CN117441019A - 用干扰素诱导的解旋酶c结构域1(ifih1)抑制剂治疗银屑病 - Google Patents

用干扰素诱导的解旋酶c结构域1(ifih1)抑制剂治疗银屑病 Download PDF

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Abstract

本公开提供了治疗患有银屑病的受试者的方法，以及鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法。

Description

用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂治疗银屑病
序列表的引用
本申请包括以电子方式作为文本文件提交的序列表，其命名为18923800302SEQ，创建于2022年6月9日，大小为228千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开一般涉及用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂和/或含有三重基序的蛋白65(TRIM65)抑制剂治疗患有银屑病的受试者，以及鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法。
背景技术
银屑病是一种自身免疫性皮肤病，其特征是皮肤出现小隆起以及银色鳞屑。这些银屑病病变最常发生在肘部、膝盖、躯干和头皮上。在鳞屑脱落的区域，会出现称为“奥斯皮茨征(Auspitz sign)”的微小出血点。疾病过程中涉及的主要病理生理事件是表皮增殖和代谢活动加速、真皮区毛细血管增殖以及炎症细胞侵袭真皮和表皮。煤焦油和水杨酸是最终专论中提到的仅有的两种用于头皮屑、脂溢性和银屑病药物的I类药物。有许多处方产品也是有用的，诸如茶碱，其在细胞分裂的中期阶段期间阻止细胞增殖。
银屑病被认为是一种由环境因素引发的遗传性疾病。例如，在冬季和使用某些药物(诸如β受体阻滞剂或NSAID)期间，症状通常会恶化。感染和心理压力也可能是诱因。这些疾病增加的时期称为突发。银屑病有五种主要类型：斑块型、点滴型、逆型、脓疱型和红皮病型。斑块型银屑病，也称为寻常型银屑病，是最常见的，占病例的约90％。它通常呈红色斑点，顶部有白色鳞屑。最常受影响的身体部位是银屑病背部、小腿、肚脐区域和头皮。点滴型银屑病具有水滴状病变。脓疱型银屑病表现为小的、非传染性的、充满脓液的水疱。当皮疹广泛扩散时，就会发生红皮病型银屑病，并且可由任何其他类型的银屑病发展而来。在大多数受影响的人中，手指甲和脚趾甲的颜色经常发生变化。
银屑病的潜在机制涉及免疫系统对皮肤细胞的反应。银屑病的皮肤细胞每三至五天更换一次，而不是通常的28至30天。这些变化被认为源于真皮中涉及树突状细胞、巨噬细胞和T细胞的炎症级联反应诱导的角质形成细胞的过早成熟。这些免疫细胞从真皮移动至表皮，并且分泌炎症化学信号(细胞因子)，诸如白细胞介素、肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1b、白细胞介素-6和白细胞介素-22。这些分泌的炎症信号被认为可刺激角质形成细胞增殖。
干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)编码一种先天免疫受体，所述受体充当病毒核酸的细胞质传感器，并且在感知病毒感染和激活一系列抗病毒反应(包括诱导I型干扰素和促炎细胞因子)中起主要作用。所述受体的配体包括在其5'帽缺乏2'-O-甲基化的mRNA和长dsRNA(长度>1kb)。配体结合后，IFIH1与线粒体抗病毒信号传导蛋白(MAVS/IPS1)缔合，后者激活IKK相关激酶TBK1和IKBKE，从而磷酸化干扰素调节因子IRF3和IRF7，进而激活抗病毒免疫基因(包括干扰素(IFN)、IFN-α和IFN-β)的转录。IFIH1负责检测小核糖核酸病毒科成员，诸如脑心肌炎病毒(EMCV)和门戈脑心肌炎病毒(ENMG)。IFIH1还通过识别核糖核酸酶L(RNase L)在病毒感染期间产生的RNA代谢物，在放大先天免疫信号传导中起重要作用。IFIH1可在增强自然杀伤细胞功能中起作用，并且可参与多种肿瘤细胞系的生长抑制和凋亡。
含有三重基序的蛋白65(TRIM65)是一种E3泛素连接酶，并且是多种细胞过程以及肿瘤进展的调节剂。根据序列一致性，TRIM65属于三重基序家族。TRIM65最初被鉴定为具有与脑白质病变相关的SNP的基因，但后来被证明是调节微小RNA功能的辅因子。TRIM65通过TNRC6的泛素化来调节微小RNA活性，同时建立其E3泛素连接酶活性。与参与免疫反应的其他TRIM成员一样，TRIM65也通过底物蛋白的泛素化参与病毒诱导的先天免疫反应。
发明内容
本公开提供了治疗患有银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有点滴型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有斑块型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有逆型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有脓疱型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有红皮病型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有银屑病，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定受试者是否具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；以及对生物样品进行或已经进行了序列分析以确定受试者是否具有包含IFIH1错义变体核酸分子的基因型；以及将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为IFIH1参考的受试者，和/或向受试者施用IFIH1抑制剂；将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于IFIH1错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向受试者施用IFIH1抑制剂；或将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于IFIH1错义变体核酸分子是纯合的受试者；其中具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子；其中：当受试者是IFIH1参考时，则受试者具有增加的发展出银屑病的风险；并且当受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
本公开还提供了治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于治疗具有基因组核酸分子的受试者的银屑病，所述基因组核酸分子具有编码IFIH1多肽的核苷酸序列，其中核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物。
本公开还提供了用于治疗受试者的银屑病的IFIH1抑制剂，所述受试者是IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。
本公开还提供了治疗患有银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用TRIM65抑制剂。
本公开还提供了用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有银屑病，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定受试者是否具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；以及对生物样品进行或已经进行了序列分析以确定受试者是否具有包含TRIM65错义变体核酸分子的基因型；以及将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为TRIM65参考的受试者，和/或向受试者施用TRIM65抑制剂；将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向受试者施用TRIM65抑制剂；或将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于TRIM65错义变体核酸分子是纯合的受试者；其中具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子；其中：当受试者是TRIM65参考时，则受试者具有增加的发展出银屑病的风险；并且当受试者对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
本公开还提供了治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于治疗具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的受试者的银屑病。
本公开还提供了用于治疗受试者的银屑病的TRIM65抑制剂，所述受试者是TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。
附图说明
并入本说明书且构成其一部分的附图示出了本公开的若干特征。
本专利或申请文件含有至少一张彩绘附图。带有一张或多张彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将在请求和支付必要费用后由专利局提供。
图1示出了常见的TRIM65银屑病变体是皮肤中TRIM65表达增加的eQTL。
图2示出了用N-HA-IFIH1和N-FlagTRIM65-WT(上图)或N-FlagTRIM65-G382R(下图)瞬时转染的HEK293-HZ细胞的免疫荧光分析，其揭示了TRIM65-G382R蛋白的异常表达(图A)；N-HA-IFIH1与WT对比TRIM65-G382R的％共定位(图B)；WT TRIM65和TRIM65-G382R与IFIH1的％共定位(图C)；N-HA-IFIH1与N-FlagTRIM65-WT或N-FlagTRIM65-G382R之间的曼德斯重叠系数(Manders Overlap Coefficient)(范围是无共定位0.0至完全共定位1.0)，其揭示了IFIH1与TRIM65-G382R之间的共定位显著减少(图D)；蛋白质印迹分析，其揭示了与N-Flag-TRIM65-WT相比，N-Flag-TRIM65-G382R的表达减少(图E)；以及用空载体、N-eGFP-TRIM65-WT或N-eGFP-TRIM65-G382R转染的HEK-ISRE-Luc报告细胞(图F和图G)，ISRE激活是通过96孔板中响应于0.05μg聚(i:c)的荧光素酶报告基因活性来测量的(图F)；以及响应于5000U IFN-α的荧光素酶报告基因活性来测量的(图G)；与N-eGFP-TRIM65-WT相比，N-eGFP-TRIM65-G382R转染的细胞对聚(i:c)和IFN-α的反应降低了ISRE激活。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另外指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式解释。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代物。
如本文所用，术语“约”意指所列举的数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指明，否则术语“约”意指数值可变化±10％且仍在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，根据需要，在特定实施方案中，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，关于核酸分子或多肽的术语“分离的”意指核酸分子或多肽处于不同于其天然环境的条件下，诸如远离血液和/或动物组织。在一些实施方案中，分离的核酸分子或多肽基本上不含其他核酸分子或其他多肽，特别是动物来源的其他核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可呈高度纯化的形式，即大于95％纯或大于99％纯。当在此上下文中使用时，术语“分离的”不排除存在呈替代物理形式，诸如二聚体或替代地磷酸化或衍生化形式的相同核酸分子或多肽。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还是指其互补物。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如像马、牛、猪)、伴侣动物(例如像狗、猫)、实验室动物(例如像小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，人是在医生护理下的患者。
根据本公开已经鉴定了与人发展出银屑病的风险降低相关的IFIH1基因中的罕见变体。例如，已观察到将人IFIH1参考(参见SEQ ID NO:1)中位置38,690的鸟嘌呤变为胞嘧啶的遗传改变，表明具有此类改变的人可能具有降低的发展出银屑病的风险。总而言之，本文所述的遗传分析令人惊讶地表明IFIH1基因，并且特别是IFIH1基因的变体与发展出银屑病的风险降低相关。因此，可治疗具有增加的发展出银屑病的风险的作为IFIH1参考的受试者，从而预防银屑病、减轻其症状和/或遏制症状的发展。因此，本公开提供了利用受试者中此类变体的鉴定来进行以下操作的方法：对此类受试者发展出银屑病(诸如斑块型银屑病、点滴型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病和/或红皮病型银屑病)的风险进行鉴定或分层，或将受试者诊断为具有增加的发展出银屑病(诸如斑块型银屑病、点滴型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病和/或红皮病型银屑病)的风险，使得处于风险中的受试者或患有活动性疾病的受试者可得到相应的治疗。
已观察到TRIM65 Gly382Arg变体可改变TRIM65的细胞定位和表达水平。TRIM65Gly382Arg显示与其结合伙伴IFIH1的共定位减少。这一观察结果，以及在用TRIM65Gly382Arg构建体转染的细胞中对IFN-a或聚(i:c)刺激作出反应的干扰素刺激反应元件(ISRE)活性降低，表明此变体可能导致干扰素通路激活减少，进而可能预防银屑病。
根据本公开内容已进一步观察到，IFIH1变异的总负荷与较低的发展出银屑病的风险相关。根据本公开内容还观察到，编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的总负荷在降低发展出银屑病(诸如斑块型银屑病、点滴型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病和/或红皮病型银屑病)的风险方面具有累积的保护作用。因此，据信患有银屑病的人可用抑制IFIH1的分子进行治疗。因此，本公开提供了用于利用受试者中此类变体的鉴定和具有此类变体的总负荷来对此类受试者患银屑病的风险进行鉴定或分层，或将受试者诊断为患有银屑病，使得可治疗处于风险中的受试者或患有活动性疾病的受试者的方法。
出于本公开的目的，任何特定的受试者都可归类为具有以下三种IFIH1基因型之一：i)IFIH1参考；ii)对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的；或iii)对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是纯合的。当受试者不具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的拷贝时，所述受试者是IFIH1参考。当受试者具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的单个拷贝时，所述受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的IFIH1多肽的任何IFIH1核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有部分功能丧失(或预测的部分功能丧失)的IFIH1多肽的受试者对于IFIH1是亚效等位基因的(hypomorphic)。在一些实施方案中，编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶的IFIH1基因组核酸分子。当受试者具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的两个拷贝时，受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是纯合的。
对于基因分型或确定为IFIH1参考的受试者，此类受试者具有增加的发展出银屑病(诸如斑块型银屑病、点滴型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病和/或红皮病型银屑病)的风险。对于基因分型或确定为IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的受试者，可用IFIH1抑制剂治疗此类受试者。
在本文所述的任何实施方案中，编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子可以是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的IFIH1多肽的任何IFIH1核酸分子(例如像基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。例如，编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶。
在本文所述的任何实施方案中，IFIH1预测的功能丧失性多肽可以是具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的任何IFIH1多肽。在本文所述的任何实施方案中，IFIH1预测的功能丧失性多肽可以是本文所述的任何IFIH1多肽。
出于本公开的目的，任何特定的受试者都可归类为具有以下三种TRIM65基因型之一：i)TRIM65参考；ii)对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的；或iii)对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是纯合的。当受试者不具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的拷贝时，所述受试者是TRIM65参考。当受试者具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的单个拷贝时，所述受试者对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的TRIM65多肽的任何TRIM65核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有部分功能丧失(或预测的部分功能丧失)的TRIM65多肽的受试者对于TRIM65是亚效等位基因的。在一些实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65Gly382Arg。当受试者具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的两个拷贝时，所述受试者对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是纯合的。
对于基因分型或确定为TRIM65参考的受试者，此类受试者具有增加的发展出银屑病(诸如斑块型银屑病、点滴型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病和/或红皮病型银屑病)的风险。对于基因分型或确定为TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者，可用TRIM65抑制剂治疗此类受试者。
在本文所述的任何实施方案中，编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子可以是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的TRIM65多肽的任何TRIM65核酸分子(例如像基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。例如，编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子可以编码TRIM65 Gly382Arg。
在本文所述的任何实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽可以是具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的任何TRIM65多肽。在本文所述的任何实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽可以是本文所述的任何TRIM65多肽。
在本文所述的任何实施方案中，银屑病是斑块型银屑病、点滴型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病、或红皮病型银屑病、或其任何组合。在本文所述的任何实施方案中，银屑病是点滴型银屑病。在本文所述的任何实施方案中，银屑病是斑块型银屑病。在本文所述的任何实施方案中，银屑病是逆型银屑病。在本文所述的任何实施方案中，银屑病是脓疱型银屑病。在本文所述的任何实施方案中，银屑病是红皮病型银屑病。
斑块型银屑病的症状包括皮肤上出现凸起、发炎、红色病变，覆盖有鳞状、银色斑块，通常发生在肘部、膝盖、头皮、背部和下背部。斑块型银屑病也见于指甲、腿部、手、生殖器和乳房。点滴型银屑病的症状包括小的、粉红色的个别斑点，通常出现在躯干、手臂和腿部。逆型银屑病的症状包括光滑且有光泽的鲜红色病变，通常发生在腋窝、腹股沟、乳房下方以及生殖器和臀部周围的皮肤褶皱处。脓疱型银屑病的症状包括由红色皮肤包围的非感染性脓黄色水疱，所述水疱要么局限于某些区域，诸如手和脚，要么覆盖全身。红皮病型银屑病的症状包括广泛扩散、皮肤火红以及通常覆盖大部分身体表面的片状鳞屑脱落。
本公开提供了治疗患有银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有点滴型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有斑块型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有逆型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有脓疱型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
本公开还提供了治疗患有红皮病型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用IFIH1抑制剂。
在一些实施方案中，IFIH1抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。此类抑制性核酸分子可以设计成靶向IFIH1核酸分子的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与IFIH1基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者的细胞中的IFIH1多肽的表达。在一些实施方案中，IFIH1抑制剂包含与IFIH1基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中IFIH1多肽的表达的反义分子。在一些实施方案中，IFIH1抑制剂包含与IFIH1基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中IFIH1多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，IFIH1抑制剂包含与IFIH1基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中IFIH1多肽的表达的shRNA。
本公开还提供了治疗患有银屑病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用TRIM65抑制剂。在一些实施方案中，银屑病是点滴型银屑病、斑块型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。在一些实施方案中，银屑病是点滴型银屑病。在一些实施方案中，银屑病是斑块型银屑病。在一些实施方案中，银屑病是逆型银屑病。在一些实施方案中，银屑病是脓疱型银屑病。在一些实施方案中，银屑病是红皮病型银屑病。
在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。此类抑制性核酸分子可以设计成靶向TRIM65核酸分子的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与TRIM65基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者细胞中TRIM65多肽的表达。在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包含与TRIM65基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中TRIM65多肽的表达的反义分子。在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包含与TRIM65基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中TRIM65多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包含与TRIM65基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中TRIM65多肽的表达的shRNA。
抑制性核酸分子可包括RNA、DNA、或RNA和DNA两者。抑制性核酸分子还可与异源核酸序列(诸如载体中的异源核酸序列)或异源标记连接或融合。例如，抑制性核酸分子可在包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的载体内或作为包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。抑制性核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(例如像荧光团)或间接可检测的(例如像半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(例如像四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
抑制性核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸基团的核苷酸，或者在其结构中掺入有非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄基化的和荧光团标记的核苷酸。
抑制性核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(例如像假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(例如像5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；
O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、
-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效动力学特性的基团，以及具有类似特性的其他取代基。还可在糖上的其他位置上做出类似的修饰，具体地在3'末端核苷酸上或在2'-5'连接的寡核苷酸中的糖的3'位置和5'末端核苷酸的5'位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰(诸如CH2和S)的那些糖。核苷酸糖类似物还可具有替代呋喃戊糖的糖模拟物诸如环丁基部分。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有以下的修饰的磷酸酯部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括
3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
在一些实施方案中，反义核酸分子是间隔体(gapmer)，由此在5'和3'端的前一至七个核苷酸各自具有2'-甲氧基乙基(2'-MOE)修饰。在一些实施方案中，5'和3'端的前五个核苷酸各自具有2'-MOE修饰。在一些实施方案中，5'和3'端的前一至七个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，5'和3'端的前五个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸之间的每个骨架键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，siRNA分子具有末端修饰。在一些实施方案中，反义链的5’端被磷酸化。在一些实施方案中，
使用不能水解的5’-磷酸酯类似物，诸如5’-(E)-乙烯基膦酸酯。
在一些实施方案中，siRNA分子具有骨架修饰。在一些实施方案中，已证明连接连续核糖核苷的修饰的磷酸二酯基团会增强siRNA的稳定性和体内生物利用率。磷酸二酯键联的非酯类基团(-OH、＝O)可被硫、硼或乙酸酯替换，得到硫代磷酸酯、硼酸磷酸酯和膦酰基乙酸酯键联。另外，用磷酸三酯取代磷酸二酯基团可促进siRNA的细胞摄取并通过消除它们的负电荷而保留在血清组分上。在一些实施方案中，siRNA分子具有糖修饰。在一些实施方案中，糖被去质子化(由外切和内切核酸酶催化的反应)，由此2’-羟基可充当亲核试剂并攻击磷酸二酯键中相邻的磷。此类替代方案包括2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-氟修饰。
在一些实施方案中，siRNA分子具有碱基修饰。在一些实施方案中，碱基可被修饰的碱基，诸如假尿苷、
5’-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、肌苷和N7-甲基鸟苷取代。
在一些实施方案中，siRNA分子与脂质缀合。脂质可缀合到siRNA的5'或3'末端，以通过允许它们与血清脂蛋白缔合来提高它们的体内生物利用率。代表性的脂质包括但不限于胆固醇和维生素E，以及脂肪酸，诸如棕榈酸酯和生育酚。
在一些实施方案中，代表性siRNA具有下式：
有义：mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
反义：/52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
其中：“N”是碱基；“2F”是2'-F修饰；“m”是2'-O-甲基修饰，“I”是内部碱基；并且“*”是硫代磷酸酯骨架键联。
本公开还提供了包含抑制性核酸分子中的任一种或多种的载体。在一些实施方案中，载体包含抑制性核酸分子中的任一种或多种和异源核酸。载体可以是能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，载体是质粒或粘粒(例如像可将额外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，载体是病毒载体，其中额外的DNA区段可连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)来源的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
本公开还提供了包含抑制性核酸分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，诸如PBS、HBSS等。
在一些实施方案中，IFIH1抑制剂或TRIM65抑制剂包含核酸酶剂或DNA结合蛋白，所述核酸酶剂在识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂，所述DNA结合蛋白与IFIH1基因组核酸分子或TRIM65基因组核酸分子内的识别序列结合。识别序列可位于IFIH1基因或TRIM65基因的编码区内，或位于影响基因表达的调节区域内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调节区域或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近IFIH1基因或TRIM65基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。作为另一实例，可使用两种或更多种核酸酶剂，每种核酸酶剂均靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列。作为另一实例，可使用两种核酸酶剂，一种靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列，且一种靶向包括或接近终止密码子的核酸酶识别序列，其中核酸酶剂的切割可导致两个核酸酶识别序列之间的编码区的缺失。将切口或双链断裂诱导到所需识别序列中的任何核酸酶剂均可用于本文公开的方法和组合物中。结合所需识别序列的任何DNA结合蛋白均可用于本文公开的方法和组合物中。
用于本文的合适的核酸酶剂和DNA结合蛋白包括但不限于锌指蛋白或锌指核酸酶(ZFN)对、转录激活因子样效应物(TALE)蛋白或转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)，或成簇规则散布的短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关(Cas)系统。识别序列的长度可变化，且包括例如对于锌指蛋白或ZFN对为约30-36bp、对于每个ZFN为约15-18bp、对于TALE蛋白或TALEN为约36bp且对于CRISPR/Cas指导RNA为约20bp的识别序列。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas系统可用于修饰细胞内的IFIH1或TRIM65基因组核酸分子。本文公开的方法和组合物可通过利用CRISPR复合物(包含与Cas蛋白复合的指导RNA(gRNA))采用CRISPR-Cas系统用于IFIH1或TRIM65核酸分子的定点切割。
Cas蛋白通常包含至少一个可与gRNA相互作用的RNA识别或结合域。Cas蛋白还可包含核酸酶结构域(例如像DNA酶或RNA酶结构域)、DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域、二聚化结构域和其他结构域。合适的Cas蛋白包括例如野生型Cas9蛋白和野生型Cpf1蛋白(例如像FnCpf1)。Cas蛋白可具有完全切割活性以在IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中产生双链断裂，或者其可以是在IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中产生单链断裂的切口酶。Cas蛋白的另外的实例包括但不限于Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas5e(CasD)、Cas6、Cas6e、Cas6f、Cas7、Cas8a1、Cas8a2、Cas8b、Cas8c、Cas9(Csn1或Csx12)、Cas10、Cas10d、CasF、CasG、CasH、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1(CasA)、Cse2(CasB)、Cse3(CasE)、Cse4(CasC)、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和Cu1966，以及它们的同源物或修饰型式。Cas蛋白也可作为融合蛋白可操作地连接至异源多肽。例如，Cas蛋白可与切割结构域、表观遗传修饰结构域、转录激活结构域或转录抑制结构域融合。Cas蛋白可以任何形式提供。例如，Cas蛋白可以蛋白，诸如与gRNA复合的Cas蛋白的形式提供。替代地，Cas蛋白可以编码Cas蛋白的核酸分子，诸如RNA或DNA的形式提供。
