CN117440797A - 液体喷洒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于喷洒在口罩上的液体制剂，所述制剂是pH在2.5和4之间的范围内的水性溶液，并且包含有机酸、成膜聚合物和阴离子表面活性剂，所述有机酸选自由柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸组成的组。本发明的其他方面是此种液体制剂用于喷洒在口罩上的用途，以及在口罩上形成膜的方法。

Description

液体喷洒制剂
技术领域
本发明涉及一种消毒、抗病毒、抗微生物的液体制剂，其包含阴离子表面活性剂、酸和成膜聚合物。所述新型制剂被特别地设计成在适合于口罩的过滤材料上进行喷洒应用。
背景技术
大流行病和流行病：在过去的一个世纪里，已经见证了五次呼吸道感染性疾病的大流行病，其中1918年由A型流感病毒的A(H1N1)毒株引起的“西班牙流感”是医学界已知的任何感染性疾病中最大的大流行病(Oxford,J.S.,2000)。除目前的冠状病毒疾病(COVID-19)大流行病之外，属于A组的流感毒株引起了所有这些大流行病(https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm)。COVID-19大流行病从一种新型冠状病毒物种传播，所述物种于2019年被观察为人类ARVI病原体，并且后来被命名为严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。人类A型和B型流感病毒也会引起呼吸道疾病的季节性流行病，其通常被称为流感季节。例如，当A型流感病毒的新变种或新型病毒(如SARS-CoV-2)出现并感染人类并且有能力在人之间有效传播时，就可能发生大流行病。
传播作用机制：由于结构上的差异，不同家族的呼吸道病毒的感染和复制模式不同。如同其他冠状病毒，SARS-CoV-2颗粒是球形的，并且具有四种蛋白质；刺突、膜、包膜和核衣壳。A型流感病毒粒子也是一种包膜病毒，通常是球形的，但有时是丝状的，其中糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)形成刺突。包膜病毒的RNA被包装在脂质外膜内。对于包膜病毒的复制和传播，含有病毒蛋白质的脂质膜需要具有释放病毒RNA的能力，同时还能提供结构稳定性以保护所述病毒RNA。这使脂质膜易受肥皂、许多消毒剂、温度和pH变化的影响。如鼻病毒(Rhinoviruses)、诺如病毒(Norovirus)或脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)等无包膜病毒不具有此种脂质膜，并且因此对某些应激更有抵抗力。在冠状病毒的情况下，为了能够从包膜病毒中释放病毒RNA，刺突蛋白附着在人细胞上并且经受结构变化，从而允许病毒膜与细胞膜融合，并且允许病毒RNA进入宿主细胞(NIH)。与引起2002年SARS爆发的病毒相似，SARS-CoV-2刺突与人细胞表面上的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体结合。与来自2002年SARS病毒的刺突相比，SARS-CoV-2刺突与人细胞上的ACE2结合的可能性高出10-20倍，这使得SARS-CoV-2能够更有效地从人传播到人。
临床症状：COVID-19和流感病毒都具有相似的呼吸道疾病呈现。临床表现范围可以从无症状直到严重急性呼吸道感染(ARVI)、脓毒症(sepsis)伴器官功能障碍和死亡。ARVI是一种急性呼吸道感染，通常具有高度传染性，以上呼吸道卡他性炎症的形式存在，并且伴有发烧、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽和喉咙痛。
公共卫生传播：病毒的潜伏期，即暴露于病毒和出现症状之间的时间，可能会有所不同。病毒的传播性可能取决于许多因素，不仅限于病毒加载和症状、病毒的复制能力、行为和与受感染个体相关的环境因素(世界卫生组织(WHO))。来自受感染人的口或鼻的液体颗粒，其大小范围从“呼吸道飞沫”到更小的“气溶胶”，都可能导致通过口、鼻或眼睛吸入或接种病毒。这可以通过症状前传播(针对被感染并散发病毒但尚未出现症状的人)、无症状传播(来自从未出现症状的受感染人)和有症状传播(被感染症状、高病毒加载和病毒散发的人)发生。
