CN117430605A - 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法 - Google Patents

一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117430605A
CN117430605A CN202311401020.5A CN202311401020A CN117430605A CN 117430605 A CN117430605 A CN 117430605A CN 202311401020 A CN202311401020 A CN 202311401020A CN 117430605 A CN117430605 A CN 117430605A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
reaction
dichloro
chloro
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311401020.5A
Other languages
English (en)
Inventor
展智超
熊自常
李晓
赵滕
张晓君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangxi Tianming Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Guangxi Tianming Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangxi Tianming Pharmaceutical Co ltd filed Critical Guangxi Tianming Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202311401020.5A priority Critical patent/CN117430605A/zh
Publication of CN117430605A publication Critical patent/CN117430605A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种KRAS G12C抑制剂AMG‑510中间体的合成方法，首先2,6‑二氯‑5‑氟‑3‑吡啶甲酸经氯化氨解得到2,6‑二氯‑5‑氟烟酰胺；然后经草酰氯氯化后，通氨气氨解得到N‑氨基甲酰基‑2,6‑二氯‑5‑氟甲酰胺；再加入叔丁醇钠，经环化得到7‑氯‑6‑氟‑4‑羟基吡啶[2,3‑d]嘧啶‑2(1H)‑酮；最后在三苯基膦和偶氮试剂作用下，与2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑醇反应得到AMG‑510中间体7‑氯‑6‑氟‑1‑(2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑基)吡啶[2,3‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明原料获取方便，操作简便，收率较高，危险系数小，易于工业化生产。