在一些实施方案中，可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生IFIH1或TRIM65基因组核酸分子的靶向遗传修饰，所述gRNA与在IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一种或多种gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQID NO:1的区域内。所述gRNA识别序列还可包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置。例如，gRNA识别序列可位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置的约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。所述gRNA识别序列可包括或接近IFIH1或TRIM65基因组核酸分子的起始密码子或IFIH1基因组核酸分子的终止密码子。例如，gRNA识别序列可位于距起始密码子或终止密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中靶基因组基因座内的gRNA识别序列位于原间隔序列邻近基序(PAM)序列附近，PAM序列是紧随Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后的2-6个碱基对的DNA序列。典型的PAM是序列5'-NGG-3'，其中“N”是后接两个鸟嘌呤(“G”)核碱基的任何核碱基。gRNA可将Cas9转运至基因组中的任何位置用于基因编辑，但在除了Cas9识别PAM的位点之外的任何位点都不会发生编辑。另外，5'-NGA-3'可作为人体细胞的高效非典型PAM。一般地，PAM在gRNA靶向的DNA序列下游约2-6个核苷酸处。PAM可侧接gRNA识别序列。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在3’端被PAM侧接。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在5’端被PAM侧接。例如，Cas蛋白的切割位点可在PAM序列上游或下游约1个至约10个、约2个至约5个碱基对，或三个碱基对处。在一些实施方案中(诸如当使用来自酿脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9或密切相关的Cas9时)，非互补链的PAM序列可以是5'-NGG-3'，其中N是任何DNA核苷酸并且紧邻靶DNA的非互补链的gRNA识别序列的3'。因而，互补链的PAM序列将是5'-CCN-3'，其中N是任何DNA核苷酸并紧邻靶DNA的互补链的gRNA识别序列的5'。
gRNA是与Cas蛋白结合并将Cas蛋白靶向IFIH1或TRIM65基因组核酸分子内的特定位置的RNA分子。示例性gRNA是有效引导Cas酶结合或切割IFIH1或TRIM65基因组核酸分子的gRNA，其中gRNA包含与IFIH1或TRIM65基因组核酸分子内的包括或接近对应于根据SEQID NO:1的位置38,690的位置的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段(对于IFIH1)。例如，可选择gRNA以使其与位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。其他示例性gRNA包含与存在于IFIH1或TRIM65基因组核酸分子内的包括或接近起始密码子或终止密码子的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA可包含20个核苷酸。
位于人IFIH1参考基因内的合适的gRNA识别序列的实例在表1中作为SEQ ID NO:24-34列出。
表1：IFIH1变异附近的指导RNA识别序列
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶IFIH1或TRIM65基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的靶IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中存在的核酸序列内或外的位点处切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将结合的IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(例如像来自所述核酸序列的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个、50个或更多个碱基对内)的一条或两条链的切割。
此类方法可产生例如IFIH1或TRIM65基因组核酸分子，其中基因的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏，或者编码序列被破坏或缺失。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与IFIH1或TRIM65基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(例如像与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，治疗的方法还包括检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子。如本公开通篇所用，“编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的IFIH1多肽的任何IFIH1核酸分子(例如像基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。
本公开还提供了用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有银屑病。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品，以及对生物样品进行或已经进行了序列分析以确定受试者是否具有包含编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的基因型。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为IFIH1参考的受试者，和/或向受试者施用IFIH1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于IFIH1错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向受试者施用IFIH1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于IFIH1错义变体核酸分子是纯合的受试者。具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，受试者是IFIH1参考。在一些实施方案中，受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。
对于基因分型或确定为IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的受试者，可用IFIH1抑制剂治疗此类受试者，如本文所述。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中IFIH1预测的功能丧失性多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者不具有IFIH1预测的功能丧失性多肽时，还以标准剂量量向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者具有IFIH1预测的功能丧失性多肽时，还以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂。
本公开还提供了用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有银屑病。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有IFIH1预测的功能丧失性多肽：从受试者获得或已经获得生物样品，以及对生物样品进行或已经进行了测定以确定受试者是否具有IFIH1预测的功能丧失性多肽。当受试者不具有IFIH1预测的功能丧失性多肽时，将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用IFIH1抑制剂。当受试者具有IFIH1预测的功能丧失性多肽时，将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用IFIH1抑制剂。IFIH1预测的功能丧失性多肽的存在指示受试者具有降低的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，受试者具有IFIH1预测的功能丧失性多肽。在一些实施方案中，受试者不具有IFIH1预测的功能丧失性多肽。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在IFIH1预测的功能丧失性多肽和/或确定受试者是否具有IFIH1预测的功能丧失性多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，IFIH1抑制剂是副粘病毒V蛋白。在一些实施方案中，IFIH1抑制剂包括小分子。
在受试者被基因分型或确定为IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的任何实施方案中，可用1型干扰素通路抑制剂治疗此类受试者。在一些实施方案中，1型干扰素通路抑制剂是RNA特异性腺苷脱氨酶(ADAR)激动剂。在一些实施方案中，ADAR激动剂是ADAR蛋白。在一些实施方案中，ADAR激动剂是ADAR激动剂抗体。在一些实施方案中，1型干扰素通路抑制剂是TRIM65抑制剂。在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包括小分子。在一些实施方案中，1型干扰素通路抑制剂是DEAD-box多肽58(“DDX58”)抑制剂(即RIG-1)。DDX58抑制剂包括但不限于表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和BX795(InvivoGen)。
在一些实施方案中，治疗的方法还包括检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子。如本公开通篇所用，“编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的TRIM65多肽的任何TRIM65核酸分子(例如像基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。
本公开还提供了用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有银屑病。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品，以及对生物样品进行或已经进行了序列分析以确定受试者是否具有包含编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的基因型。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为TRIM65参考的受试者，和/或向受试者施用TRIM65抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向受试者施用TRIM65抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给对于TRIM65错义变体核酸分子是纯合的受试者。具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，受试者是TRIM65参考。在一些实施方案中，受试者对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。
对于基因分型或确定为TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者，可用TRIM65抑制剂治疗此类受试者，如本文所述。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中TRIM65预测的功能丧失性多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者不具有TRIM65预测的功能丧失性多肽时，还以标准剂量量向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者具有TRIM65预测的功能丧失性多肽时，还以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂。
本公开还提供了用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有银屑病。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有TRIM65预测的功能丧失性多肽：从受试者获得或已经获得生物样品，以及对生物样品进行或已经进行了测定以确定受试者是否具有TRIM65预测的功能丧失性多肽。当受试者不具有TRIM65预测的功能丧失性多肽时，将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用TRIM65抑制剂。当受试者具有TRIM65预测的功能丧失性多肽时，将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的量施用或继续施用给受试者，和/或向受试者施用TRIM65抑制剂。TRIM65预测的功能丧失性多肽的存在指示受试者具有降低的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，受试者具有TRIM65预测的功能丧失性多肽。在一些实施方案中，受试者不具有TRIM65预测的功能丧失性多肽。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在TRIM65预测的功能丧失性多肽和/或确定受试者是否具有TRIM65预测的功能丧失性多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，TRIM65抑制剂是阻断TRIM65与IFIH1之间的相互作用的肽。在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包括小分子。
在受试者被基因分型或确定为TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的任何实施方案中，可用1型干扰素通路抑制剂和/或IFIH1抑制剂治疗此类受试者。在一些实施方案中，1型干扰素通路抑制剂是RNA特异性腺苷脱氨酶(ADAR)激动剂。在一些实施方案中，ADAR激动剂是ADAR蛋白。在一些实施方案中，ADAR激动剂是ADAR激动剂抗体。在一些实施方案中，TRIM65抑制剂包括小分子。在一些实施方案中，1型干扰素通路抑制剂是DEAD-box多肽58(“DDX58”)抑制剂(即RIG-1)。DDX58抑制剂包括但不限于表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和BX795(InvivoGen)。
治疗或抑制银屑病的治疗剂的实例包括但不限于蒽林(二羟基蒽林)、阿扎拉滨(azarabine)、秋水仙碱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、甲氧沙林(8-甲氧基补骨脂素)、间苯二酚、类维生素A(诸如视黄酸)、皮质类固醇(诸如丙酸氯倍他索、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)等)、环孢菌素、碘氯羟喹、水杨酸、维生素D、氨苯砜、生长抑素、硫、焦油、氧化锌、羟基脲、富马酸酯(诸如富马酸二甲酯)和紫外光。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是蒽林(诸如二羟基蒽林)。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是阿扎拉滨。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是秋水仙碱。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是氟尿嘧啶。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是甲氨蝶呤。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是甲氧沙林(诸如8-甲氧基补骨脂素)。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是间苯二酚。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是类维生素A(诸如视黄酸)。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是皮质类固醇(诸如丙酸氯倍他索或曲安奈德)。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是环孢菌素。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是碘氯羟喹。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是水杨酸。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是维生素D。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是氨苯砜。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科疾患的治疗剂是生长抑素。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是硫。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是焦油。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是氧化锌。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是羟基脲。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是富马酸酯(诸如富马酸二甲酯)。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂是紫外光。
在一些实施方案中，与作为IFIH1参考或TRIM65参考的受试者(其可接受标准剂量量)相比，对于编码IFIH1或TRIM65预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者，治疗或抑制银屑病的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，低于标准剂量量)。在一些实施方案中，治疗或抑制银屑病的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为IFIH1参考或TRIM65参考的受试者相比，在对于编码IFIH1或TRIM65预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者中，治疗或抑制银屑病的治疗剂的剂量可以较低频率施用。
治疗或抑制银屑病的治疗剂和/或IFIH1抑制剂/TRIM65抑制剂/1型干扰素通路抑制剂的施用可在例如一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月后重复。重复施用可按相同的剂量或按不同的剂量。施用可重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受较长时间段的治疗，例如像6个月、1年或更长时间。
治疗或抑制银屑病的治疗剂和/或IFIH1抑制剂/TRIM65抑制剂/1型干扰素通路抑制剂的施用可通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地是无菌且基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即单次施用的剂量)提供。药物组合物可使用一种或多种生理上和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。制剂取决于所选的施用途径。术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂或助剂与制剂的其他成分相容，且对其接受者基本上无害。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发期望的生物反应，诸如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，在施用所述剂或包含所述剂的组合物后，治疗效果包括以下中的一种或多种：银屑病的降低/减轻，银屑病的严重程度的降低/减轻(例如像减轻或抑制银屑病的发展)，症状和银屑病相关效应的降低/减轻，延迟症状和银屑病相关效应的发作，减轻银屑病相关效应的症状的严重程度，减轻急性发作的严重程度，减少症状和银屑病相关效应的数目，减少症状和银屑病相关效应的潜伏期，症状和银屑病相关效应的改善，减少继发性症状，减少继发性感染，预防银屑病复发，降低复发发作的次数或频率，增加症状发作间隔的潜伏期，增加持续进展的时间，加快缓解，诱导缓解，加强缓解，加速恢复，或增加替代治疗剂的功效或降低对替代治疗剂的抗性，和/或增加受影响宿主动物的存活时间。预防效果可包括在治疗方案的施用后完全或部分避免/抑制或延迟银屑病发展/进展(例如像完全或部分避免/抑制或延迟)，以及增加受影响宿主动物的存活时间。银屑病的治疗涵盖治疗已经被诊断为患有处于任何临床阶段或表现的任何形式的银屑病的受试者，延迟银屑病的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻银屑病的严重程度。
本公开还提供了诊断受试者中的银屑病的方法，所述方法包括确定受试者具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的多个IFIH1错义变体核酸分子的总负荷。当受试者具有较低的总负荷，并且具有银屑病的一种或多种症状时，则受试者被诊断为患有银屑病。当受试者具有较大的总负荷，并且不具有银屑病的一种或多种症状时，则受试者被诊断为不患有银屑病。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)。当受试者缺乏编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子(即，受试者在基因型上被归类为IFIH1参考)时，则受试者具有增加的发展出银屑病的风险。当受试者具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子(即，受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的)时，则受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
与不具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的拷贝相比，具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的单个拷贝更能保护受试者免于发展出银屑病。无意受限于任何特定理论或作用机制，据信编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的单个拷贝(即，对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的)能够保护受试者免于发展出银屑病，并且还据信相对于具有单个拷贝的受试者，具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的两个拷贝(即，对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是纯合的)可能更能保护受试者免于发展出银屑病。因此，在一些实施方案中，编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的单个拷贝可能不具完全保护性，而是可能部分或不完全地保护受试者免于发展出银屑病。虽然不希望受任何特定理论约束，但可能存在涉及发展出银屑病的其他因子或分子，其仍存在于具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的单个拷贝的受试者中，因此导致对发展出银屑病的保护不太完全。
确定受试者在来自受试者的生物样品中是否具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)。当受试者缺乏编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子(即，受试者在基因型上被归类为TRIM65参考)时，则受试者具有增加的发展出银屑病的风险。当受试者具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子(即，受试者对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的)时，则受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
与不具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的拷贝相比，具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的单个拷贝更能保护受试者免于发展出银屑病。无意受限于任何特定理论或作用机制，据信编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的单个拷贝(即，对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的)能够保护受试者免于发展出银屑病，并且还据信相对于具有单个拷贝的受试者，具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的两个拷贝(即，对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是纯合的)可能更能保护受试者免于发展出银屑病。因此，在一些实施方案中，编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的单个拷贝可能不具完全保护性，而是可能部分或不完全地保护受试者免于发展出银屑病。虽然不希望受任何特定理论约束，但可能存在涉及发展出银屑病的其他因子或分子，其仍存在于具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的单个拷贝的受试者中，因此导致对发展出银屑病的保护不太完全。
确定受试者在来自受试者的生物样品中是否具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，本文所述的任何方法还可包括确定受试者具有与发展出银屑病的风险降低相关的编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子和/或IFIH1预测的功能丧失性变体多肽的总负荷。总负荷是IFIH1基因中所有变体的总和，其可在与银屑病的关联分析中进行。在一些实施方案中，受试者对于与发展出银屑病的风险降低相关的编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的一个或多个IFIH1错义变体核酸分子是纯合的。在一些实施方案中，受试者对于与发展出银屑病的风险降低相关的编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的一个或多个IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。关联分析的结果表明，编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子与发展出银屑病的风险降低相关。当受试者具有较低的总负荷时，受试者发展出银屑病的风险较高，并且向受试者施用或继续施用标准剂量量的治疗或抑制银屑病的治疗剂。当受试者具有较大的总负荷时，受试者发展出银屑病的风险较低，并且向受试者施用或继续施用与标准剂量量相同或低于标准剂量量的治疗或抑制银屑病的治疗剂。总负荷越大，发展出银屑病的风险就越低。表2列出了可用于总负荷分析的示例性IFIH1变体核酸分子。
表2
在一些实施方案中，受试者具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的任何一个或多个IFIH1错义变体核酸分子的总负荷代表多个编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的任何IFIH1错义变体核酸分子的加权和。在一些实施方案中，使用存在于IFIH1基因中或其周围(至多10Mb)的至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约100、至少约120、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300，至少约400、至少约500、至少约1,000、至少约10,000、至少约100,000或至少约或大于1,000,000种遗传变体计算总负荷，其中遗传负荷是等位基因的数量乘以与银屑病的关联估计或每个等位基因的相关结果(例如加权多基因负荷评分)。这可包括靠近IFIH1基因(基因周围至多10Mb)的任何遗传变异，无论其基因组注释如何，所述变异在遗传关联分析中显示出与银屑病相关性状的非零关联。在一些实施方案中，当受试者具有高于所需阈值分数的总负荷时，受试者具有降低的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，当受试者具有低于所需阈值分数的总负荷时，受试者具有增加的发展出银屑病的风险。
在一些实施方案中，总负荷可分为五分位数，例如最高五分位数、中间五分位数和最低五分位数，其中总负荷的最高五分位数对应于最低风险组，且总负荷的最低五分位数对应于最高风险组。在一些实施方案中，具有较大总负荷的受试者包括最高加权总负荷，包括但不限于受试者群体的总负荷的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％。在一些实施方案中，遗传变体包括在相关性p值范围的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％中的与银屑病相关的遗传变体。在一些实施方案中，每个鉴定的遗传变体包括与银屑病相关的遗传变体，其p值不大于约10-2、约10-3、约10-4、约10-5、约10-6、约10-7、约10-8、约10-9、约10-10、约10-11、约10-12、约10-13、约10-14或约10-15。在一些实施方案中，鉴定的遗传变体包括p值小于5×10-8的与银屑病相关的遗传变体。在一些实施方案中，鉴定的遗传变体包括与高风险受试者的银屑病相关的遗传变体，与参考群体的剩余部分相比具有以下比值比(OR)：对于分布的前20％为约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、或约2.25或更大；或约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大、约2.5或更大、或约2.75或更大。在一些实施方案中，比值比(OR)的范围可为约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、约2.0至约2.5、约2.5至约3.0、约3.0至约3.5、约3.5至约4.0、约4.0至约4.5、约4.5至约5.0、约5.0至约5.5、约5.5至约6.0、约6.0至约6.5、约6.5至约7.0、或大于7.0。在一些实施方案中，高风险受试者包括具有参考群体中的最低十分位数、五分位数或三分位数的总负荷的受试者。总负荷的阈值是根据预期实际应用的性质以及会被认为对所述实际应用有意义的风险差异来确定的。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为具有增加的发展出银屑病的风险时，用治疗或抑制银屑病的治疗剂和/或IFIH1抑制剂和/或TRIM65抑制剂和/或1型干扰素通路抑制剂进一步治疗受试者，如本文所述。例如，当受试者是IFIH1参考，并因此具有增加的发展出银屑病的风险时，向受试者施用IFIH1抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂和/或1型干扰素通路抑制剂和/或IFIH1抑制剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的时，以与标准剂量量相同或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂，并且还施用IFIH1抑制剂和/或1型干扰素通路抑制剂和/或IFIH1抑制剂。在一些实施方案中，受试者是IFIH1参考。在一些实施方案中，受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。此外，当受试者因具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子而具有较低的总负荷，并因此具有增加的发展出银屑病的风险时，向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者因具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子而具有较低的总负荷，并因此具有增加的发展出银屑病的风险时，以与向因具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子而具有较大的总负荷的受试者施用的标准剂量量相同或大于所述标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或抑制银屑病的治疗剂。
本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义基因组变体核酸分子，和/或来自受试者的生物样品中存在或不存在编码IFIH1或TRIM65预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义变体mRNA分子，和/或来自受试者的生物样品中存在或不存在由mRNA分子产生的编码IFIH1或TRIM65预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义变体cDNA分子的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性诸如单核苷酸多态性而变化。本文提供的IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65错义变体mRNA分子以及IFIH1或TRIM65错义变体cDNA分子的序列仅是示例性序列。IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、错义变体mRNA分子和错义变体cDNA分子的其他序列也是可能的。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的样品将基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何IFIH1错义变体核酸分子时，可采用被设计来分离或富集基因组DNA的样品的初步处理。多种技术可用于此目的。当检测任何IFIH1或TRIM65错义变体mRNA的水平时，可采用不同的技术使生物样品富集mRNA。可使用检测mRNA的存在或水平或特定错义变体基因组DNA基因座的存在的各种方法。
在一些实施方案中，检测受试者中的编码IFIH1或TRIM65预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义变体核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行测定或基因分型以确定生物样品中的IFIH1或TRIM65基因组核酸分子和/或生物样品中的IFIH1或TRIM65mRNA分子和/或生物样品中由mRNA分子产生的IFIH1或TRIM65cDNA分子是否包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，检测受试者中存在或不存在编码IFIH1或TRIM65预测的功能丧失性多肽的IFIH1或TRIM65错义变体核酸分子(例如像基因组核酸分子、mRNA分子和/或由mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定的核苷酸序列。在一些实施方案中，IFIH1核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶(对于基因组核酸分子)。
在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括例如从受试者获得包含IFIH1或TRIM65基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果是mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括例如确定特定IFIH1或TRIM65核酸分子的这些位置的同一性。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，所述确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中IFIH1或TRIM65基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65mRNA分子、或IFIH1或TRIM65 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：生物样品中IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列，其中测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置或其互补物。当生物样品中IFIH1核酸分子的测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶时，则生物样品中的IFIH1核酸分子是编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使生物样品与引物接触，所述引物与IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；b)将引物延伸至少通过IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析IFIH1或TRIM65基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析IFIH1或TRIM65 mRNA。在一些实施方案中，仅分析从IFIH1或TRIM65 mRNA获得的IFIH1 cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码人IFIH1多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，核酸分子是mRNA，并且确定步骤还包括在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及检测可检测标记。
