CN117425644A - 阿片样物质受体调节剂 - Google Patents

Abstract

本文提供了阿片样物质受体调节剂和包含所述化合物的药物组合物。

Description

阿片样物质受体调节剂

交叉引用

本申请要求2021年4月5日提交的美国临时申请号63/171,008和2022年3月10日提交的美国临时申请号63/318,486的优先权，所述美国临时申请中的每一者通过引用以它的整体并入本文。

关于联邦政府资助的研究的声明

本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，“NIH”)的合同号1UG3DA049598-01和1R43DA047723-01在美国政府的支持下完成的。

背景技术

阿片样物质受体是一组以阿片样物质作为配体的抑制性G蛋白偶联受体，长期以来一直被用于治疗疼痛。阿片样物质通常作为激动剂、拮抗剂或部分激动剂作用于这些受体。存在三种经典阿片样物质受体，最初命名为μ(以它的最公认的外源性配体吗啡(morphine)命名)、δ(以从其中首先分离出它的组织输精管(vas deferens)命名)和κ(以第一个作用于这个受体的配体酮基环佐辛(ketocyclazocine)命名)。这些阿片样物质受体广泛分布在中枢神经系统内，并且在较小程度上分布在整个外周中。阿片样物质，无论是天然存在的还是合成的，都展现许多有问题的副作用，诸如便秘、成瘾和呼吸抑制，并且消除此类属性的努力仅取得了有限的成功。因此，本领域中仍然需要能够以限制通常与此类药剂相关的副作用的方式调节阿片样物质受体的药剂。

发明内容

本公开提供了例如阿片样物质受体调节剂；它们的制备过程；它们作为用于治疗神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾的医学药剂的用途；以及包括所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本公开还提供了本文所述的化合物作为药物以及/或者在制造用于治疗神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾的药物中的用途。

在一个方面是一种式(I)的化合物：

其中：

R¹选自C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代；

R²选自C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代；

R³是-X-R^3a、C₂-C₈烷基、C₂-C₈卤代烷基或C₂-C₈烯基；

X是键或C_1-6亚烷基；

R^3a是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁹取代的C_3-8环烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；或R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基环；

每个R⁷独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-N(R¹²)C(O)OR¹³、-N(R¹²)S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(O)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-S(O)₂N(R¹⁰)(R¹¹)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁶)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁶)S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-OC(O)R¹⁷、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-C(O)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷和-S(O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)；或两个R⁷组合以形成任选地被氧代取代的杂环烷基环；或R⁷和R⁶组合以形成杂环烷基环；

每个R⁸和每个R⁹各自独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-N(R¹²)C(O)OR¹³、-N(R¹²)S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(O)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-S(O)₂N(R¹⁰)(R¹¹)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁶)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁶)S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-OC(O)R¹⁷、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-C(O)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷和-S(O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)；

每个R¹⁰独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹¹独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹²独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹³独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹⁴独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹⁵独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹⁶独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；并且

每个R¹⁷独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一个实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ic)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Id)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ie)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(If)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ig)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ih)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹¹是氢。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是0。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁷独立地选自卤素和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-X-R^3a。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是键。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C_1-6亚烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CH₂-。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是任选地被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁹独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个R⁹取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被C_1-6卤代烷基取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被-CF₃取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是未被取代的C_3-8环烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是未被取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂CH₂CH₃。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈烯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₂CH＝CH。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈卤代烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的C_6-10芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的苯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是被一个、两个或三个R⁸取代的苯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的C_1-9杂芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是被一个、两个或三个R⁸取代的C_1-9杂芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其中吡啶基、嘧啶基和噻唑基被一个、两个或三个R⁸取代。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁸独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-OR¹⁰。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R¹⁰是C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的苯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的C_1-9杂芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的吡啶基、未被取代的嘧啶基或未被取代的噻唑基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵选自氢和C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶选自氢和C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基环。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴是氢。

在另一实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一实施方案中是一种治疗有需要的对象的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

本文公开的化合物调节μ阿片样物质受体(MOR)、κ阿片样物质受体(KOR)和/或δ阿片样物质受体(DOR)中的一者、两者或三者。如本文所用，MOR和/或KOR和/或DOR的“调节剂”是当施用至对象时提供对靶标受体的所需调节的化合物。举例来说，化合物可通过直接或间接与靶标受体相互作用来充当受体的完全或部分拮抗剂或激动剂。

除非上下文另外明确规定，否则如本文中以及随附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物。因此，举例来说，提及“一种剂”包括复数种此类剂，并且提及“该/所述细胞”包括提及一个(种)或多个(种)细胞(或复数个(种)细胞)及其等效物。当在本文中将范围用于物理性质诸如分子量或化学性质诸如化学式时，意图包括范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。术语“约”在涉及数值或数值范围时意指提及的该数值或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此，该数值或数值范围在所陈述数值或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含”(以及相关术语诸如“具有”或“包括”)不意图排除在本文所述的其他某些实施方案例如任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案中可“由所描述特征组成”或“基本上由所描述特征组成”的情况。

定义

如说明书和随附权利要求中所用，除非相反指定，否则以下术语具有以下指示的含义。

如本文所用，C₁-C_x包括C₁-C₂、C₁-C₃……C₁-C_x。C₁-C_x是指构成它所指定的部分的碳原子的数目(排除任选的取代基)。

“氨基”是指–NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧杂”是指-O-基团。

“氧代”是指＝O基团。

“硫代基(thioxo)”是指＝S基团。

“亚氨基”是指＝N-H基团。

“肟基”是指＝N-OH基团。

“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和性，具有一个至十八个碳原子的直链或支链烃链基团(例如C₁-C₁₈烷基)。在某些实施方案中，烷基包含三个至十八个碳原子(例如C₃-C₁₈烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十五个碳原子(例如C₁-C₁₅烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十二个碳原子(例如C₁-C₁₂烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至六个碳原子(例如C₁-C₆烷基)。