Description

一种KRAS G12C抑制剂AMG-510中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种KRAS G12C抑制剂AMG-510中间体的合成方法。
背景技术
AMG-510是一种KRAS G12C抑制剂，由于它中断了蛋白质信号传导，因此导致KRASG12C肿瘤消退。其中间体7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(间二酮)，结构式如下：
目前7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成路线主要采用CN113015724AP48-P59报道的合成路线，它是以2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸为起始原料，先氯化氨解，再氯化与2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺反应，然后环化得到目标产物，其反应方程式如下：
上述合成路线使用的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺价格昂贵，生产成本较高，且总体反应收率偏低。
发明内容
本发明的目的是克服上述合成方法存在的不足，提供一种KRAS G12C抑制剂AMG-510中间体的合成方法。本发明的制备方法中不使用2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺，7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮经由Mitsunobu反应得到，工艺步骤虽相比原工艺将第二步氯化反应单独摘出操作，但是原料获取方便，操作方便，收率较高，危险系数小，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种KRAS G12C抑制剂AMG-510中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸经氯化氨解得到2,6-二氯-5-氟烟酰胺；
2)2,6-二氯-5-氟烟酰胺经草酰氯氯化后，通氨气氨解得到N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺；
3)N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺加入叔丁醇钠，经环化得到7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4)7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮在三苯基膦和偶氮试剂(偶氮二甲酸二乙酯DEAD或者偶氮二甲酸二异丙酯DIAD)的作用下，与2-异丙基-4-甲基吡啶-3-醇经Mitsunobu反应得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
进一步的，所述步骤2)中2,6-二氯-5-氟烟酰胺与草酰氯的摩尔比为1：1～2；与氨气的摩尔比为1:2～4；反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；所述氯化反应温度为20℃～40℃，反应时间3h～5h；氨解反应稳定0℃～10℃，反应时间1～2h。
进一步的，所述步骤3)中N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺与叔丁醇钠的摩尔比为1：1～2.5；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；所述反应温度为0℃～10℃，所述反应时间1h～4h。
进一步的，所述步骤4)中7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮、三苯基膦、偶氮试剂、2-异丙基-4-甲基吡啶-3-醇的摩尔比为1：1～2：1～2：1～2。反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；所述反应温度为0℃～30℃，所述反应时间2h～6h。
本发明的合成反应，具体包括以下步骤：
1)2,6-二氯-5-氟烟酰胺的制备
将2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸加入到反应溶剂(优选二氯甲烷和DMF的混合溶剂)中，15～20℃下滴加草酰氯，滴完后反应1h～5h，再加入氨水搅拌反应，经后处理得到2,6-二氯-5-氟烟酰胺；
2)N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺的制备
将2,6-二氯-5-氟烟酰胺加入到反应溶剂中，20℃～30℃下向其中滴加草酰氯，滴毕继续保温反应1h～2h，再升温至30℃～40℃反应2h～4h，浓缩，将其中多余的草酰氯带出，浓缩完成后添加反应溶剂，降温至0℃～10℃，向其中通入氨气，反应1～2h；反应完成后，经后处理(加水淬灭反应，分液，有机相减压浓缩，加入正庚烷搅拌养晶)得到N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺；
3)7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮制备
将N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺加入到反应溶剂中，0℃～10℃下向其中加入叔丁醇钠溶液，加入完成后反应1h～4h，反应完成后经后处理(反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水，分液，有机相干燥，真空浓缩至固体，然后加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶)得到7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4)7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备
将7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮、三苯基膦以及2-异丙基-4-甲基吡啶-3-醇加入到反应溶剂中，20℃～30℃下滴加DIAD，滴完后反应2h～6h，经后处理(加入5％稀盐酸，搅拌，分液，有机相干燥后真空浓缩至固体；然后加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶)得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
本发明的有益效果是：本发明中AMG-510中间体的合成过程不仅避免了价格昂贵的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(价格约8000元/kg)的使用，且提高了产品的总收率，7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮经Mitsunobu反应得到。本发明的工艺步骤虽相比原工艺将第二步氯化反应单独摘出操作，但是原料获取方便(价格约3000-4000元/kg)，操作方便，收率较高，危险系数小，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2,6-二氯-5-氟烟酰胺的HPLC图谱；
图2为本发明实施例4制备的产物的HPLC图谱；
图3为本发明实施例4制备的产物的质谱图；
具体实施方式
以下结合实施例及附图来说明其效果。
实施例1：2,6-二氯-5-氟烟酰胺的制备
将2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸(200g)加入到二氯甲烷(1400g)和DMF(4.87g)混合溶剂中，向上述溶液中滴加草酰氯(157.6g)，同时保持内部温度在15-20℃之间，将反应混合物搅拌2h。将氨水(25％)加入反应釜，降温至0℃，向氨水中缓慢滴加上述氯化物，保持内部温度0±10℃(有大量白色烟雾产生)，升温剧烈，滴加完成后搅拌1h，然后过滤，滤饼不用洗涤，重新投入反应器中，加入2000g水打浆2h过滤洗涤，干燥，得到2,6-二氯-5-氟烟酰胺170g，摩尔收率85％，HPLC纯度99.95％(如图1所示)。
实施例2：N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺的制备；
在反应器中，向2,6-二氯-5-氟烟酰胺(61.3g)的二氯甲烷(610g)溶液中滴加草酰氯(55.2g)，同时将温度保持≤25℃，滴加完毕后保持温度20-25℃继续搅拌1.5h。然后将所得溶液加热至38-40℃并搅拌反应3h，蒸馏除去草酰氯和二氯甲烷，蒸馏完毕后加入二氯甲烷(80g)稀释，冷却至0℃。向其中通入大量氨气，反应1-2h，HPLC检测反应完成，加入纯化水200g淬灭反应。分液，保留有机相，水相用100g二氯甲烷反萃取，合并有机相；有机相干燥后40℃减压浓缩，加入104g正庚烷，20℃搅拌养晶2小时，过滤，干燥，得到N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺62.3g，摩尔收率85.2％，纯度99.1％。
实施例3：7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备；
反应器1中四氢呋喃(250g)中加N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺(50g)，搅拌至溶清作为备用液1，向反应器2中添加叔丁醇钠(42.97g)和加入四氢呋喃(250g)。体系降温至0℃，向反应器2中滴加备用液1，加入过程中升温，始终保持内部温度0-5℃。加入完成后，搅拌1-1.5h，HPLC检测反应完成。
反应液中加入饱和氯化铵水溶液(250g)淬灭反应，加入50g水，升温至20-25℃搅拌0.5h，分液，有机相干燥，真空浓缩至固体，加入90g乙酸乙酯，升温至60℃搅拌10min，向其中滴加正庚烷(180g)，滴加完成后搅拌20min，缓慢降温至20-25℃，养晶2h。过滤，干燥，得到7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮36.13g，摩尔收率84.5％，纯度99.0％。
实施例4：7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10g)、三苯基膦(14.31g)以及2-异丙基-4-甲基吡啶-3-醇(7.55g)加入到甲苯(100ml)中，20℃～30℃下滴加DIAD(11.02g)，滴完后反应4h，加入5％稀盐酸(50ml)，搅拌30min，分液，用二氯甲烷(50g)萃取水相，合并有机相，干燥，真空浓缩至固体；然后加入10g乙酸乙酯，搅拌10min，向其中滴加正庚烷(20g)，滴加完成后搅拌20min，20-25℃养晶2h，过滤，干燥，得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮14.4g，摩尔收率89.0％，HPLC纯度99.23％(如图2所示)。
ESI-MS:m/z([M-H]-)为349.1，如图3所示。
对比例1：重复CN113015724A后两步反应
(1)与2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺反应
重复CN113015724A说明书[0323]段的实验，投入10g 2,6-二氯-5-氟烟酰胺，其他原料及溶剂用量也翻倍，得到2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)
烟酰胺白色固体13.28g，摩尔收率72.0％。
(2)环合
重复CN113015724A说明书[0324]段的实验，投入9.2g 2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺得到最终产品7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮白色固体6.94g，摩尔收率82.6％。
由实验所得收率计算，原工艺第二第三两步总收率为59.5％。改进后工艺第二、三、四三步反应的总收率为64.06％，新工艺相对比原工艺总收率提高4.56％，提高幅度7.67％。