改变特异性聚合酶链反应技术可用于检测核酸序列中的突变，诸如SNP。可使用改变特异性引物是因为当与模板存在失配时，DNA聚合酶将不延伸。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA，并且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从人受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，测定包括使生物样品与引物或探针(诸如改变特异性引物或改变特异性探针)接触，所述引物或探针在严格条件下与IFIH1或TRIM65变体基因组序列、变体mRNA序列或变体cDNA序列特异性杂交，而不与对应的IFIH1或TRIM65参考序列特异性杂交，以及确定是否已经发生杂交。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括诸如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，所述方法利用足够核苷酸长度的探针和引物与靶核苷酸序列结合，并且特异性检测和/或鉴定包含IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、错义变体mRNA分子或错义变体cDNA分子的多核苷酸。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以实现此结果。核苷酸长度可为足以用于所选择的检测方法(包括本文描述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。
在一些实施方案中，为了确定生物样品内的IFIH1核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物是否包含有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶(基因组核酸分子)的核苷酸序列，可使生物样品经受使用引物对的扩增方法以产生指示在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处编码胞嘧啶的位置处SNP的存在的扩增子，所述引物对包含：第一引物，其衍生自与在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处胞嘧啶相邻的5’侧接序列；以及第二引物，其衍生自与在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处胞嘧啶相邻的3’侧接序列。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可以是引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限，或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对侧接包括以下位置的区域，所述位置包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶，以及在包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。
可由mRNA和/或cDNA序列产生类似的扩增子。PCR引物对可例如通过使用意图用于此目的的计算机程序衍生自已知的序列，所述计算机程序诸如Vector NTI版本10的PCR引物分析工具(Informax Inc.,Bethesda Md.)；PrimerSelect(DNASTAR Inc.,Madison,Wis.)；以及Primer3(版本0.4.0.COPYRGT.,1991,Whitehead Institute for BiomedicalResearch,Cambridge,Mass.)。另外，可视觉扫描序列并使用已知指南手动鉴定引物。
核酸测序技术的说明性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶序列杂交，其程度可检测地比与其他非靶序列的杂交大诸如至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多倍(相对于背景)，包括大超过10倍(相对于背景)。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少2倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少3倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少4倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大超过10倍(相对于背景)。严格条件是序列依赖性的且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格性条件(例如6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，在约45℃下，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤)是已知的且可见于Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。通常，用于杂交和检测的严格条件将是其中如下所述的那些：在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na+离子、通常约0.01至1.0M Na+离子浓度(或其他盐)，并且温度对于短探针(例如像10至50个核苷酸)是至少约30℃，且对于较长探针(例如像大于50个核苷酸)是至少约60℃。还可通过添加去稳定剂诸如甲酰胺来实现严格条件。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％ SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常为约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将是至少足以达到平衡的时间长度。
本公开还提供了检测IFIH1预测的功能丧失性多肽的存在的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者中的IFIH1多肽是否含有导致多肽具有功能丧失(部分或完全)或预测的功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。IFIH1预测的功能丧失性多肽可以是本文所述的任何IFIH1截短变体多肽。在一些实施方案中，当受试者不具有IFIH1预测的功能丧失性多肽时，则受试者具有增加的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，当受试者具有IFIH1预测的功能丧失性多肽时，则受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
本公开还提供了检测TRIM65预测的功能丧失性多肽的存在的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者中的TRIM65多肽是否含有导致多肽具有功能丧失(部分或完全)或预测的功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。TRIM65预测的功能丧失性多肽可以是本文所述的任何TRIM65变体多肽。在一些实施方案中，当受试者不具有TRIM65预测的功能丧失性多肽时，则受试者具有增加的发展出银屑病的风险。在一些实施方案中，当受试者具有TRIM65预测的功能丧失性多肽时，则受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
本公开还提供了与IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65错义变体mRNA分子和/或IFIH1或TRIM65错义变体cDNA分子(诸如本文公开的基因组变体核酸分子、mRNA变体分子和cDNA变体分子中的任一种)杂交的分离的核酸分子。在一些实施方案中，分离的核酸分子与IFIH1核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约55个、至少约60个、至少约65个、至少约70个、至少约75个、至少约80个、至少约85个、至少约90个、至少约95个、至少约100个、至少约200个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约600个、至少约700个、至少约800个、至少约900个、至少约1000个、至少约2000个、至少约3000个、至少约4000个或至少约5000个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个或至少约25个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约18个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约10个至约35个、约10个至约30个、约10个至约25个、约12个至约30个、约12个至约28个、约12个至约24个、约15个至约30个、约15个至约25个、约18个至约30个、约18个至约25个、约18个至约24个或约18个至约22个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约18个至约30个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子在严格条件下与IFIH1或TRIM65错义变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)杂交。此类核酸分子可用作例如如本文所描述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其中每一者都在本文别处被更详细地描述，且可在本文所述的任何方法中使用。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交，所述核酸分子与IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65错义变体mRNA分子和/或IFIH1或TRIM65错义变体cDNA分子至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于根据SEQID NO:2的位置38,690的位置或其互补物。
在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含RNA。
在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的任何核酸分子或其互补物特异性杂交的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述探针和引物在严格条件下与本文公开的核酸分子中的任一种特异性地杂交。
在一些实施方案中，引物(包括改变特异性引物)可用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，可修饰引物，包括改变特异性引物。特别地，引物可包含在例如大规模平行签名测序(MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序的不同步骤中使用的各种修饰。可在所述过程的几个步骤中使用修饰的引物，包括在克隆步骤中使用生物素酰化的引物，并且在珠粒装载步骤和检测步骤中使用荧光标记的引物。通常使用双端测序(paired-end)标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度为约135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR中使用生物素酰化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚物寡核苷酸。衔接子可含有用于将DNA文库固定到链霉亲和素包被的珠粒上的5'-生物素标签。
本文所述的探针和引物可用于检测本文公开的IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65错义变体mRNA分子和/或IFIH1或TRIM65错义变体cDNA分子中的任一种内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增IFIH1或TRIM65错义变体基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65错义变体mRNA分子或IFIH1或TRIM65错义变体cDNA分子或其片段。
本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3’端之一与特定IFIH1核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置处的鸟嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示IFIH1参考基因组核酸分子的存在。相反，如果引物的3’端之一与特定IFIH1核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示IFIH1错义变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶互补的引物的核苷酸可在引物的3'端。
在本公开的上下文中，“特异性杂交”意指探针或引物(例如像改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码IFIH1或TRIM65参考基因组核酸分子、IFIH1或TRIM65参考mRNA分子和/或IFIH1或TRIM65参考cDNA分子的核酸序列杂交。
在一些实施方案中，探针(例如像改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的探针中的任一种或多种所附接的基底的支持物。固体支持物是分子(诸如本文公开的探针中的任一种)可与其结合的固态基底或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测物。阵列检测物是多种不同的探针以阵列、网格或其他组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基底的一种形式是微量滴定皿，诸如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
IFIH1参考基因组核酸分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。此序列对应于根据GRCh38/hg38人基因组组装(Gencode基因ENSG00000115267.8)的染色体2位置162,267,074-162,318,684。参考SEQ ID NO:1，位置38,690是鸟嘌呤。
存在IFIH1的变体基因组核酸分子，其中在位置38,690处的鸟嘌呤被胞嘧啶替换。此IFIH1变体基因组核酸分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示。
IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:3所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:4所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ IDNO:5所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:6所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:7所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:8所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:9所示。另一种IFIH1参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:10所示。
IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:11所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:12所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ IDNO:13所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:14所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:15所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:16所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:17所示。另一种IFIH1参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:18所示。
基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可来自任何生物体。例如，基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以是人的或来自另一生物体(诸如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直系同源物。应理解，群体内的基因序列可由于多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其他序列也是可能的。
本文还提供了可与所公开的核酸分子相互作用的功能性多核苷酸。功能性多核苷酸的实例包括但不限于反义分子、适体、核酶、三链体形成分子以及外部指导序列。功能性多核苷酸可充当靶分子所具有的特定活性的影响剂、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性多核苷酸可具有独立于任何其他分子的全新活性。
本文公开的分离的核酸分子可包括RNA、DNA或RNA和DNA两者。所述分离的核酸分子还可连接或融合至异源核酸序列(诸如在载体中)或异源标记。例如，本文所公开的分离的核酸分子可在载体中或作为包含分离的核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。分离的核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(例如像荧光团)或间接可检测的(例如像半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(例如像四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
核酸分子内的核苷酸序列或多肽内的氨基酸序列的特定伸长段之间的同一性百分比(或互补性百分比)可使用BLAST程序(基本局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403-410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649-656)或通过使用Gap程序(Wisconsin序列分析包，用于Unix的版本8，GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)，使用默认设置(其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482-489))来常规确定。在本文中，如果对序列同一性百分比进行参考，则较高的序列同一性百分比相对于较低的序列同一性百分比是优选的。
如本文所用，当在对特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的语境中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当将特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列进行比较时对指定参考序列的编号(例如像SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:12)。换句话说，特定聚合物的残基(例如像核苷酸或氨基酸)编号或残基(例如像核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而不是通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，特定核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配来与参考序列比对。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号是相对于其所比对的参考序列来进行的。
例如，包含编码IFIH1多肽的核苷酸序列的核酸分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶意味着，如果IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列与SEQ ID NO:2的序列比对，则IFIH1序列在对应于SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处具有鸟嘌呤残基。换句话说，这些短语是指编码IFIH1多肽的核酸分子，其中所述基因组核酸分子具有包含与SEQ ID NO:2的位置38,690处的鸟嘌呤残基同源的鸟嘌呤残基的核苷酸序列。
如本文所述，IFIH1基因组核酸分子内对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置，例如，可通过在特定IFIH1核酸分子的核苷酸序列与SEQ ID NO:2的核苷酸序列之间进行序列比对来鉴定。存在多种计算算法可用于进行序列比对以鉴定对应于例如SEQ ID NO:2中的位置38,690的核苷酸位置。例如，通过使用NCBI BLAST算法(Altschul等人,NucleicAcids Res.,1997,25,3389-3402)或CLUSTALW软件(Sievers和Higgins,MethodsMol.Biol.,2014,1079,105-116)，可进行序列比对。然而，序列也可手动地进行比对。
IFIH1参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示，并且长度为1,025个氨基酸。另一种IFIH1参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示，并且长度为986个氨基酸。另一种IFIH1参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示，并且长度为468个氨基酸。另一种IFIH1参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示，并且长度为772个氨基酸。另一种IFIH1参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示，并且长度为221个氨基酸。
本公开还提供了治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于治疗具有基因组核酸分子的受试者的银屑病，所述基因组核酸分子具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸分子包含有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物的核苷酸序列。治疗或抑制银屑病的治疗剂可以是本文所述的治疗剂中的任一种。
本公开还提供了治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于制备用于治疗具有基因组核酸分子的受试者的银屑病的药物，所述基因组核酸分子具有编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸分子包含有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物的核苷酸序列。治疗或抑制银屑病的治疗剂可以是本文所述的治疗剂中的任一种。
本公开还提供了用于治疗受试者的银屑病的IFIH1抑制剂，所述受试者是IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，核酸分子包含有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物的核苷酸序列。所述IFIH1抑制剂可以是本文所述的IFIH1抑制剂中的任一种。
本公开还提供了IFIH1抑制剂，用于制备用于治疗受试者的银屑病的药物，所述受试者是IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，核酸分子包含有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物的核苷酸序列。所述IFIH1抑制剂可以是本文所述的IFIH1抑制剂中的任一种。
本公开还提供了治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于治疗受试者的银屑病，所述受试者是TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65 Gly382Arg。治疗或抑制银屑病的治疗剂可以是本文所述的治疗剂中的任一种。
本公开还提供了治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于制备用于治疗受试者的银屑病的药物，所述受试者是TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65Gly382Arg。治疗或抑制银屑病的治疗剂可以是本文所述的治疗剂中的任一种。
本公开还提供了用于治疗受试者的银屑病的TRIM65抑制剂，所述受试者是TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65 Gly382Arg。所述TRIM65抑制剂可以是本文所述的TRIM65抑制剂中的任一种。
本公开还提供了TRIM65抑制剂，用于制备用于治疗受试者的银屑病的药物，所述受试者是TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65 Gly382Arg。所述TRIM65抑制剂可以是本文所述的TRIM65抑制剂中的任一种。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其他出版物、登录号等均出于所有目的以引用的方式整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为以引用的方式如此并入一样。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，则意指与本申请的有效提交日期的登录号相关的版本。有效提交日期意指实际提交日期或参考登录号的优先权申请的提交日期(如果适用)中较早的日期。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同时间公布，则除非另有说明，否则意指在本申请的有效提交日期最近公布的版本。除非另有特别说明，否则本公开的任何特征、步骤、要素、实施方案或方面可与任何其他特征、步骤、要素、实施方案或方面组合使用。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述，并且意图仅仅是示例性的且不意图限制任何权利要求的范围。已经努力确保关于数字(例如像量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：IFIH1中携带常见错义变体的单倍型与银屑病表型在保护性方向上相关
对若干遗传队列(表3)进行元分析，以确定新颖的遗传关联。
表3：迄今为止测序和分析的银屑病病例/对照数量(EUR)
队列 病例数量 对照数量
UK Biobank 10,715 458,650
GHS145K Mega 4,044 122,132
Kiel 1,390 1,206
Sinai BioMe 361 22,417
Penn Med BioBank 212 15,276
Michigan(J.T.Elder) 4,088 3,478
总计 20,810 623,159
在已知基因座中发现了显著的常见变异关联，包括IFIH1；已知基因座中总共有5个常见的、独立的/新颖的信号(数据未示出)。另外，已经鉴定了已知GWAS区域中/附近的独立且潜在新颖的常见变体信号(表4；基因＝IFIH1；表型＝银屑病元数据)。第1行：变体＝2:162267541:C:T；rsID＝rs1990760；并且HGVS＝错义Ala946Thr。第2行：变体＝2:162268127:T:C；rsID＝rs35667974；并且HGVS＝错义Ile923Val。第3行：变体＝2:162279995:C:G；rsID＝rs35337543；并且HGVS＝剪接供体c.1641+1G>C)。第4行：变体＝2:162352383:T:G；rsID＝rs17783344；并且HGVS＝错义Ser80Ala。
表4：银屑病GWAS基因座中/附近的独立且潜在新颖的常见变异信号
具体地，所述分析揭示了保护性IFIH1剪接变体与银屑病的关联，所述关联既新颖又独立于已知与银屑病发病率降低相关的IFIH错义变体。
银屑病元分析还显示出IFIH1基因负荷结果与银屑病发病率降低的显著关联：额外的IFIH1 pLoF和罕见的错义变体有助于保护(表5；基因＝IFIH1)。
表5：IFIH1中额外罕见的pLoF/有害错义变体与银屑病发病率降低的关联
功能预测＝pLoF，<1％ AAF(第1行数据)；pLoF，<0.1％ AAF(第2行数据)；pLoF，<0.01％ AAF(第3行数据)；pLoF和有害错义，<1％AAF(第4行数据)；pLoF和有害错义，<0.1％AAF(第5行数据)；以及pLoF和有害错义，<0.01％ AAF(第6行数据)。
此外，还显示出1型干扰素通路中三个基因(IFIH1、ADAR、TRIM65)的显著基因负荷关联。(表6；基因＝IFIH1(第1行和第2行数据)、ADAR(第3行和第4行数据)和TRIM65(第5行和第6行数据))。
表6：1型干扰素通路中基因的显著M1/M3基因负荷关联
功能预测＝pLoF，<1％ AAF(M1)(第1行数据)；pLoF和有害
错义，<1％ AAF(M3)(第2行数据)；pLoF，<1％ AAF(M1)(第3行数据)；pLoF和有害错义，<1％ AAF(M3)(第4行数据)；pLoF，<1％ AAF(M1)(第5行数据)；以及pLoF和有害错义，<1％ AAF(M3)(第6行数据)。
此外，TRIM65中额外罕见的pLoF/有害错义变体与银屑病发病率降低相关(表7)。
表7：TRIM65中额外罕见的pLoF/有害错义变体与银屑病发病率降低相关
功能预测＝pLoF，<1％ AAF(M1)(第1行数据)；pLoF和有害错义，<1％ AAF(M3)(第2行数据)；和错义p.Gly382Arg；17:75891189:C:T(第3行数据)。
最后，数据表明TRIM65抑制可能对银屑病具有保护作用(表8；变体＝17:75894282:G:A(第1行数据)和17:75891189:C:T(第2行数据)；rsID＝rs55823223(第1行数据)和rs202175254(第2行数据)；HGVS＝内含子c.415-1432C>T(第1行数据)和错义p.Gly382Arg(第2行数据)；以及图1)。
表8：常见的TRIM65银屑病变体是TRIM65表达增加的eQTL
病例RR|RA|AA＝7092|2603|247(第1行数据)和18107|11|0(第2行数据)。
对照RR|RA|AA＝313749|102655|8980(第1行数据)和568492|1074|1(第2行数据)。
元分析还揭示了ADAR1和银屑病中罕见的pLoF/有害杂合错义变体的显著关联(表9)。
表9：ADAR1和银屑病中罕见的pLoF/有害杂合错义变体的显著关联
功能预测＝pLoF，<1％ AAF(M1)(第1行数据)；以及pLoF和有害错义，<1％ AAF(M3)(第2行数据)。
实施例2：TRIM65-G382R变体改变TRIM65的细胞定位和表达水平(图2)
细胞培养、质粒和细胞转染：
将HEK293-HZ细胞保持在补充有10％胎牛血清和抗生素(50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素；Thermo Fisher Scientific)的杜尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco'smodified Eagle's medium)中。编码N末端Flag标记的野生型TRIM65或TRIM65-G382R和N末端HA标记的野生型IFIH1的pcDNA 3.1质粒由GenScript(USA)合成。使用FuGENE 6(Promega)，根据制造商的方案，以1μg DNA:5ul FuGENE转染试剂的比率瞬时转染大约60-70％融合的细胞。48小时后，用1xDPBS(Thermo Fisher Scientific)洗涤细胞并收集细胞用于下游分析。
免疫荧光测定：
对于免疫荧光测定，将细胞接种到具有玻璃底(同上，目录号80827)的开放8孔μ载片(腔室载片)上。第二天，用编码N末端Flag标记的野生型TRIM65或TRIM65-G382R构建体的pcDNA 3.1质粒转染细胞，并共转染或不共转染N末端HA标记的WT IFIH1。在转染后48小时，将细胞在冰冷的4％ PFA中在室温(RT)下固定10分钟并用冰冷的1x DPBS洗涤3次(所有后续洗涤步骤均在冰冷的1xDPBS中进行3次，每次洗涤5分钟)。使用10％正常驴血清(NDS)和0.1％ Triton X-100(Jackson Immunoresearch Laboratories,#017-000-121)封闭细胞。将细胞与1:2000抗Flag抗体(Sigma)和抗HA抗体(Cell Signaling)一起孵育过夜，洗涤，并且然后与1:1000Alexa Fluor 594缀合的抗小鼠二抗和1:1000Alexa Fluor 647缀合的抗兔二抗(Thermo Fisher Scientific)一起孵育1小时。然后洗涤孔，并用含DAPI的金抗褪色试剂(Cell Signaling,#8961)固定载片。使用Zeiss共聚焦LSM880对载片成像。使用ZEN Blue计算共定位系数和曼德斯重叠系数。每个通道的阈值是根据单标记对照孔估计的。
蛋白质印迹：
在10cm2细胞培养板中转染48小时后，将HEK293HZ细胞沉淀并在补充有蛋白酶和激酶抑制剂的RIPA缓冲液中裂解。使用以下一抗：抗Flag M2(小鼠单克隆抗体，Sigma)和GAPDH 14C10(兔mAb，Cell Signaling目录号2118)。使用适当的LI-COR二级IRDye抗体(抗兔(926-32211)和抗小鼠(926-32210))，使用LI-COR Odyssey红外成像系统(LI-COR,Lincoln,NE)检测和量化免疫印迹。
ISRE活性的量化：
将HEK293-ISRE-luc细胞保持在补充有10％胎牛血清(FBS)和抗生素(50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素；Thermo Fisher Scientific)、1x NEAA和1x L-谷氨酰胺的杜尔贝科改良伊格尔培养基中。编码N末端eGFP标记的野生型TRIM65或TRIM65-G382R的pcDNA3.1质粒由GenScript(USA)合成。使用FuGENE 6(Promega)，根据制造商的方案，以1μg DNA:5μl FuGENE转染试剂的比率瞬时转染大约60-70％融合的细胞。第二天，将培养基中的血清降至0.5％FBS，并且在转染后24小时，用HMW 0.05μg聚(i:c)(Invivogen)或5000U人IFN-α(R&D Systems)刺激细胞过夜。根据制造商的方案，使用Bright-Glo荧光素酶测定系统(Promega)评估荧光素酶活性，并在i3x多功能酶标仪上读数。
获得的结果表明TRIM65-G382R变体改变了TRIM65的细胞定位和表达水平。TRIM65-G382R显示与其结合伙伴IFIH1的共定位减少。这一观察结果，以及在用TRIM65-G382R构建体转染的细胞中对IFN-α或聚(i:c)(一种已知在体外激活IFIH1的dsRNA类似物)刺激作出反应的干扰素刺激反应元件(ISRE)活性降低，表明此变体可能导致干扰素通路激活减少，进而可能预防银屑病。
除了本文所述的修改之外，所描述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。此类修改也意图落在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)均以引用的方式整体并入本文。
序列表
<110> 雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
J·E·霍罗威茨 (Horowitz, Julie E.)
