CN117440825A - 基于SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域的疫苗组合物在保护性免疫的发展中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术和医学领域。本发明描述了基于SARS‑CoV‑2病毒的受体结合结构域的疫苗组合物在治疗从COVID‑19恢复的患者中和在用不同于亚单位疫苗的疫苗平台进行疫苗接种的那些受试者中的用途，所述受试者未能发展出有效的保护性免疫，或者当保护性免疫已随时间下降并且不建议用在初次免疫接种中所使用的相同疫苗来给予加强剂量时。特别地，所述用途是对于下述疫苗组合物而描述的：包含受体结合结构域(RBD)与载体蛋白(例如，破伤风类毒素、白喉类毒素和CRM197)之间的共价缀合物的疫苗组合物，具有RBD作为抗原并且具有或没有源自B群脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)外膜的囊泡的免疫刺激剂的疫苗组合物。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术和医学领域。特别地，本发明涉及基于SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域的疫苗组合物在治疗从COVID-19恢复的患者中和在未发展出保护性免疫的那些经疫苗接种的受试者(其中显著的天然保护性抗体应答已下降或未被诱导)中的用途。
技术背景
COVID-19疾病是最近出现的，其中开始报道未知病因学的严重肺炎病例。由SARS-CoV-2病毒引起的疾病以在人之间的快速扩散为特征，在有症状的病例(这占50％以下)中，主要具有诸如发热、咳嗽、鼻漏、咽痛和呼吸困难的症状的出现。在其余人中，该疾病是无症状形式的，这是在该疾病播散中的一个重要因素并且就该疾病的防治来说是一个流行病学挑战(WHO Coronavirus disease(COVID-2019)situation reports.https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.2020年8月13日查阅)。
称为MERS和SARS的与SARS-CoV-2相似的冠状病毒是在近数十年中引起了类似流行病的致病因子。SARS与SARS-CoV-2具有更大的同源性，并且相似性的因素之一为这两种病毒都利用ACE2蛋白作为受体以穿透到人细胞中。因此，在SARS中和在SARS-CoV-2中，在病毒蛋白S1的受体结合结构域(RBD；receptor binding domain)与蛋白ACE2(血管紧张肽转变酶2)之间的相互作用对于在人类中的该病毒感染是决定性的(Walls A等人,(2020),Cell,180:281-292)。SARS-CoV-2病毒的S(也称为刺突)蛋白的该RBD结构域是一个大约195个氨基酸的片段(相应于序列333-527)，其包含受体结合基序(RBM)，其是该病毒与受体ACE2相互作用所经由的区域。RBD还包含4个分别在半胱氨酸336-361、379-432、391-525和480-488之间的分子内二硫桥，这生成非常紧凑且稳定的结构(Lan等人,(2020),Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5)。
RBD是一种小分子，其分子量随着其中表达了它的宿主和基本上在天冬酰胺N331和N343处掺入的碳水化合物而在25-27kDa之间波动(Chen,WH等人,(2017),Journal ofPharmaceutical Sciences 106:1961-1970)。
疫苗的策略已从使用灭活病毒，经过包含病毒遗传物质(其掺入在腺病毒中的或作为信使RNA)的遗传构建物，直到在宿主中通过分子生物学获得的亚单位疫苗。对于该目的来说优选的分子为S蛋白或其结构片段(RBD)。
这些分子的使用以其安全性作为主要优点，因为它们更接近迄今所评价的疫苗的领域，同时这些策略的基本挑战是实现诱导对于进行保护以免于病毒感染来说足够的免疫应答。
至2020年12月2日，已宣布163种针对SARS-CoV-2的疫苗候选物处于临床前评价中，和51种处于临床试验阶段。其中，至少13种候选物(5种处于临床阶段，和8种处于临床前阶段)使用RBD作为特异性抗原(DRAFT Landscape of COVID-19Candidate Vaccines–2020年12月2日,在https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines处可得)。