在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如C₁-C₅烷基)。

在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如C₁-C₄烷基)。

在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如C₁-C₃烷基)。

在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如C₁-C₂烷基)。

在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接于分子的其余部分。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^f、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^f(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个R^f独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“烷氧基”是指式–O-烷基的通过氧原子来键合的基团，其中烷基是如上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键，并且具有两个至十八个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含三个至十八个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含三个至十二个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含六个至十二个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含六个至十个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含八个至十个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键连接于分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^f、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^f(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个R^f独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳三键，具有两个至十八个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含三个至十八个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含三个至十二个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含六个至十二个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含六个至十个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含八个至十个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键连接于分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^f、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^f(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个R^f独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“芳基”是指通过从环碳原子去除氢原子来由芳族单环或多环烃环系统衍生的基团。芳族单环或多环烃环系统仅含有氢和六个至十八个碳原子的碳，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它含有符合休克尔(Hückel)理论的环状离域(4n+2)π电子系统。衍生芳基的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘的基团。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”中)意图包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该一个或多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“芳基氧基”是指式–O-芳基的通过氧原子来键合的基团，其中芳基如上所定义。

“芳烷基”是指具有式-R^c-芳基的基团，其中R^c是如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。

“芳烷基氧基”是指式–O-芳烷基的通过氧原子来键合的基团，其中芳烷基如上所定义。

“芳烯基”是指式–R^d-芳基的基团，其中R^d是如上定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所定义任选地被取代。

“芳炔基”是指式-R^e-芳基的基团，其中R^e是如上定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所定义任选地被取代。

“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成，包括稠合或桥接环系统，具有三个至十五个碳原子的稳定非芳族单环或多环烃基团。在某些实施方案中，环烷基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含五个至七个碳原子。环烷基通过单键连接于分子的其余部分。环烷基是饱和的(即仅含有C-C单键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含三个至八个碳原子(例如C₃-C₈环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三个至七个碳原子(例如C₃-C₇环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三个至六个碳原子(例如C₃-C₆环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三个至五个碳原子(例如C₃-C₅环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三个至四个碳原子(例如C₃-C₄环烷基)。部分不饱和环烷基也被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“环烷基”意图包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基，该一个或多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。

“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的烷基。

“卤代烷氧基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的烷氧基。

“氟代烷基”是指被一个或多个如上定义的氟基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基的烷基部分如以上对于烷基所定义任选地被取代。

“杂环烷基”是指包含两个至十二个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定3至18元非芳族环基团。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基是单环、双环、三环或四环环系统，其包括稠合环系统、螺环系统或桥接环系统。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基通过环的任何原子连接于分子的其余部分。此类杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“杂环烷基”意图包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环烷基，该一个或多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“杂芳基”是指由3至18元芳族环基团衍生的基团，其包含一个至十七个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用，杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其中该环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它含有符合休克尔理论的环状离域(4n+2)π电子系统。杂芳基包括稠合或桥接环系统。杂芳基中的一个或多个杂原子任选地被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过一个或多个环的任何原子连接于分子的其余部分。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“杂芳基”意图包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂芳基，该一个或多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中该杂芳基与分子的其余部分的连接点通过该杂芳基中的氮原子来达成。N-杂芳基如以上对于杂芳基所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如上定义的杂芳基，并且其中该杂芳基与分子的其余部分的连接点通过该杂芳基中的碳原子来达成。C-杂芳基如以上对于杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基氧基”是指式–O-杂芳基的通过氧原子来键合的基团，其中杂芳基如上所定义。

“杂芳基烷基”是指具有式–R^c-杂芳基的基团，其中R^c是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，那么杂芳基任选地在氮原子处连接于烷基。杂芳基烷基的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如以上对于杂芳基所定义任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指式–O-R^c-杂芳基的通过氧原子来键合的基团，其中R^c是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，那么杂芳基任选地在氮原子处连接于烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如以上对于杂芳基所定义任选地被取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，它们就绝对立体化学而言被定义为(R)-或(S)-。除非另外陈述，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式都由本公开所考虑。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图本公开包括E几何异构体与Z几何异构体两者(例如顺式或反式)。同样，也意图包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指其中质子有可能从分子的一个原子向同一分子的另一原子移动的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物以互变异构体形式存在。在其中有可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括当该事件或情形发生时的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的芳基”意指芳基被取代或未被取代，并且该描述包括被取代的芳基与不具有取代的芳基两者。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐两者。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质，在生物学方面或在其他方面不是不合需要的，并且用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等所形成的那些盐。还包括用有机酸所形成的盐，该有机酸诸如是脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族磺酸和芳族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还考虑氨基酸的盐诸如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质，在生物学方面或在其他方面不是不合需要的那些盐。这些盐由将无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的经取代胺的经取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、N,N-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人(上文)。

术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类动物诸如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人。

如本文所用，“治疗”或“处理”或“缓和”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或所需结果的方法。就“治疗益处”来说，其意指根除或改善所治疗的基础病症。此外，以根除或改善与基础病症相关的一种或多种生理症状使得在患者中观察到改善来实现治疗益处，尽管患者仍然受基础病症折磨。对于预防益处，将组合物施用至处于发展特定疾病的风险下的患者，或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，尽管尚未对这个疾病作出诊断。

化合物

本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是阿片样物质受体调节剂。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是μ阿片样物质受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物是δ阿片样物质受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是κ阿片样物质受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是选择性阿片样物质受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗一种或多种选自神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾的病况。

在一些实施方案中是一种式(I)的化合物：

其中：

R¹选自C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代；

R²选自C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代；

R³是-X-R^3a、C₂-C₈烷基、C₂-C₈卤代烷基或C₂-C₈烯基；

X是键或C_1-6亚烷基；

R^3a是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁹取代的C_3-8环烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；或R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基环；

每个R⁷独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-N(R¹²)C(O)OR¹³、-N(R¹²)S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(O)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-S(O)₂N(R¹⁰)(R¹¹)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁶)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁶)S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-OC(O)R¹⁷、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-C(O)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷和-S(O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)；或两个R⁷组合以形成任选地被氧代取代的杂环烷基环；或R⁷和R⁶组合以形成杂环烷基环；

每个R⁸和每个R⁹各自独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-N(R¹²)C(O)OR¹³、-N(R¹²)S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(O)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-S(O)₂N(R¹⁰)(R¹¹)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁶)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁶)S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-OC(O)R¹⁷、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-C(O)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷和-S(O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)；

每个R¹⁰独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹¹独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹²独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹³独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹⁴独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹⁵独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹⁶独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；并且

每个R¹⁷独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代的C_6-10芳基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代的苯基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代的苯基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是被一个、两个或三个R⁷取代的苯基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代的C_1-9杂芳基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代的C_1-9杂芳基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是被一个、两个或三个R⁷取代的C_1-9杂芳基。在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是未被取代的C_1-9杂芳基。

在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ia)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