M·A·R·费雷拉(Ferreira, Manuel Allen Revez)
K·西米诺维奇(Siminovitch, Katherine)
A·巴拉斯(Baras, Aris)
L·赫里米安(Khrimian, Lori)
K·卡拉利斯(Karalis, Katia)
<120> 用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂治疗银屑病
<130> 189238.00302 (3533) (10947WO01)
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 51611
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 1
caaactctgt aagaactgcc tgacagaaag ctggactcaa agctcctacc cgagtgtgca 60
gcaggatcgc cccggtccgg gaccccaggc gcacaccgca gagtccaaag tgccgcgcct 120
gccggccgca cctgcctgcc gcggccccgc gcgccgcccc gctgcccacc tgcccgcctg 180
cccacctgcc caggtgcgag tgcagccccg cgcgccggcc tgagagccct gtggacaacc 240
tcgtcattgt caggcacaga gcggtagacc ctgcttctct aagtgggcag cggacagcgg 300
cacgcacatt tcacctgtcc cgcagacaac agcaccatct gcttgggaga accctctccc 360
ttctctgaga aagaaagatg tcgaatgggt attccacaga cgagaatttc cgctatctca 420
tctcgtgctt cagggccagg gtgaaaatgt acatccaggt ggagcctgtg ctggactacc 480
tgacctttct gcctgcagag gtgaaggagc agattcagag gacagtcgcc acctccggga 540
acatgcaggc agttgaactg ctgctgagca ccttggagaa gggagtctgg caccttggtt 600
ggactcggga attcgtggag gccctccgga gaaccggcag ccctctggcc gcccgctaca 660
tgaaccctga gctcacggac ttgccctctc catcgtttga gaacgctcat gatgaatatc 720
tccaactgct gaacctcctt cagcccactc tggtggacaa gcttctagtt agagacgtct 780
tggataagtg catggaggag gaactgttga caattgaaga cagaaaccgg gtaggtgtct 840
gttcagatgg agctagcctt ttaggcagat tttgcaaagc aggcttcctt gtgcgtttgc 900
ccctttccaa atgtgcttga cctctttggg caaatctagt ttcttccttt gagaagacaa 960
catctaggca ctttaagaca attttaaaaa tttaaacaca aaagaactac ttttctaatg 1020
ttttcactga agtaaaaagg agttaactct agaatcgtaa tgtgtattaa caggtaactt 1080
ttattgaaca cttactatgt gcagttggta tcattttcaa aatgtattac tacagttcat 1140
gttcagagta acccactgag gctcctaatg ttattaactc cattttacag atgagaaacc 1200
tgaggcaggt taaataattt gtccaaggtc tcccaggaaa aacagtggca gagctaagaa 1260
tttagcttgt gatagtgttg aatgtttttc ttatttaatg tagttccatg gagcaggggt 1320
tagtaaacta cggcccatgg gctaaatcaa gcctgctact gtttttttca ggcccacagg 1380
ctaagaatgg tcttcagatt tttcaatttt taattttcag tgttcataaa gttttattgg 1440
aacacagtca tgctcgtttg tttacatatt gcttgtggct gcttttctac tccaaaggca 1500
attggatgga gactgtgtgc ccttaaagcc aaaaatattt attatctggc attttagaga 1560
aaaagttttc caatctttgc cctacattac actttgtgcc atttagtctt agcccaaatg 1620
ggtaaattgc aatcacacac acacacacac acacacacac acacacaccc tttttcttta 1680
atcaaagttt caacattctt tgagaatcaa aatttagaaa caattcattg aaagaatgtg 1740
ttgctagttt cagtttttca tgttagtgaa gaaactcatt tttcttaagg tagcattttg 1800
acagggcgaa ttttactgat gactttacat tgaatgtgat atgaattatt ttttgataag 1860
tgaagatgta ctgtgatgtg tataaatgct gacctgtttg aatgtgactt attcaggctc 1920
gtaagtcaaa agtcttgttt tggaagacat gtagacaaat aaagccatga ctaaaagtca 1980
aaggctttgt ctacaccact ctatgatttt cacatggttt ttttctctct ctctcttttg 2040
ggtcatccat tgtttgtata ttcatacaaa cttctgggca tttgattgat ttgctatagc 2100
ctatgatgca atttagtctt tagtgaataa agttagtgat cttttgtaga cttgacagac 2160
acagggcctg tccaaagacc caaacatgca tctaattttg atggccagtt ttcccaacaa 2220
gtaaattact ttgcactgtt gtctgtaatg tttatgtcgt tttgtgtatt gagaaccagc 2280
tagaacgcat tatagtagtc cagctggata tgacaaatgt gtacatcact gtggcagaat 2340
cttaatttgg aagaaagtat gcagccttca agccagctgg agatggaaga tggcatttcc 2400
agccacagta gctgttagaa gtccagaagc aacagagtcc agtaacacca caaagctgtt 2460
tatgtttggt gggtatgatg tcccgattgc cagcgaaaca gcacttctcc ctatttactc 2520
taaatacttc tgcctatcag catcactttt gtcttgcctg gattgaattt ccgccagcta 2580
gattttatcc aagttcttga ttctggcaag cttggaggca gctagcagta atgcaaggga 2640
tttgacacaa agaagatata gagtaacggg acttttgtgt actggtagca gttaaggcca 2700
aaacaaccca aattctccct ctgattcaca tttcaaagga ggccccaaaa gactgagcag 2760
ctataaattt gaggctctct aggaagcaat agtttctctg tgagagtgtg gaataatttt 2820
tgtgtgcatc atttacatgt attatcagtt ccaaaactaa gatatggtgg acaatgagac 2880
ggaagcatta agtttggtag aataatctat attgaggtgg tggtcattga caaatgttta 2940
tcttacagca gcaaagtgtg ataagactgt agaaggggaa cacatggatt tgaggtccat 3000
cttggcttct tactatatgc gttactttgg gccaaattac tgaagttccc tgatgctaca 3060
tttacctgtg aaaatggaca tcataaaatt tctcacagta ttttagtcaa catcaaatca 3120
gaaatagtgt ttatgaaaaa gcttataaat cagagctatt tgatatgata atggtgttga 3180
cttttgtaac cattcatctg gttacatttc tgtgtaaatt taagtttgag agattgaggt 3240
aaattcccca tgtcgcaatt gagatatact tcttaaagtc cctagattat actgatttga 3300
aaaagaaatt acctctttca tcccagaacc taactaggat taggtagagg gttggtgttt 3360
agtaagcatt gattacttga ttgatagact aattgaattt atttctgaaa gtgtctggaa 3420
taagcgttga aaacacatga cgtattgaat tgtgttgcca ggcgttagag aatggatgaa 3480
tgatgaaaat aagatttcca aatttgcttt tttgaaggct taaaatagca tttaactaag 3540
taatcaagac ttctataaaa tggtcttgta ttttcattct ttttctgttt ccccatagac 3600
attttctact tgatctatta ttttaattta ggattcccac cccatttcct agcccctgcc 3660
cgtaattaca gcaggccttc tgaaaatgac tttatacata ggtttgtgtc cagcaagtac 3720
ccaaaaactt attcattcat tcactcattc attcagtttg aatttattga gtggcatctt 3780
tgtgccggat gccatgctag tggtgaaaag ataggagaaa aacacagaga ctgttttgtc 3840
ctttcgtgaa gttgtgttgt agtgttaatt agtgttgata aaagaatgtc tactgtaggc 3900
cagtcatggt ggcttacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccgagga gggtggctct 3960
cgaggtcagg agatggagac catcctggct aacacggtaa aactccgtct ctactaaaaa 4020
tacaaaaaaa ttagctgggt gtggtggtgg gagcctgtag tcccagttac tcgggaggct 4080
gaggcaggag aatggcatga acctgggagg cggagcttgc agtgagctga gatggcgcca 4140
ctgcactcca ccctggtgac agagcgagac tccatctaat aagaaagaga gaaagaaaaa 4200
gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga aagaaagaaa 4260
gaaagaaaag aaagaaagaa agaaaggagg gagggaggga gggagggagg gagggaagga 4320
aggaagaaag gaaggaagga aagaagaatg tctactgtat acaagggact attctaaata 4380
ctagagtttc agcaataaat atatgccatt ttatcaatca ttataataaa gcaatcctta 4440
atggtaaggg ggtacccctg tactgccttg ctcctctttt aggatgctaa gttacaattt 4500
ggcattgtta catcttagtt ataactaagt tacaacttgg cacacccatc aatttaggca 4560
gtcatgaact ctgggaacga aagtgatcat ataaacattt ccatagtgtc ttaataatca 4620
agctgaacag ctaaagagag atgcatgttt catccctggc cagttcagaa cacaatgcat 4680
ctgtagtcct ggagactcca cacaccttcc atttacacag aagaaccaga gatgccatga 4740
ctagtccacc taagaacagt ccagttctcc caacatgaag ttgagcaccc aagtcaatct 4800
ccccaggaac attgtattgt ctggcaaatt aggaaagata agaatttcat ctgcaaaaaa 4860
aaaagtatga ataagaaatt agctatgtca atgtgacaat aaatattcat tgggttaaga 4920
cattaacttt ttgtgggaaa ctggttcttt aaaattcttt tttaacatac aggttttgcc 4980
tcctgattta cttttatctg agagttgaac tctgctgggt taaaaaaatc accattatat 5040
ttaaatagct atctaaggtt attataaagg gaagaaaaca ttttcattaa actgtacaat 5100
tgtgttggta agccagtgct ttatggaaat gtcattggtt tcttcactga tttctgttgg 5160
aaagaaaaaa catatcaaag aatttagaat atgaaagcat tgagttgtat tattaccaaa 5220
ttaattttat ttcgtatttc ataaattagt taacaatgta ttaatagact acatagtgaa 5280
aacatccatc catttttaac ttcacagaga aaacttcgag tgggggaggg gcatgggtga 5340
gaattgtttt atgacttgtt gcagtctcaa atgtaaatat tcacctccca cgaatttctg 5400
taattgtgtt tacatattgg gatcaatatc tttacaatgt tttaggagaa catattaaat 5460
ttttaaaatt atataattgc ttcaaaggga gctgatgtac tttccagcac caaaactgag 5520
aagatttctt aaaaattcag catcttgatg aggctgctaa aattgcacag atatatgtag 5580
ttccacattc aaattgtaag aatatgttta ggaaataatg acatcatgat ccttatatgc 5640
ttggactcaa taacggcaaa gaaagcttga aaaatatgat tccacagtaa aagttgactt 5700
aatagaatag tggttgaaga aaattttgtg gatagaatat gcttagggat ttttaataac 5760
agcatttgtt gcctcactgg ttctttttaa ggaaatcctt cctgattgct tcagtcaaat 5820
atatttaaag ctgattaaag gatggggtaa taaaatatga gaatggctga gttaaaagaa 5880
gacactgaaa ccagtcttat ttacatctat agcaattact tgttaaatta gcagatgata 5940
ataaagatgt tacaacatca gggaagccaa agaatttcca ttaggagact aagagagcta 6000
gaaaaaaatg gtaaaaaatg agcaaaaatc tgcttagaaa atgttgtggg tgacatggac 6060
tgaattcact tgaaatttac tgagttcaaa tagttatttt taaccacttc ttgccagaaa 6120
atgaatttaa aattggagaa aattataagc tataattata gttcaagaag gcaggattca 6180
gcctctaaat tcaactgcct gggatcaaat tctacttctg ccacttactc actttgtgac 6240
ctcagagagg tacctaaaca tctctgtgcc tcggatttct gatctgtaaa tgagttaata 6300
ttggtaccta tttctgggct gctgggttaa tatattcaag ttccctagaa cagcatgctt 6360
aactactaga tgctaagacg gaaatatccc ttgggtagag accatgctgt atgtgcttgt 6420
gcaggtgagg tgtttgtaac aataactctt cccaatcatc cataatagtt ctaacactga 6480
attagtgcca gacattgttc caaaaatgtt aacaaatttc tgacataaaa ggttatggaa 6540
tatatttata gaactagaaa atacataaat ttgtaggaaa gaactaaaca atccaaatga 6600
tacatgtgga agattggcaa atgttgagaa ggacctttga taatatcaaa gtcaatattt 6660
cttatctggg aggctgatag aatcacatga gatgttttac tttttcttta atatctgagt 6720
tcctaacata gacaaaataa atcataatct tttaggggtg tttcctagac atcagtattt 6780
tttaaggctt tacggttgtt tctaacatgc agctaagata tagaaactct gaaatttctt 6840
ttcagctgcc ttgtaaccac atattgtaac caaggtctag ggagatgaag taaattgcct 6900
aatgccacag aaagctaatg atgtcctgcc taacttcttt catgtctaaa catggcttga 6960
gttactcttt cctccaaatc cttattgcta tattaggacc tagggaaatg cactgtgaca 7020
atgattacac aaaagatcca catttaaaag aaatttacta atctaaaaga gaaaataaaa 7080
gaaggctaaa gactctaatg aatggatata aaaataattc tgccccatat ttccaaaaaa 7140
aagatataac aataaatttc ccataacatt aaaaaaacac aaatttgaga aaaattgatt 7200
atagtaataa tcaactatgc aaatattaca taggaaaaaa tataaatctg cagtagtaat 7260
tacttatttc ataatgataa tcatgaagaa aggagataag aaatgtttga tttcccattt 7320
acagactcca tagattgaaa aaatatagcc agccctagat atacagaaag aaattggtga 7380
aaatagacat aacatggctg cagactaaag atactttctc ttctatcctt tattcaggaa 7440
tggctgaggt aaaatttatt ttctaggtgt caggtttgaa taattcaata gcttttaaaa 7500
aaaatggttc atatttaaaa ggacacttgg tccagagatt tttgttgttg ttgttgttgt 7560
tgtcccggag atttttttcc ctgccgactt cagaattgct acaggtaaca ttgctatttt 7620
cttcaatgtt tcaatgtaag cctttattta tacttatgct taattgctca gtttttctaa 7680
agggtatttc ctgtttaagg ttattcagaa gatgtttgat cttacttaat tctaattttc 7740
tcttacaaca gattgctgct gcagaaaaca atggaaatga atcaggtgta agagagctac 7800
taaaaaggat tgtgcagaaa gaaaactggt tctctgcatt tctgaatgtt cttcgtcaaa 7860
caggaaacaa tgaacttgtc caagagttaa caggctctga ttgctcagaa agcaatgcag 7920
gtatttgtaa ttttactgag gaagattctt caaattctgc ctagtgattg agaattcaat 7980
aaagcagaaa gacacaatgc taaacaccaa gatttttaga atcaaaattt taagagtgga 8040
acatatgtga tagatcatct attttatcac cttaacaaat gaggaaattg atgcctggga 8100
aaatatcaac tgatcaaaga ccatttttca tccaaccaac actctttcta ctaccttatt 8160
ttaaaaacaa tatgactacc agaaatttta tcaagattat gtaacattaa atatacacaa 8220
atacattgga agaaagtatt ttagtggtta taaaaaatct gctgcatatt cttctgaaca 8280
tttttataca ttttaagcaa tgtattaagc atttgataaa aggattgttt tgtcaatata 8340
tctcaacctt acctaatgtg agattttaaa cagcattcaa taatagtaat aacataacat 8400
tttatagctc cttctcctac attatttgta aatctcactt aaactgctat cttatttttc 8460
ttttcgtagt atgcatccta tgtttccaaa aatatcatat gaaagacaaa ttgaaagtta 8520
actattaatt aattataatc attgcagttt tgttctggtg accctaacta atgaaaactt 8580
tgctgtaaaa agtggggtgc tgctgtaaca aacacctaaa cgtgtggaag tggctttgga 8640
actgggtaat tgatagagac tgtaagagtt ttgggtgaat ggtagaaata tgggtgttca 8700
gggtgattct ggtgaggtca cagagagaaa tgagaaaaat gtcattggaa actggaagaa 8760
aggtgatcct tgttataaaa tgggataaaa cttgatctca caagtaatgg atttggatat 8820
ttggctgaga aaatttctta gcaaaatgct gaaggagcag cttgatttcc cctaactgct 8880
tatagtaaaa tgcaaaagaa gagaaattaa ttgaaggagt tgttatgcaa aaaggaacca 8940
aaatttaaat atctggaaaa ttctcagcct atccatatgg caaaaaatga gaaattgtgt 9000
tataaagaga acaaccaatt gataacaaga tcatgggtgc tactgatgga cttaatcagc 9060
catttcagca gaaggtagga gtagagatat attataccag caaatacact tccagtttga 9120
actgaaggag acagagaaag caggacagaa tgagaaaagg atactggact ttctggattc 9180
tacagaacca gaccatagag ctatttggct gtgaatgtgt actattcttc agggaaagga 9240
aagaatgccc ccaaaagtga tacagaagtc atcagggttg ccacttccac cacagaccca 9300
gaggccaagg cagtttcctt tttggtttca aagggcaaaa ctgtctctct ggttttagtg 9360
agccctcagg atgaccctgc ctagtgtctc agaagcagag ctatcctcac agaaagctgt 9420
gtggatggag cccttagaga gagcaggctg tcttgcagag ccctagaacc tgccattccg 9480
tggacctgga aggcagagca tcaaaccaaa cagagctatt ctcaagcctt ataagcctta 9540
agatgtgaca gaatttacct taataagttt tggatttgct tgggacccat cacccttgct 9600
ttctttccta tatctccttt ttggaataag acgtccatcc tatgcctgtc ccaccattgt 9660
attatggaaa agaaacatgt agctcaactg gtttcacaag ttcacagctg gtgatgaatt 9720
tgccttatca tgaatcacac ctctagtctc atctacgtct gatttggaca atgtttaggt 9780
gagacttttg actttagact tagagttcat gcttcagtga gttaaggcac ttgggctgat 9840
gagatgagat gaatgtattt tgtatgtagt aaagatatga attttgggaa gccaatggta 9900
aaatgctaca gatggaattt tgtcctccta atactcatat gttggaacct aatatgactc 9960
tatctggaga cagtgatagt aggagatagt taagattaaa tgagccaggc caagcgtggt 10020
ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccaagac gggtggatca cctgaggtca 10080
ggagtttgag accagcctgg ccaacatggc gaaaccgcat ctctactaag aatacaaaaa 10140
ttagctgggg tggtggcatg cagctataat cccagctact tggaaggctg aggcagaaga 10200
atcacttgaa ccaggaggct gaggttgcag tgagccgaga tcatgccact gcactctggc 10260
ctgggtgtca gagcaagact ccgtctcaaa aaaaaaaaaa aaagattaaa tgaatcataa 10320
gaatggggcc ttaatctgat agaattgtgg ccttttaaga agaggaagaa agagaaaaag 10380
agaaacatct gtctctttct ctctcttaac cgtgtgagga cgcagggaga acgtggccat 10440
ctgcaaatca aggagagagt cctcatcaga cattgaccct gctgtcacct tgatcttgga 10500
cttccagtgc ccagaactgt gagaaaagaa gtgtctgttg tttcagccac tcagttgatg 10560
gtgttttatt atggcagcat aaacagacta ctgtaggagc ttagactctg ggtcctgata 10620
catatcggat cctgatgctt atcaaatcca ggctccttcc ttgaatgtgt gacctttggc 10680
caggttctcg acttctctat gcctcagttt actcctcagt aaaatggaga taataatatt 10740
acttatcacc tcagtaaaat ggagacaata atattactta ccatctaggt ttattttgag 10800
acttaaataa cttaatgtat gtaaagtatt tatattgtga gtgcaaaata aattaactat 10860
tataatagtc cctaatgtac ttaatatcta actgcaaaca ttgccaagtt ttcttcttgt 10920
ccaaagtcac aacagttttc tttaggaaat tttccataca aagtggggca cattttcact 10980
gggttcttta agatgagata ataaaaaatg atacgttaga aaattttcct tatggcatca 11040
gtcttctctg acagattgca gcttcataaa ggcaaaaact cttgattttc tttttaaccc 11100
acataagccc ttaataaaat acccattaca tgtagttgaa gtaagaaaag ctggaagtga 11160
ggaatggagg aaagaagaaa agaggggcac aaaatatttc attaaatgtt ttaaaaatcc 11220
ccagaaattc agaatacatg aatataggct gacattaaag cagatgtacg tctcgtgcag 11280
aacacacagt gaggaaacaa aatggcaaga gcaaagctaa agaaaactac caaatttgca 11340
ttttcattaa ttcagcctta aatgtaactt tgtgtcactg aataagtgac ttacttccta 11400
aacatgacgg tcagacagga aatcactttt cttgtgatta gcataatgct tatattgttt 11460
ttttagctac agtctaatca ttacaaagaa ctactcgttg tgtccatatt aaaattaaaa 11520
gtaccttgcc ataacaaaag cacattctaa gcctttcgaa atgtcaacat attaaaatat 11580
attaaagcaa tctctattgc gggctctcca ttttgttttc aaaataacaa taacagctat 11640
ttatattgta taaaatcttg cattgcaata caatttacat tctattcaga acttcaaagt 11700
atttaaatat attcaggcaa tctctattag gaacctctag tttgttttca aaataacaat 11760
aacagttatg tatgctctac aaaaacttgt atggcactat gatttgcatt ctaatactgt 11820
tattcacaga gattgagaat ttatcacaag ttgatggtcc tcaagtggaa gagcaacttc 11880
tttcaaccac agttcagcca aatctggaga aggaggtctg gggcatggag aataactcat 11940
cagaatcatc ttttgcagat tcttctgtag tttcaggtac ttgaaacaca tacgtacttt 12000
aatacagtaa ttactacttc cagaaaaacc aactgggcag aacctattaa tcagagggag 12060
aaaatgtggg cattaaggtt agtaaacatt tatattaaaa taatattttt agaggagatt 12120
aaattaaaat aattcttggc caaaatgctt tctaaaacta atccaatatc gatgtgttat 12180
aaatatgaac acaattgcat ctaattttaa tttataagaa atccatagtc attgtaagat 12240
aagtataaga atgccttata tttcctggtt ttcaaagtac ttataaatag atcagtcaat 12300
ttaattcacc caaaaccctg aaaataaaat agattcattg ctttttttct ctggtttaaa 12360
ctgggatggc tcagagaggt tcaactgtgt cgtaaaaatt aaaatcaaag ctataaaaag 12420
gaagatgaac agatgctgaa ctagggttgg cttgaattgc attaactaat cggtgaggac 12480
tgaagactac catgtccacc tttttgatac tgaaacagcc ctggcagaaa caaattattt 12540
aattattttt tccctttcta atctgctcgt gataggagaa tccacctctc cccttctctg 12600
ccaaaaggac ttattctgtt ttcacaagaa atagttgctt aaagcctgtg gtgtgctggt 12660
gaatgtaaca agtaactctg gggaaaagaa aaagccctag tttgtagcat ttgctagtct 12720
ctgtggttta aatattctca ttcaggctta tttcaagctt ccaacataag atcactgaac 12780
acaaagctgg gaagagctgt gcagtggcac atctttatac agcattccca ccgtacagat 12840
gcaaaagacg gagatagcct ccagatcaaa gatgatagtt aaatgattag gtgatgagtt 12900
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aagtaacata tactggtgtc attcatttac cttttcaaca tgaacttact gcttctcata 41340
agctctccaa aaagagaaat atcttttgaa agaagaaatc ccactcagat tggaactatt 41400
tctaatgata tgaccagatt agctaccagt tgtatgatca cagtcagtca tttggtcatt 41460
cagttttatt gtcaagacaa ttgtaatgaa tttatttatt aaaccatcct aattattaga 41520
tatagcgcaa gattgtagat gagccacaat tcatgaaacc ttctagtgta attcgttgta 41580
tgttttacta atttatactt ccaaatagtt tttaaattaa ttaattttta atcaataaaa 41640
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aagcttgtta acatatcaac tctaattatt tcttaaagaa aacaataaaa tgttgaaaag 41760
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tctgcattga a 51611
<210> 2
<211> 51611
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 2
caaactctgt aagaactgcc tgacagaaag ctggactcaa agctcctacc cgagtgtgca 60
gcaggatcgc cccggtccgg gaccccaggc gcacaccgca gagtccaaag tgccgcgcct 120
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tcgtcattgt caggcacaga gcggtagacc ctgcttctct aagtgggcag cggacagcgg 300
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tccaactgct gaacctcctt cagcccactc tggtggacaa gcttctagtt agagacgtct 780
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tgtgccggat gccatgctag tggtgaaaag ataggagaaa aacacagaga ctgttttgtc 3840
ctttcgtgaa gttgtgttgt agtgttaatt agtgttgata aaagaatgtc tactgtaggc 3900
cagtcatggt ggcttacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccgagga gggtggctct 3960
cgaggtcagg agatggagac catcctggct aacacggtaa aactccgtct ctactaaaaa 4020
tacaaaaaaa ttagctgggt gtggtggtgg gagcctgtag tcccagttac tcgggaggct 4080
gaggcaggag aatggcatga acctgggagg cggagcttgc agtgagctga gatggcgcca 4140
ctgcactcca ccctggtgac agagcgagac tccatctaat aagaaagaga gaaagaaaaa 4200
gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga aagaaagaaa 4260
gaaagaaaag aaagaaagaa agaaaggagg gagggaggga gggagggagg gagggaagga 4320
aggaagaaag gaaggaagga aagaagaatg tctactgtat acaagggact attctaaata 4380
ctagagtttc agcaataaat atatgccatt ttatcaatca ttataataaa gcaatcctta 4440
atggtaaggg ggtacccctg tactgccttg ctcctctttt aggatgctaa gttacaattt 4500
ggcattgtta catcttagtt ataactaagt tacaacttgg cacacccatc aatttaggca 4560
gtcatgaact ctgggaacga aagtgatcat ataaacattt ccatagtgtc ttaataatca 4620
agctgaacag ctaaagagag atgcatgttt catccctggc cagttcagaa cacaatgcat 4680
ctgtagtcct ggagactcca cacaccttcc atttacacag aagaaccaga gatgccatga 4740
ctagtccacc taagaacagt ccagttctcc caacatgaag ttgagcaccc aagtcaatct 4800
ccccaggaac attgtattgt ctggcaaatt aggaaagata agaatttcat ctgcaaaaaa 4860
aaaagtatga ataagaaatt agctatgtca atgtgacaat aaatattcat tgggttaaga 4920
cattaacttt ttgtgggaaa ctggttcttt aaaattcttt tttaacatac aggttttgcc 4980
tcctgattta cttttatctg agagttgaac tctgctgggt taaaaaaatc accattatat 5040
ttaaatagct atctaaggtt attataaagg gaagaaaaca ttttcattaa actgtacaat 5100
tgtgttggta agccagtgct ttatggaaat gtcattggtt tcttcactga tttctgttgg 5160
aaagaaaaaa catatcaaag aatttagaat atgaaagcat tgagttgtat tattaccaaa 5220
ttaattttat ttcgtatttc ataaattagt taacaatgta ttaatagact acatagtgaa 5280
aacatccatc catttttaac ttcacagaga aaacttcgag tgggggaggg gcatgggtga 5340
gaattgtttt atgacttgtt gcagtctcaa atgtaaatat tcacctccca cgaatttctg 5400
taattgtgtt tacatattgg gatcaatatc tttacaatgt tttaggagaa catattaaat 5460
ttttaaaatt atataattgc ttcaaaggga gctgatgtac tttccagcac caaaactgag 5520
aagatttctt aaaaattcag catcttgatg aggctgctaa aattgcacag atatatgtag 5580
ttccacattc aaattgtaag aatatgttta ggaaataatg acatcatgat ccttatatgc 5640
ttggactcaa taacggcaaa gaaagcttga aaaatatgat tccacagtaa aagttgactt 5700
aatagaatag tggttgaaga aaattttgtg gatagaatat gcttagggat ttttaataac 5760
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atatttaaag ctgattaaag gatggggtaa taaaatatga gaatggctga gttaaaagaa 5880
gacactgaaa ccagtcttat ttacatctat agcaattact tgttaaatta gcagatgata 5940
ataaagatgt tacaacatca gggaagccaa agaatttcca ttaggagact aagagagcta 6000
gaaaaaaatg gtaaaaaatg agcaaaaatc tgcttagaaa atgttgtggg tgacatggac 6060
tgaattcact tgaaatttac tgagttcaaa tagttatttt taaccacttc ttgccagaaa 6120
atgaatttaa aattggagaa aattataagc tataattata gttcaagaag gcaggattca 6180
gcctctaaat tcaactgcct gggatcaaat tctacttctg ccacttactc actttgtgac 6240
ctcagagagg tacctaaaca tctctgtgcc tcggatttct gatctgtaaa tgagttaata 6300
ttggtaccta tttctgggct gctgggttaa tatattcaag ttccctagaa cagcatgctt 6360
aactactaga tgctaagacg gaaatatccc ttgggtagag accatgctgt atgtgcttgt 6420
gcaggtgagg tgtttgtaac aataactctt cccaatcatc cataatagtt ctaacactga 6480
attagtgcca gacattgttc caaaaatgtt aacaaatttc tgacataaaa ggttatggaa 6540
tatatttata gaactagaaa atacataaat ttgtaggaaa gaactaaaca atccaaatga 6600
tacatgtgga agattggcaa atgttgagaa ggacctttga taatatcaaa gtcaatattt 6660
cttatctggg aggctgatag aatcacatga gatgttttac tttttcttta atatctgagt 6720
tcctaacata gacaaaataa atcataatct tttaggggtg tttcctagac atcagtattt 6780
tttaaggctt tacggttgtt tctaacatgc agctaagata tagaaactct gaaatttctt 6840
ttcagctgcc ttgtaaccac atattgtaac caaggtctag ggagatgaag taaattgcct 6900
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gttactcttt cctccaaatc cttattgcta tattaggacc tagggaaatg cactgtgaca 7020
atgattacac aaaagatcca catttaaaag aaatttacta atctaaaaga gaaaataaaa 7080
gaaggctaaa gactctaatg aatggatata aaaataattc tgccccatat ttccaaaaaa 7140
aagatataac aataaatttc ccataacatt aaaaaaacac aaatttgaga aaaattgatt 7200
atagtaataa tcaactatgc aaatattaca taggaaaaaa tataaatctg cagtagtaat 7260
tacttatttc ataatgataa tcatgaagaa aggagataag aaatgtttga tttcccattt 7320
acagactcca tagattgaaa aaatatagcc agccctagat atacagaaag aaattggtga 7380
aaatagacat aacatggctg cagactaaag atactttctc ttctatcctt tattcaggaa 7440
tggctgaggt aaaatttatt ttctaggtgt caggtttgaa taattcaata gcttttaaaa 7500
aaaatggttc atatttaaaa ggacacttgg tccagagatt tttgttgttg ttgttgttgt 7560
tgtcccggag atttttttcc ctgccgactt cagaattgct acaggtaaca ttgctatttt 7620
cttcaatgtt tcaatgtaag cctttattta tacttatgct taattgctca gtttttctaa 7680
agggtatttc ctgtttaagg ttattcagaa gatgtttgat cttacttaat tctaattttc 7740
tcttacaaca gattgctgct gcagaaaaca atggaaatga atcaggtgta agagagctac 7800
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caggaaacaa tgaacttgtc caagagttaa caggctctga ttgctcagaa agcaatgcag 7920
gtatttgtaa ttttactgag gaagattctt caaattctgc ctagtgattg agaattcaat 7980
aaagcagaaa gacacaatgc taaacaccaa gatttttaga atcaaaattt taagagtgga 8040
acatatgtga tagatcatct attttatcac cttaacaaat gaggaaattg atgcctggga 8100
aaatatcaac tgatcaaaga ccatttttca tccaaccaac actctttcta ctaccttatt 8160
ttaaaaacaa tatgactacc agaaatttta tcaagattat gtaacattaa atatacacaa 8220
atacattgga agaaagtatt ttagtggtta taaaaaatct gctgcatatt cttctgaaca 8280
tttttataca ttttaagcaa tgtattaagc atttgataaa aggattgttt tgtcaatata 8340
tctcaacctt acctaatgtg agattttaaa cagcattcaa taatagtaat aacataacat 8400
tttatagctc cttctcctac attatttgta aatctcactt aaactgctat cttatttttc 8460
ttttcgtagt atgcatccta tgtttccaaa aatatcatat gaaagacaaa ttgaaagtta 8520
actattaatt aattataatc attgcagttt tgttctggtg accctaacta atgaaaactt 8580
tgctgtaaaa agtggggtgc tgctgtaaca aacacctaaa cgtgtggaag tggctttgga 8640
actgggtaat tgatagagac tgtaagagtt ttgggtgaat ggtagaaata tgggtgttca 8700
gggtgattct ggtgaggtca cagagagaaa tgagaaaaat gtcattggaa actggaagaa 8760
aggtgatcct tgttataaaa tgggataaaa cttgatctca caagtaatgg atttggatat 8820
ttggctgaga aaatttctta gcaaaatgct gaaggagcag cttgatttcc cctaactgct 8880
tatagtaaaa tgcaaaagaa gagaaattaa ttgaaggagt tgttatgcaa aaaggaacca 8940
aaatttaaat atctggaaaa ttctcagcct atccatatgg caaaaaatga gaaattgtgt 9000
tataaagaga acaaccaatt gataacaaga tcatgggtgc tactgatgga cttaatcagc 9060
catttcagca gaaggtagga gtagagatat attataccag caaatacact tccagtttga 9120
actgaaggag acagagaaag caggacagaa tgagaaaagg atactggact ttctggattc 9180
tacagaacca gaccatagag ctatttggct gtgaatgtgt actattcttc agggaaagga 9240
aagaatgccc ccaaaagtga tacagaagtc atcagggttg ccacttccac cacagaccca 9300
gaggccaagg cagtttcctt tttggtttca aagggcaaaa ctgtctctct ggttttagtg 9360
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ttctttccta tatctccttt ttggaataag acgtccatcc tatgcctgtc ccaccattgt 9660
attatggaaa agaaacatgt agctcaactg gtttcacaag ttcacagctg gtgatgaatt 9720
tgccttatca tgaatcacac ctctagtctc atctacgtct gatttggaca atgtttaggt 9780
gagacttttg actttagact tagagttcat gcttcagtga gttaaggcac ttgggctgat 9840
gagatgagat gaatgtattt tgtatgtagt aaagatatga attttgggaa gccaatggta 9900
aaatgctaca gatggaattt tgtcctccta atactcatat gttggaacct aatatgactc 9960
tatctggaga cagtgatagt aggagatagt taagattaaa tgagccaggc caagcgtggt 10020
ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccaagac gggtggatca cctgaggtca 10080
ggagtttgag accagcctgg ccaacatggc gaaaccgcat ctctactaag aatacaaaaa 10140
ttagctgggg tggtggcatg cagctataat cccagctact tggaaggctg aggcagaaga 10200
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ctgggtgtca gagcaagact ccgtctcaaa aaaaaaaaaa aaagattaaa tgaatcataa 10320
gaatggggcc ttaatctgat agaattgtgg ccttttaaga agaggaagaa agagaaaaag 10380
agaaacatct gtctctttct ctctcttaac cgtgtgagga cgcagggaga acgtggccat 10440
ctgcaaatca aggagagagt cctcatcaga cattgaccct gctgtcacct tgatcttgga 10500
cttccagtgc ccagaactgt gagaaaagaa gtgtctgttg tttcagccac tcagttgatg 10560
gtgttttatt atggcagcat aaacagacta ctgtaggagc ttagactctg ggtcctgata 10620
catatcggat cctgatgctt atcaaatcca ggctccttcc ttgaatgtgt gacctttggc 10680
caggttctcg acttctctat gcctcagttt actcctcagt aaaatggaga taataatatt 10740
acttatcacc tcagtaaaat ggagacaata atattactta ccatctaggt ttattttgag 10800
acttaaataa cttaatgtat gtaaagtatt tatattgtga gtgcaaaata aattaactat 10860
tataatagtc cctaatgtac ttaatatcta actgcaaaca ttgccaagtt ttcttcttgt 10920
ccaaagtcac aacagttttc tttaggaaat tttccataca aagtggggca cattttcact 10980
gggttcttta agatgagata ataaaaaatg atacgttaga aaattttcct tatggcatca 11040
gtcttctctg acagattgca gcttcataaa ggcaaaaact cttgattttc tttttaaccc 11100
acataagccc ttaataaaat acccattaca tgtagttgaa gtaagaaaag ctggaagtga 11160
ggaatggagg aaagaagaaa agaggggcac aaaatatttc attaaatgtt ttaaaaatcc 11220
ccagaaattc agaatacatg aatataggct gacattaaag cagatgtacg tctcgtgcag 11280
aacacacagt gaggaaacaa aatggcaaga gcaaagctaa agaaaactac caaatttgca 11340
ttttcattaa ttcagcctta aatgtaactt tgtgtcactg aataagtgac ttacttccta 11400
aacatgacgg tcagacagga aatcactttt cttgtgatta gcataatgct tatattgttt 11460
ttttagctac agtctaatca ttacaaagaa ctactcgttg tgtccatatt aaaattaaaa 11520
gtaccttgcc ataacaaaag cacattctaa gcctttcgaa atgtcaacat attaaaatat 11580
attaaagcaa tctctattgc gggctctcca ttttgttttc aaaataacaa taacagctat 11640
ttatattgta taaaatcttg cattgcaata caatttacat tctattcaga acttcaaagt 11700
atttaaatat attcaggcaa tctctattag gaacctctag tttgttttca aaataacaat 11760
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ccaaaaggac ttattctgtt ttcacaagaa atagttgctt aaagcctgtg gtgtgctggt 12660
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ttaaatactt acaacctttg cctgaaaata atttctttta tggtaagttt atacaattta 12960
atttttgtaa tggctgtggt taaaaactca gaaaattcct gaaaagttac cagttagctc 13020
ctgtgagccc atataaacta actctagcac accactgcaa agtttattat ttttattttt 13080
ttaatttcat tttattttat tttattttat ttttggagat ggaatctcac tcagtcacac 13140
aggctggagt gcagtggcat gctcttggct cactgcatcc ttcacctccc gggttcaagt 13200
gattctcctg cctcagcctc ccaagtagct gggattacag gcacccacca ccatgcccgg 13260
ctaatttttg tatttttagt agagacaggg tttcaccatg ttggccagga ttgtcttgaa 13320
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aaatctgtaa tacacagaaa cacacaaaga agtcaccaat attcccagaa tgtggatatt 13500
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ccttttccaa attaccaaaa caatttctaa acaaaatttg aacagttctc agactattaa 16800
tggcaattta atgctggatg ctatagttct gctttctgaa gtcactggtc gtcttataac 16860
aaaagataac tgcaaaactt tggtgtttct ctagatcaga tttccctagg aaacatcaga 16920
gagacactaa gcctgctttc attttctatt aaaagcattt taattatagc aaataattga 16980
cttctatata gcaaatattt tacttctaaa agcgaacagt taaattagtt gtgcagtcag 17040
tctttgtctg ctactgctgc tttgtcaaaa caagtgaata gttacttcac attaaccttt 17100
tttcattata ctattttagg aattaatgca ttacaataaa atcaaaggaa attaagtgac 17160
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attttaaaat tccaccccag ctaatgagct taccaacctg cttgttttca gactttaata 17520
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tttggaatat attgtggata tattttgcat agatcatgtt ctgtaggagg ggtttaaaaa 17640
ttgaccttta caaaacagcc ttcttctccc tggtccaatc tgttatagca ctttttttgt 17700
tgttgttttg ttttgccttt ttatagacta aagtccaatc ttagatttgg tctatactaa 17760
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gttatatggc ttacagttgc ataatagtcc taggaggatt accattcata cctcaggaat 18240
ggggacataa atattatgac agaaagacag aaagaaatct ccccagtgtg cagttaatac 18300
atgttggatt tattttcatg atatctgttt atgactacaa acataaagct gtttttttag 18360
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aattataagt ttctgtttag tgaactgtgc ttaatccaga ttcacatgca gagaatcaag 46620
atccatggtg ggcaggaaat tatcagggag ccattcctca ttccagtaaa accaaccata 46680
aatttggata atataaattt agcctgcctt gttccagaaa gactgctgca actcactgat 46740
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<212> RNA
<213> 智人(homo sapien)
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caaacucugu aagaacugcc ugacagaaag cuggacucaa agcuccuacc cgagugugca 60
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cccaccugcc caggugcgag ugcagccccg cgcgccggcc ugagagcccu guggacaacc 240
ucgucauugu caggcacaga gcgguagacc cugcuucucu aagugggcag cggacagcgg 300
cacgcacauu ucaccugucc cgcagacaac agcaccaucu gcuugggaga acccucuccc 360
uucucugaga aagaaagaug ucgaaugggu auuccacaga cgagaauuuc cgcuaucuca 420
ucucgugcuu cagggccagg gugaaaaugu acauccaggu ggagccugug cuggacuacc 480
ugaccuuucu gccugcagag gugaaggagc agauucagag gacagucgcc accuccggga 540
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ggacucggga auucguggag gcccuccgga gaaccggcag cccucuggcc gcccgcuaca 660
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uggauaagug cauggaggag gaacuguuga caauugaaga cagaaaccgg auugcugcug 840
cagaaaacaa uggaaaugaa ucagguguaa gagagcuacu aaaaaggauu gugcagaaag 900
aaaacugguu cucugcauuu cugaauguuc uucgucaaac aggaaacaau gaacuugucc 960
aagaguuaac aggcucugau ugcucagaaa gcaaugcaga gauugagaau uuaucacaag 1020
uugauggucc ucaaguggaa gagcaacuuc uuucaaccac aguucagcca aaucuggaga 1080
aggaggucug gggcauggag aauaacucau cagaaucauc uuuugcagau ucuucuguag 1140
uuucagaauc agacacaagu uuggcagaag gaagugucag cugcuuagau gaaagucuug 1200
gacauaacag caacaugggc agugauucag gcaccauggg aagugauuca gaugaagaga 1260
auguggcagc aagagcaucc ccggagccag aacuccagcu caggccuuac caaauggaag 1320
uugcccagcc agccuuggaa gggaagaaua ucaucaucug ccucccuaca gggaguggaa 1380
aaaccagagu ggcuguuuac auugccaagg aucacuuaga caagaagaaa aaagcaucug 1440
agccuggaaa aguuauaguu cuugucaaua agguacugcu aguugaacag cucuuccgca 1500
aggaguucca accauuuuug aagaaauggu aucguguuau uggauuaagu ggugauaccc 1560
aacugaaaau aucauuucca gaaguuguca aguccuguga uauuauuauc aguacagcuc 1620
aaauccuuga aaacucccuc uuaaacuugg aaaauggaga agaugcuggu guucaauugu 1680
cagacuuuuc ccucauuauc auugaugaau gucaucacac caacaaagaa gcaguguaua 1740
auaacaucau gaggcauuau uugaugcaga aguugaaaaa caauagacuc aagaaagaaa 1800
acaaaccagu gauuccccuu ccucagauac ugggacuaac agcuucaccu gguguuggag 1860
gggccacgaa gcaagccaaa gcugaagaac acauuuuaaa acuaugugcc aaucuugaug 1920
cauuuacuau uaaaacuguu aaagaaaacc uugaucaacu gaaaaaccaa auacaggagc 1980
caugcaagaa guuugccauu gcagaugcaa ccagagaaga uccauuuaaa gagaaacuuc 2040
uagaaauaau gacaaggauu caaacuuauu gucaaaugag uccaauguca gauuuuggaa 2100
cucaacccua ugaacaaugg gccauucaaa uggaaaaaaa agcugcaaaa gaaggaaauc 2160
gcaaagaacg uguuugugca gaacauuuga ggaaguacaa ugaggcccua caaauuaaug 2220
acacaauucg aaugauagau gcguauacuc aucuugaaac uuucuauaau gaagagaaag 2280
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cugaggaauc agcacgagga auaaucuuua caaaaacacg acagagugca uaugcgcuuu 2580
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gucuggauau uaaagaaugu aacauuguua uccguuaugg ucucgucacc aaugaaauag 2820
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auaaagcuau acauuguguu caaaauauga aaccagagga guaugcucau aagauuuugg 3000
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<210> 4
<211> 3234
<212> RNA
<213> 智人(homo sapien)
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cggcagcccu cuggccgccc gcuacaugaa cccugagcuc acggacuugc ccucuccauc 540
guuugagaac gcucaugaug aauaucucca acugcugaac cuccuucagc ccacucuggu 600
ggacaagcuu cuaguuagag acgucuugga uaagugcaug gaggaggaac uguugacaau 660
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gcuacuaaaa aggauugugc agaaagaaaa cugguucucu gcauuucuga auguucuucg 780
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ugucagcugc uuagaugaaa gucuuggaca uaacagcaac augggcagug auucaggcac 1080
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gacacaaaaa aaaaaaaaaa 2540
<210> 11
<211> 3581
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 11
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 15
gggccctgtg gacaacctcg tcattgtcag gcacagagcg gtagaccctg cttctctaag 60
tgggcagcgg acagcggcac gcacatttca cctgtcccgc agacaacagc accatctgct 120
tgggagaacc ctctcccttc tctgagaaag aaagatgtcg aatgggtatt ccacagacga 180
gaatttccgc tatctcatct cgtgcttcag ggccagggtg aaaatgtaca tccaggtgga 240
gcctgtgctg gactacctga cctttctgcc tgcagaggtg aaggagcaga ttcagaggac 300
agtcgccacc tccgggaaca tgcaggcagt tgaactgctg ctgagcacct tggagaaggg 360
agtctggcac cttggttgga ctcgggaatt cgtggaggcc ctccggagaa ccggcagccc 420
tctggccgcc cgctacatga accctgagct cacggacttg ccctctccat cgtttgagaa 480
cgctcatgat gaatatctcc aactgctgaa cctccttcag cccactctgg tggacaagct 540
tctagttaga gacgtcttgg ataagtgcat ggaggaggaa ctgttgacaa ttgaagacag 600
aaaccggatt gctgctgcag aaaacaatgg aaatgaatca ggtgtaagag agctactaaa 660
aaggattgtg cagaaagaaa actggttctc tgcatttctg aatgttcttc gtcaaacagg 720
aaacaatgaa cttgtccaag agttaacagg ctctgattgc tcagaaagca atgcagagat 780
tgagaattta tcacaagttg atggtcctca agtggaagag caacttcttt caaccacagt 840
tcagccaaat ctggagaagg aggtctgggg catggagaat aactcatcag aatcatcttt 900
tgcagattct tctgtagttt cagaatcaga cacaagtttg gcagaaggaa gtgtcagctg 960
cttagatgaa agtcttggac ataacagcaa catgggcagt gattcaggca ccatgggaag 1020
tgattcagat gaagagaatg tggcagcaag agcatccccg gagccagaac tccagctcag 1080
gccttaccaa atggaagttg cccagccagc cttggaaggg aagaatatca tcatctgcct 1140
ccctacaggg agtggaaaaa ccagagtggc tgtttacatt gccaaggatc acttagacaa 1200
gaagaaaaaa gcatctgagc ctggaaaagt tatagttctt gtcaataagg tactgctagt 1260
tgaacagctc ttccgcaagg agttccaacc atttttgaag aaatggtatc gtgttattgg 1320
attaagtggt gatacccaac tgaaaatatc atttccagaa gttgtcaagt cctgtgatat 1380
tattatcagt acagctcaaa tccttgaaaa ctccctctta aacttggaaa atggagaaga 1440
tgctggtgtt caattgtcag acttttcctt cattatcatt gatgaatgtc atcacaccaa 1500
caaagaagca gtgtataata acatcatgag gcattatttg atgcagaagt tgaaaaacaa 1560
tagactcaag aaagaaaaca aaccagtgat tccccttcct cagatactgg gactaacagc 1620
ttcacctggt gttggagggg ccacgaagca agccaaagct gaagaacaca ttttaaaact 1680
atgtgccaat cttgatgcat ttactattaa aactgttaaa gaaaaccttg atcaactgaa 1740
aaaccaaata caggagccat gcaagaagtt tgccattgca gatgcaacca gagaagatcc 1800
atttaaagag aaacttctag aaataatgac aaggattcaa acttattgtc aaatgagtcc 1860
aatgtcagat tttggaactc aaccctatga acaatgggcc attcaaatgg aaaaaaaagc 1920
tgcaaaagaa ggaaatcgca aagaaagtgt ttgtgcagaa catttgagga agtacaataa 1980
ggccctacaa attaatgaca caattcgaat gatagatgcg tatactcatc ttgaaacttt 2040
ctataatgaa gagaaagata agaagtttgc agtcatagaa gatgatagtg atgagggtgg 2100
tgatgatgag tattgtgatg gtgatgaaga tgaggatgat ttaaagaaac ctttgaaact 2160
ggatgaaaca gatagatttc tcatgacttt attttttgaa aacaataaaa tgttgaaaag 2220
gctggctgaa aacccagaat atgaaaatga aaagctgacc aaattaagaa ataccataat 2280
ggagcaatat actaggactg aggaatcagc acgaggaata atctttacaa aaacacgaca 2340
gagtgcatat gcgctttccc agtggattac tgaaaatgaa aaatttgctg aagtaggagt 2400
caaagcccac catctgattg gagctggaca cagcagtgag ttcaaaccca tgacacagaa 2460
tgaacaaaaa gaagtcatta gtaaatttcg cactggaaaa ataaatctgc ttatcgctac 2520
cacagtggca gaagaaggtc tggatattaa agaatgtaac attgttatcc gttatggtct 2580
cgtcaccaat gaaatagcca tggtccaggc ccgtggtcga gccagagctg atgagagcac 2640
ctacgtcctg gttgctcaca gtggttcagg agttatcgaa cgtgagacag ttaatgattt 2700
ccgagagaag atgatgtata aagctataca ttgtgttcaa aatatgaaac cagaggagta 2760
tgctcataag attttggaat tacagatgca aagtataatg gaaaagaaaa tgaaaaccaa 2820
gagaaatatt gccaagcatt acaagaataa cccatcacta ataactttcc tttgcaaaaa 2880
ctgcagtgtg ctagcctgtt ctggggaaga tatccatgta attgagaaaa tgcatcacgt 2940
caatatgacc ccagaattca aggaacttta cattgtaaga gaaaacaaag cactgcaaaa 3000
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ggttttcaaa aataattcaa caaagaaaca atacaaaaag tgggtagaat tacctatcac 3180
atttcccaat cttgactatt cagaatgctg tttatttagt gatgaggatt agcacttgat 3240
tgaagattct tttaaaatac tatcagttaa acatttaata tgattatgat taatgtattc 3300
attatgctac agaactgaca taagaatcaa taaaatgatt gttttactct ccaaaaaaaa 3360
aaaaaaaaaa aaa 3373
<210> 16
<211> 3244
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 16
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aaagaaagat gtcgaatggg tattccacag acgagaattt ccgctatctc atctcgtgct 120
tcagggccag ggtgaaaatg tacatccagg tggagcctgt gctggactac ctgacctttc 180
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ggggcatgga gaataactca tcagaatcat cttttgcaga ttcttctgta gtttcagaat 840
cagacacaag tttggcagaa ggaagtgtca gctgcttaga tgaaagtctt ggacataaca 900
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caggagttat cgaacgtgag acagttaatg atttccgaga gaagatgatg tataaagcta 2640
tacattgtgt tcaaaatatg aaaccagagg agtatgctca taagattttg gaattacaga 2700
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aagatatcca tgtaattgag aaaatgcatc acgtcaatat gaccccagaa ttcaaggaac 2880
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ttaaacattt aatatgatta tgattaatgt attcattatg ctacagaact gacataagaa 3240
tcaa 3244
<210> 17
<211> 3452
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 17
acagaaacca aagtcaggca aactctgtaa gaactgcctg acagaaagct ggactcaaag 60
ctcctacccg agtgtgcagc aggatcgccc cggtccggga ccccaggcgc acaccgcaga 120
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gtcattgtca ggcacagagc ggtagaccct gcttctctaa gtgggcagcg gacagcggca 240
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ctctgagaaa gaaagatgtc gaatgggtat tccacagacg agaatttccg ctatctcatc 360
tcgtgcttca gggccagggt gaaaatgtac atccaggtgg agcctgtgct ggactacctg 420
acctttctgc ctgcagaggt gaaggagcag attcagagga cagtcgccac ctccgggaac 480
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gataagtgca tggaggagga actgttgaca attgaagaca gaaaccggat tgctgctgca 780
gaaaacaatg gaaatgaatc aggtgtaaga gagctactaa aaaggattgt gcagaaagaa 840
aactggttct ctgcatttct gaatgttctt cgtcaaacag gaaacaatga acttgtccaa 900
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gatggtcctc aagtggaaga gcaacttctt tcaaccacag ttcagccaaa tctggagaag 1020
gaggtctggg gcatggagaa taactcatca gaatcatctt ttgcagattc ttctgtagtt 1080
tcagaatcag acacaagttt ggcagaagga agtgtcagct gcttagatga aagtcttgga 1140
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gtggcagcaa gagcatcccc ggagccagaa ctccagctca ggccttacca aatggaagtt 1260
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cctggaaaag ttatagttct tgtcaataag gtactgctag ttgaacagct cttccgcaag 1440
gagttccaac catttttgaa gaaatggtat cgtgttattg gattaagtgg tgatacccaa 1500
ctgaaaatat catttccaga agttgtcaag tcctgtgata ttattatcag tacagctcaa 1560
atccttgaaa actccctctt aaacttggaa aatggagaag atgctggtgt tcaattgtca 1620
gacttttccc tcattatcat tgatgaatgt catcacacca acaaagaagc agtgtataat 1680
aacatcatga ggcattattt gatgcagaag ttgaaaaaca atagactcaa gaaagaaaac 1740
aaaccagtga ttccccttcc tcagatactg ggactaacag cttcacctgg tgttggaggg 1800
gccacgaagc aagccaaagc tgaagaacac attttaaaac tatgtgccaa tcttgatgca 1860
tttactatta aaactgttaa agaaaacctt gatcaactga aaaaccaaat acaggagcca 1920
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aagaagtttg cagtcataga agatgatagt gatgagggtg gtgatgatga gtattgtgat 2280
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ctcatgactt tattttttga aaacaataaa atgttgaaaa ggctggctga aaacccagaa 2400
tatgaaaatg aaaagctgac caaattaaga aataccataa tggagcaata tactaggact 2460
gaggaatcag cacgaggaat aatctttaca aaaacacgac agagtgcata tgcgctttcc 2520
cagtggatta ctgaaaatga aaaatttgct gaagtaggag tcaaagccca ccatctgatt 2580
ggagctggac acagcagtga gttcaaaccc atgacacaga atgaacaaaa agaagtcatt 2640
agtaaatttc gcactggaaa aataaatctg cttatcgcta ccacagtggc agaagaaggt 2700
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atggtccagg cccgtggtcg agccagagct gatgagagca cctgcgtcct ggttgctcac 2820
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<210> 18
<211> 2540
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 18
cgccccgctg cccacctgcc cgcctgccca cctgcccagg tgcgagtgca gccccgcgcg 60
ccggcctgag agccctgtgg acaacctcgt cattgtcagg cacagagcgg tagaccctgc 120
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catctgcctc cctacaggga gtggaaaaac cagagtggct gtttacattg ccaaggatca 1260
cttagacaag aagaaaaaag catctgagcc tggaaaagtt atagttcttg tcaataaggt 1320
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tcacaccaac aaagaagcag tgtataataa catcatgagg cattatttga tgcagaagtt 1620
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tttaaaacta tgtgccaatc ttgatgcatt tactattaaa actgttaaag aaaaccttga 1800
tcaactgaaa aaccaaatac aggagccatg caagaagttt gccattgcag atgcaaccag 1860
agaagatcca tttaaagaga aacttctaga aataatgaca aggattcaaa cttattgtca 1920
aatgagtcca atgtcagatt ttggaactca accctatgaa caatgggcca ttcaaatgga 1980
aaaaaaagct gcaaaagaag gaaatcgcaa agaacgtgtt tgtgcagaac atttgaggaa 2040
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tgaaactttc tataatgaag agaaagataa gaagtttgca gtcatagaag atgatagtga 2160
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tttgaaactg gatgaaacag atagatttct catgacttta ttttttgaaa acaataaaat 2280
gttgaaaagg ctggctgaaa acccagaata tgaaaatgaa aagctgacca aattaagaaa 2340
taccataatg gagcaatata ctaggactga ggaatcagca cgaggaataa tctttacaaa 2400
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gacacaaaaa aaaaaaaaaa 2540
<210> 19
<211> 1025
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 19
Met Ser Asn Gly Tyr Ser Thr Asp Glu Asn Phe Arg Tyr Leu Ile Ser
1 5 10 15
Cys Phe Arg Ala Arg Val Lys Met Tyr Ile Gln Val Glu Pro Val Leu
20 25 30
Asp Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ala Glu Val Lys Glu Gln Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Val Ala Thr Ser Gly Asn Met Gln Ala Val Glu Leu Leu Leu Ser
50 55 60
Thr Leu Glu Lys Gly Val Trp His Leu Gly Trp Thr Arg Glu Phe Val
65 70 75 80
Glu Ala Leu Arg Arg Thr Gly Ser Pro Leu Ala Ala Arg Tyr Met Asn
85 90 95
Pro Glu Leu Thr Asp Leu Pro Ser Pro Ser Phe Glu Asn Ala His Asp
100 105 110
Glu Tyr Leu Gln Leu Leu Asn Leu Leu Gln Pro Thr Leu Val Asp Lys
115 120 125
Leu Leu Val Arg Asp Val Leu Asp Lys Cys Met Glu Glu Glu Leu Leu
130 135 140
Thr Ile Glu Asp Arg Asn Arg Ile Ala Ala Ala Glu Asn Asn Gly Asn
145 150 155 160
Glu Ser Gly Val Arg Glu Leu Leu Lys Arg Ile Val Gln Lys Glu Asn
165 170 175