在大流行病开始后的几个月时，开始更好地认识到对于已罹患COVID-19的患者的免疫系统的影响。该疾病，尤其是在其严重和危重阶段中，具有引发细胞因子风暴的强大的高炎性组分(de la Rica,R,Borges M,Gonzalez-Freire,M(2020)Front.Immunol.https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.558898；Riva等人,(2020)Critical Care.24:549)，这可以对致死率做出贡献，如果不以适当的方式进行控制的话(Tisoncik,J等人,(2012)Microbiology and Molecular Biology.76(1):16-32)。事实上，为此目的正在开发几种药物，其中的一些开始引入到古巴(Martínez等人,(2020)Analesde la Academia de Ciencias de Cuba.10(2)http://www.revistaccuba.sld.cu，2020年12月2日查阅)和世界(Xu,X等人,(2020)Military Medical Research.7:22)的医疗行动方案中。
另一方面，几项研究显示了在已从该疾病恢复的患者(恢复期病人)中抗-RBD抗体(其是SARS-CoV-2的中和剂)的天然出现。抗体水平在个体之间是可变的，可看到在所达到的滴度和所遭受的疾病的严重度(在无症状患者中比在具有中度、严重或危重疾病的患者中低)之间的某些相关性(Seow,J等人,(2020)Nature Microbiology doi:10.1038/s41564-020-00813-8；B等人,(2020)Cell Mol Immunol.doi:10.1038/s41423-020-00573-9)。还记录到，在恢复期病人中的抗-RBD抗体滴度与在体外中和细胞的SARS-CoV-2病毒感染的能力之间存在非常好的相关性(Tan,C等人,(2020)NatureBiotechnology https://doi.org/10.1038/s41587-020-0631-z)。
尽管如此，以上所有，近期的研究已显示，抗-RBD抗体滴度和其中和SARS-CoV-2的能力在从感染恢复的个体中逐渐减小(Lee,W等人,(2020)The Journal of InfectiousDiseases,DOI:10.1093/infdis/jiaa673)。另外，文献中开始出现越来越多的患者再感染的证据，具有其中二次感染甚至比首次感染更严重的病例(Qu,YM和Cong HY(2020)TravelMed Infect Dis.34:101619；Lan L等人,(2020)JAM.323:1502-3；Tillett,R等人,(2020)Lancet Infect Dis.https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30764-7)。这些数据引起国际科学界注意，需要更好地研究这些患者并且开发出用于保证其有效保护的策略(Overbaugh,J(2020)Nature,26 1678-1685)。
鉴于罹患SARS-CoV-2的患者的免疫系统已在非常特殊的(独特的)免疫学背景下事先遇到病毒抗原，因此不明显的是，为一般人群(未与病毒相接触的个体)而开发的疫苗或疫苗策略是否在下述方面是适合或有效的，即生成或增强对于再感染的保护作用，而不生成不希望的副作用，例如细胞因子风暴的再激活或者引起称为ADE(抗体依赖性增强)的现象的抗体刺激(Arvin,AM等人,(2020)Nature 584(7821):353-363)。另外，还不知道由世界上今天已评价的不同疫苗技术所诱导的保护作用的持续时间，和如果加强剂量是必要的，那么这些疫苗中的一些不能用作加强。