在一些实施方案中是一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是氢。在一些实施方案中是一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是C_1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是氢，并且R¹¹是氢。在一些实施方案中是一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R⁷取代基存在于-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)的邻位，R¹⁰是氢，R¹¹是氢，并且至少一个邻位R⁷取代基是氟基。在一些实施方案中是一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是C_1-6烷基，并且R¹¹是氢。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ib)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ic)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Id)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ie)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(If)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ig)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是氢。在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是C_1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是氢，并且R¹¹是氢。在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R⁷取代基存在于-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)的邻位，R¹⁰是氢，R¹¹是氢，并且至少一个邻位R⁷取代基是氟基。在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是C_1-6烷基，并且R¹¹是氢。

在另一实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ih)的结构：

其中n是0、1、2或3。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是氢。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹是氢。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是3。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是0。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1，并且R⁷选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1，R⁷选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，并且每个R¹⁰和每个R¹¹独立地选自氢和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1，并且R⁷选自卤素和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1，并且R⁷是卤素。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1，并且R⁷是C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2，并且每个R⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2，每个R⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，并且每个R¹⁰和每个R¹¹独立地选自氢和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2，并且每个R⁷独立地选自卤素和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2，并且每个R⁷是卤素。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2，并且每个R⁷是C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是3，并且每个R⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是3，每个R⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，并且每个R¹⁰和每个R¹¹独立地选自氢和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是3，并且每个R⁷独立地选自卤素和C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是3，并且每个R⁷是卤素。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是3，并且每个R⁷是C_1-6烷基。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-X-R^3a。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是键。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C_1-6亚烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CH₂-。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是任选地被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁹独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个R⁹取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被C_1-6卤代烷基取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被-CF₃取代的环丙基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是未被取代的C_3-8环烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是未被取代的环丙基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R^3a是被-CF₃取代的环丙基，相较于其中R^3a是未被取代的环丙基的实施方案，一种或多种药物代谢动力学性质增强。在其中R^3a是被-CF₃取代的环丙基的一些实施方案中，相较于其中R^3a是未被取代的环丙基的实施方案，CNS暴露(即脑:血浆比率)增强。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是增加的渗透性(例如细胞渗透性、组织渗透性、血脑屏障渗透性、CNS渗透性等)。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是增加的亲脂性或logP。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是增加的生物利用度(例如口服生物利用度)。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是增加的代谢稳定性。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是降低的流出。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是降低的清除率。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是降低的非特异性结合(例如血浆蛋白结合)。在一些实施方案中，增强的药物代谢动力学性质是降低的脱靶结合(例如细胞色素P450酶或其他代谢酶)。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R^3a是被-CF₃取代的环丙基，相较于其中R^3a是未被取代的环丙基的实施方案，一种或多种药理学性质增强。在一些实施方案中，增强的药理学性质是增加的μ阿片样物质受体结合。在一些实施方案中，增强的药理学性质是降低的μ阿片样物质受体结合。在一些实施方案中，增强的药理学性质是增加的δ阿片样物质受体结合。在一些实施方案中，增强的药理学性质是降低的δ阿片样物质受体结合。在一些实施方案中，增强的药理学性质是增加的κ阿片样物质受体结合。在一些实施方案中，增强的药理学性质是降低的κ阿片样物质受体结合。在一些实施方案中，增强的药理学性质是相对于δ和/或κ阿片样物质受体，增加的对μ阿片样物质受体的选择性。在一些实施方案中，增强的药理学性质是对μ阿片样物质受体的经调节的功效(例如增加或降低的激活(例如β-抑制蛋白(beta-arrestin)激活、G蛋白激活))。在一些实施方案中，增强的药理学性质是增加的μ阿片样物质受体功效。在一些实施方案中，增强的药理学性质是降低的μ阿片样物质受体功效(例如G蛋白激活)。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂CH₂CH₃。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂CH₂CH₃。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₃。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH(CH₃)₂。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-C(CH₃)₃。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH(CH₃)₂。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₂CH₂CH₃。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₂CH₃。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈烯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₂CH＝CH。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈卤代烷基。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的C_6-10芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的苯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是被一个、两个或三个R⁸取代的苯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的C_1-9杂芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是被一个、两个或三个R⁸取代的C_1-9杂芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其中吡啶基、嘧啶基和噻唑基被一个、两个或三个R⁸取代。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁸独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-OR¹⁰。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R¹⁰是C_1-6烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的苯基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的C_1-9杂芳基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的吡啶基、未被取代的嘧啶基或未被取代的噻唑基。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵选自氢和C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶选自氢和C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶各自是氢。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶各自是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基环。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基环。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成吡咯烷基环。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成哌啶基环。在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成哌嗪基环。

在另一实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴是氢。

本文提供的其他实施方案包括以上阐述的特定实施方案中的一者或多者的组合。

在一些实施方案中是一种选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是μ阿片样物质受体调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体超级激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体弱部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体弱部分激动剂/拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体拮抗剂。

在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体部分激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体部分激动剂具有至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或更大的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体弱部分激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体弱部分激动剂具有约10％至约50％(例如约10％至约30％)的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体部分激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体部分激动剂具有约30％至约70％的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体部分激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体部分激动剂具有约50％至约70％的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体部分激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体部分激动剂具有约40％的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体激动剂具有约50％的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体激动剂具有约60％的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体激动剂具有约70％的cAMP激活。在一些实施方案中，本文所述的化合物是μ阿片样物质受体激动剂，相较于标准完全激动剂(例如DAMGO)，该μ阿片样物质受体激动剂具有约80％的cAMP激活。

在一些实施方案中，本文所述的化合物是功效小于丁丙诺啡(buprenorphine)的功效的μ阿片样物质受体拮抗剂/弱部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是功效大于纳曲酮(naltrexone)的功效的μ阿片样物质受体拮抗剂/弱部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是功效低于丁丙诺啡并且高于纳曲酮的μ阿片样物质受体拮抗剂/弱部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是功效低于吗啡并且高于丁丙诺啡的μ阿片样物质受体拮抗剂/弱部分激动剂。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是偏向性μ阿片样物质受体调节剂(例如激动剂、部分激动剂、弱部分激动剂、拮抗剂等)。在一些实施方案中，本文所述的化合物是G蛋白偏向性μ阿片样物质受体调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是β-抑制蛋白偏向性μ阿片样物质受体调节剂。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是δ阿片样物质受体调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是δ阿片样物质受体激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是δ阿片样物质受体部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是δ阿片样物质受体弱部分激动剂/拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是δ阿片样物质受体拮抗剂。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是κ阿片样物质受体调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是κ阿片样物质受体激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是κ阿片样物质受体部分激动剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是κ阿片样物质受体弱部分激动剂/拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是κ阿片样物质受体拮抗剂。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是选择性阿片样物质受体调节剂。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是选择性μ阿片样物质受体调节剂。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗选自神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾的一种或多种病况。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗一种或多种疾病或病况而基本上没有呼吸抑制(即相较于护理标准阿片制剂例如芬太尼(fentanyl)、吗啡、羟考酮(oxycodone)等，小于约75％、小于约50％、小于约25％、小于约20％、小于约10％或小于约5％)。在一些实施方案中，本文所述的化合物不抑制呼吸(例如在有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病况的剂量下)。在一些实施方案中，本文所述的化合物在有效治疗选自神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾的一种或多种病况的剂量下基本上不抑制呼吸。

在一些实施方案中，本文所述的化合物不是自行施用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是以有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病症的剂量自行施用的，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是易上瘾的。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是奖赏性的。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是自行施用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是成瘾性的。在一些实施方案中，本文所述的化合物在有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病症的剂量下不是成瘾性的，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合。在一些实施方案中，本文所述的化合物的成瘾性小于护理标准阿片制剂(例如吗啡、羟考酮等)。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有低呼吸抑制缺陷(例如相对于护理标准)(例如在有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病症的剂量下，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合)。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有低成瘾缺陷(例如相对于护理标准)(例如在有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病症的剂量下，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合)。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有低耐受性缺陷(例如相对于护理标准)(例如在有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病症的剂量下，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合)。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有低镇静缺陷(例如相对于护理标准)(例如在有效治疗本文所述的疾病或病症的一种或多种剂量下，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合)。在一些实施方案中，本文所述的化合物是具有降低的呼吸抑制、耐受性、成瘾和/或镇静缺陷的镇痛剂(例如相对于护理标准)(例如在有效治疗本文所述的一种或多种疾病或病症的剂量下，该疾病或病症例如是神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍、成瘾或它们的任何组合)。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物具有高CNS暴露。在一些实施方案中，本文所述的化合物是口服生物可利用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有3个H键供体或更少(例如2个H键供体或更少(例如1个H键供体或更少))。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有高渗透性(例如细胞渗透性、组织渗透性、血脑屏障渗透性)。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有高稳定性(例如热稳定性、储存稳定性(shelf stability)、溶液稳定性、血浆稳定性、溶酶体稳定性、肝稳定性等)。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有高代谢稳定性。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有低流出。

化合物的制备

本文所述的反应中使用的化合物根据有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中所述的化合物起始来制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，该标准商业来源包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(SanDiego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce ChemicalCo.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(MountPleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和WuXi(Shanghai,China)。

详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成，或提供对描述制备的文章的引用的适合的参考书籍和专著包括例如"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成，或提供对描述制备的文章的引用的额外适合的参考书籍和专著包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二修订增补版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An IntermediateText"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,在8卷中；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,在超过55卷中；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,在73卷中。

具体的和类似的反应物还通过由美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘服务社(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆中获得，以及可通过在线数据库(华盛顿哥伦比亚特区的美国化学学会(American Chemical Society,Washington,D.C.))获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地通过定制化学合成机构来制备，其中许多标准化学品供应机构(例如以上所列的那些)提供定制合成服务。用于本文所述的化合物的药物盐的制备和选择的一参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。

在一些实施方案中，可利用以下合成方法。

一般性方案I

包含酰胺取代的芳基的化合物诸如式(Ia)中所述的那些化合物的合成可根据一般性方案I来实现。通常，使适合的芳基卤化物(例如芳基溴)经受足以偶联于如步骤(a)中所指示的官能化氨基酸的条件。这可通过为本领域技术人员所知的手段实现，该手段包括但不限于Negishi偶联。在一些实施方案中，适于步骤(a)的试剂包括Zn、I₂、Pd₂(dba)₃和S-Phos，在适合的溶剂(例如DMF)中，并且在某一温度(例如约80℃)下。随后，可使甲酯还原成醇，并且使腈水解(优选地按照该顺序)，如步骤(b)中所指示。还原可用许多氢化物试剂进行，包括例如LiBH₄。水解可使用适合的碱和水性溶剂(例如NaOH和H₂O)进行。在一般性方案I的步骤(c)中，醇官能团可使用各种条件用适合的亲核试剂(例如邻苯二甲酰亚胺)取代。在一些情况下，这些条件包括Mitsunobu条件(例如PPh₃和DIAD，在THF中，在0℃至室温下)。这个转化可使用为本领域技术人员所知的多种适合的试剂、溶剂和温度来实现。在步骤(d)中，氮上的Boc基团可在酸性条件例如4N HCl二噁烷下去除。在Boc脱保护之后，胺可进一步官能化以引入R⁵和R⁶取代基。在一些实施方案中，使用甲醛、乙酸和氰基硼氢化钠使氮官能化。在其他实施方案中，使用二溴化物使氮官能化(例如Br-(CH₂)_n-Br，其中n是在2与10之间的整数，优选地，n是4或5，并且氮形成吡咯烷或哌啶)。这样的二溴化物官能化通常用适合的碱(例如碳酸钾)和适合的溶剂体系(例如DMF)进行。在一些实施方案中，邻苯二甲酰亚胺基团可使用处于适合的溶液(例如H₂O)中，任选地在另一溶剂(例如EtOH)中稀释的肼试剂(例如N₂H₄)去除。

一般性方案II

除一般性方案I之外，式(Ia)的化合物还可使用任选地被取代的苯甲酸合成，如一般性方案II中所概述。在一般性方案II的步骤(a)中，溴苯甲酸可通过与适合的胺NHR¹⁰R¹¹或其阳离子(例如NH₄OH、NH₂CH₃、NH(CH₃)₂等)的反应来转化成酰胺(例如伯酰胺)。在一些实施方案中，这样的转化之前是活化步骤，借此酸在与适合的偶联试剂(例如CDI)偶联后形成活化的酯。其他偶联剂(例如肽偶联试剂)可商购获得，并且可交换以优化产率或动力学。替代性胺也可用于步骤(a)中，如为本领域技术人员所知。在一些实施方案中，步骤(a)的酰胺偶联还可包括在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中使用碱(例如三乙胺等)。一般性方案II的步骤(b)-(f)可使用与先前在一般性方案I中描述的那些方法类似的方法或为本领域技术人员所知的其他适合的方法进行。可实施本文所述的步骤以视步骤(a)中使用的胺而定产生伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺。或者，伯酰胺可在以后阶段进一步被取代。