Trp Phe Ser Ala Phe Leu Asn Val Leu Arg Gln Thr Gly Asn Asn Glu
180 185 190
Leu Val Gln Glu Leu Thr Gly Ser Asp Cys Ser Glu Ser Asn Ala Glu
195 200 205
Ile Glu Asn Leu Ser Gln Val Asp Gly Pro Gln Val Glu Glu Gln Leu
210 215 220
Leu Ser Thr Thr Val Gln Pro Asn Leu Glu Lys Glu Val Trp Gly Met
225 230 235 240
Glu Asn Asn Ser Ser Glu Ser Ser Phe Ala Asp Ser Ser Val Val Ser
245 250 255
Glu Ser Asp Thr Ser Leu Ala Glu Gly Ser Val Ser Cys Leu Asp Glu
260 265 270
Ser Leu Gly His Asn Ser Asn Met Gly Ser Asp Ser Gly Thr Met Gly
275 280 285
Ser Asp Ser Asp Glu Glu Asn Val Ala Ala Arg Ala Ser Pro Glu Pro
290 295 300
Glu Leu Gln Leu Arg Pro Tyr Gln Met Glu Val Ala Gln Pro Ala Leu
305 310 315 320
Glu Gly Lys Asn Ile Ile Ile Cys Leu Pro Thr Gly Ser Gly Lys Thr
325 330 335
Arg Val Ala Val Tyr Ile Ala Lys Asp His Leu Asp Lys Lys Lys Lys
340 345 350
Ala Ser Glu Pro Gly Lys Val Ile Val Leu Val Asn Lys Val Leu Leu
355 360 365
Val Glu Gln Leu Phe Arg Lys Glu Phe Gln Pro Phe Leu Lys Lys Trp
370 375 380
Tyr Arg Val Ile Gly Leu Ser Gly Asp Thr Gln Leu Lys Ile Ser Phe
385 390 395 400
Pro Glu Val Val Lys Ser Cys Asp Ile Ile Ile Ser Thr Ala Gln Ile
405 410 415
Leu Glu Asn Ser Leu Leu Asn Leu Glu Asn Gly Glu Asp Ala Gly Val
420 425 430
Gln Leu Ser Asp Phe Ser Leu Ile Ile Ile Asp Glu Cys His His Thr
435 440 445
Asn Lys Glu Ala Val Tyr Asn Asn Ile Met Arg His Tyr Leu Met Gln
450 455 460
Lys Leu Lys Asn Asn Arg Leu Lys Lys Glu Asn Lys Pro Val Ile Pro
465 470 475 480
Leu Pro Gln Ile Leu Gly Leu Thr Ala Ser Pro Gly Val Gly Gly Ala
485 490 495
Thr Lys Gln Ala Lys Ala Glu Glu His Ile Leu Lys Leu Cys Ala Asn
500 505 510
Leu Asp Ala Phe Thr Ile Lys Thr Val Lys Glu Asn Leu Asp Gln Leu
515 520 525
Lys Asn Gln Ile Gln Glu Pro Cys Lys Lys Phe Ala Ile Ala Asp Ala
530 535 540
Thr Arg Glu Asp Pro Phe Lys Glu Lys Leu Leu Glu Ile Met Thr Arg
545 550 555 560
Ile Gln Thr Tyr Cys Gln Met Ser Pro Met Ser Asp Phe Gly Thr Gln
565 570 575
Pro Tyr Glu Gln Trp Ala Ile Gln Met Glu Lys Lys Ala Ala Lys Glu
580 585 590
Gly Asn Arg Lys Glu Arg Val Cys Ala Glu His Leu Arg Lys Tyr Asn
595 600 605
Glu Ala Leu Gln Ile Asn Asp Thr Ile Arg Met Ile Asp Ala Tyr Thr
610 615 620
His Leu Glu Thr Phe Tyr Asn Glu Glu Lys Asp Lys Lys Phe Ala Val
625 630 635 640
Ile Glu Asp Asp Ser Asp Glu Gly Gly Asp Asp Glu Tyr Cys Asp Gly
645 650 655
Asp Glu Asp Glu Asp Asp Leu Lys Lys Pro Leu Lys Leu Asp Glu Thr
660 665 670
Asp Arg Phe Leu Met Thr Leu Phe Phe Glu Asn Asn Lys Met Leu Lys
675 680 685
Arg Leu Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Glu Asn Glu Lys Leu Thr Lys Leu
690 695 700
Arg Asn Thr Ile Met Glu Gln Tyr Thr Arg Thr Glu Glu Ser Ala Arg
705 710 715 720
Gly Ile Ile Phe Thr Lys Thr Arg Gln Ser Ala Tyr Ala Leu Ser Gln
725 730 735
Trp Ile Thr Glu Asn Glu Lys Phe Ala Glu Val Gly Val Lys Ala His
740 745 750
His Leu Ile Gly Ala Gly His Ser Ser Glu Phe Lys Pro Met Thr Gln
755 760 765
Asn Glu Gln Lys Glu Val Ile Ser Lys Phe Arg Thr Gly Lys Ile Asn
770 775 780
Leu Leu Ile Ala Thr Thr Val Ala Glu Glu Gly Leu Asp Ile Lys Glu
785 790 795 800
Cys Asn Ile Val Ile Arg Tyr Gly Leu Val Thr Asn Glu Ile Ala Met
805 810 815
Val Gln Ala Arg Gly Arg Ala Arg Ala Asp Glu Ser Thr Tyr Val Leu
820 825 830
Val Ala His Ser Gly Ser Gly Val Ile Glu His Glu Thr Val Asn Asp
835 840 845
Phe Arg Glu Lys Met Met Tyr Lys Ala Ile His Cys Val Gln Asn Met
850 855 860
Lys Pro Glu Glu Tyr Ala His Lys Ile Leu Glu Leu Gln Met Gln Ser
865 870 875 880
Ile Met Glu Lys Lys Met Lys Thr Lys Arg Asn Ile Ala Lys His Tyr
885 890 895
Lys Asn Asn Pro Ser Leu Ile Thr Phe Leu Cys Lys Asn Cys Ser Val
900 905 910
Leu Ala Cys Ser Gly Glu Asp Ile His Val Ile Glu Lys Met His His
915 920 925
Val Asn Met Thr Pro Glu Phe Lys Glu Leu Tyr Ile Val Arg Glu Asn
930 935 940
Lys Ala Leu Gln Lys Lys Cys Ala Asp Tyr Gln Ile Asn Gly Glu Ile
945 950 955 960
Ile Cys Lys Cys Gly Gln Ala Trp Gly Thr Met Met Val His Lys Gly
965 970 975
Leu Asp Leu Pro Cys Leu Lys Ile Arg Asn Phe Val Val Val Phe Lys
980 985 990
Asn Asn Ser Thr Lys Lys Gln Tyr Lys Lys Trp Val Glu Leu Pro Ile
995 1000 1005
Thr Phe Pro Asn Leu Asp Tyr Ser Glu Cys Cys Leu Phe Ser Asp
1010 1015 1020
Glu Asp
1025
<210> 20
<211> 986
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 20
Met Ser Asn Gly Tyr Ser Thr Asp Glu Asn Phe Arg Tyr Leu Ile Ser
1 5 10 15
Cys Phe Arg Ala Arg Val Lys Met Tyr Ile Gln Val Glu Pro Val Leu
20 25 30
Asp Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ala Glu Val Lys Glu Gln Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Val Ala Thr Ser Gly Asn Met Gln Ala Val Glu Leu Leu Leu Ser
50 55 60
Thr Leu Glu Lys Gly Val Trp His Leu Gly Trp Thr Arg Glu Phe Val
65 70 75 80
Glu Ala Leu Arg Arg Thr Gly Ser Pro Leu Ala Ala Arg Tyr Met Asn
85 90 95
Pro Glu Leu Thr Asp Leu Pro Ser Pro Ser Phe Glu Asn Ala His Asp
100 105 110
Glu Tyr Leu Gln Leu Leu Asn Leu Leu Gln Pro Thr Leu Val Asp Lys
115 120 125
Leu Leu Val Arg Asp Val Leu Asp Lys Cys Met Glu Glu Glu Leu Leu
130 135 140
Thr Ile Glu Asp Arg Asn Arg Ile Ala Ala Ala Glu Asn Asn Gly Asn
145 150 155 160
Glu Ser Gly Val Arg Glu Leu Leu Lys Arg Ile Val Gln Lys Glu Asn
165 170 175
Trp Phe Ser Ala Phe Leu Asn Val Leu Arg Gln Thr Gly Asn Asn Glu
180 185 190
Leu Val Gln Glu Leu Thr Gly Ser Asp Cys Ser Glu Ser Asn Ala Glu
195 200 205
Ile Glu Asn Leu Ser Gln Val Asp Gly Pro Gln Val Glu Glu Gln Leu
210 215 220
Leu Ser Thr Thr Val Gln Pro Asn Leu Glu Lys Glu Val Trp Gly Met
225 230 235 240
Glu Asn Asn Ser Ser Glu Ser Ser Phe Ala Asp Ser Ser Val Val Ser
245 250 255
Glu Ser Asp Thr Ser Leu Ala Glu Gly Ser Val Ser Cys Leu Asp Glu
260 265 270
Ser Leu Gly His Asn Ser Asn Met Gly Ser Asp Ser Gly Thr Met Gly
275 280 285
Ser Asp Ser Asp Glu Glu Asn Val Ala Ala Arg Ala Ser Pro Glu Pro
290 295 300
Glu Leu Gln Leu Arg Pro Tyr Gln Met Glu Val Ala Gln Pro Ala Leu
305 310 315 320
Glu Gly Lys Asn Ile Ile Ile Cys Leu Pro Thr Gly Ser Gly Lys Thr
325 330 335
Arg Val Ala Val Tyr Ile Ala Lys Asp His Leu Asp Lys Lys Lys Lys
340 345 350
Ala Ser Glu Pro Gly Lys Val Ile Val Leu Val Asn Lys Val Leu Leu
355 360 365
Val Glu Gln Leu Phe Arg Lys Glu Phe Gln Pro Phe Leu Lys Lys Trp
370 375 380
Tyr Arg Val Ile Gly Leu Ser Gly Asp Thr Gln Leu Lys Ile Ser Phe
385 390 395 400
Pro Glu Val Val Lys Ser Cys Asp Ile Ile Ile Ser Thr Ala Gln Ile
405 410 415
Leu Glu Asn Ser Leu Leu Asn Leu Glu Asn Gly Glu Asp Ala Gly Val
420 425 430
Gln Leu Ser Asp Phe Ser Leu Ile Ile Ile Asp Glu Cys His His Thr
435 440 445
Asn Lys Glu Ala Val Tyr Asn Asn Ile Met Arg His Tyr Leu Met Gln
450 455 460
Lys Leu Lys Asn Asn Arg Leu Lys Lys Glu Asn Lys Pro Val Ile Pro
465 470 475 480
Leu Pro Gln Ile Leu Gly Leu Thr Ala Ser Pro Gly Val Gly Gly Ala
485 490 495
Thr Lys Gln Ala Lys Ala Glu Glu His Ile Leu Lys Asp Pro Phe Lys
500 505 510
Glu Lys Leu Leu Glu Ile Met Thr Arg Ile Gln Thr Tyr Cys Gln Met
515 520 525
Ser Pro Met Ser Asp Phe Gly Thr Gln Pro Tyr Glu Gln Trp Ala Ile
530 535 540
Gln Met Glu Lys Lys Ala Ala Lys Glu Gly Asn Arg Lys Glu Arg Val
545 550 555 560
Cys Ala Glu His Leu Arg Lys Tyr Asn Glu Ala Leu Gln Ile Asn Asp
565 570 575
Thr Ile Arg Met Ile Asp Ala Tyr Thr His Leu Glu Thr Phe Tyr Asn
580 585 590
Glu Glu Lys Asp Lys Lys Phe Ala Val Ile Glu Asp Asp Ser Asp Glu
595 600 605
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Ser Lys Phe Arg Thr Gly Lys Ile Asn Leu Leu Ile Ala Thr Thr Val
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Gly Leu Val Thr Asn Glu Ile Ala Met Val Gln Ala Arg Gly Arg Ala
770 775 780
Arg Ala Asp Glu Ser Thr Tyr Val Leu Val Ala His Ser Gly Ser Gly
785 790 795 800
Val Ile Glu His Glu Thr Val Asn Asp Phe Arg Glu Lys Met Met Tyr
805 810 815
Lys Ala Ile His Cys Val Gln Asn Met Lys Pro Glu Glu Tyr Ala His
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Lys Ile Leu Glu Leu Gln Met Gln Ser Ile Met Glu Lys Lys Met Lys
835 840 845
Thr Lys Arg Asn Ile Ala Lys His Tyr Lys Asn Asn Pro Ser Leu Ile
850 855 860
Thr Phe Leu Cys Lys Asn Cys Ser Val Leu Ala Cys Ser Gly Glu Asp
865 870 875 880
Ile His Val Ile Glu Lys Met His His Val Asn Met Thr Pro Glu Phe
885 890 895
Lys Glu Leu Tyr Ile Val Arg Glu Asn Lys Ala Leu Gln Lys Lys Cys
900 905 910
Ala Asp Tyr Gln Ile Asn Gly Glu Ile Ile Cys Lys Cys Gly Gln Ala
915 920 925
Trp Gly Thr Met Met Val His Lys Gly Leu Asp Leu Pro Cys Leu Lys
930 935 940
Ile Arg Asn Phe Val Val Val Phe Lys Asn Asn Ser Thr Lys Lys Gln
945 950 955 960
Tyr Lys Lys Trp Val Glu Leu Pro Ile Thr Phe Pro Asn Leu Asp Tyr
965 970 975
Ser Glu Cys Cys Leu Phe Ser Asp Glu Asp
980 985
<210> 21
<211> 468
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 21
Met Thr Arg Ile Gln Thr Tyr Cys Gln Met Ser Pro Met Ser Asp Phe
1 5 10 15
Gly Thr Gln Pro Tyr Glu Gln Trp Ala Ile Gln Met Glu Lys Lys Ala
20 25 30
Ala Lys Glu Gly Asn Arg Lys Glu Arg Val Cys Ala Glu His Leu Arg
35 40 45
Lys Tyr Asn Glu Ala Leu Gln Ile Asn Asp Thr Ile Arg Met Ile Asp
50 55 60
Ala Tyr Thr His Leu Glu Thr Phe Tyr Asn Glu Glu Lys Asp Lys Lys
65 70 75 80
Phe Ala Val Ile Glu Asp Asp Ser Asp Glu Gly Gly Asp Asp Glu Tyr
85 90 95
Cys Asp Gly Asp Glu Asp Glu Asp Asp Leu Lys Lys Pro Leu Lys Leu
100 105 110
Asp Glu Thr Asp Arg Phe Leu Met Thr Leu Phe Phe Glu Asn Asn Lys
115 120 125
Met Leu Lys Arg Leu Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Glu Asn Glu Lys Leu
130 135 140
Thr Lys Leu Arg Asn Thr Ile Met Glu Gln Tyr Thr Arg Thr Glu Glu
145 150 155 160
Ser Ala Arg Gly Ile Ile Phe Thr Lys Thr Arg Gln Ser Ala Tyr Ala
165 170 175
Leu Ser Gln Trp Ile Thr Glu Asn Glu Lys Phe Ala Glu Val Gly Val
180 185 190
Lys Ala His His Leu Ile Gly Ala Gly His Ser Ser Glu Phe Lys Pro
195 200 205
Met Thr Gln Asn Glu Gln Lys Glu Val Ile Ser Lys Phe Arg Thr Gly
210 215 220
Arg Ile Asn Leu Leu Ile Ala Thr Thr Val Ala Glu Glu Gly Leu Asp
225 230 235 240
Ile Lys Glu Cys Asn Ile Val Ile Arg Tyr Gly Leu Val Thr Asn Glu
245 250 255
Ile Ala Met Val Gln Ala Arg Gly Arg Ala Arg Ala Asp Glu Ser Thr
260 265 270
Tyr Val Leu Val Ala His Ser Gly Ser Gly Val Ile Glu Arg Glu Thr
275 280 285
Val Asn Asp Phe Arg Glu Lys Met Met Tyr Lys Ala Ile His Cys Val
290 295 300
Gln Asn Met Lys Pro Glu Glu Tyr Ala His Lys Ile Leu Glu Leu Gln
305 310 315 320
Met Gln Ser Ile Met Glu Lys Lys Met Lys Thr Lys Arg Asn Ile Ala
325 330 335
Lys His Tyr Lys Asn Asn Pro Ser Leu Ile Thr Phe Leu Cys Lys Asn
340 345 350
Cys Ser Val Leu Ala Cys Ser Gly Glu Asp Ile His Val Ile Glu Lys
355 360 365
Met His His Val Asn Met Thr Pro Glu Phe Lys Glu Leu Tyr Ile Val
370 375 380
Arg Glu Asn Lys Thr Leu Gln Lys Lys Cys Ala Asp Tyr Gln Ile Asn
385 390 395 400
Gly Glu Ile Ile Cys Lys Cys Gly Gln Ala Trp Gly Thr Met Met Val
405 410 415
His Lys Gly Leu Asp Leu Pro Cys Leu Lys Ile Arg Asn Phe Val Val
420 425 430
Val Phe Lys Asn Asn Ser Thr Lys Lys Gln Tyr Lys Lys Trp Val Glu
435 440 445
Leu Pro Ile Thr Phe Pro Asn Leu Asp Tyr Ser Glu Cys Cys Leu Phe
450 455 460
Ser Asp Glu Asp
465
<210> 22
<211> 772
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 22
Met Ser Asn Gly Tyr Ser Thr Asp Glu Asn Phe Arg Tyr Leu Ile Ser
1 5 10 15
Cys Phe Arg Ala Arg Val Lys Met Tyr Ile Gln Val Glu Pro Val Leu
20 25 30
Asp Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ala Glu Val Lys Glu Gln Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Val Ala Thr Ser Gly Asn Met Gln Ala Val Glu Leu Leu Leu Ser
50 55 60
Thr Leu Glu Lys Gly Val Trp His Leu Gly Trp Thr Arg Glu Phe Val
65 70 75 80
Glu Ala Leu Arg Arg Thr Gly Ser Pro Leu Ala Ala Arg Tyr Met Asn
85 90 95
Pro Glu Leu Thr Asp Leu Pro Ser Pro Ser Phe Glu Asn Ala His Asp
100 105 110
Glu Tyr Leu Gln Leu Leu Asn Leu Leu Gln Pro Thr Leu Val Asp Lys
115 120 125
Leu Leu Val Arg Asp Val Leu Asp Lys Cys Met Glu Glu Glu Leu Leu
130 135 140
Thr Ile Glu Asp Arg Asn Arg Ile Ala Ala Ala Glu Asn Asn Gly Asn
145 150 155 160
Glu Ser Gly Val Arg Glu Leu Leu Lys Arg Ile Val Gln Lys Glu Asn
165 170 175
Trp Phe Ser Ala Phe Leu Asn Val Leu Arg Gln Thr Gly Asn Asn Glu
180 185 190
Leu Val Gln Glu Leu Thr Gly Ser Asp Cys Ser Glu Ser Asn Ala Glu
195 200 205
Ile Glu Asn Leu Ser Gln Val Asp Gly Pro Gln Val Glu Glu Gln Leu
210 215 220
Leu Ser Thr Thr Val Gln Pro Asn Leu Glu Lys Glu Val Trp Gly Met
225 230 235 240
Glu Asn Asn Ser Ser Glu Ser Ser Phe Ala Asp Ser Ser Val Val Ser
245 250 255
Glu Ser Asp Thr Ser Leu Ala Glu Gly Ser Val Ser Cys Leu Asp Glu
260 265 270
Ser Leu Gly His Asn Ser Asn Met Gly Ser Asp Ser Gly Thr Met Gly
275 280 285
Ser Asp Ser Asp Glu Glu Asn Val Ala Ala Arg Ala Ser Pro Glu Pro
290 295 300
Glu Leu Gln Leu Arg Pro Tyr Gln Met Glu Val Ala Gln Pro Ala Leu
305 310 315 320
Glu Gly Lys Asn Ile Ile Ile Cys Leu Pro Thr Gly Ser Gly Lys Thr
325 330 335
Arg Val Ala Val Tyr Ile Ala Lys Asp His Leu Asp Lys Lys Lys Lys
340 345 350
Ala Ser Glu Pro Gly Lys Val Ile Val Leu Val Asn Lys Val Leu Leu
355 360 365
Val Glu Gln Leu Phe Arg Lys Glu Phe Gln Pro Phe Leu Lys Lys Trp
370 375 380
Tyr Arg Val Ile Gly Leu Ser Gly Asp Thr Gln Leu Lys Ile Ser Phe
385 390 395 400
Pro Glu Val Val Lys Ser Cys Asp Ile Ile Ile Ser Thr Ala Gln Ile
405 410 415
Leu Glu Asn Ser Leu Leu Asn Leu Glu Asn Gly Glu Asp Ala Gly Val
420 425 430
Gln Leu Ser Asp Phe Ser Leu Ile Ile Ile Asp Glu Cys His His Thr
435 440 445
Asn Lys Glu Ala Val Tyr Asn Asn Ile Met Arg His Tyr Leu Met Gln
450 455 460
Lys Leu Lys Asn Asn Arg Leu Lys Lys Glu Asn Lys Pro Val Ile Pro
465 470 475 480
Leu Pro Gln Ile Leu Gly Leu Thr Ala Ser Pro Gly Val Gly Gly Ala
485 490 495
Thr Lys Gln Ala Lys Ala Glu Glu His Ile Leu Lys Leu Cys Ala Asn
500 505 510
Leu Asp Ala Phe Thr Ile Lys Thr Val Lys Glu Asn Leu Asp Gln Leu
515 520 525
Lys Asn Gln Ile Gln Glu Pro Cys Lys Lys Phe Ala Ile Ala Asp Ala
530 535 540
Thr Arg Glu Asp Pro Phe Lys Glu Lys Leu Leu Glu Ile Met Thr Arg
545 550 555 560
Ile Gln Thr Tyr Cys Gln Met Ser Pro Met Ser Asp Phe Gly Thr Gln
565 570 575
Pro Tyr Glu Gln Trp Ala Ile Gln Met Glu Lys Lys Ala Ala Lys Glu
580 585 590
Gly Asn Arg Lys Glu Arg Val Cys Ala Glu His Leu Arg Lys Tyr Asn
595 600 605
Glu Ala Leu Gln Ile Asn Asp Thr Ile Arg Met Ile Asp Ala Tyr Thr
610 615 620
His Leu Glu Thr Phe Tyr Asn Glu Glu Lys Asp Lys Lys Phe Ala Val
625 630 635 640
Ile Glu Asp Asp Ser Asp Glu Gly Gly Asp Asp Glu Tyr Cys Asp Gly
645 650 655
Asp Glu Asp Glu Asp Asp Leu Lys Lys Pro Leu Lys Leu Asp Glu Thr
660 665 670