本发明首次描述了基于SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域的疫苗组合物在治疗从COVID-19恢复的患者中的用途，在所述患者中已产生了显著的天然保护性抗体应答的下降或未诱导显著的天然保护性抗体应答。另外，可以在事先用腺病毒或RNA类型的疫苗技术进行疫苗接种的个体中进行使用。还在未感染的个体中检定了所描述的疫苗组合物，但是它们现在首次显示了其在恢复期患者中有效地再刺激具有中和能力的强大免疫应答的能力。这两种疫苗策略都基于SARS-CoV-2病毒的小的重组蛋白质RBD这一事实在该应用领域中提供了特别的优势。特别地，放大/增强了高度针对RBM的应答，所述RBM决定该病毒与在宿主细胞上的受体ACE2的天然相互作用。主要刺激该保护性应答(具有良好的安全性特性谱)是相比于其他疫苗策略(例如，减毒病毒疫苗、基于整个S蛋白的疫苗或基于病毒载体的疫苗)而言的一个优势。
发明概述
在本发明的一个实施方案中，涉及包含SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域(RBD)的疫苗组合物在治疗从COVID-19恢复的患者中的用途。特别地，所述恢复的患者具有以下列条件中的至少一个为特征的体液免疫：低于1/1000的针对RBD的应答滴度；在1/100稀释度下低于50％的RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力；或者低于1/160的SARS-CoV-2中和抗体滴度。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及疫苗组合物的上面提及的用途，所述疫苗组合物以包含RBD与从包括下列各项的组中选择的载体蛋白之间的共价缀合物为特征：破伤风类毒素；白喉类毒素；和CRM197。在本发明中所要求保护的用途之中所使用的其他疫苗组合物为包含RBD(以吸附在Al(OH)3上的单体或二聚体的形式)作为抗原的那些。所要求保护的其他疫苗组合物包含使用免疫增强剂，例如脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)外膜的囊泡。在一个特别的实施方案中，以通过肌内或皮下途径的免疫接种规划方案向所述从COVID-19恢复的患者施用前述疫苗组合物，所述免疫接种规划方案包括1-100μg的RBD的剂量范围，在1至3次免疫接种的范围内，以21至28天的间隔。本发明的目标是根据前述免疫接种规划方案来进行使用，以获得具有高的SARS-CoV-2中和能力的超免疫血浆。
在另一个实施方案中，本发明考虑了在本文中所提及的疫苗组合物在对用不同于亚单位疫苗的疫苗平台进行疫苗接种的受试者进行免疫接种中的用途，所述受试者未发展出有效的保护性免疫，或者当保护性免疫已随时间下降并且不建议用在初次免疫接种中所使用的相同疫苗来给予加强剂量时(如腺病毒疫苗、灭活病毒疫苗、减毒病毒疫苗和mRNA疫苗的情况)。当满足下列条件中的至少一个时，实现了根据本发明的有效的保护性免疫：高于1/1000的针对RBD的应答滴度；在1/100稀释度下高于50％的RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力；或者高于1/160的SARS-CoV-2中和抗体滴度。
发明详述
本发明描述了基于SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域的疫苗组合物在从COVID-19恢复的患者(恢复期病人)(其中已经不存在显著水平的赋予中和能力的天然抗-RBD抗体)中的用途。特别地，这些疫苗组合物可以包含吸附在Al(OH)3上的RBD的二聚体和/或单体形式，具有或没有免疫增强剂，或者更复杂的，如在专利申请CU-2020-0057和CU-2020-0069(但并不限于这些)中详细描述的那些。
关于其在COVID-19恢复期患者中的用途，应当验证满足下列条件中的至少一个：通过ELISA而测量的低于1/1000的抗-RBD抗体滴度，或者通过使用活病毒或假病毒的测定法而测量的低于1/160的SARS-CoV-2感染性的中和抗体滴度，或者通过竞争ELISA而测量的在1/100的血清稀释度下低于50％的RBD和ACE2蛋白之间的分子相互作用的抑制能力。
所述疫苗制备物诱导针对该病毒的记忆免疫应答的激活，其中保证了高RBD抗体滴度的存在，大多数具有中和能力几个月(最少6个月)。在患者中滴度再次下跌的情况下，可以施用额外的加强剂量以恢复保护作用。鉴于所述疫苗制备物的广泛安全性，它们可以连续几年(2-5年)进行施用。此外，在本发明中所提及的疫苗组合物可以在对用不同于亚单位疫苗的疫苗平台进行疫苗接种的受试者进行免疫接种中进行使用，所述受试者未发展出有效的保护性免疫，或者一旦免疫性下降并且要求加强剂量时。据文献报道，用基于腺病毒载体的疫苗平台，仅可以对受试者免疫接种1-2次，因为在首次注射后机体产生针对腺病毒载体自身的抗体，其可以使得第二个剂量无效(Casimiro,DR等人,(2003)J.Virol.,77:7663-7668)。
以通过肌内或皮下途径的免疫接种规划方案向所述恢复期患者施用所述疫苗制备物，所述免疫接种规划方案包括1-100μg(优选地，30-60μg)的RBD的剂量范围，在1至3次免疫接种的范围内，以21-28天的间隔。
本发明还考虑了用于用在疫苗接种后由COVID-19恢复期患者所产生的抗体来获得具有SARS-CoV-2病毒中和能力的超免疫血浆的方法。所述超免疫血浆对于治疗中度、严重或危重COVID-19患者来说是有用的，如由多位作者已显示的(Bloch EM等人,(2020)JClin Invest.130:2757-65；Casadevall A.(2020)JAMA 324:455-7)。为此，方便地，捐赠者应当是没有症状的，在通过实时PCR进行SARS-CoV-2检测时是阴性的，并且具有至少1/160的中和抗体滴度，按照FDA的建议(USDepartment of Health and Human Services Foodand Drug Administration.Investigational COVID-19convalescent plasma:guidancefor industry.Rockville,MD:FDA,2020)。本发明的方法使得能够从没有天然地生成良好免疫应答的恢复期病人获得超免疫血浆。为此，用在本文中所描述的规划方案对恢复期病人进行免疫接种，直至达到所希望的中和抗体水平(滴度>1/160)，以随后获得超免疫血浆，这对于被动转移针对SARS-CoV-2的抗体来说是有用的。用于在所述方法中使用的血浆将会通过用于此类目的的血液处理标准来进行处理。
附图简述
图1.针对RBD所检测的总IgG抗体滴度和在1/100稀释度下血清的抑制百分比的值之间的相关性。
图2.A：在接受用mRNA疫苗的免疫接种规划方案后六个月和在应用用RBD疫苗的加强剂量后，受试者血清的RBD-ACE2相互作用的抑制百分比的值。B：在接受用RBD疫苗的加强剂量的、用灭活病毒疫苗进行免疫接种的受试者中检测到的抗-RBD抗体浓度。
图3.在接受用缀合型RBD疫苗的加强剂量的、用RBD疫苗进行免疫接种的受试者中检测到的抗-RBD抗体浓度。
实施例
实施例1.在从COVID-19恢复的古巴患者中抗-RBD滴度和RBD-ACE2相互作用的抑制能力的可变性
通过间接ELISA分析了39名COVID-19恢复个体的血清，以测定抗-RBD抗体滴度。将NUNC Maxisorp 96-孔微量滴定板用50μL的在磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)pH 7.0中的浓度为5μg/mL的RBD进行包被，在37℃下温育1小时，和最后在37℃下使用150μL的封闭溶液(PBS、Tween 20(0.05％)[v:v]和4％的脱脂乳)来将未包被的位点封闭30分钟。然后，以系列稀释物(1:2)(通常从1/100开始)和以100μL的体积/孔添加溶解在封闭溶液中的血清。将平板在4℃下温育过夜。接着，用PBS、Tween 20(0.05％)[v:v]洗涤三次，并且添加100μL的在封闭溶液中的与过氧化物酶相缀合的抗人免疫球蛋白G的稀释物(1:5000)并在环境温度下温育1小时。在最后的洗涤步骤后，施加100μL/孔的关于过氧化物酶的底物溶液。在黑暗中温育20分钟，并且用50μL/孔的2N H2SO4溶液来终止反应。在ELISA阅读器中读取在490nm处的吸光度。为了测定IgG滴度，用所评价的稀释度范围进行线性回归，并且使用经1/100稀释的在COVID-19之前获得的阴性血清的吸光度平均值的两倍作为阈值来进行内插。
在ELISA中使用来自这些相同的39名恢复期病人的血清，以测定其抑制RBD和ACE2的相互作用的能力。为了测定RBD-ACE2相互作用的抑制的％，将用ACE2-人Fc(5μg/mL)进行包被的平板封闭，并且添加RBD-小鼠Fc与恢复期个体的血清(以从1:100至1:10000的稀释度)的混合物，其事先已在37℃下温育1小时。为了检测识别，使用在PBS-T-0.2％乳缓冲液中进行稀释的抗小鼠IgG-碱性磷酸酶缀合物。在最后一个洗涤步骤后，施加50μL/孔的在二乙醇胺缓冲液中的pNPP(1mg/mL)。在黑暗中温育30分钟，并且用50μL/孔的3MNaOH溶液来终止反应。读取在405nm处的吸光度。通过下面的公式来计算抑制百分比：(1-Abs405nm RBD-小鼠Fc+恢复期血清/Abs405nm RBD-小鼠Fc)*100。