一般性方案III

式(Ib)的化合物可使用与以上所述的那些方法类似的方法，使用适合的酚起始物质来制备。举例来说，Negishi偶联条件(例如Zn、I₂、Pd₂(dba)₃和S-Phos，在DMF中，在80℃下)可用于步骤(a)中以引入如先前所述的经修饰氨基酸。在一些情况下，有利或有必要的是对酚进行保护以防止副反应。在一些实施方案中，步骤(b)包括在使酯还原之前对酚进行保护(例如用TBSCl和咪唑)，以防止与多种醇的非所要偶联。在一些实施方案中，TBS保护基在步骤(c)的Mitsunobu反应之后去除。在一般性方案III的其他实施方案(未显示)中，酚醇可用额外取代基官能化。在一些实施方案中，酚未被取代，并且-OH基团参与相关受体-配体相互作用。

一般性方案IV

在式(Ic)的化合物的制备中，可实施诸如一般性方案IV中所述的那些步骤的步骤以获得所需化学支架和取代基。举例来说，在式(Ic)的化合物的制备中，可在初始步骤中使任选地被取代的苯胺官能化(例如环化)。此类环化条件可包括叔丁腈和乙酸酐与适合的碱(例如乙酸钾)的组合。步骤(a)可另外包括使用冠醚(例如18-C-6)。在一些实施方案中，步骤(a)还包括在适合的溶剂(例如DMF)中使用碱或氢化物试剂(例如NaH)和磺酰氯(例如甲苯磺酰氯)，此产生如一般性方案IV中所示的甲苯磺酰化吲唑。起始物质可进一步被额外R⁷基团取代。在如步骤(a)中所概述的任选地被取代的吲唑的环化之后，式(Ic)的化合物可按照与本文所述的那些步骤类似的步骤来制备。

一般性方案V

在式(Id)的化合物的制备中，硝基酚诸如一般性方案V中指示的硝基酚可使用为本领域技术人员所知的试剂和条件来官能化。在一些实施方案中，在Negishi偶联之前首先对硝基酚起始试剂的酚部分进行保护(例如用TBSCl)，Negishi偶联在一般性方案V的步骤(b)中发生(如本文所述)。后续步骤(c)-(e)如本文所述，具有如由本领域技术人员所了解的适当修改。在还原硝基之后，用2-氯乙酰氯处理所得胺，然后如先前所述脱保护。

一般性方案VI

在一些实施方案中，本公开的化合物在对应于式(I)的R³的位置处具有手性中心。在一些实施方案中，手性通过使用通常被称为Evans助剂的手性噁唑烷酮来建立。在一些实施方案中，手性是已知的和经指定的。在其他实施方案中，已知的是手性是单一异构体，但准确的(R)或(S)立体化学指定是未知的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是单一非对映体或对映体。如一般性方案VI中所概述，醛可转化成α-β不饱和羰基化合物，如步骤(a)中所述。在一些实施方案中，步骤(a)包括Horner-Wadsworth-Emmons或Wittig型反应。举例来说，在一些情况下，步骤(a)包括在适当的溶剂(例如THF)中用膦酰基乙酸酯(例如膦酰基乙酸三甲酯)和适合的碱(例如氢化钠)处理。一般性方案VI的α-β不饱和酯可水解成相应羧酸(例如使用LiOH，在THF/H₂O中)，并且随后使用适当的酰胺偶联条件偶联于手性助剂。(R)或(S)手性助剂可根据一般性方案VI使用。适于步骤(b)的酰胺偶联条件可包括在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中使用偶联试剂(例如DIC和DMAP)。α-β不饱和酰胺可随后使用任何适当的烷基化条件来烷基化，该条件包括共轭加成(例如通过Grignard或溴化镁试剂)。在一些实施方案中，烷基化反应还包括使用卤化铜(I)(例如CuI)。在一些实施方案中，烷基化反应还包括二甲基硫醚。此类反应可在低温(例如-40℃)下以及在适合的溶剂(例如THF)中进行。在一般性方案VI的步骤(d)中，在产生末端羧酸的条件(例如LiOH/H₂O₂，在THF中)下裂解手性助剂。

一般性方案VII

在一些实施方案中，R³的手性从适当的羧酸起始来建立，如一般性方案VII中所示。在一些实施方案中，手性是已知的和经指定的。在其他实施方案中，已知的是手性是单一异构体，但准确的(R)或(S)立体化学指定是未知的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是单一非对映体或对映体。在一些实施方案中，使羧酸活化(例如通过CDI)以形成活化的酯，从而促进酰胺偶联。这种活化反应在适合的溶剂体系(例如二氯甲烷)中进行。随后，活化的酸可转化成Weinreb酰胺，如一般性方案VII的步骤(a)中所示。步骤(b)涉及用R³基团使Weinreb酰胺烷基化。在一些实施方案中，R³通过有机锂或有机镁物质来添加。一般性方案VII的步骤(c)包括对酮的加成反应，诸如如先前所述的Horner-Wadsworth-Emmons或Wittig型反应。在一些实施方案中，这个反应通过使用膦酰基乙酸三甲酯来促进。在一些实施方案中，还使用适合的碱(例如NaH或KHMDS)。在一些实施方案中，反应还包括使用冠醚(例如18-C-6)。双键的构象(例如E或Z，以及后续立体化学定向)可使用为本领域技术人员所知的技术控制。步骤(d)通过使用手性配体(例如R-DTBM-SEGPHOS或S-DTBM-SEGPHOS)提供式(I)中指示的立体化学。参阅一般性方案VII，在第(i)和(iii)行中，使用试剂R-DTBMSEGPHOS，并且在第(ii)和(iv)行中，使用S-DTBM SEGPHOS，从而产生以上所示的特定对映体。在一些实施方案中，步骤(d)还包括使用铜物质(例如Cu(OAc)₂)。在一些实施方案中，步骤(d)还包括DMMS、叔丁醇(tert-BuOH)和/或甲苯。在一些实施方案中，在适合的溶剂(例如EtOH)中，经由催化剂(例如Pd/C)，使用氢气(H₂)还原在一般性方案VII的步骤(c)中产生的一种或多种烯烃。在一些实施方案中，所得酯是R异构体和S异构体的混合物。在一些实施方案中，异构体的混合物未被拆分。在一些实施方案中，异构体的混合物在后续步骤中通过手性色谱法来拆分。一般性方案VII的最终步骤，即步骤(e)，涉及对酯裂解以提供所指示的羧酸。在一些实施方案中，在适合的溶剂或溶剂体系(例如MeOH/THF/H₂O)中在碱性条件(例如用LiOH)下裂解酯。