Asp Arg Phe Leu Met Thr Leu Phe Phe Glu Asn Asn Lys Met Leu Lys
675 680 685
Arg Leu Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Glu Asn Glu Lys Leu Thr Lys Leu
690 695 700
Arg Asn Thr Ile Met Glu Gln Tyr Thr Arg Thr Glu Glu Ser Ala Arg
705 710 715 720
Gly Ile Ile Phe Thr Lys Thr Arg Gln Ser Ala Tyr Ala Leu Ser Gln
725 730 735
Trp Ile Thr Glu Asn Glu Lys Phe Ala Glu Val Gly Val Lys Ala His
740 745 750
His Leu Ile Gly Ala Gly His Ser Ser Glu Phe Lys Pro Met Thr Gln
755 760 765
Lys Lys Lys Lys
770
<210> 23
<211> 221
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 23
Met Ser Asn Gly Tyr Ser Thr Asp Glu Asn Phe Arg Tyr Leu Ile Ser
1 5 10 15
Cys Phe Arg Ala Arg Val Lys Met Tyr Ile Gln Val Glu Pro Val Leu
20 25 30
Asp Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ala Glu Val Lys Glu Gln Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Val Ala Thr Ser Gly Asn Met Gln Ala Val Glu Leu Leu Leu Ser
50 55 60
Thr Leu Glu Lys Gly Val Trp His Leu Gly Trp Thr Arg Glu Phe Val
65 70 75 80
Glu Ala Leu Arg Arg Thr Gly Ser Pro Leu Ala Ala Arg Tyr Met Asn
85 90 95
Pro Glu Leu Thr Asp Leu Pro Ser Pro Ser Phe Glu Asn Ala His Asp
100 105 110
Glu Tyr Leu Gln Leu Leu Asn Leu Leu Gln Pro Thr Leu Val Asp Lys
115 120 125
Leu Leu Val Arg Asp Val Leu Asp Lys Cys Met Glu Glu Glu Leu Leu
130 135 140
Thr Ile Glu Asp Arg Asn Arg Ile Ala Ala Ala Glu Asn Asn Gly Asn
145 150 155 160
Glu Ser Gly Val Arg Glu Leu Leu Lys Arg Ile Val Gln Lys Glu Asn
165 170 175
Trp Phe Ser Ala Phe Leu Asn Val Leu Arg Gln Thr Gly Asn Asn Glu
180 185 190
Leu Val Gln Glu Leu Thr Gly Ser Asp Cys Ser Glu Ser Asn Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Asn Phe Thr Glu Glu Asp Ser Ser Asn Ser Ala
210 215 220
<210> 24
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 24
gcaatggcaa acttcttgca tgg 23
<210> 25
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 25
agatgcaacc agagaagtat ggg 23
<210> 26
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 26
cagatgcaac cagagaagta tgg 23
<210> 27
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 27
tactacattc agtagaaaga tgg 23
<210> 28
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 28
tcaactgaaa aaccaaatac agg 23
<210> 29
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 29
ttctctggtt gcatctgcaa tgg 23
<210> 30
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 30
attcagtaga aagatggcaa agg 23
<210> 31
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 31
acattaagcc catacttctc tgg 23
<210> 32
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 32
tcttgcatgg ctcctgtatt tgg 23
<210> 33
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 33
tttggttttt cagttgatca agg 23
<210> 34
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> gRNA识别序列
<400> 34
tttaaataat atttttcaga tgg 23

Claims (98)

1.一种治疗患有银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
2.一种治疗患有点滴型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
3.一种治疗患有斑块型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
4.一种治疗患有逆型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
5.一种治疗患有脓疱型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
6.一种治疗患有红皮病型银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用1型干扰素通路抑制剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述IFIH1抑制剂包含与IFIH1核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与IFIH1 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述IFIH1抑制剂包含与IFIH1基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述gRNA识别序列包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置。
13.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置的约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
14.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
16.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:24-34中任一个的核苷酸序列。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其还包括检测来自所述受试者的生物样品中存在或不存在编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子。
18.根据权利要求17所述的方法，其还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用给受试者，其中所述IFIH1错义变体核酸分子不存在于所述生物样品中。
19.根据权利要求17所述的方法，其还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的剂量量施用给对于所述IFIH1错义变体核酸分子是杂合的受试者。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的所述IFIH1错义变体核酸分子是具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对以下中的至少一部分进行测序：所述生物样品中所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所述测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置或其互补物；
其中当所述生物样品中所述IFIH1基因组核酸分子的所述测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述IFIH1基因组核酸分子是编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体基因组核酸分子。
23.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；
b)将所述引物延伸至少通过所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。
25.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)对编码所述人IFIH1多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及
d)检测所述可检测标记。
26.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及
检测所述可检测标记。
27.一种用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有银屑病，所述方法包括以下步骤：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；以及
对所述生物样品进行或已经进行了序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述IFIH1错义变体核酸分子的基因型；以及
将所述治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为IFIH1参考的受试者，和/或向所述受试者施用IFIH1抑制剂；
将所述治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量施用或继续施用给对于所述IFIH1错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向所述受试者施用IFIH1抑制剂；或
将所述治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量施用或继续施用给对于所述IFIH1错义变体核酸分子是纯合的受试者；
其中具有编码所述IFIH1预测的功能丧失性多肽的所述IFIH1错义变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者是IFIH1参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用IFIH1抑制剂。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者对于IFIH1错义变体核酸分子是杂合的，并且向所述受试者施用或继续施用与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量的所述治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用IFIH1抑制剂。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用1型干扰素通路抑制剂和/或含有三重基序的蛋白65(TRIM65)抑制剂。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的所述IFIH1错义变体核酸分子是具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：所述生物样品中所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所述测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置或其互补物；
其中当所述生物样品中所述IFIH1基因组核酸分子的所述测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述IFIH1基因组核酸分子是编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子。
33.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；
b)将所述引物延伸至少通过所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的方法，其中所述序列分析包括对所述整个核酸分子进行测序。
35.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)对编码所述人IFIH1多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及
d)检测所述可检测标记。
36.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及
检测所述可检测标记。
37.根据权利要求27至36中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
38.根据权利要求27至37中任一项所述的方法，其中所述IFIH1抑制剂包含与IFIH1核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与IFIH1 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
40.根据权利要求27至37中任一项所述的方法，其中所述IFIH1抑制剂包含与IFIH1基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
42.根据权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述gRNA识别序列包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置。
43.根据权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置的约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
44.根据权利要求40或权利要求41所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
45.根据权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
46.根据权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:24-34中任一个的核苷酸序列。
47.一种鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子；
其中：
当所述受试者是IFIH1参考时，则所述受试者具有增加的发展出银屑病的风险；并且
当所述受试者对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的所述IFIH1错义变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则所述受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
48.根据权利要求47所述的方法，其中编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的所述IFIH1错义变体核酸分子是具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对以下中的至少一部分进行测序：所述生物样品中所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所述测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置或其互补物；
其中当所述生物样品中所述IFIH1基因组核酸分子的所述测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述IFIH1基因组核酸分子是编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子。
51.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；
b)将所述引物延伸至少通过所述IFIH1基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶。
52.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。
53.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)对编码所述人IFIH1多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及
d)检测所述可检测标记。
54.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物；以及
检测所述可检测标记。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述受试者是IFIH1参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用IFIH1抑制剂。
56.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述受试者对于IFIH1错义变体核酸分子是杂合的，并且向所述受试者施用或继续施用与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量的治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用IFIH1抑制剂。
57.根据权利要求47至56中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用1型干扰素通路抑制剂和/或含有三重基序的蛋白65(TRIM65)抑制剂。
58.一种治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于治疗具有基因组核酸分子的受试者的银屑病，所述基因组核酸分子具有编码干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)多肽的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物。
59.一种干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂，用于治疗受试者的银屑病，所述受试者是IFIH1参考或对于编码IFIH1预测的功能丧失性多肽的IFIH1错义变体核酸分子是杂合的。
60.根据权利要求59所述的IFIH1抑制剂，其中所述IFIH1错义变体核酸分子包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置38,690的位置处的胞嘧啶或其互补物。
61.根据权利要求59或权利要求60所述的方法，其中所述IFIH1抑制剂包含与IFIH1核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与IFIH1 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
63.根据权利要求59或权利要求60所述的方法，其中所述IFIH1抑制剂包含与IFIH1基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
65.根据权利要求63或权利要求64所述的方法，其中所述gRNA识别序列包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置。
66.根据权利要求63或权利要求64所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置38,690的位置的约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
67.根据权利要求63或权利要求64所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
68.根据权利要求63至67中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
69.根据权利要求63至67中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:24-34中任一个的核苷酸序列。
70.一种治疗患有银屑病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用含有三重基序的蛋白65(TRIM65)抑制剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述银屑病是点滴型银屑病、斑块型银屑病、逆型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
72.根据权利要求70或权利要求71所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用1型干扰素通路抑制剂和/或干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述TRIM65抑制剂包含与TRIM65核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与TRIM65 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
75.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其还包括检测来自所述受试者的生物样品中存在或不存在编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子。
76.根据权利要求75所述的方法，其还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用给受试者，其中所述TRIM65错义变体核酸分子不存在于所述生物样品中。
77.根据权利要求75所述的方法，其还包括将治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的剂量量施用给对于所述TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者。
78.根据权利要求75至77中任一项所述的方法，其中所述TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65 Gly382Arg。
79.根据权利要求75至78中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
80.一种用治疗或抑制银屑病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有银屑病，所述方法包括以下步骤：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码含有三重基序的蛋白65(TRIM65)预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；以及
对所述生物样品进行或已经进行了序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述TRIM65错义变体核酸分子的基因型；以及
将所述治疗或抑制银屑病的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为TRIM65参考的受试者，和/或向所述受试者施用TRIM65抑制剂；
将所述治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量施用或继续施用给对于所述TRIM65错义变体核酸分子是杂合的受试者，和/或向所述受试者施用TRIM65抑制剂；或
将所述治疗或抑制银屑病的治疗剂以与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量施用或继续施用给对于所述TRIM65错义变体核酸分子是纯合的受试者；
其中具有编码所述TRIM65预测的功能丧失性多肽的所述TRIM65错义变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者是TRIM65参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用TRIM65抑制剂。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者对于TRIM65错义变体核酸分子是杂合的，并且向所述受试者施用或继续施用与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量的所述治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用TRIM65抑制剂。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用1型干扰素通路抑制剂和/或干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
84.根据权利要求80至83中任一项所述的方法，其中所述TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65 Gly382Arg。
85.根据权利要求80至84中任一项所述的方法，其中所述TRIM65抑制剂包含与TRIM65核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
86.根据权利要求88所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与TRIM65 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
87.一种鉴定具有增加的发展出银屑病的风险的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码含有三重基序的蛋白65(TRIM65)预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子；
其中：
当所述受试者是TRIM65参考时，则所述受试者具有增加的发展出银屑病的风险；并且
当所述受试者对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的所述TRIM65错义变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则所述受试者具有降低的发展出银屑病的风险。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65Gly382Arg。
89.根据权利要求87或权利要求88所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的方法，其中所述受试者是TRIM65参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用TRIM65抑制剂。
91.根据权利要求87至89中任一项所述的方法，其中所述受试者对于TRIM65错义变体核酸分子是杂合的，并且向所述受试者施用或继续施用与标准剂量量相同或低于所述标准剂量量的量的治疗或抑制银屑病的治疗剂，和/或施用TRIM65抑制剂。
92.根据权利要求87至91中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用1型干扰素通路抑制剂和/或干扰素诱导的解旋酶C结构域1(IFIH1)抑制剂。
93.一种治疗或抑制银屑病的治疗剂，用于治疗具有编码含有三重基序的蛋白65(TRIM65)预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子的受试者的银屑病。
94.根据权利要求93所述的治疗剂，其中所述TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65Gly382Arg。
95.一种含有三重基序的蛋白65(TRIM65)抑制剂，用于治疗受试者的银屑病，所述受试者是TRIM65参考或对于编码TRIM65预测的功能丧失性多肽的TRIM65错义变体核酸分子是杂合的。
96.根据权利要求95所述的TRIM65抑制剂，其中所述TRIM65预测的功能丧失性多肽是TRIM65 Gly382Arg。
97.根据权利要求95或权利要求96所述的TRIM65抑制剂，其中所述TRIM65抑制剂包含与TRIM65核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
98.根据权利要求97所述的TRIM65抑制剂，其中所述抑制性核酸分子包括与TRIM65mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
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