图1显示了按照针对RBD的抗体的滴度，在1/100工作稀释度下，恢复期个体的血清的抑制能力(n＝39)。观察到针对RBD的总抗体滴度和其抑制能力之间的正相关性(r＝0.9178)。在全部所分析的个体中，41％具有低于30％的抑制值和低于1/800的抗-RBD抗体滴度。所述相关性用Spearman相关性方法来进行分析。
在古巴恢复期病人中观察到的高可变性(无论是在抗-RBD抗体滴度方面，还是在其抑制RBD-ACE2分子相互作用的能力方面)都与在文献中所报道的相一致(Tan,C等人,(2020)Nature Biotechnology https://doi.org/10.1038/s41587-020-0631-z)。该文献还确证，在COVID-19恢复期患者中存在有抗-RBD IgG滴度和血清/血浆中和由活病毒引起的感染的能力之间的正相关性。只有高于1/1350的高的针对RBD的抗体滴度预示了在1/160的稀释度下具有中和能力的高可能性(80％)(Salazar,E等人,(2020)bioRxiv.https://doi.org/10.1101/2020.06.08.138990)。
实施例2.未显示出有效的体液免疫的COVID-19恢复期患者在免疫接种后取得保护作用
对于两名COVID-19恢复期患者，分别在显示出用于检测SARS-CoV-2的实时PCR的阴性结果后2和4个月时进行血液抽取。用所获得的血液来获得血清，对于其通过在实施例1中为此类目的所描述的ELISA技术来进行测定以了解抗-RBD抗体滴度和RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力，和通过在专利申请CU-2020-0069中所描述的使用中性红的比色测定法来进行测定以了解SARS-CoV-2中和抗体滴度。上述技术详细描述在专利申请CU-2020-0057和CU-2020-0069中。
在证实在所述两种情况下抗-RBD抗体滴度和中和抗体滴度均低于对于保护性应答所建立的参数后，用50μg的吸附在Al(OH)3上的二聚体RBD对所述两名患者进行免疫接种，并且在免疫接种14天过后进行血液抽取，并且用所获得的血清再次测定抗-RBD抗体滴度和RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力以及SARS-CoV-2中和抗体滴度。
表1显示了所述两名患者的关于在时间0时(在免疫接种之前)和在免疫接种14天时进行的测定的结果。如可以观察到的，所述两名患者均在单次免疫接种后显示出高的抗-RBD抗体滴度，高于80％的RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制值，和远高于1/160的中和抗体滴度。重要的是注意到，中和滴度以比抗-RBD滴度更大的程度增加，这确证所应用的免疫接种优先使血清/血浆富含具有中和能力的抗体。
表1.在免疫接种之前和之后对COVID-19恢复期患者进行的测定
也重要的是强调，在所述两名个体中都观察到对于所述治疗的良好的安全性特性谱。未观察到显著的不良事件。
实施例3.在接受用包含RBD的疫苗组合物的加强剂量的、事先用灭活和mRNA疫苗进行免疫接种的受试者中，抗-RBD抗体浓度和RBD-ACE2相互作用的抑制能力的增加
对于接受两个剂量的灭活病毒或mRNA疫苗的完整规划方案的受试者，在六个月后进行血液抽取，以评价通过初次疫苗接种而生成的应答的持续时间。这些受试者接受一个剂量的基于SARS-CoV-2病毒的RBD的疫苗组合物，并且在加强剂量后14至28天评价抗-RBD抗体浓度和RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力。
图2显示了用mRNA疫苗进行疫苗接种并且接受包含吸附在Al(OH)3上的RBD与脑膜炎奈瑟氏球菌外膜的囊泡的疫苗组合物的加强剂量的个体的血清的抑制能力(图2A)。如可以观察到的，在接受完整规划方案六个月后，抑制值低于65％，而在用加强剂量进行免疫接种后，对于所有所评价的受试者，这些值都增加超过90％。
在事先用两个剂量的灭活病毒疫苗进行免疫接种的受试者中，在应用包含吸附在Al(OH)3上的RBD的疫苗组合物后观察到相似的增加。在应用灭活病毒疫苗的完整规划方案后21天对血清进行评价，并且观察到具有40AU/mL的平均值的抗-RBD抗体浓度值，其在应用加强剂量后增加至超过200AU/mL。
在所述两种情况下都显示了在事先经疫苗接种的受试者中通过应用一个剂量而加强预先存在的免疫性的能力。
实施例4.在接受用包含与破伤风类毒素相缀合的RBD的疫苗组合物的加强剂量的、事先用RBD疫苗进行免疫接种的受试者中，抗-RBD抗体浓度的增加
用两个剂量的基于RBD的疫苗候选物进行免疫接种的受试者在6个月时接受包含RBD与作为载体蛋白的破伤风类毒素之间的共价缀合物的疫苗组合物的加强剂量。如在图3中可以观察到的，所有受试者都在应用用包含缀合型RBD的疫苗组合物的加强剂量后显示出抗体浓度值的增加。
Claims (18)
1.包含SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域(RBD)的疫苗组合物在治疗从COVID-19恢复的患者中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述恢复的患者具有以下列条件中的至少一个为特征的体液免疫：
-低于1/1000的针对RBD的应答滴度，
-在1/100稀释度下低于50％的RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力，或者
-低于1/160的SARS-CoV-2中和抗体滴度。
3.根据权利要求1的用途，其中所述疫苗组合物以包含RBD与从包括下列各项的组中选择的载体蛋白之间的共价缀合物为特征：
-破伤风类毒素，
-白喉类毒素，和
-CRM197。
4.根据权利要求1的用途，其中所述疫苗组合物以包含吸附在Al(OH)3上的RBD作为抗原为特征。
5.根据权利要求4的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物另外还包含免疫增强剂。
6.根据权利要求5的疫苗组合物，其特征在于，所述免疫增强剂为脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)外膜的囊泡。
7.根据权利要求4的用途，其中所述RBD以单体的形式存在。
8.根据权利要求4的用途，其中所述RBD以二聚体的形式存在。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中以通过肌内或皮下途径的免疫接种规划方案向所述恢复的患者施用所述疫苗组合物，所述免疫接种规划方案包括1-100μg的RBD的剂量范围，在1至3次免疫接种的范围内，以21至28天的间隔。
10.根据权利要求9的用途，所述用途用于获得具有高的SARS-CoV-2中和能力的超免疫血浆。
11.包含SARS-CoV-2病毒的RBD的疫苗组合物在先前用从包括下列各项的组中选择的疫苗进行免疫接种的受试者中发展出有效的保护性免疫之中的用途：
-腺病毒，
-灭活病毒，
-减毒病毒，
-mRNA。
12.根据权利要求11的用途，其中当满足下列条件中的至少一个时，保护性免疫被认为是有效的，
-高于1/1000的针对RBD的应答滴度，
-在1/100稀释度下高于50％的RBD-ACE2蛋白相互作用的抑制能力，或者
-高于1/160的SARS-CoV-2中和抗体滴度。
13.根据权利要求11的用途，其中所述疫苗组合物以包含RBD与从包括下列各项的组中选择的载体蛋白之间的共价缀合物为特征：
-破伤风类毒素，
-白喉类毒素，和
-CRM197。
14.根据权利要求11的用途，其中所述疫苗组合物以包含吸附在Al(OH)3上的RBD作为抗原为特征。
15.根据权利要求14的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物另外还包含免疫增强剂。
16.根据权利要求15的疫苗组合物，其特征在于，所述免疫增强剂为脑膜炎奈瑟氏球菌外膜的囊泡。
17.根据权利要求14的用途，其中所述RBD以单体的形式存在。
18.根据权利要求14的用途，其中所述RBD以二聚体的形式存在。
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