控制和预防：随着多种呼吸道病毒产品(如抗流感治疗、诊断测试和疫苗)的开发，在控制和预防其他大流行病发生方面已经做了很多工作。对于目前见证COVID-19大流行病的人来说，这些产品在控制SARS-CoV-2传播方面的局限性显而易见，全球病例超过1.34亿例(约翰霍普金斯冠状病毒资源中心(John Hopkins Coronavirus Resource Center)，2021年4月7日)。目前可用于ARVI治疗的抗病毒药物在控制疾病的传播方面并不理想，因为它们靶向的关键分子对特定的病毒家族和物种有效，所述特定的病毒家庭和物种可能由于不同的机制(结合、融合、DNA或RNA合成和复制、病毒的组装和释放)、基因型和靶蛋白的表达而有所不同。不同毒株的先天性或获得性突变可能会进一步降低药物治疗的功效。由于潜在的副作用、药物抗性和高成本，用抗病毒药物进行预防性治疗不受广泛青睐。作为综合预防和控制策略的一部分的疫苗是非常重要的。它们可能在预防或尽量减少感染方面发挥着关键作用，但并不总是能提供传播阻断效果。控制人与人之间的传播需要一项综合策略，其也包含如口罩使用、保持身体距离、保持房间通风、避免人群聚集、手部卫生、呼吸礼仪、测试、接触追踪、检疫和隔离等措施。口罩在这一策略中发挥着关键作用，其通过在吸入空气时过滤来保护健康人，或通过在呼出空气时过滤来预防向前传播(源头控制)。
口罩的有效性可能受其适当使用、清洁、储存或处置以及所使用材料的类型(医疗、FFP2、非医疗织物)、组成成分和质量的限制。必须考虑如过滤、透气性和适合性等基本参数。
WO08009651 A1公开了一种具有口腔和/或鼻腔空气过滤器材料的预涂覆口罩，所述材料能够去除和中和来自吸入或呼出的受污染空气的有害病毒。预涂覆口罩通过将用于口罩的基底材料浸渍在加载溶液中、随后进行干燥步骤来获得。由于复杂的制造工艺，即实现均匀涂覆的技术困难，此类方法在放大到商业上可行的产品方面非常具有挑战性。此外，预涂覆口罩，或更一般地说，含有抗病毒活性物质的口罩可能会出现稳定性问题，即抗病毒活性可能会随着时间的推移迅速降低，这取决于包装和储存条件。
因此，持续需要提高口罩针对病毒，特别是如冠状病毒(即Sars-Cov-2)和流感等包膜呼吸道病毒的传播的有效性。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及一种用于喷洒在口罩上的液体制剂，所述制剂是pH在从2.5至4的范围内的水性溶液，并且包含：(i)选自由柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸组成的组的有机酸，(ii)成膜聚合物以及(iii)阴离子表面活性剂。
所述制剂的pH可以为从2.5至3.5，优选从2.7至3.3，并且更优选从2.9至3.2。在某些实施方案中，所述制剂的pH可以为在2.5和3.5之间，优选在2.7和3.3之间，并且更优选在2.9和3.2之间。
特别地，所述有机酸是柠檬酸。更特别地，所述有机酸是无水柠檬酸。
特别地，所述有机酸以5％至20％(w/v)、优选8％至14％(w/v)、更优选10％至12％(w/v)的浓度存在。更特别地，所述有机酸是以5％至20％(w/v)、优选8％至14％(w/v)、更优选10％至12％(w/v)的浓度存在的柠檬酸。还更特别地，所述有机酸是以5％至20％(w/v)、优选8％至14％(w/v)、更优选10％至12％(w/v)的浓度存在的无水柠檬酸。
特别地，所述液体制剂含有与所述有机酸形成缓冲系统的碱。
所述成膜聚合物可以以1％至4％(w/v)的量、优选以大约3％的量存在。
特别地，所述成膜聚合物是亲水胶体。更特别地，所述成膜聚合物是选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成的组的亲水胶体。
在优选的实施方案中，所述成膜聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述阴离子表面活性剂可以以0.1％至0.6％的量、优选以0.2％至0.4％的量、最优选以大约0.25％的量存在。
特别地，所述阴离子表面活性剂选自由硬脂酸钠、椰油醇硫酸酯钠、月桂醇聚醚硫酸钠(SLES)、月桂基硫酸铵、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠和月桂基硫酸钠(SLS)组成的组。
在优选的实施方案中，所述阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠(SLS)。
所述液体制剂的粘度可以低于5mm2/s，优选大约1mm2/s。
所述液体制剂可以进一步包含乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。特别地，所述液体制剂可以以从0.1至0.2％(w/v)的量、如在0.1和0.2％(w/v)之间的量包含EDTA。
特别地，所述液体制剂不包含任何大量的醇，并且是基本上不含醇的或不含醇的。优选地，所述液体制剂不含有乙醇或异丙基醇。
在本发明的第二方面，提供了一种计量剂量泵喷洒产品，其含有根据第一方面的液体制剂。
在本发明的第三方面，提供了根据第一方面的液体制剂用于喷洒在口罩上的用途。特别地，所述口罩是外科口罩、FFP2口罩或具有至少3层的棉质口罩。