Claims (10)

1.一种KRAS G12C抑制剂AMG-510中间体的合成方法，其特征是，
所述AMG-510中间体为7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
所述合成方法包括以下步骤：
1)2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸经氯化氨解得到2,6-二氯-5-氟烟酰胺；
2)2,6-二氯-5-氟烟酰胺经草酰氯氯化后，通氨气氨解得到N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺；
3)N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺加入叔丁醇钠，经环化得到7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4)7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮在三苯基膦和偶氮试剂的作用下，与2-异丙基-4-甲基吡啶-3-醇经Mitsunobu反应得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤2)使用的反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤2)的氯化反应温度为20℃～40℃，反应时间3h～5h；氨解反应温度0℃～10℃，反应时间1～2h。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤3)使用的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤3)反应温度为0℃～10℃，反应时间为1h～4h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤4)中反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；反应温度为0℃～30℃，所述反应时间2h～6h；所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯或者偶氮二甲酸二异丙酯。
7.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其特征是，
1)2,6-二氯-5-氟烟酰胺的制备
将2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸加入到反应溶剂中，15～20℃下滴加草酰氯，滴完后反应1h～5h，再加入氨水搅拌反应，经后处理得到2,6-二氯-5-氟烟酰胺；
2)N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺的制备
将2,6-二氯-5-氟烟酰胺加入到反应溶剂中，20℃～30℃下向其中滴加草酰氯，滴毕继续保温反应1h～2h，再升温至30℃～40℃反应2h～4h，浓缩，将其中多余的草酰氯带出，浓缩完成后添加反应溶剂，降温至0℃～10℃，向其中通入氨气，反应1～2h；反应完成后，经后处理得到N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺；
3)7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮制备
将N-氨基甲酰基-2,6-二氯-5-氟甲酰胺加入到反应溶剂中，0℃～10℃下向其中加入叔丁醇钠溶液，加入完成后反应1h～4h，反应完成后经后处理得到7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4)7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备
将7-氯-6-氟-4-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮、三苯基膦以及2-异丙基-4-甲基吡啶-3-醇加入到反应溶剂中，20℃～30℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴完后反应2h～6h，经后处理得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：加水淬灭反应，分液，有机相减压浓缩，加入正庚烷搅拌养晶。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水，分液，有机相干燥，真空浓缩至固体，然后加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶。
10.如权利要求7所述的合成方法，其特征是，所述步骤4)的后处理为：加入5％稀盐酸，搅拌，分液，有机相干燥后真空浓缩至固体；然后加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶。
CN202311401020.5A 2023-10-26 2023-10-26 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法 Pending CN117430605A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311401020.5A CN117430605A (zh) 2023-10-26 2023-10-26 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311401020.5A CN117430605A (zh) 2023-10-26 2023-10-26 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117430605A true CN117430605A (zh) 2024-01-23

Family

ID=89545684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311401020.5A Pending CN117430605A (zh) 2023-10-26 2023-10-26 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117430605A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2581835C (en) Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide
CA2420987A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
CN114573560A (zh) 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
CN111116591A (zh) 一种制备枸橼酸西地那非的方法
CN113880846B (zh) 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法
CN117447427A (zh) 一种呋塞米的制备方法
CN114524771A (zh) 一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法
CN117430605A (zh) 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法
CN108017586B (zh) 一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法
CN110563699A (zh) 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法
CN110590601B (zh) 一种丙二腈的合成方法
CN115466249A (zh) 一种丙炔氟草胺的制备方法
CN117105852A (zh) 一种高效合成吡非尼酮的方法
CN113149899A (zh) 一种制备4-三氟甲基烟酸的方法
CN111303047A (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法
CN111233672B (zh) 一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法
CN109836368A (zh) 一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法
CN113307810B (zh) 一种2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的合成方法及应用
US20040067936A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
CN116854674A (zh) 盐酸特拉唑嗪的制备方法及其中间体
CN115043845B (zh) 一种西地那非的合成方法
CN115286568B (zh) 一种2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备方法
CN110498764B (zh) 一种琥珀酸多西拉敏的合成方法
CN115894525B (zh) 一种氯诺昔康中间体的合成方法
CN114773262B (zh) 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination