(부틸렌 숙시네이트) 폴리머 또는 공중합체는 또한 사슬 연장제, 결합제, 가교제 및 분지제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리(부틸렌 숙시네이트) 또는 그 공중합체는 말산, 트리메틸올 프로판, 글리세롤, 트리메식산, 시트르산, 글리세롤 프로폭실레이트, 및 타르타르산 중 하나 이상을 첨가함으로써 분지되거나 가교될 수 있다. 폴리(부틸렌 숙시네이트) 폴리머 또는 그 공중합체를 분지 또는 가교하기 위한 특히 바람직한 제제는 히드록시카르복실산 단위이다. 바람직하게는, 히드록시카르복실산 단위는 2개의 카르복실기 및 1개의 히드록실기, 2개의 히드록실기 및 1개의 카르복실기, 3개의 카르복실기 및 1개의 히드록실기, 또는 2개의 히드록실기 및 2개의 카르복실기를 갖는다. 하나의 바람직한 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 분지제 또는 가교제로서 말산을 포함하는 폴리(부틸렌 숙시네이트)로부터 준비된다. 이 폴리머는 말산, 숙신산-1,4-부탄디올-말산 코폴리에스터로 가교된 폴리(부틸렌 숙시네이트), 또는 말산으로 가교된 폴리(1,4-부틸렌 글리콜-코-숙신산)으로 지칭될 수 있다. 말산 및 기타 가교제, 결합제, 분지제 및 사슬 연장제에 대한 언급은 이들 제제로 준비된 폴리머를 포함한다는 것을 이해하여야 하고, 여기서 제제는 가공 동안 추가 반응을 겪었다. 예를 들어, 제제는 중합 중에 탈수를 받을 수 있다. 따라서, 폴리(부틸렌 숙시네이트)-말산 공중합체는 숙신산, 1,4-부탄디올 및 말산으로부터 준비된 공중합체를 지칭한다. 실시예에서, 폴리(부틸렌 숙시네이트)-말산 공중합체는 글리콜산 및 락트산과 같은 하나 이상의 히드록시산을 더 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 말산은 분지제 또는 가교제로서 사용되어, 말산으로 가교된 폴리[(부틸렌 숙시네이트)-코-아디페이트]로서 지칭될 수 있는 아디페이트와 폴리(부틸렌 숙시네이트)의 공중합체를 준비할 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, "폴리(부틸렌 숙시네이트) 및 공중합체"는 사슬 연장제, 결합제, 가교제 및 분지제 중 하나 이상으로 준비된 폴리머 및 공중합체를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 폴리(부틸렌 숙시네이트) 및 그 공중합체는 적어도 70 중량%, 더 바람직하게는 80 중량%, 더욱 더 바람직하게는 90 중량%의 숙신산 및 1,4-부탄디올 단위를 함유한다. 폴리(부틸렌 숙시네이트) 및 그 공중합체와 본 명세서에 설명된 다른 것을 포함하는 이산 및 디올을 포함하는 폴리머는, 폴리스티렌 표준에 대한 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography)(GPC)에 기초하여 바람직하게는 10,000 내지 400,000, 더 바람직하게는 50,000 내지 300,000, 더욱 더 바람직하게는 100,000 내지 200,000의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는다. 특히 바람직한 실시예에서, 폴리머 및 공중합체는 50,000 내지 300,000, 보다 바람직하게는 75,000 내지 300,000의 중량 평균 분자량을 갖는다. 하나의 바람직한 실시예에서, 거대 다공성 네트워크를 제조하는 데 사용되는 폴리(부틸렌 숙시네이트) 또는 그 공중합체는 하기 특성 중 하나 이상 또는 모두를 갖는다: 1.23-1.26 g/cm3의 밀도, -31℃ 내지 -35℃의 유리 전이 온도, 113℃ 내지 117℃의 융점, 2 내지 10 g/10분의 190℃/2.16 kgf에서의 용융 유량(MFR), 및 30 내지 60 MPa의 인장 강도.
다른 실시예에서, P4HB 및 그 공중합체와 PBS 및 그 공중합체를 비롯하여 보형물의 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용되는 본 명세서에 설명된 폴리머 및 공중합체는 알려진 수소, 탄소 및/또는 산소의 동위원소가 농축된 폴리머 및 공중합체를 포함한다. 수소는 1H(프로튬), 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함하는 3개의 자연 발생 동위원소를 갖고, 그 중 가장 흔한 것은 1H 동위원소이다. 폴리머 또는 공중합체의 동위원소 함량은, 예를 들어 폴리머 또는 공중합체가 특정 동위원소 또는 동위원소의 자연 비율보다 더 높은 비율을 함유하도록 농축될 수 있다. 폴리머 또는 공중합체의 탄소 및 산소 함량은 또한 13C, 17O 또는 18O를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 및 산소의 동위원소의 자연 비율보다 더 높게 함유하도록 농축될 수 있다. 탄소, 수소 및 산소의 다른 동위원소는 본 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있다. P4HB 또는 그 공중합체 또는 PBS 또는 그 공중합체에 농축된 바람직한 수소 동위원소는 중수소, 즉, 중수소화 P4HB 또는 그 공중합체 또는 중수소화 PBS 또는 그 공중합체이다. 중수소화 비율은 최대 적어도 1% 및 최대 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85% 또는 그 이상일 수 있다.
바람직한 실시예에서, P4HB 및 그 공중합체 및 PBS 및 그 공중합체를 포함하여 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용되는 폴리머 및 공중합체는 낮은 습기 함량을 갖는다. 이는 높은 인장 강도, 장기간의 강도 유지, 및 양호한 보관 수명을 갖는 보형물이 생산될 수 있음을 보장하는 데 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 보형물을 준비하는 데 사용되는 폴리머 및 공중합체는 1,000 ppm(0.1 중량%) 미만, 500 ppm(0.05 중량%) 미만, 300 ppm(0.03 중량%) 미만, 보다 바람직하게는 100 ppm(0.01 중량%) 미만, 더욱 더 바람직하게는 50 ppm(0.005 중량%) 미만의 습기 함량을 갖는다.
보형물을 준비하는 데 사용되는 조성물은 바람직하게는 낮은 내독소 함량을 갖는다. 바람직한 실시예에서, 내독소 함량은 폴리머 조성물로부터 제조된 보형물이 LAL(limulus amebocyte lysate) 분석에 의해 결정된 바와 같이 디바이스당 20 내독소 단위 미만의 내독소 함량을 갖도록 충분히 낮다. 일 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용되는 폴리머 조성물은 <2.5 EU/g의 폴리머 또는 공중합체의 내독소 함량을 갖는다. 예를 들어, P4HB 폴리머 또는 공중합체, 또는 PBS 폴리머 또는 공중합체는 <2.5 EU/g의 폴리머 또는 공중합체의 내독소 함량을 갖는다.
B. 첨가제
특정 첨가제는 보형물에, 바람직하게는 거대 다공성 네트워크를 제조하는 데 사용되는 폴리머 조성물에 혼입될 수 있다. 일 실시예에서, 이들 첨가제는 배합 프로세스 중에 본 명세서에 설명된 폴리머 또는 공중합체와 혼입되고 후속적으로 가공되어 거대 다공성 네트워크를 생성할 수 있는 펠릿을 생성한다. 필요한 경우, 가공에 사용되는 분말을 체질하여 최적의 입자 크기 범위를 선택할 수 있다. 다른 실시예에서, 첨가제는 용액 기반 프로세스를 사용하여 보형물의 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용되는 폴리머 조성물에 혼입될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 첨가제는 생체적합성이고, 더욱 더 바람직하게는 첨가제는 생체적합성 및 흡수성 둘 모두이다.
일 실시예에서, 첨가제는 핵형성제 및/또는 가소제일 수 있다. 이들 첨가제는 원하는 결과를 생성하기에 충분한 양으로 보형물의 거대 다공성 네트워크를 준비하는 데 사용되는 폴리머 조성물에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 이들 첨가제는 1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 핵형성제는 폴리머, 공중합체 또는 블렌드의 결정화 속도를 증가시키기 위해 혼입될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 거대 다공성 네트워크의 제조를 용이하게 하고, 거대 다공성 네트워크의 기계적 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 핵형성제는, 칼슘 시트레이트와 같은 유기산의 염, PHA 폴리머 및 공중합체의 폴리머 또는 올리고머, 고융점 폴리머, 예컨대 PGA, 활석, 미세화 운모, 탄산칼슘, 염화암모늄, 및 방향족 아미노산, 예컨대 티로신 및 페닐알라닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
보형물의 거대 다공성 네트워크를 준비하기 위한 폴리머 조성물에 혼입될 수 있는 가소제는, 디-n-부틸 말레에이트, 메틸 라우레이트, 디부틸 푸마레이트, 디(2-에틸헥실)(디옥틸) 말레에이트, 파라핀, 도데칸올, 올리브 오일, 대두유, 폴리테트라메틸렌 글리콜, 메틸 올레이트, n-프로필 올레이트, 테트라히드로푸르푸릴 올레이트, 에폭시화 아마인유, 2-에틸 헥실 에폭시탈레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 메틸 리놀레이트, 디부틸 푸마레이트, 메틸 아세틸 리시놀레이트, 아세틸 트리(n-부틸) 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리(n-부틸) 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 비스(2-히드록시에틸) 디머레이트, 부틸 리시놀레이트, 글리세릴 트리-(아세틸 리시놀레이트), 메틸 리시놀레이트, n-부틸 아세틸 린시놀레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트, 디에틸 숙시네이트, 디이소부틸 아디페이트, 디메틸 아젤레이트, 디(n-헥실) 아젤레이트, 트리-부틸 포스페이트, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 바람직한 가소제는 시트레이트 에스테르이다.
C. 생체 활성제, 세포 및 조직
보형물은 생체 활성제가 로딩, 충전, 코팅되거나 달리 혼입될 수 있다. 다양한 이유로 생체 활성제가 보형물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 생체 활성제는 보형물 내로의 조직 내성장을 개선하고, 조직 성숙을 개선하며, 활성제의 전달을 제공하고, 보형물의 습윤성을 개선하며, 감염을 예방하고, 세포 부착을 개선하기 위해 포함될 수 있다. 생체 활성제는 또한 보형물의 거대 다공성 네트워크 구조에 혼입될 수도 있다.
보형물은 성장 인자, 세포 부착 폴리펩타이드를 포함한 세포 부착 인자, 세포 분화 인자, 세포 모집 인자, 세포 수용체, 세포 결합 인자, 사이토카인과 같은 세포 시그널링 분자, 및 세포 이동, 세포 분열, 세포 증식 및 세포외 기질 퇴적을 촉진하는 분자를 포함하여 세포 내성장을 자극하도록 설계된 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 활성제는 섬유모세포 성장 인자(fibroblast growth factor)(FGF), 변형 성장 인자(transforming growth factor)(TGF), 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor)(PDGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor)(EGF), 과립구-대식세포 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulation factor)(GMCSF), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF), 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor)(IGF), 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor)(HGF), 인터루킨-1-B(IL-1B), 인터루킨-8(IL-8), 및 신경 성장 인자(nerve growth factor)(NGF), 및 그 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "세포 부착 폴리펩타이드"는 세포 표면 분자를 통해 세포에 결합할 수 있는 분자당 적어도 2개의 아미노산을 갖는 화합물을 지칭한다. 세포 부착 폴리펩타이드는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 콜라겐 유형 I, II 및 V 뿐만 아니라 유사한 세포 부착 특성을 갖는 합성 펩타이드를 포함하여 세포 부착에서 역할을 하는 것으로 알려진 세포외 기질의 단백질 중 임의의 것을 포함한다. 세포 부착 폴리펩타이드는 또한 결합 도메인을 함유하는 단편 또는 시퀀스를 포함하는, 전술한 단백질 중 임의의 것으로부터 유래된 펩타이드를 포함한다.
보형물은 거대 다공성 네트워크의 표면의 습윤성을 개선하여 유체가 보형물 표면 상에 쉽게 흡착되도록 하고, 세포 부착을 촉진하고 및/또는 보형물 표면의 물 접촉각을 수정하도록 설계된 습윤제를 혼입할 수 있다. 습윤제의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 폴리머, 또는 PLURONICS®와 같은 이들의 공중합체를 포함한다. 다른 적절한 습윤제는 계면활성제, 유화제, 및 젤라틴과 같은 단백질을 포함한다.
보형물은 겔, 히드로겔 또는 살아있는 히드로겔 하이브리드를 함유하여 습윤 특성을 더욱 개선하고 보형물의 거대 다공성 네트워크 구조 전체에 걸쳐 세포 성장을 촉진할 수 있다. 히드로겔 하이브리드는 생체 적합성 히드로겔, 예를 들어, 젤라틴, 메타크릴화 젤라틴(GelMa), 실크 겔, 및 히알루론산(HA) 겔에 캡슐화된 살아있는 세포로 구성된다.
보형물에 혼입될 수 있는 다른 생체 활성제는 항균제, 특히 항생제, 소독제, 종양제, 항흉터제, 항염증제, 마취제, 소분자 약물, 항유착제, 세포 증식 억제제, 항혈관신생 인자 및 친혈관 형성 인자, 면역조절제, 및 혈액 응고제를 포함한다. 생체 활성제는 콜라겐 및 항체와 같은 단백질, 펩타이드, 키토산, 알지네이트, 히알루론산 및 그 유도체와 같은 폴리사카라이드, 핵산 분자, 스테로이드와 같은 저분자량 화합물, 히드록시아파타이트 및 세라믹과 같은 무기 재료, 또는 혈소판 풍부 혈장과 같은 복합 혼합물일 수 있다. 적절한 항균제는 바시트라신, 비구아니드, 트리클로산, 겐타마이신, 미노시클린, 리팜핀, 반코마이신, 세팔로스포린, 구리, 아연, 은, 및 금을 포함한다. 핵산 분자는 DNA, RNA, siRNA, miRNA, 안티센스 또는 압타머를 포함할 수 있다.
보형물은 또한 무세포 진피 기질 재료 및 소장 점막하층(small intestinal submucosa)(SIS)을 포함하는 동종이식 재료 및 이종이식 재료를 함유할 수 있다.
다른 실시예에서, 보형물은 치료제 또는 예방제의 제어 방출을 위한 시스템을 통합할 수 있다.
실시예에서, 보형물은 이식 전, 이식 중, 이식 후, 또는 그 임의의 조합에서 자가이식, 동종이식 또는 이종이식 조직 및 세포로 코팅된다. 자가 조직 및 세포는 바람직하게는 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 지방 조직, 주사 가능한 지방, 지방질 조직, 지방질 세포, 섬유모세포, 및 줄기 세포 중 하나 이상이다. 본 명세서에서 명백해지는 바와 같이, 보형물의 거대 다공성 네트워크 구조는 유두 보형물의 형상 뿐만 아니라 조직 및 세포를 유지하여 조직 내성장을 촉진할 수 있는 넓은 표면적을 생성하도록 설계된다.
III. 보형물 준비 방법
보형물을 제조하는 데에는 다양한 방법이 사용될 수 있다.
실시예에서, 보형물은 다음 중 하나 이상을 제공할 수 있도록 준비된다: (i) 구조적 지지부, (ii) 조직 내성장을 위한 거대 다공성 네트워크 스캐폴드, (iii) 지방, 지질 흡인물, 지방질 세포, 섬유모세포, 및 줄기 세포를 비롯하여, 세포, 조직, 콜라겐, 히알루론산, 및 생체 활성제를 전달하기 위한 거대 다공성 네트워크 스캐폴드, (iv) 기계적 간격을 제공할 수 있는 구조, (v) 바늘을 사용한 주사에 의해 거대 다공성 네트워크의 내측에 지방, 지질 흡인물, 지방질 세포, 섬유모세포, 및 줄기 세포를 비롯하여 세포, 조직, 콜라겐, 히알루론산, 및 생체 활성제가 코팅될 수 있는 구조, 및 (vi) 5 내지 15% 변형률에서 0.1 kPa 내지 10 MPa, 또는 보다 바람직하게는 5 내지 15% 변형률에서 5 내지 500 kPa의 압축 모듈러스를 갖는 구조.
A. 보형물 형상
실시예에서, 보형물은 제조 시 3차원이 되도록 설계된다. 실시예에서, 보형물은 NAC 유두의 재건을 위해 사용되도록 설계된다. 실시예에서, 보형물은 특정 형상, 크기 및 돌출을 갖는 유두를 생성하도록 설계된다. 실시예에서, 보형물은 형상, 돌출, 크기 및 위치 측면에서 반대쪽 유두와 일치하는 유두를 생성하도록 설계된다.
보형물의 형상은 외과의가 조직 체적을 증가시키고, 손실되거나 상실된 조직 또는 조직 구조를 재건하며, 조직 윤곽을 잡고, 조직을 확대하며, 유두 기능을 복원하고, 손상된 조직 구조를 복구하며, 기존 조직 구조를 보강하고, 유두의 돌출을 변경하게 한다. 바람직한 실시예에서, 보형물은 유방 절제술 이후 유두를 재건하는 데 사용된다. 일 실시예에서, 보형물은 영구 보형물을 사용하지 않고도 연조직 구조의 형상을 변경하거나 만들 수 있게 해준다.
실시예에서, 보형물은 총알형, 플랜지 원통형, 또는 모자형 형상을 갖는다. 다른 실시예에서, 보형물은 원통형 형상의 제2 단부에 반구형 형상을 포함하지 않는다. 실시예에서, 보형물은 원통형 형상이거나, 일 단부에 플랜지가 있는 원통형 형상이다.
실시예에서, 보형물은 원통형 형상의 제1 단부에 있는 원형 베이스로부터 돌출되는 플랜지 구성요소를 포함하지 않는다. 실시예에서, 플랜지 구성요소는 다공성이다. 실시예에서, 플랜지는 다공성이 아니다.
실시예에서, 보형물은 쉘이 없다. 실시예에서, 쉘은 거대 다공성 네트워크를 완전히 둘러싼다. 실시예에서, 쉘은 거대 다공성 네트워크를 부분적으로 둘러싼다.
실시예에서, 보형물의 치수는 형상, 돌출 및 크기 측면에서 반대쪽 유두와 일치하는 유두를 생성하도록 형상화되고 크기 설정될 수 있다. 바람직하게는, 보형물은 반대쪽 유두와 일치하도록 재건된 유두의 크기, 형상 및 위치에 대칭성을 제공한다.
실시예에서, 유두 보형물은 유두의 낮은, 중간 또는 높은 돌출을 제공하도록 크기 설정되거나 형상화될 수 있다. 실시예에서, 보형물의 제1 단부와 제2 단부 사이에서 측정된 높이(h)는 0.1 내지 2 cm, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5 cm, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 1 cm이다. 유두의 돌출은 또한 보형물의 원통형 형상의 직경을 선택하여 조절될 수 있다. 실시예에서, 보형물의 원통형 형상의 제1 및 제2 베이스의 직경은 2 내지 10 mm, 보다 바람직하게는 4 내지 7 mm이다.
B. 보형물의 구성
실시예에서, 유두 보형물은 개방 공극 구조를 갖는 내력 거대 다공성 네트워크를 포함한다. 거대 다공성 네트워크는 필라멘트를 포함한다.
실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 75 ㎛ 내지 10 mm, 보다 바람직하게는 100 ㎛ 내지 2 mm의 폭 또는 직경을 갖는 공극을 갖는다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크의 공극 크기는 동일하다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 공극 크기의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 거대 다공성 네트워크가 세포에 의해 군집화되고 조직에 의해 침범되는 것을 허용하기에 적절한 큰 표면적 및 큰 공극 체적을 제공하는 아키텍처를 갖는다.
실시예에서, 필라멘트의 평균 직경은 50 내지 800 ㎛, 보다 바람직하게는 100 내지 600 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 150 내지 550 ㎛이다. 실시예에서, 보형물의 필라멘트 사이의 거리는 50 ㎛ 내지 1 mm, 보다 바람직하게는 100 ㎛ 내지 1 mm, 더욱 더 바람직하게는 200 ㎛ 내지 1 mm이다. 필라멘트의 평균 직경과 필라멘트 사이의 거리는 압축 모듈러스, 다공성, 및 보형물 거대 다공성 네트워크에서 필라멘트 재료가 점유하는 체적을 거대 다공성 네트워크의 전체 체적으로 나누어 백분율로 나타낸 비율로 정의되는 충전 밀도를 비롯하여 원하는 보형물 거대 다공성 네트워크의 특성에 따라 선택될 수 있다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크의 충전 밀도는 1 내지 60%, 보다 바람직하게는 5 내지 25%이다.
실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크의 아키텍처는 바람직하게는 거대 다공성 네트워크의 내부를 동종이식 또는 이종이식 세포, 바람직하게는 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 지질 충전재, 주사 가능한 지방, 섬유모세포, 및 줄기 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 자가 세포로 코팅할 수 있게 할 정도로 충분한 다공성을 제공한다. 또한, 보형물의 거대 다공성 네트워크의 아키텍처는 바람직하게는 거대 다공성 네트워크의 내부 표면이 콜라겐 및/또는 히알루론산 또는 그 유도체로 코팅되게 하도록 설계된다.
실시예에서, 보형물 거대 다공성 네트워크의 공극 치수는 주사에 의해 생체 활성제, 세포, 지방 및 기타 조성물을 전달하기 위해 바늘이 거대 다공성 네트워크의 공극에 삽입되게 하기에 충분히 크다. 실시예에서, 거대 다공성 네트워크의 아키텍처는 12-21 게이지의 바늘이 거대 다공성 네트워크에 삽입되게 하도록 설계된다. 이 특성은 주사기를 사용하여 거대 다공성 네트워크를 손상시키지 않고, 지방을 비롯한, 세포, 콜라겐, 생체 활성제 및 첨가제가 거대 다공성 네트워크에 로딩되게 한다. 바람직하게는, 거대 다공성 네트워크는 0.5 내지 3 mm의 외경을 갖는 개방 공극 구조에 바늘이 삽입되게 한다.
보형물 거대 다공성 네트워크의 공극의 다공성과 형상은 각각의 층의 필라멘트 사이의 오프셋이나 각도를 변경하여 맞춤화될 수 있다.
실시예에서, 보형물의 쉘은 평행 필라멘트의 연속적인 층을 둘러싸는 보형물의 거대 다공성 네트워크의 주연부에 있는 동심 필라멘트의 스택으로부터 준비될 수 있다.
실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 외부 쉘(예를 들어, 쉘(120)) 또는 코팅을 포함한다. 실시예에서, 쉘은 외부 표면 및 상기 쉘의 내부 체적을 둘러싸는 내부 표면을 갖는다. 외부 쉘 또는 코팅은 보형물 거대 다공성 네트워크의 필라멘트를 부분적으로 또는 완전히 둘러쌀 수 있다. 실시예에서, 쉘 또는 코팅의 두께는 10 ㎛ 내지 5 mm, 보다 바람직하게는 100 ㎛ 내지 1 mm이다. 실시예에서, 거대 다공성 네트워크는 폴리머 조성물로 코팅된다.
실시예에서, 쉘 또는 코팅은 바늘에 투과성이다.
실시예에서, 쉘은 공극이 상호 연결된 폼을 포함한다. 실시예에서, 쉘은 개방 셀 폼, 보다 바람직하게는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체 또는 폴리(부틸렌 숙시네이트) 또는 그 공중합체를 포함하는 개방 셀 폼이다.
실시예에서, 쉘은 콜라겐, 보다 바람직하게는 I형 콜라겐을 포함한다. 실시예에서, 쉘은 콜라겐을 포함하고, 두께가 0.1 내지 5 mm, 또는 보다 바람직하게는 0.5 내지 3 mm이다.
실시예에서, 보형물은 쉘을 포함하고, 쉘은 열 처리되어 쉘의 외부 표면의 거칠기를 최소화한다.
실시예에서, 보형물은 흡수성 메시 및/또는 흡수성 건식 방사로 구성된다. 실시예에서, 유두 보형물의 코어는 흡수성 메시, 보다 바람직하게는 거대 다공성 흡수성 메시로 형성된다. 실시예에서, 코어는 거대 다공성 메시를 롤링하여 보형물의 원통형 코어를 형성함으로써 형성된다. 실시예에서, 거대 다공성 메시는 모노필라멘트 메시이다. 실시예에서, 모노필라멘트 메시는 Marlex 설계를 갖는다. 실시예에서, 모노필라멘트 메시의 모노필라멘트 섬유는 5/0 또는 6/0의 봉합사 크기를 갖는다. 실시예에서, 모노필라멘트 섬유는 폴리-4-히드록시부티레이트를 포함한다. 실시예에서, 유두 보형물은 거대 다공성 메시의 원통형 코어 둘레에 건식 방사 시트를 랩핑하고 이를 제자리에 고정함으로써 형성된다. 실시예에서, 건식 방사 시트는 미세 다공성이다. 실시예에서, 건식 방사 시트는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체를 포함한다. 실시예에서, 보형물은 플랜지를 더 포함한다.
실시예에서, 보형물의 코어는 건식 방사, 바람직하게는 흡수성 건식 방사로 형성된다. 실시예에서, 보형물은 건식 방사 시트를 롤링하여 보형물의 원통형 코어를 형성함으로써 형성된다. 실시예에서, 건식 방사는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성된다. 실시예에서, 건식 방사 원통형 코어는 거대 다공성 메시, 바람직하게는 흡수성 거대 다공성 메시, 더욱 더 바람직하게는 흡수성 모노필라멘트 편직 메시의 외부층으로 랩핑된다. 실시예에서, 모노필라멘트 메시의 모노필라멘트 섬유는 5/0 또는 6/0의 봉합사 크기를 갖는다. 실시예에서, 모노필라멘트 섬유는 폴리-4-히드록시부티레이트를 포함한다. 실시예에서, 보형물은 플랜지를 더 포함한다.
실시예에서, 보형물은 거대 다공성 흡수성 메시와 건식 방사 시트의 복합재로 형성된다. 2개의 층의 복합재는 절첩되어 플랜지를 갖는 원통형 형상을 형성하고, 메시는 원통형 형상의 코어에 위치되고, 건식 방사는 보형물의 외부 표면 상에 위치된다. 실시예에서, 거대 다공성 메시는 편직 모노필라멘트 메시이다. 실시예에서, 모노필라멘트의 직경은 크기 5/0 또는 크기 6/0이다. 실시예에서, 메시 및 건식 방사 시트는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성된다.
실시예에서, 보형물은 베이스, 베이스로부터 돌출된 중공 원통형 부분, 및 베이스 반대쪽의 중공 원통형 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 갖는 외부 본체로 형성된다. 외부 본체는 내부 공동을 정의한다. 내부 내력 본체는 내부 공동 내에 위치되어 내부 공동을 적어도 부분적으로 충전한다. 실시예에서, 외부 본체와 내부 내력 본체 각각은 편직, 직조 또는 방사 흡수성 직물 중 적어도 하나로 형성된다.
실시예에서, 보형물은 거대 다공성 흡수성 메시로 형성된다. 실시예에서, 보형물은 메시를 3차원 원추 형상(도 3 및 예 3 참조)으로 절첩하고 임의로 절첩된 메시를, 예를 들어 열 밀봉, 재봉 또는 접착에 의해 고정함으로써 형성된다. 원추를 만들기 위한 종이접기 유형의 절첩 패턴은 https://devilsfoodkitchen.com/recipe/101-paper-cones/에 설명되어 있다.
C. 보형물의 특성
실시예에서, 거대 다공성 네트워크 및 임의적인 쉘의 기계적 특성은 이식 후 3-6개월에 감소하는 초기 압축 모듈러스를 갖는 보형물을 제공하도록 설계된다.
일 실시예에서, 보형물의 압축 모듈러스는 5 내지 15% 변형률에서 0.1 kPa 내지 10 MPa, 보다 바람직하게는 5 내지 15% 변형률에서 1 MPa 내지 10 MPa, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 15% 변형률에서 1 MPa 내지 5 MPa이다.
실시예에서, 유두 보형물의 거대 다공성 네트워크에 존재하는 필라멘트 평면은 폴리머 조성물로부터 형성된다. 폴리머 조성물은 바람직하게는 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다: (i) 100%를 초과하는 파단 연신율; (ii) 200%를 초과하는 파단 연신율; (iii) 60℃ 이상의 용융 온도, (iv) 100℃보다 높은 용융 온도, (v) 0℃ 미만의 유리 전이 온도, (vi) -55℃ 내지 0℃의 유리 전이 온도, (vii) 300 MPa 미만의 인장 모듈러스, 및 (viii) 25 MPa보다 높은 인장 강도.
실시예에서, 유두 보형물의 거대 다공성 네트워크에 존재하는 필라멘트 평면은 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다: (i) 0.1 내지 200 N, 1 내지 100 N, 또는 2 내지 50 N의 파괴 하중; (ii) 10% 내지 1,000%, 보다 바람직하게는 25% 내지 500%, 더욱 더 바람직하게는 100% 또는 200% 초과의 파단 연신율, 및 (iii) 0.05 내지 1,000 MPa, 보다 바람직하게는 0.1 내지 200 MPa의 탄성 계수.
조직이 보형물의 거대 다공성 네트워크로 내성장할 수 있게 하기 위해, 거대 다공성 네트워크는 세포가 보형물의 거대 다공성 네트워크를 침범하여 증식하게 할 정도로 충분히 긴 강도 유지를 가져야 한다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 2주에 적어도 25%, 보다 바람직하게는 2주에 적어도 50%, 더욱 더 바람직하게는 4주에 적어도 50%의 강도 유지를 갖는다. 다른 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 보형물에 작용하는 기계적 힘을 지지하고, 거대 다공성 네트워크로부터 재생된 숙주 조직으로 기계적 힘의 꾸준한 전이를 허용하도록 설계된다. 특히, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 보형물에 작용하는 기계적 힘을 지지하고, 새로운 숙주 조직으로 기계적 힘의 꾸준한 전이를 허용하도록 설계된다.
D. 보형물의 다른 특징
보형물 또는 보형물의 거대 다공성 네트워크는 원하는 보형물 또는 거대 다공성 네트워크 형상을 제공하기 위해 가위, 칼날, 기타 날카로운 절단 도구, 또는 열 칼을 이용하여 트리밍되거나 절단될 수 있다. 레이저 절단 기술을 사용하여 보형물 또는 거대 다공성 네트워크를 원하는 형상으로 절단할 수도 있다. 이는, 기술이 다용도이고, 중요하게는 날카로운 에지 없이 형상화된 보형물과 거대 다공성 네트워크를 제공할 수 있기 때문에 필라멘트 기반 보형물을 성형하는 데 특히 유리할 수 있다.
보형물은 봉합사를 사용하지 않고도 보형물이 신체에 고정될 수 있도록 미늘 또는 압정과 같은 리테이너를 포함할 수 있다. 보형물은 바람직하게는 보형물의 제1 원형 베이스의 원주 상에 또는 플랜지 상에 리테이너를 포함한다. 실시예에서, 리테이너는 바람직하게는 보형물이 유방에 고정되게 하도록 보형물에 위치된다.
보형물은, 예를 들어 봉합사 및/또는 스테이플을 사용하여 보형물이 신체에 고정될 수 있도록 봉합사 탭을 포함할 수 있다. 탭의 개수는 달라질 수 있다. 실시예에서, 보형물은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 탭을 포함한다. 보형물에 부착된 탭은 생체 내에서 기계적 하중을 견딜 수 있을 만큼 충분한 강도 유지를 갖고 있어야 하며, 이식 후 보형물이 추후 움직이는 것을 방지하기 위해 보형물 내부로 조직이 충분히 내성장할 수 있게 해야 한다. 바람직한 실시예에서, 보형물에 부착된 탭의 봉합사 인발 강도는 10 N 초과, 보다 바람직하게는 20 N 초과이다.
E. 보형물 코팅 및 충전
보형물의 거대 다공성 네트워크는 보형물로의 조직 내성장을 촉진하고 허용하는 네트워크를 통한 연속 경로가 있는 네트워크를 포함한다. 연속 경로는 또한 전체 거대 다공성 네트워크가 생체 활성제, 콜라겐, 히알루론산 또는 그 유도체, 첨가제, 지방 및 지방 세포를 포함한 세포 중 하나 이상으로 코팅되게 한다.
일 실시예에서, 보형물 거대 다공성 네트워크의 빈 공간의 25% 내지 100%, 보다 바람직하게는 75% 내지 100%는 지방, 지질 흡인물, 지방질 세포, 섬유모세포, 및 줄기 세포를 비롯한 세포, 콜라겐, 및 생체 활성제 중 하나 이상으로 충전된다.
세포 및 콜라겐, 히알루론산 또는 그 유도체, 및 기타 생체 활성제와 같은 기타 조성물은 이식 전, 이식 후, 또는 이식 전후 모두 거대 다공성 네트워크에 코팅될 수 있다.
실시예에서, 보형물은 코팅을 갖게 제조되고 및/또는 거대 다공성 네트워크의 일부 또는 전부가 캐리어로서 사용된다. 예를 들어, 거대 다공성 네트워크는 자가이식, 동종이식 및 이종이식 세포를 포함하는 세포 중 하나 이상으로 거대 다공성 네트워크의 빈 공간의 일부 또는 전부를 채워 제조될 수 있다. 보형물의 거대 다공성 네트워크의 빈 공간에 삽입되어 거대 다공성 네트워크의 표면에 코팅될 수 있는 세포의 예는 섬유모세포 및 줄기 세포를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 또는 주사 가능한 지방은 보형물의 거대 다공성 네트워크에 코팅되고 및/또는 보형물 거대 다공성 네트워크의 빈 공간에 삽입된다. 또 다른 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 하나 이상의 생체 활성제로 코팅되거나 부분적으로 또는 완전히 충전될 수 있다. 보형물의 거대 다공성 네트워크에 코팅될 수 있거나 보형물의 거대 다공성 네트워크를 부분적으로 또는 완전히 충전하는 데 사용될 수 있는 특히 바람직한 생체 활성제는 콜라겐 및 히알루론산 또는 그 유도체를 포함한다. 다른 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 하나 이상의 항생제로 코팅될 수 있다.
보형물의 거대 다공성 네트워크를 코팅하고 그 빈 공간을 세포, 생체 활성제 및 기타 첨가제로 충전하는 데 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 주사, 분무 또는 침지 코팅에 의해 세포, 생체 활성제 및 기타 첨가제로 충전되거나 코팅된다. 코팅 및 동결건조에 의해 콜라겐을 보형물의 거대 다공성 네트워크에 적용할 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 바람직하게는 거대 다공성 네트워크를 손상시키지 않고 보형물의 거대 다공성 네트워크에 삽입될 수 있는 바늘을 사용한 주사에 의해 세포, 생체 활성제 및/또는 기타 첨가제로 코팅되거나 부분적으로 또는 완전히 충전될 수 있다. 일 실시예에서, 세포, 지방, 지방 지질 흡인물, 생체 활성제, 콜라겐, 히알루론산 또는 그 유도체, 및 기타 첨가제의 주사에 사용되는 바늘은 0.5 mm 내지 5 mm의 외경을 갖는다.
IV. 보형물 이식 방법
실시예에서, 보형물은 신체에 이식된다. 바람직하게는, 보형물은 재건, 리모델링, 복구, 및/또는 재생 부위에 이식된다. 실시예에서, 보형물은 유두를 형성하거나, 유두의 형상을 변경하거나, 유두를 재건하거나, 유두를 수정하거나, 손상되었거나 수술로 제거된 조직을 대체하기 위해 환자에게 이식된다.
바람직한 실시예에서, 보형물은 환자의 유방 봉분 상의 조직 인클로저에 이식된다. 실시예에서, 결합 조직 및/또는 혈관계는 이식 후 보형물의 거대 다공성 네트워크를 침범할 것이다. 특히 바람직한 실시예에서, 보형물은 흡수성 재료를 포함하고, 결합 조직 및/또는 혈관계는 또한 흡수성 재료가 분해된 공간을 침범할 것이다. 거대 다공성 네트워크의 공극은 이식 전 또는, 보다 바람직하게는 이식 후에 세포에 의해 군집화될 수 있고, 보형물의 거대 다공성 네트워크의 공극은 조직, 혈관 또는 그 조합에 의해 침범될 수 있다.
보형물의 거대 다공성 네트워크는 이식 전 또는 이식 후에 이식 세포, 줄기 세포, 섬유모세포, 지방질 세포, 및/또는 조직으로 코팅되거나 충전될 수 있다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 이식 전 또는 이식 후에 분화된 세포로 코팅되거나 충전된다. 분화된 세포는 특정 형태와 기능을 갖는다. 예로는 지방 세포가 있다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 이식 전이나 후에 주사에 의해, 보다 바람직하게는 보형물의 거대 다공성 네트워크를 손상시키지 않는 바늘을 사용하여 세포로 채워질 수 있다. 보형물의 거대 다공성 네트워크는 이식 전에 혈소판, 세포외 지방질 기질 단백질, 겔, 히드로겔 및 생체 활성제로 코팅되거나 충전될 수도 있다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는, 예를 들어 보형물을 항생제 용액에 침지함으로써 이식 전에 항생제로 코팅될 수 있다.
보형물은 자가 세포와 조직을 환자에게 전달하는 데 사용될 수 있다. 자가 조직은 자가 지방, 지방 지질 흡인물, 주사 가능한 지방, 지방질 세포, 섬유모세포 및 줄기 세포 중 하나 이상인 것이 바람직하다.
보형물은 지방 조직을 환자에게 전달하는 데 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 자가 지방 조직은 보형물 이식 전 또는 이식 후에 준비되고, 보형물 이식 전 또는 이식 후에 보형물의 거대 다공성 네트워크에 주사되거나 달리 삽입되거나 코팅된다. 자가 지방 조직은 환자 신체의 공여자 부위에서 지방 흡입에 의해 준비되는 것이 바람직하다. 원심분리 후, 지방 세포를 함유한 지질 상을 혈액 성분에서 분리하고, 이식 전에 보형물의 거대 다공성 네트워크와 조합하거나, 이식 후 보형물의 거대 다공성 네트워크에 주사하거나 달리 삽입한다. 실시예에서, 보형물의 거대 다공성 네트워크는 거대 다공성 네트워크의 전체 체적의 1% 내지 50%, 보다 바람직하게는 거대 다공성 네트워크의 전체 체적의 1% 내지 20%를 나타내는 체적의 지질 흡인물이 주사되거나 충전된다.
다른 실시예에서, 환자로부터 채취한 지질 흡인물 지방 조직은 지질 흡인물을 보형물의 거대 다공성 네트워크에 추가하기 전에 생물학적 또는 합성 기질, 예컨대 매우 작은 섬유 또는 입자와 혼합될 수 있다. 이 실시예에서, 추가된 기질은 지방의 미세구를 유지하거나 결합하고, 이를 보형물의 거대 다공성 네트워크 내에서 분산 및 유지하는 역할을 한다.
실시예에서, 보형물은 유방의 조직 봉분 상에 이식된다. 실시예에서, 보형물은 환자의 양쪽 유방의 조직 봉분 상에 이식된다.
특히 바람직한 실시예에서, 보형물은 유방 절제술을 받는 환자에게 이식된다.
실시예에서, 보형물은 유두 재건 부위에 형성된 조직 인클로저에 삽입된다.
바람직한 실시예에서, 보형물은, 환자를 절개하여 유두 보형물을 수용하도록 구성된 조직 인클로저를 생성하는 단계; 및 유두 보형물을 조직 인클로저에 삽입하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이식되며, 조직 인클로저는 유두 보형물 둘레에 합치하도록 구성된다. 실시예에서, 보형물을 이식하는 방법은, 에지가 합쳐질 때, 조직 플랩이 유두 보형물을 수용하기 위한 공극을 형성하여 조직 플랩의 내부 표면이 유두 보형물과 접촉하도록 절개부를 구성하여 대향 에지를 갖는 조직 플랩을 생성하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 보형물을 이식하는 방법은 CV-플랩 절개 경로, S-플랩 절개 경로, 또는 별-플랩 절개 경로로 절개하는 단계를 포함한다.
실시예에서, 보형물은 (i) 재건된 환자 유방의 유방 봉분에 하나 이상의 절개를 하여 자유롭게 움직이는 피부 플랩을 생성하는 단계, (ii) 피부 플랩을 조작하고 고정하여 돌출하는 조직 인클로저를 생성하는 단계, (iii) 조직 인클로저에 유두 보형물 삽입하는 단계, (iv) 유두 보형물의 외부 표면에 대해 환자의 조직을 대향시키는 단계, 및 (v) 조직 인클로저를 고정하여 조직 인클로저 내에 보형물을 봉입하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이식된다. 실시예에서, 방법은 피부 플랩을 봉합하여 돌출하는 조직 인클로저를 형성하는 단계를 더 포함한다. 실시예에서, 방법은 조직 인클로저를 봉합하여 조직 인클로저 내에 보형물을 봉입하는 단계를 더 포함한다. 실시예에서, 조직 인클로저는 보형물과 환자 조직 사이에 임의의 죽은 공간이 거의 없도록 크기 설정된다. 실시예에서, 조직 인클로저는 보형물의 체적에 합치하도록 크기 설정된다.
실시예에서, 이식 방법은 보형물의 원통형 형상의 제2 단부의 후방에 보형물의 원통형 형상의 제1 단부를 이식하는 단계를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 이식 방법은 보형물의 제2 단부의 후방에 보형물의 원통형 형상의 제1 단부를 이식하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 보형물의 반구형 형상은 환자의 피부 아래에 이식되고, 보형물의 원통형 형상의 제1 단부는 환자의 유방 봉분 상에 이식된다.
실시예에서, 보형물은 보형물의 원통형 형상의 제1 단부 상에 플랜지를 포함하고, 이식 방법은 보형물의 플랜지를 유방 봉분 상에 그리고 보형물의 원통형 형상의 제2 단부의 후방에 이식하는 단계를 포함한다.
보형물의 거대 다공성 네트워크는 사이토카인, 혈소판 및 세포외 지방질 기질 단백질 뿐만 아니라 이식 전이나 이식 후에 세포와 조직으로 코팅되거나 충전될 수 있다. 보형물의 거대 다공성 네트워크는 환자의 질병 치료를 위한 유전자를 함유하도록 유전적으로 변형된 줄기 세포와 같은 다른 조직 세포로 코팅되거나 충전될 수도 있다.
실시예에서, 보형물은 작은 절개를 통해 최소 침습 수단에 의해 전달될 수 있게 하는 특성을 갖는다. 예를 들어, 보형물은 작은 절개를 통해 전달되게 하기 위해 롤링되거나 절첩하거나 압축될 수 있도록 설계될 수 있다. 실시예에서, 보형물은 절개를 통해 조직 인클로저로 전달된 후 원래의 3차원 형상을 도움을 받지 않고 취하게 하는 3차원 형상 및 형상 기억 특성을 갖는다. 예를 들어, 보형물을 작은 직경의 원통형 형상으로 롤링하여 일시적으로 변형시키고, 삽입 장치를 사용하여 전달한 다음, 생체 내에서 도움을 받지 않고 원래의 3차원 형상을 재개하게 할 수 있다.
예
본 발명의 실시예는 다음의 비제한적인 예를 참조하여 또한 이해될 것이다.
예 1: 거대 다공성 P4HB 모노필라멘트 편직 메시 코어와 P4HB 미세 다공성 건식 방사 쉘을 갖는 유두 보형물
Marlex 설계를 갖는 거대 다공성 폴리-4-히드록시부티레이트(P4HB) 편직 메시를 P4HB 모노필라멘트 섬유(크기 5/0)로 준비하고, 크기에 맞게 절단하며, 롤링하여 유두 보형물의 코어를 형성하였다. 미세 다공성 P4HB 건식 방사(P4HB Mw 250-400 kDa) 시트는 건조 압축 공기(3 bar)를 사용하여 1.0 mm 환형 방적 돌기(내경 1.1 mm 및 외경 2.1 mm)를 통해 클로로포름에 P4HB의 8% w/v 용액을 용액 방사하여 준비하였다. 건식 방사 시트는 162 ㎛의 두께, 4.5 mg/cm2의 밀도, 3.9 ± 4.3 ㎛의 평균 섬유 직경을 가졌다. 건식 방사 시트를 12 mm x 9.5 mm 크기의 직사각형 형상으로 절단하고, 거대 다공성 P4HB 모노필라멘트 코어 둘레에 롤링하였다. 보형물 상단 부분을 포함한 롤링된 메시의 자유 에지를 80℃에서 3초 동안 열 밀봉하여 제자리에 고정하였다. 메시 코어 둘레에 건식 방사 쉘을 고정하고 도 1a 및 도 1b에 도시된 보형물을 형성하기 위해 동일한 열 밀봉을 수행하였다.
예 2: P4HB 모노필라멘트 편직 메시와 P4HB 건식 방사의 복합 구조로 형성된 유두 보형물
Marlex 설계를 갖는 거대 다공성 폴리-4-히드록시부티에이트(P4HB) 편직 메시를 P4HB 모노필라멘트 섬유(크기 5/0)로 준비하고, 크기에 맞게 절단하였다. P4HB(Mw 250-400 kDa) 건식 방사 시트는 건조 압축 공기(3 bar)를 사용하여 1.0 mm 환형 방적 돌기(내경 1.1 mm 및 외경 2.1 mm)를 통해 클로로포름에 P4HB의 8% w/v 용액을 용액 방사하고, 메시와 동일한 크기로 절단하여 준비하였다. 건식 방사 시트를 메시 위에 덮어씌워 복합재를 형성하고, P4HB 섬유(봉합사 크기 5/0)를 사용하여 하나의 에지를 따라 재봉하였다. 복합재의 재봉된 에지를 뒤집고 복합재를(스위스 롤처럼) 롤링하여 원통형 보형물을 형성하였다. 복합재의 에지를 절단하고, 피브린 접착제로 고정하여, 도 2에 도시된 바와 같이 모노필라멘트 메시와 건식 방사 층이 교대로 있는 원통형을 형성하였다.
예 3: 원추형 메시 유두 보형물
거대 다공성 스캐폴드는 Marlex 패턴을 갖는 14게이지 이중 바늘 바아 기계를 사용하여 편직된 폴리-4-히드록시부티레이트(P4HB) 압출 모노필라멘트(0.165 mm, MW 285 kDa)로 제조되었다. P4HB 메시 밀도는 약 150 g/m2이었다.
도 3에 도시된 유두 보형물은 2차원 메시를 3차원 원추 형상으로 절첩하여 거대 다공성 P4HB 스캐폴드로부터 준비되었다. 원추를 만들기 위한 종이접기 유형의 절첩 패턴은 https://devilsfoodkitchen.com/recipe/101-paper-cones/에 설명되어 있다. 도 3에 표시된 유두 보형물은 직사각형의 2차원 P4HB 메시를 한 코너에서 다른 코너까지 대각선으로 반으로 절단하여 P4HB 메시의 2개의 삼각형 단편을 형성함으로써 형성되었다. 하나의 삼각형 단편의 짧은 변을 절첩하고 삼각형의 가장 긴 변과 교차하는 고도와 정렬하여 원추를 형성하였다. 삼각형 단편의 다음으로 긴 변을 원추 둘레에 랩핑하고, 미부가 원추 형상 내부로 절첩되어 보형물의 원추 형상을 로킹하였다. 원추 형상은 임의로, 예를 들어 열 밀봉, 재봉 또는 접착에 의해 고정될 수 있다.
예 4: 열 성형된 메시 유두 보형물
거대 다공성 스캐폴드는 Marlex 패턴을 갖는 14게이지 이중 바늘 바아 기계를 사용하여 편직된 폴리-4-히드록시부티레이트(P4HB) 압출 모노필라멘트(0.165 mm, MW 285 kDa)로 제조되었다. P4HB 메시 밀도는 약 150 g/m2이었다.
도 4a 내지 도 4e에 도시된 유두 보형물은 거대 다공성 P4HB 스캐폴드로부터 준비되었다. 보형물의 외부 본체는 환형 베이스, 환형 베이스로부터 상향 연장되는 실질적으로 원통형 부분, 및 원통형 부분 위의 돔 형상을 갖는다. 내부 본체는 외부 본체에 의해 정의된 내부 공동 내에 위치된다. 유두 보형물을 형성하기 위해, P4HB 메시를 레이저 커터를 사용하여 반경 5 cm의 2개의 원형 시트로 절단하였다. 메시 단편을 포지티브 원통형 몰드 내에 배치한 다음 진공 압력을 가했다. 이어서, 가열된 유체(공기)를 시스템으로 약 20초 동안 전달하여, 환형 베이스, 일 단부가 개방된 원통형 부분, 개방 단부 반대쪽의 원통형 부분에 있는 돔 형상을 갖는 열 성형된 외부 메시 본체를 형성하였다(도 4a 참조). 메시 유두 보형물의 내부 본체는 4개의 절첩된 첨판을 형성하기 위해 90도로 4개의 홈이 있는 포지티브 원추형 몰드 내에 배치된 미리 절단된 메시의 제2 단편으로부터 준비되었다. 그 후, 후자를 중공 공동 네거티브 몰드 내에 배치하여 4개의 홈 내에 메시를 고정하고, 57℃로 가열된 수조에 5분 동안 침지하여 절첩된 첨판을 갖는 열 성형된 내부 본체를 형성하였다(도 4b). 열 성형된 내부 본체는 개방 단부를 통해 열 성형된 외부 본체의 공동 내로 삽입되어 하중 지지력을 제공하였다(도 4c 참조). 미리 절단된 P4HB 편직 메시의 또 다른 원형 시트로 플랜지(또는 베이스)를 준비하였다. 그 후, 열 성형된 외부 메시 본체의 플랜지와 환형 베이스를 열 밀봉하여 메시-유두 보형물을 형성하였다(도 4d 및 도 4e 참조).
예 5: 열 성형된 경량 메시 유두 보형물
내부 본체를 원통형 부분의 개방 단부를 통해 열 성형된 외부 본체로 삽입하기 전에 플랜지를 내부 본체와 함께 열 형성하는 것을 제외하고, 예 4에 설명된 방법을 사용하여 유두 보형물을 준비하였다.
예 6: 느슨하게 롤링된 내부 본체를 갖는 메시 유두 보형물
거대 다공성 스캐폴드는 Marlex 패턴을 갖는 14게이지 이중 바늘 바아 기계를 사용하여 편직된 폴리-4-히드록시부티레이트(P4HB) 압출 모노필라멘트(0.165 mm, MW 285 kDa)로 제조되었다. P4HB 메시 밀도는 약 150 g/m2이었다.
유두 보형물은 거대 다공성 P4HB 스캐폴드로부터 준비되었다. 보형물은 도 5의 좌측에 도시된 내부 본체와 도 5의 우측에 도시된 외부 쉘을 포함한다. P4HB 메시는 레이저 커터를 사용하여 사다리꼴 형상과 원형 형상으로 절단되었다. 메시 유두 보형물의 내부 본체는 최소 5개의 층 또는 권선을 생성하기 위해 핀 위에 롤링된 미리 절단된 사다리꼴 메시로 준비되었다. 5층 구성을 중공 공동 몰드 내에 배치하고, 몰드를 57℃로 가열된 수조에 5분 동안 배치한 다음, 롤링된 메시 구성을 몰드로부터 제거하였다. 이 기술에 의해 생성된 층은 동일하게 이격되었다. 몰딩된 내부 본체는 일 단부가 메시 베이스에 결합되었다. 메시 유두 보형물의 외부 본체는 미리 절단된 메시 단편을 포지티브 원통형 몰드 내에 배치한 다음 진공 압력을 가하여, 돌출된 원통형 부분과 돔 형상의 상단을 갖는 환형 베이스를 형성하여 준비되었다. 가열된 유체(공기)를 약 20초 동안 몰드로 전달하여 외부 본체를 형성하였다. 열 성형된 내부 본체를 열 성형된 외부 본체의 공동 내에 배치하여 하중 지지력을 제공하였다. 그 후, 외부 본체의 환형 플랜지와 내부 본체의 베이스를 열 밀봉하여 메시-유두 보형물을 형성하였다. 대안적으로, 외부 본체 없이 내부 본체를 사용할 수도 있다.
예 7: 타이트하게 롤링된 내부 본체를 갖는 메시 유두 보형물
거대 다공성 스캐폴드는 Marlex 패턴을 갖는 14게이지 이중 바늘 바아 기계를 사용하여 편직된 폴리-4-히드록시부티레이트(P4HB) 압출 모노필라멘트(0.165 mm, MW 285 kDa)로 제조되었다. P4HB 메시 밀도는 약 150 g/m2이었다.
도 6에 도시된 유두 보형물은 P4HB 편직 메시를 열성형하여 거대 다공성 P4HB 스캐폴드로부터 준비되었다. 레이저 커터를 사용하여 더 큰 P4HB 시트로부터 2개의 사다리꼴 형상과 원형 형상을 절단하였다. 타이트한 권선을 형성하기 위해 핀 위에 적층된 사다리꼴 시트를 롤링하여 롤링된 메시 구성을 준비하였다. 그 후, 롤링된 메시 구성을 중공 공동 몰드 내에 배치하였다. 이어서, 몰드를 57℃로 가열된 수조 내에 5분 동안 배치하여 몰딩된 메시 롤을 생성하였다. 원형 메시 형상으로부터 플랜지를 생성하여 보형물의 베이스를 형성하고, 플랜지를 롤링된 메시에 열 밀봉하였다. 보형물은 이 특정 형태로 사용될 수 있거나 이전 예에서와 같이 외부 본체와 관련될 수 있다.
예 4 내지 7은 또한 건식 방사 P4HB, 건식 방사 P4HB와 편직 P4HB의 복합재, 또는 유두 보형물의 P4HB 편직 부분 중 일부 또는 전체 둘레에 랩핑된 건식 방사 P4HB로 형성될 수 있다.
Claims (23)
- 유두 보형물이며,
폴리머 편직 또는 직조 거대 다공성 직물의 제1 부분 및 폴리머 미세 다공성 부직포 또는 폼의 제2 부분을 포함하고,
제1 부분과 제2 부분은 원통형 본체 부분, 및 원통형 본체 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 형성하도록 구성되는, 유두 보형물. - 제1항에 있어서, 제1 부분과 제2 부분 중 하나는 보형물의 코어이고, 제1 부분과 제2 부분 중 다른 하나는 코어를 둘러싸는, 유두 보형물.
- 제1항에 있어서, 적어도 부분적으로 돔 형상 단부의 반대쪽인 원통형 본체 부분의 단부에 플랜지 베이스를 더 포함하는, 유두 보형물.
- 제2항에 있어서, 제1 부분은 미세 다공성 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체의 적어도 하나의 시트를 포함하는, 유두 보형물.
- 제2항에 있어서, 제1 부분은 방사 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체의 적어도 하나의 시트를 포함하는, 유두 보형물.
- 제4항에 있어서, 적어도 하나의 시트는 원통형 형상 및 적어도 부분적으로 돔 형상으로 조작된, 유두 보형물.
- 제2항에 있어서, 제2 부분은 방사 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체의 적어도 하나의 시트를 포함하는, 유두 보형물.
- 제7항에 있어서, 적어도 하나의 방사 시트는 원통형 형상 및 적어도 부분적으로 돔 형상으로 조작된, 유두 보형물.
- 제1항에 있어서, 제1 부분과 제2 부분 중 적어도 하나는 히드로겔로 적어도 부분적으로 충전되는, 유두 보형물.
- 제1항에 있어서, 제1 부분은 복수의 거대 공극을 포함하고, 거대 공극은 75 내지 2,000 미크론의 평균 직경 또는 평균 폭을 갖는, 유두 보형물.
- 제1항에 있어서, 제1 부분에 포함된 필라멘트는 다음 특성, 즉: 10 ㎛ 내지 5 mm의 평균 직경, 0.1 내지 200 N의 파괴 하중, 10 내지 1,000%의 파단 연신율, 및 0.05 내지 1,000 MPa의 탄성 계수 중 하나 이상을 갖는, 유두 보형물.
- 제11항에 있어서, 제1 부분에 포함된 필라멘트는 다음 특성, 즉: (i) 100%를 초과하는 파단 연신율; (ii) 200%를 초과하는 파단 연신율; (iii) 60℃ 이상의 용융 온도, (iv) 100℃보다 높은 용융 온도, (v) 0℃ 미만의 유리 전이 온도, (vi) -55℃ 내지 0℃의 유리 전이 온도, (vii) 300 MPa 미만의 인장 모듈러스, 및 (viii) 25 MPa보다 높은 인장 강도 중 하나 이상을 갖는, 유두 보형물.
- 제1항에 있어서, 제1 부분 및 제2 부분은 각각 글리콜리드, 락타이드, 글리콜산, 락트산, 1,4-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 3-히드록시부티르산, 3-히드록시부티레이트, 3-히드록시헥사노에이트, 4-히드록시부티르산, 4-히드록시부티레이트, 3-히드록시옥타노에이트, ε-카프로락톤, 1,4-부탄디올, 1,3-프로판 디올, 에틸렌 글리콜, 글루타르산, 말산, 말론산, 옥살산, 숙신산 또는 아디프산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 모노머를 포함하거나 이 모노머로 준비된 흡수성 폴리머로부터 형성되거나, 흡수성 폴리머는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체, 또는 폴리(부틸렌 숙시네이트) 또는 그 공중합체를 포함하는, 유두 보형물.
- 제13항에 있어서, 제1 부분은 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성되고, 제2 부분은 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체로 형성되는, 유두 보형물.
- 유두 보형물이며,
베이스, 베이스로부터 돌출된 중공 원통형 부분, 및 베이스 반대쪽의 중공 원통형 부분의 단부에 있는 적어도 부분적으로 돔 형상을 갖는 외부 본체로서, 내부 공동을 정의하는, 외부 본체; 및
내부 공동 내에 위치되고 내부 공동을 적어도 부분적으로 충전하는 내부 내력 본체를 포함하고;
외부 본체와 내부 내력 본체 각각은 편직, 직조 또는 부직 흡수성 직물 중 적어도 하나로 형성되는, 유두 보형물. - 제15항에 있어서, 흡수성 직물은 글리콜리드, 락타이드, 글리콜산, 락트산, 1,4-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 3-히드록시부티르산, 3-히드록시부티레이트, 3-히드록시헥사노에이트, 4-히드록시부티르산, 4-히드록시부티레이트, 3-히드록시옥타노에이트, ε-카프로락톤, 1,4-부탄디올, 1,3-프로판 디올, 에틸렌 글리콜, 글루타르산, 말산, 말론산, 옥살산, 숙신산 또는 아디프산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 모노머를 포함하거나 이 모노머로 준비된 흡수성 폴리머로부터 형성되거나, 흡수성 폴리머는 폴리-4-히드록시부티레이트 또는 그 공중합체, 또는 폴리(부틸렌 숙시네이트) 또는 그 공중합체를 포함하는, 유두 보형물.
- 제15항에 있어서, 내부 내력 본체는 베이스 및 베이스로부터 상향 돌출된 탄성 구조를 포함하며, 탄성 구조는 반경방향에서 보았을 때 내부 공동의 일부만을 점유하는, 유두 보형물.
- 제17항에 있어서, 탄성 구조는 적어도 2개의 인접한 권선을 포함하고, 2개의 인접한 권선 사이에는 반경방향에서 보았을 때 간극이 있는, 유두 보형물.
- 제17항에 있어서, 탄성 구조는 다각형 형상을 갖는, 유두 보형물.
- 제19항에 있어서, 다각형 형상은 내부 공동의 형상과 상이한, 유두 보형물.
- 제19항에 있어서, 다각형 형상의 탄성 구조는 외부 본체의 중공 원통형 부분과 적어도 부분적으로 돔 형상에 위치되는, 유두 보형물.
- 제19항에 있어서, 탄성 구조는 클로버 잎 형상을 갖는, 유두 보형물.
- 제17항에 있어서, 탄성 구조는 파형 표면을 갖는, 유두 보형물.
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