还提供了第二方面的计量剂量喷洒产品用于喷洒在口罩，特别是外科口罩、FFP2口罩或具有至少3层的棉质口罩上的用途。
在第四方面，提供了一种在口罩上形成膜的方法，其包含将根据第一方面的液体制剂喷洒在口罩上的步骤。还提供了一种在口罩上形成膜的方法，其包含将来自第二方面的计量剂量喷洒产品的液体制剂喷洒在口罩上的步骤。
特别地，所述成膜聚合物形成水合聚合物基质，并且有机酸以大约0.4至1.5mg/cm2的量存在于口罩表面上，优选以大约0.4至0.9mg/cm2的量。
在第五方面，提供了一种口罩，其包含通过用第一方面的液体制剂进行喷洒而形成的膜层，其中有机酸以大约0.4至0.9mg/cm2的量存在于口罩表面上。
附图说明
图1示出了展示为了测试功效而进行的实验的流程图。
具体实施方式
本发明人开发了用于喷洒在口罩上的液体制剂，所述液体制剂提高此类口罩针对病毒，特别是如冠状病毒(即Sars-Cov-2)和流感等包膜呼吸道病毒的传播的有效性。
制剂是pH在从2.5至4的范围内的水性溶液，并且包含：(i)选自由柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸组成的组的有机酸，(ii)成膜聚合物以及(iii)阴离子表面活性剂。
常规口罩包含提供空气过滤的透气表面。消费者将制剂喷洒到常规口罩(如外科/医疗口罩、FFP2型口罩或棉质口罩)的透气表面上，并且所述制剂一旦被喷洒在口罩上，聚合物就将形成水合基质，并且有机酸溶解在其中。成膜聚合物在口罩上提供粘附性，并且有机酸被溶解，使得不存在可能被佩戴者吸入的固体晶体。
本发明解决了现有技术，即预涂覆有抗病毒加载溶液或含有抗病毒制剂的口罩的若干个缺点。提供一种喷洒在口罩上以增强其在预防病毒传播方面的有效性的液体制剂是非常具有成本效益的。不需要单独的制造线，并且减少了生产步骤。此外，可以在使用口罩之前将液体制剂喷洒在口罩上，并且当使用者佩戴口罩时，在口罩上形成的膜将是新鲜的并保持完整，并且保持其功效长达12小时，而预浸渍或预涂覆口罩会遭受各种保存期问题。最后，口罩的佩戴是个人的，并且本发明使得使用者能够选择最合适的口罩并且将其与根据本发明的液体制剂组合使用。
消费者可以将液体制剂应用于口罩表面的提供空气过滤的部分。例如，消费者可以将液体制剂喷洒在口罩的外表面上，直到所述表面完全被液体制剂覆盖。消费者可以将液体制剂喷洒在口罩的内表面上，直到所述表面完全被液体制剂覆盖，尽管这可能是不太期望的，因为在口罩的正常使用期间，内表面更有可能接触面部。口罩表面被pH为2.5至3.5的液体制剂完全覆盖确保了整个口罩表面上的pH均为2.5至3.5，并且整个口罩上的制剂成分均匀分布，这导致了口罩的抗病毒和抗菌性能。本领域技术人员将理解，在本发明的背景下，口罩表面的完全覆盖是指口罩的至少提供空气过滤的部分。
在不希望受理论束缚的情况下，相信通过在制剂中给出质子的有机酸获得的低pH是有助于液体制剂的抗病毒和抗微生物功效的一个重要因素。抗微生物效果的原因尤其在于，破坏为营养素的主动吸收提供能量的蛋白质原动力，从而阻止微生物吸收必需营养素。这改变了细胞壁的渗透性，从而引起损伤，并且因此引起细胞死亡，尤其是在革兰氏阴性细菌中。有机酸与加载有病毒的粘液飞沫反应，释放高浓度的氢离子。氢离子破坏表面的包膜病毒膜结构，从衣壳中沉淀蛋白质，并且破坏核酸的结合。有机酸还能够螯合存在于细胞壁中的金属离子，从而引起损伤。
根据本发明的优选实施方案，制剂的pH为从2.5至3.5，优选从2.7至3.3，更优选从2.9至3.2。根据本发明的优选实施方案，制剂的pH为在2.5和3.5之间，优选在2.7和3.3之间，更优选在2.9和3.2之间。pH越低，抗病毒和抗微生物效果就越高，但太低的pH会导致腐蚀作用，这可能会损伤口罩组织或者如果与其接触则会刺激皮肤。
根据本发明的优选实施方案，有机酸是柠檬酸。
众所周知，柠檬酸是食品安全的、广泛可获得的、无气味的，并且具有足够的pka值以提供期望的酸度。对于用于喷洒在口罩上的液体制剂，令人不快的气味(如乙酸或丙酮酸的醋味)是不期望的，因为使用者可能不想在佩戴口罩时暴露于令人不快的气味。此外，在不想受特定理论束缚的情况下，本发明人认为，作为螯合剂的柠檬酸能够螯合存在于细胞壁或病毒颗粒中的金属离子，从而引起损伤并且导致抗微生物/抗病毒效果，其超出了与单独的低pH有关联的效果。
无水柠檬酸和一水合柠檬酸都可以使用。在某些实施方案中，有机酸是无水柠檬酸。在某些实施方案中，有机酸是一水合柠檬酸。在某些实施方案中，有机酸是无水柠檬酸和一水合柠檬酸的组合。
优选地，柠檬酸以5％至20％(w/v)、优选8％至14％(w/v)、更优选10％至12％(w/v)的浓度存在。优选地，无水柠檬酸以5％至20％(w/v)、优选8％至14％(w/v)、更优选10％至12％(w/v)的浓度存在。所要求的浓度确保期望的功效，所述功效与每mm2口罩表面存在的柠檬酸的量有关联，而不必在干燥时间上妥协。
根据本发明的优选实施方案，液体制剂进一步包含与有机酸形成缓冲系统的碱。通常，可以添加产品中所使用的有机酸的共轭碱，例如柠檬酸钠，如果在制剂中使用柠檬酸的话。可替代地，可以添加另一种碱，如氢氧化钠，所述另一种碱然后与有机酸反应以形成其共轭碱。添加足量的碱允许其保持制剂的pH稳定。如果制剂含有乳酸、苹果酸或酒石酸，则可以添加相应的共轭碱，即乳酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐，或与酸反应以形成相应的共轭碱的任何碱。
本发明的液体制剂包含成膜聚合物。原则上，可以使用所有可食用或食品安全的成膜聚合物，如亲水胶体，并且其他选项是羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、淀粉藻酸盐、卡拉胶、壳聚糖、果胶或黄原胶。
根据优选的实施方案，成膜聚合物是亲水胶体。更优选地，成膜聚合物是选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成的组中的亲水胶体。
最优选地，成膜聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，也被称为聚乙烯吡咯酮(Povidone)、科利当(Kollidon)或聚维酮(Plasdone)。PVA和其他成膜聚合物取决于等级和特定产品可能具有令人不快的气味，与PVA和其他成膜聚合物相反，PVP是无味的，这使得它非常适合于在不期望有气味的口罩上使用。此外，PVP可以在水中吸收多达其重量的40％的水，而且不会显著增加制剂的粘度，并且因此是用于当喷洒在口罩上时意在其上形成均匀涂层的制剂的理想选择。高吸水性有助于在佩戴口罩时口罩所暴露的自然潮湿环境中维持口罩上的水合膜。这可以是期望的安全方面，因为干燥、易碎的膜可能存在吸入不稳定固体颗粒的风险。
优选地，使用在水性溶液中K值为大约20至30、更优选大约25的PVP。制造商使用K值来指示分子量。25的K值对应于大概30000的分子量，并且发现这导致与口罩上的喷洒性和膜性能有关的最佳结果。此外，PVP，特别是具有如上文所提及的K值的PVP，不会将制剂的粘度增加到对喷洒性具有负面影响的程度。较低的粘度也是制造中的优势，因为PVP很快溶解。具有较高粘度和较高分子量的PVP可以充当改性型或延迟型释放基质，并且因此可以抑制有机酸的释放，从而抑制其柠檬酸的可用性以提供杀病毒效果。
根据本发明的优选实施方案，成膜聚合物以2％至4％(w/v)的量、优选以大约3％的量存在。优选地，液体制剂含有2％至4％(w/v)、最优选大约3％的PVP。已经发现，这些量足以获得水合的、均匀分布的膜，并且是足够低的以避免制剂的任何不期望的粘性。
本发明的液体制剂包含阴离子表面活性剂。根据本发明的优选实施方案，阴离子表面活性剂以0.2％至0.6％(w/v)的量、更优选以0.2至0.4％(w/v)的量、最优选以大约0.25％的量存在。
根据本发明的优选实施方案，阴离子表面活性剂选自由硬脂酸钠、椰油醇硫酸酯钠、月桂醇聚醚硫酸钠(SLES)、月桂基硫酸铵、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠和月桂基硫酸钠(SLS)组成的组。
更优选地，阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠(SLS)。月桂基硫酸钠(SLS)是一种具有蛋白质变性效力的阴离子表面活性剂。SLS的作用机制涉及病毒包膜的溶解和/或包膜蛋白和/或衣壳蛋白的变性，并且SLS因此对包膜病毒和无包膜病毒具有杀微生物效果。SLS也已被示出为具有抗菌活性，这是它被包括在一些牙膏产品中的一个原因。SLS被视为“通常被认为是安全的(Generally Regarded As Safe，GRAS)”，并且在日常使用的产品(如牙膏、漱口水、洗发水和液体肥皂)中频繁使用SLS，这指示，这种阴离子表面活性剂可以使用，而不影响皮肤或粘膜，即不引起皮肤刺激。
根据最优选的实施方案，制剂含有0.2至0.3％(w/v)之间的SLS。
实验已示出，SLS含量为0.25％时可以达到期望的功效，并且SLS含量较高的制剂也是如此，但出于安全和成本原因，优选较低的SLS含量。甚至更重要地，实验已示出，较高的SLS含量导致口罩上的液体制剂的干燥时间较长。本发明的重要目的在于提供一种制剂，一旦使用者将所述制剂喷洒在口罩上，所述制剂就会迅速干燥，使得在将所述制剂喷洒在口罩后不久就可以佩戴口罩。最佳的干燥时间要求组合物被过滤材料吸收，以足够的数量穿透，并且在患者/使用者应用口罩的适当时间范围内干燥。
如实验部分中所示，不期望使用醇，因为醇会导致口罩材料的腐蚀或分解，并且因此改变口罩的过滤性能，特别是以负面的方式改变。
因此，本发明的液体制剂优选地是基本上不含醇的或完全不含醇的。术语“不含醇的”是指不存在醇(0重量％)。为避免疑义，该术语可以包括痕量醇的存在，但其量低于分析方法的检测限，并且其量低至无法检出或无法精确测出。优选地，液体制剂不含有乙醇或异丙基醇，即，所述液体制剂是不含乙醇的和不含异丙基醇的。可替代地，在一些实施方案中，液体制剂可以是基本上不含醇的。如本文所用，“基本上不含醇的”意味着组合物含有少于0.5％的醇，如0.4％或更少、0.3％或更少、0.25％或更少、0.2％或更少、0.1％或更少、0.05％或更少或者少于0.01％的醇。
当制剂不含有显著量的乙醇、异丙基醇或其他醇、但主要含有水作为溶剂时，在适当的时间范围内进行干燥特别具有挑战性。乙醇、异丙基醇(异丙醇)和其他醇更快地蒸发，并且将因此导致干燥时间更短。然而，由于腐蚀，它们是不期望的。此外，因为与它们摄入或吸入蒸汽相关的健康风险，因为炎症的风险，所以它们是不期望的。
进行的实验清楚地示出，就水基制剂的功效和干燥时间而言，0.2％至0.4％(w/v)之间的SLS含量是最佳值
对于可喷洒在口罩上的制剂，它需要具有合适的粘度。粘度太高的制剂将需要特定喷洒设备，而该设备无法被轻易集成在用于消费者的装置中。
根据优选的实施方案，液体制剂的粘度为5mm2/s或更低，优选低于5mm2/s，并且最优选大约1mm2/s，即接近水的粘度，从而确保在使用简单喷嘴的情况下的良好喷洒性。特别地，液体制剂的粘度为5mm2/s至1mm2/s，如粘度为4mm2/s至1mm2/s、粘度为3mm2/s至1mm2/s或粘度为2mm2/s至1mm2/s，特别地粘度为约1mm2/s。较高粘度制剂需要气溶胶喷洒装置或其他更复杂的喷洒装置来递送，这导致最终产品更昂贵和更不可持续。因此，在某些实施方案中，在不使用推进剂的情况下分配液体制剂。
根据优选的实施方案，制剂不含有显著量的乙醇、异丙基醇(异丙醇)或其他醇，即所述制剂是基本上不含醇的。优选地，出于上文已经指示的原因，仅使用水作为溶剂。
根据优选的实施方案，制剂进一步包含乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。根据优选的实施方案，制剂优选以在0.1和0.2％(w/v)之间的量进一步包含乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。EDTA为制剂提供额外的微生物稳定性，并且还可以有助于制剂的有效性。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及一种计量剂量泵喷洒产品，其含有如先前描述的液体制剂。计量剂量喷洒泵允许容易地将制剂喷洒在口罩上，并且可以给出精确的剂量说明(喷洒激活的次数)，从而导致最佳效果。特别地，计量剂量泵是手动致动的，并且在不使用推进剂的情况下分配液体制剂。
根据本发明的另一个方面，如先前所描述的液体制剂用于喷洒口罩。特别地，将液体制剂应用于口罩的提供空气过滤的透气表面。更特别地，通过喷洒到口罩的提供空气过滤的透气表面上来应用液体制剂。
根据本发明的又另一个方面，本发明涉及一种在口罩上形成膜的方法，其包含将如先前所描述的液体喷洒在口罩上的步骤。优选地，口罩是医疗口罩、FFP2口罩或具有至少3层组织的棉质口罩。
优选地，成膜聚合物在口罩上形成水合聚合物基质，并且有机酸以大约0.4至1.5mg/cm2、优选0.4至0.9mg/cm2的量存在。
实施例
表1示出了根据本发明的液体制剂的五个实施例。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
成分 ％w/v ％w/v ％w/v ％w/v ％w/v
柠檬酸(无水) 10.97 10.97 10.97 3 10.97
月桂基硫酸钠 0.25 0.25 0.25 0.25 0.375
聚乙烯吡咯烷酮K25 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
乙二胺四乙酸二钠 0.0166 0.0166 0.0166 0.0166 0.0166
氢氧化钠 1.55*) 1.7**) 2.7***) *) 2.7*)
纯化水 补足至100 补足至100 补足至100 补足至100 补足至100
*)达到pH 3.0的量
**)达到pH 3.3的量
***)达到3.6的量
为了制备制剂，称量成分，并且将80％的水添加到混合容器中。打开混合器以产生涡流。添加无水柠檬酸，并且混合直到溶解。添加氢氧化钠粒料直到溶解。添加乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，并且混合直到溶解。缓慢地将聚乙烯吡咯烷酮K25(PVP)添加到涡流中并混合直到溶解，并且直到获得澄清的溶液。添加月桂基硫酸钠(SLS)并混合直到溶解，同时降低混合速度以最大限度地减少泡沫。一旦获得了澄清的溶液，就添加水以获得期望的体积，并且将其再次混合以获得均质的产品。然后将溶液通过25微米的过滤器过滤，并且填充在具有计量剂量泵的HDPE瓶中。
还制备并测试了具有40％乙醇的对比例(代替水，表1中未示出的实施例)。测试示出，由于制剂中存在醇，除100％棉质口罩之外，所有口罩的口罩组织都没有保持完整，而是质量变坏。因此，放弃使用含有乙醇或异丙醇的制剂。
杀病毒功效测试(“VET”)
进行VET以评价实施例1的制剂在应用于各种纺织品产品时针对SARS相关冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的杀病毒有效性。VET被设计为模拟消费者使用，并且基于国际标准ISO18184方法“纺织品——纺织品产品抗病毒活性的确定(Textiles–Determination ofAntiviral Activity of Textile Products)”。VET方案展示在图1中，并且将在下文中更详细地讨论。
总之，用实施例1的制剂处理纺织品产品的三种类型(基底1、基底2和基底3)的样品，然后以两种保持时间中的一种进行保持，然后用SARS-CoV-2处理，然后以四种暴露时段中的一种进行暴露，然后将存活的病毒回收，稀释，并且接种到细胞宿主上以确定剩余的感染性病毒单位的量。重复三次(N＝3)。
用于所有测试和对照的病毒接种物使用SARS-CoV-2、USA-WA1/2020毒株(来源：BEI Resources，目录号：NR-52281)来制备。所使用的宿主细胞系是Vero E6细胞(来源：ATCC，目录号：CRL-1586)。
将纺织品产品在生物安全柜下每侧暴露于紫外光最少15分钟，并且从纺织品产品切割出2.5cm x 2.5cm片材以获得测试基底。基底1从外科口罩(unifree耳挂式3层1级口罩)获得。基底2从棉质口罩(100％双层口罩)获得。基底3从FFP2类过滤口罩(Coast KN95安全口罩)获得。
将基底放置在干净、无菌的皮氏培养皿中，外层朝上。将喷洒瓶以45度角放置在基底上方约10-15cm处。将每个基底喷洒1次，然后移动到另一个干燥和清洁的皮氏培养皿中，用于在生物安全柜中的处理保持时间。
在处理保持时间之后，然后通过移液用0.05mL(5滴10微升)的病毒接种物处理基底，将接种物添加在多个点中并且均匀分布在整个基底上。然后将接种过的基底放置在50mL锥形管中并加盖。将接种过的基底保持在加盖的管中持续接触时间。
在接触时间结束之后，将20mL的中和剂(病毒回收培养基)添加到管中，并且涡旋五次，每次至少5秒，以提取病毒。在涡旋之后，使用细胞刮棒将基底抵靠管的内壁手动挤压，以从基底去除额外的液体。
将提取的液体以1000rpm离心3分钟以去除来自基底的碎屑，并且收集上清液。然后将等分试样在稀释培养基中依次稀释十倍，接种到宿主细胞中，并且将接种过的宿主细胞在36+/-2℃下与5+/-3％ CO2一起孵育约4至9天。通过病毒诱导的细胞病变效应(CPE)在孵育的宿主细胞中检测所有测试和对照样品中的残留感染性病毒，并且通过检查所有测试和对照样品进行评分。
使用Spearman-Karber方法或其他适当的方法(如Reed and Muench,Am.J.ofHyg.1938,27:493)来确定每mL 50％组织培养感染剂量(TCID50/mL)。在样品含有的病毒无法被检测到的情况下，基于泊松分布进行统计分析，以确定该样品的理论最大可能滴度。结果被报告为由于用测试材料处理而导致的病毒滴度的降低，表示为log10。
将纺织品产品的每种类型的一个未经处理的对照与经处理的纺织品产品平行地进行测试，以用作病毒回收对照。另外，使用相同量的病毒接种物进行没有任何纺织品的液体病毒对照，以用作病毒输入对照。
进行额外的对照，并且示出：
1)经处理或对照纺织品提取溶液中没有一种表现出任何细胞毒性。
2)经处理纺织品NE/VI样品和对照纺织品NE/VI样品之间或经处理纺织品NE/VI样品和理论滴度之间的病毒滴度差异(Log10 TCID50/mL)≤0.5Log10。
3)在细胞活力对照中未检测到病毒。
4)细胞在整个测定时段期间保持活力。另外，它证实了整个测定时段中所采用的培养基的无菌状态。
杀病毒功效测试的结果提供在下文的表2中。
表2
在将产品应用在基底1上20分钟或12小时之后，在10分钟接触时间内获得Log R>3.0。在将产品应用在基底2上20分钟或12小时之后，在30分钟接触时间内获得Log R>3.0。在将产品应用在基底3上20分钟之后在10分钟接触时间内，以及在将产品应用在基底3上12小时之后在30分钟接触时间之后获得Log R>3.0。
观察到，用实施例1的液体制剂的一次喷洒(递送大约100μL)处理的口罩基底材料导致所有口罩材料类型(棉质、FFP2或医疗口罩)的病毒滴度显著降低(>99.9％)。取决于口罩类型，产品已示出为在10至30分钟接触时间内是有效的。在应用产品之后，功效保持至少长达12小时。
经处理口罩上的表面pH测量
进行如下文所描述的进一步实验，以研究实施例1、2和3的液体制剂在喷洒在整个口罩(医疗、棉质、FFP2)上时的抗病毒功效。与上文VET实验中所使用的2.5cm X 2.5cm样品相反，用与实施例1(pH 2.6)、实施例2(pH3.3)和实施例3(pH 3.6)相同的液体溶液分别处理整个口罩。
用实施例1的液体溶液喷洒6次来处理每种口罩类型(医疗、FFP2、棉质)的第一组，用实施例2的液体溶液喷洒6次来处理每种口罩类型的第二组，并且用实施例3的液体溶液喷洒6次来处理每种口罩类型的第三组。每喷洒一次，递送大约100μl的液体制剂。
通过酸性colorphast pH指示条测量pH。每组的每个口罩的整个表面上的pH是一致的，在口罩的不同区域之间未观察到显著差异。pH测量还示出，在20分钟、60分钟和20小时干燥时间之后，口罩表面上的pH没有显著变化，对于医疗/FFP2口罩类型，保持在约3.3至约3.6的范围内，对于棉质口罩类型，保持在3.6至3.9的范围内。因此，可以预期，抗病毒效果在整个口罩表面上也将是一致的，而且抗病毒效果将在至少所测试的时间段内保持存在。
还观察到，当将相似体积的实施例1的液体溶液应用于口罩时，用100微升和200微升的水在医疗口罩型的1x1样品上稀释60微升的实施例1的液体溶液不会降低表面pH。
干燥时间
随着时间的推移，评价抗病毒喷洒在应用到口罩表面(打开/展开)上之后的水分蒸发量。将实施例1的液体制剂应用到不同类型口罩的表面上(12次、10次或9次喷洒，每喷洒一次，递送大约100μl)。随着时间的推移，观察到重量损失，同时在每个时间点注意到外观和湿度。一旦重量趋于稳定，就终止实验。结果示出，对于所有口罩基底材料类型，在干燥20分钟之后观察到大于50％的重量损失，并且对于所有口罩类型，在40分钟之后观察到仅有最小的进一步重量损失。
残留物转移
为了进一步探索关于产品标签的推荐所需的干燥时间，对口罩表面的涂层残留物的转移量进行量化。用实施例1的液体制剂喷洒12次来处理每个口罩表面。在两根手指之间使用Kimwipe擦拭纸(2英寸x 0.75英寸)捏住口罩表面，以模拟调整口罩。将擦拭纸称重，以测量从口罩上收集的残留物。该数据用于推断可转移至手指的柠檬酸的量。在干燥20分钟之后，从每个口罩表面转移的平均残留物减少了至少95％。
挥发性研究
医疗口罩用实施例1的液体溶液喷洒12次进行处理，并且持续20或45分钟干燥时间。还对没有喷洒的空白口罩进行评价。然后将口罩卷起并放置在烧瓶中，并且用隔膜密封。然后，将顶部空间使用1cm二乙烯基苯/Carboxen/聚二甲基硅氧烷(DVB/CAR/PDMS)固相微萃取(SPME)纤维提取10分钟。然后将SPME纤维注入到含有30m X 0.250mm X 0.25微米DB5柱的气相色谱-质谱联用(GCMS)仪器中，使用氦气作为载气，程序如下：恒压，35℃保持3分钟；每分钟加热4℃至200℃；每分钟加热20℃至280℃。结果示出，与45分钟干燥时间相比，20分钟时来自喷洒物的挥发物的相对量没有显著不同(0.1％挥发物峰面积)。来自口罩表面的挥发物比来自喷洒物的挥发物多。在一些情况下，喷洒会抑制一些化合物的挥发性。
穿透深度研究
使用能量扩散X射线(SEM-EDX)的扫描电子显微镜用于使实施例1的液体溶液可视化，并且用于了解产品的穿透深度。用口罩溶液喷洒12次来处理FFP2 CE认证口罩、两层棉质口罩(100％棉质)和3层聚丙烯医疗口罩表面。将样品干燥24小时。当比较未经处理和经处理的口罩层时，使用升高的钠来指示口罩溶液的存在。结果示出，经处理的棉质口罩在内表面上有少量的口罩溶液涂层。作为预防措施，建议在具有至少三层的棉质口罩上使用该产品，以缓解潜在的暴露于皮肤的风险。对于医疗口罩，结果示出，内层上存在微小量的喷洒涂层，并且因此没有暴露于皮肤。对于FFP2口罩，口罩溶液没有到达中间层或内层，并且因此不存在将产品暴露于面部。
动态气相吸附研究
将少量的脱水口罩溶液(该溶液具有与实施例1相似的溶液，不同之处在于添加足够的NaOH以获得3.5的pH)或包含该配方(用柠檬酸钠代替水和NaOH)的粉末状成分放置到13mm石英板上。动态气相吸附(DVS)升温在25℃时开始。脱水口罩溶液(其以薄、柔软、透明的膜存在)从50％相对湿度开始吸收额外的水分，并且在90％湿度、25摄氏度下获得高达大约13％的水分。由于呼吸提供100％湿度，因此实施例1的制剂被认为以粘附于口罩纤维的水合聚合物基质存在，柠檬酸溶解在所述口罩纤维中。
口罩溶液作为涂层与口罩表面的粘附
在将喷洒溶液应用到口罩表面上之后，涂层固定到口罩纤维上。PVP的聚合物基质被认为会形成透明膜，其将柠檬酸和其他配方成分与口罩纤维结合。在应用之后薄膜涂覆纤维，并且产品在使用期间保持部分水合。这意指在使用期间保持涂层和溶解的柠檬酸与口罩的粘附。可以得出结论，当柠檬酸被溶解时，不存在固体晶体被雾化到佩戴者的呼吸中。
稳定性
将根据实施例1的制剂储存4个月，并且在储存开始时和在储存4个月之后测量柠檬酸和SLS的含量。柠檬酸含量和SLS含量没有显著降低，并且未检测到微生物污染。因此，制剂被认为是稳定的。根据实施例1的制剂(但额外含有0.5％苯甲酸钠)也经受了相同的稳定性测试，并且在含有和不含有苯甲酸钠的制剂之间没有发现差异。

Claims (23)

1.一种用于喷洒在口罩上的液体制剂，所述制剂是pH在2.5至4的范围内的水性溶液，并且包含：
a.选自由柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸组成的组的有机酸；
b.成膜聚合物；以及
c.阴离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所述制剂的pH为2.5至3.5，优选2.7至3.3，更优选2.9至3.2。
3.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其特征在于所述有机酸是柠檬酸。
4.根据权利要求3所述的液体制剂，其特征在于柠檬酸以5％至20％(w/v)、优选8％至14％(w/v)、更优选10％至12％(w/v)的浓度存在。
5.根据权利要求3或4所述的液体制剂，其中所述柠檬酸是无水柠檬酸。
6.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述液体制剂含有与所述有机酸形成缓冲系统的碱。
7.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述成膜聚合物是亲水胶体。
8.根据权利要求7所述的液体制剂，其特征在于所述成膜聚合物是选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成的组的亲水胶体。
9.根据权利要求8所述的液体制剂，其特征在于所述成膜聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述成膜聚合物以1％至4％(w/v)的量、优选以大约3％的量存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述阴离子表面活性剂选自由硬脂酸钠、椰油醇硫酸酯钠、月桂醇聚醚硫酸钠(SLES)、月桂基硫酸铵、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠和月桂基硫酸钠(SLS)组成的组。
12.根据权利要求9所述的液体制剂，其特征在于所述阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠(SLS)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述阴离子表面活性剂以0.1％至0.6％的量、优选以0.2％至0.4％的量、最优选以大约0.25％的量存在。
14.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述液体制剂的粘度低于5mm2/s，优选大约1mm2/s。
15.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述液体制剂进一步包含乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，优选为0.1和0.2％(w/v)之间的量。
16.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述液体制剂不包含任何显著量的醇，即无乙醇并且无异丙基醇。
17.根据权利要求16所述的液体制剂，其特征在于所述液体制剂是基本上不含醇的，优选不含醇的。
18.一种计量剂量泵喷洒产品，其含有根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的液体制剂或根据权利要求18所述的计量剂量泵喷洒产品用于喷洒在口罩上的用途。
20.根据权利要求19所述的液体制剂或计量剂量泵喷洒产品的用途，其中所述口罩是外科口罩、FFP2口罩或具有至少3层的棉质口罩。
21.一种在口罩上形成膜的方法，其包含将根据权利要求1至17中任一项所述的液体制剂喷洒在口罩上的步骤。
22.根据权利要求22所述的方法，其中所述成膜聚合物形成水合聚合物基质，并且所述有机酸以大约0.4至1.5mg/cm2的量存在于所述口罩表面上，优选以大约0.4至0.9mg/cm2的量。
23.一种口罩，其包含通过用根据权利要求1至17中任一项所述的液体制剂进行喷洒而形成的膜层，其中所述有机酸以大约0.4至0.9mg/cm2的量存在于所述口罩表面上。
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