本文公开的胺和酸可以任何组合进行组合，从而产生落在式(I)的种类内的广泛范围的化合物。本文所述的方法是仅举例来说的。可利用额外方法以提供本文公开的额外化合物。

本文公开的化合物的其他形式

异构体

此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(E)和顺式(Z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构体形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的额外实施方案中，由单一制备步骤、组合或互相转化产生的对映体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过对外消旋混合物的手性色谱拆分来制备成光学纯对映体。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方式制备成它们的单个立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映体，以及回收光学纯对映体。在一些实施方案中，可离解的络合物是优选的(例如结晶非对映体盐)。在一些实施方案中，非对映体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映体。在一些实施方案中，然后通过不导致外消旋化的任何实用手段回收光学纯对映体以及拆分剂。

经标记化合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的经同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类经同位素标记化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类经同位素标记化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括经同位素标记化合物，经同位素标记化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所见的原子质量或质量数的原子替换。掺入本文所述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如²H、³H、¹³C、¹⁴C、^l5N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些经同位素标记化合物，例如放射性同位素诸如³H和¹⁴C掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素由于它们易于制备和可检测而是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即²H)进行取代会产生由较大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中，经同位素标记化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何适合的方法制备。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

药学上可接受的盐

在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文所述的化合物期间原位制备，或通过单独使呈它的游离形式的纯化化合物与适合的酸或碱反应，以及分离由此形成的盐来制备。

溶剂化物

在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。在一些实施方案中是通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文还描述了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。

溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等进行结晶的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程期间方便地制备或形成。仅举例来说，本文所述的化合物的水合物通过使用包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或MeOH的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物进行重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等效于未溶剂化形式。

药物组合物

在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物以纯化学品形式施用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物与药学上适合的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上适合的(或可接受的)赋形剂、生理上适合的(或可接受的)赋形剂或生理上适合的(或可接受的)载体)组合，药学上适合的或可接受的载体基于所选施用途径和标准药物实践来选择，如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。

因此，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体可与组合物的其他成分相容，并且对组合物的接受者(即对象)无害，那么该载体(或赋形剂)是可接受的或适合的。

一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(If)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐组成。另一实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂以及式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐组成。

在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物是基本上纯的，因为它含有少于约5％或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，诸如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。

在某些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物被配制用于口服、经直肠、经表面、经颊、胃肠外(例如皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、经阴道、经眼或气雾剂施用，但在任何给定情况下，最适合的施用形式将取决于所治疗病况的程度和严重性以及所用特定化合物的性质。举例来说，所公开的组合物被配制成单位剂量，并且/或者被配制用于口服或皮下施用。

示例性药物组合物以例如呈固体、半固体或液体形式的药物制剂的形式使用，该药物制剂包括作为活性成分的一种或多种所公开化合物与适于外部、肠内或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。在一些实施方案中，活性成分例如与用于片剂、丸粒、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂和适于使用的任何其他形式的常用无毒药学上可接受的载体混配。活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生所需作用的量包括在药物组合物中。

在用于制备固体组合物诸如片剂的一些实施方案中，将主要活性成分与药物载体例如常规制片成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其他药物稀释剂例如水混合，以形成含有所公开的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物提及为均质时，其意指活性成分均匀分散在整个组合物中，以致组合物易于被再分成同等有效的单位剂型诸如片剂、丸剂和胶囊。

在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，该载体诸如是柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下载体：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)黏合剂，诸如像羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶(acacia)；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)湿润剂，诸如像多库酯钠(docusate sodium)、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，类似类型的固体组合物也在使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。

在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。在一些实施方案中，压制片剂使用黏合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制片剂通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂被刻痕或制备来具有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和其他包衣。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们的混合物，以及粉剂。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除主题组合物之外，在一些实施方案中，液体剂型还含有惰性稀释剂，诸如像水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(任选地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精以及它们的混合物。

在一些实施方案中，除主题组合物之外，混悬剂还含有助悬剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶以及它们的混合物。

在一些实施方案中，用于经直肠或经阴道施用的制剂以栓剂提供，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，该赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体，因此，将在体腔中熔化并释放活性剂。

用于经皮施用主题组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体，以及根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

在一些实施方案中，除主题组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。

在一些实施方案中，除主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有惯用推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃，诸如丁烷和丙烷。

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成用于经眼施用的滴眼剂。

或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这通过制备含有化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。在一些实施方案中，使用非水性(例如氟碳化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波雾化器，因为它们使药剂对剪切的暴露最小化，剪切会导致主题组合物中含有的化合物的降解。通常，水性气雾剂通过将主题组合物的水性溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备。载体和稳定剂随特定主题组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温(Tween)、普洛尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸诸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常从等张溶液制备。

适于胃肠外施用的药物组合物包含主题组合物与一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液、或就在使用之前复原成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的组合，在一些实施方案中，其含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质、或助悬剂或增稠剂。

用于药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的适合的混合物，植物油诸如橄榄油，以及可注射有机酯诸如油酸乙酯，和环糊精。适当的流动性例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持。

还考虑肠内药物制剂，其包括所公开的化合物、肠溶材料及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指基本上不溶于胃的酸性环境中，并且主要可溶于在特定pH下的肠液中的聚合物。小肠是胃肠道(消化道)的在胃与大肠之间的部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH是约5.5，空肠的pH是约6.5，并且回肠末端的pH是约7.5。因此，肠溶材料，例如直至pH是约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0不可溶。示例性肠溶材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸偏苯三甲酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂诸如玉米醇溶蛋白(zein)、虫胶和copal collophorium，以及若干可商购获得的肠溶分散系统(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。以上材料中的每一者的溶解性是已知的，或可易于在体外确定。

包含至少一种如本文所述的式(I)的化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况即疾病的阶段、总体健康状况、年龄以及其他因素而不同。

药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量以及适合的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者的疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式和施用方法的因素决定。一般来说，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如改善的临床结局，诸如更频繁的完全或部分缓解、或更长久的无疾病和/或总体存活期、或症状严重性的减轻)的量提供一种或多种组合物。最优剂量通常使用实验模型和/或临床试验确定。在一些实施方案中，最优剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

方法

在另一方面，本文描述了例如在治疗疾病或病况的方法中使用本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的疾病或病况的方法，该疾病或病况选自神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的神经精神病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的抑郁的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的强迫症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的酒精成瘾的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的赌博成瘾的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的阿片样物质用药过量的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的阿片样物质使用障碍的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的成瘾的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，由前述方法中的一者或多者利用的所公开的化合物是本文所述的属、亚属或具体化合物中的一者，诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物。

所公开的化合物以将提供最优药物功效的剂量施用至需要这种治疗的患者(动物和人)。应了解为在任何特定应用中使用所需的剂量将因患者而异，不仅随着所选特定化合物或组合物，而且也随着施用途径、所治疗病况的性质、患者的年龄和状况、并行药物或随后由患者遵循的特殊膳食以及其他因素而变化，其中适当的剂量最终由主治医师斟酌决定。对于治疗以上指示的临床病况和疾病，以含有常规无毒药学上可接受的载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式口服、皮下、经表面、胃肠外、通过吸入喷雾剂或经直肠来施用所考虑的本文公开的化合物。胃肠外施用包括皮下注射、静脉内或肌肉内注射或输注技术。

以下实施例仅作为对各种实施方案的说明而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例

化学合成

除非另外指示，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收时的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率未经优化。反应时间是近似的，并且未经优化。除非另外指示，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。波谱以ppm(δ)给出，并且耦合常数(J)以赫兹(Hertz)报告。对于质子波谱，溶剂峰用作参考峰。

合成实施例A：中间体

实施例A1：(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(1G，“中间体1”)的制备：

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸甲酯(1B)的制备：向烘干的100mL RBF中添加锌(2.29g，35mmol)和无水DMF(4mL)。向反应混合物中添加碘(159mg，1.25mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌10min，随后添加(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-碘丙酸甲酯(3.95g，12mmol)在DMF(10mL)中的溶液和碘(159mg，1.25mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，此导致放热。将反应混合物搅拌冷却至室温，持续20分钟，并且将4-溴-2-氟苯甲腈(2.00g，10mmol)、Pd₂(dba)₃(458mg，0.50mmol)和SPhos(411mg，1mmol)添加至反应混合物中。在70℃下将反应混合物搅拌16h。将粗反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，并且经硅藻土过滤。然后将有机层用盐水(5×)洗涤，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物吸附至二氧化硅上，然后通过柱色谱法(100g二氧化硅，0-30％ EtOAc/己烷)来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(2.75g，85％)。MS(m/z)＝345.1[M+H]。

(S)-(1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1C)的制备：向250mL圆底烧瓶中添加(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸甲酯(2.75g，8.53mmol)和THF(30mL)。将反应混合物冷却至0℃，并且以逐滴方式添加硼氢化锂的溶液(4M于THF中，5.0mL)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后搅拌升温至室温，持续16h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且以逐滴添加水来淬灭。将粗反应混合物用盐水稀释，并且将产物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(80g二氧化硅，10-70％ EtOAc/己烷)来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(1.77g，60％)。MS(m/z)＝317.1[M+Na]。

(S)-(1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1D)的制备：向250mL圆底烧瓶中添加N-[(2S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.45g，4.93mL)、MeOH(30mL)、10M NaOH水溶液(1.45mL)和27％ H₂O₂的水溶液(4.8mL)。在50℃下将反应混合物搅拌1h，然后添加额外的10M NaOH水溶液(0.64mL)和27％H₂O₂的水溶液(1.9mL)。将粗反应混合物用饱和NH₄Cl(水溶液)中和，并且减压去除MeOH。将产物用EtOAc(3×)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将产物通过甲苯共沸进一步干燥以产生呈白色固体的标题化合物(1.35g，88％)。

(S)-(1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1E)的制备：向250mL圆底烧瓶中添加N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.35g，4.32mmol)、三苯基膦(1.25g，4.75mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.70g，4.75mmol)和无水THF(30mL)。将反应混合物冷却至0℃，并且以逐滴方式添加DIAD(0.94mL，4.75mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。此导致形成白色沉淀。将沉淀过滤，用THF洗涤，并且干燥以产生呈白色固体的标题化合物(2.03g，106％)。MS(m/z)＝442.1[M+H]。

(S)-4-(2-(二甲基氨基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(1F)的制备：步骤1：向250mL圆底烧瓶中添加N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.03g，4.6mmol)、MeOH(25mL)和甲酸(50mL)。在50℃下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并且所得残余物直接用于下一步骤。MS(m/z)＝342.1[M+H]。

步骤2：将粗反应混合物溶解在MeCN/H₂O(5:1，22mL)中，然后添加37wt％甲醛的水溶液(1.03mL，13.8mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后将NaB(CN)H₃(1.03g，16.1mmol)一次性添加至反应混合物中，并且继续再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液(约50mL)淬灭。将产物用EtOAc(7×)萃取，并且将合并的有机层经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(m/z)＝370.1[M+H]。

(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(1G)的制备：向(S)-4-(2-(二甲基氨基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(1F)的粗产物中添加无水EtOH(50mL)和80wt％水合肼水溶液(1.40mL，23mmol)。在75℃下将反应混合物搅拌3h。然后将粗反应混合物浓缩，吸附至二氧化硅上，然后通过柱色谱法(40g二氧化硅，0-20％MeOH/DCM+1％ NH4OH)来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(0.46g，42％)。MS(m/z):240.2[M+H]。

实施例A2：(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(2H，“中间体2”)的制备：

4-溴-2-氟苯甲酰胺(2B)的制备：将4-溴-2-氟苯甲酸(44g，200mmol)溶于二氯甲烷(500ml)中并在15min内分小份向其中添加羰基二咪唑(65g，200mmol)。悬浮液变为浓稠固体，然后在接下来的45min内逐渐澄清。然后在15min内极缓慢地添加氢氧化铵溶液(150ml)。然后将双相溶液搅拌，持续接下来的14h。分离两层，并且然后将有机层用2N HCl溶液洗涤，然后用水洗涤。然后将有机层经硫酸镁过滤并将滤液浓缩以产生呈白色粉末的产物(40.9g，94％)。MS(m/z):218,220[M+H]。

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)丙酸甲酯(2C)的制备：在氮气下将颗粒锌(37g，560mmol，20目)溶于DMF(190ml)中并向其中添加碘(1.2g，9.4mmol)。将悬浮液搅拌15min，在此期间初始棕色消散。然后添加固体(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-碘丙酸甲酯(93g，281mmol)以及碘(1.2g，9.4mmol)。随着温度升高，悬浮液变成棕色，然后变成深色。将它搅拌1h，此时温度返回到室温，并且颜色也消失了。在单独烧瓶中，将4-溴-2-氟苯甲酰胺(40.9g，188mmol)与双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(8.0g，11.3mmol)一起溶于1,4-二噁烷(190ml)中。通过导管将在第一烧瓶中产生的“N-Boc-β-Zn-Ala-OMe”的溶液转移至第二烧瓶中并将溶液用氮气鼓泡15min。然后在100℃下将溶液加热，持续接下来的18h。TLC和LCMS指示反应完成。将溶液冷却至室温，然后向其中添加饱和氢氧化铵溶液(6×60ml)。这导致白色固体的沉淀。添加水(3×60ml)并将悬浮液搅拌30min。然后通过过滤收集固体并用己烷洗涤以产生呈灰白色粉末的产物(47.1g，74％)。MS(m/z):363[M+Na]。

(S)-(1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2D)的制备：在氮气下将(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)丙酸甲酯(47.1g，138mmol)溶于THF(500ml)中并在冰浴中冷却。然后在20min内向其中逐滴添加硼氢化锂的溶液(70ml，4M于THF中，280mmol)。在30min之后移除冰浴并在室温下将溶液搅拌过夜。TLC和LCMS指示反应完成。将烧瓶在冰浴中冷却并将反应通过缓慢添加饱和氯化铵溶液来淬灭。将反应混合物过滤以去除黑色不溶性物质。将溶液萃取至乙酸乙酯(4×150mL)中。将有机层用硫酸镁干燥并将滤液浓缩。然后将浅棕色固体在高真空下干燥以产生呈浅棕色粉末的产物(41.9g，97％)。MS(m/z):335[M+Na]。

(S)-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-氟-4-((氧代-l3-甲基)-l4-氮烷基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2E)的制备：将N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(41.9g，134mmol)与邻苯二甲酰亚胺(23.7,161mmol)和三苯基膦(42.2g，161mmol)一起溶于THF(700ml)中。将溶液在冰浴中冷却，然后向其中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(31.7ml，161mmol)。移除冰浴，并且将溶液搅拌24h。将它用MTBE(500ml)稀释并通过过滤收集沉淀的固体。将固体用1:1MTBE和乙酸乙酯的混合物洗涤以产生呈白色固体的产物(41.1g，70％)。MS(m/z):464[M+Na]。

(S)-4-(2-氨基-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺甲酸盐(2F)的制备：将N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(41.1g，93mmol)溶于1,4-二噁烷(500ml)中，然后向其中添加甲酸(200ml)。将溶液搅拌，持续接下来的18h。缓慢添加乙腈(500ml)并通过过滤收集沉淀的固体以产生呈白色粉末的产物(28.1g，78％)。MS(m/z):342[M+H]。

(S)-4-(2-(二甲基氨基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(2G)的制备：将甲酸4-[(2S)-2-氨基-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基]-2-氟苯甲酰胺(28.1，72.7mmol)溶于乙腈/水(50ml/10ml)中。然后添加甲醛水溶液(6.0ml，37％溶液，218mmol)并在室温下将溶液搅拌1h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(61g，291mmol)，此导致起泡。将溶液搅拌，持续接下来的45min。LCMS指示反应完成。将溶液通过缓慢添加碳酸氢钠溶液来淬灭，然后萃取至乙酸乙酯中(3次)。将合并的有机层经硫酸镁过滤并将滤液浓缩以产生产物(23.6g，88％)。MS(m/z):370.2[M+H]。

(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(2H)的制备：将4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基]-2-氟苯甲酰胺(23.6g，64mmol)溶于乙醇(500ml)中并向其中添加水合肼溶液(11.7ml，35％溶液，128mmol)。在回流下将溶液加热3h。LCMS指示反应完成。将溶液用乙酸乙酯稀释并通过过滤去除沉淀的固体。将滤液浓缩并将残余物在Combiflash上纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵梯度，以产生产物(13.6g，89％)。MS(m/z):240.2[M+H]。

以与实施例A2：中间体2和一般性方案II中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A3：(R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(3F，“中间体3”)的制备：

N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(3B)的制备：将1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(25g，162mmol)溶于二氯甲烷(250ml)中并向其中分批添加羰基二咪唑(32g，200mmol)，此导致快速起泡。在室温下将溶液搅拌，持续接下来的30min。然后添加三乙胺(45ml，324mmol)，随后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(17.4g，180mmol)并将溶液搅拌，持续接下来的24h。TLC指示反应完成。将反应通过添加2N HCl溶液来淬灭。在搅拌15min之后，分离两层。然后将有机层用饱和碳酸氢钠层洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁过滤并将滤液浓缩以产生呈油状物的标题化合物(30g，94％)。

苯基(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮(3C)的制备：在N₂球囊(ballon)气氛下，向具有N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(20.6g，104mmol)的烘干的500mL RBF(含有卵形搅拌子)中添加THF(200mL)。将所得混合物在干冰丙酮浴中冷却至-78℃，持续约15分钟。观察到淡黄色溶液。在剧烈振荡下，在10分钟内逐滴添加苯基溴化镁(41.8mL，3M于乙醚中，125mmol)以防止将搅拌子卡住。将反应混合物在-78℃下保持20min，然后在0℃下搅拌30min。在那之后，在室温下将混合物搅拌过夜。然后蒸发大部分的挥发物，将所得粗品冷却至0℃，添加NH₄Cl(80mL)和水(100mL)。然后通过EtOAc来萃取两次，用水洗涤三次，并且用盐水洗涤。在经MgSO₄干燥并浓缩之后，获得了粗产物，呈微黄色油状物(27.7g，约80％纯度)。粗品不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

(Z)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酸甲酯(3D)的制备：向具有2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(13.3g，73.2mmol)和18-冠-6(19.3g，73.2mmol)的500mL RBF中添加无水THF(200mL)。然后将反应混合物冷却至0℃，在10分钟内逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(73.2mL，1M于THF中)。在添加之后(黄色澄清溶液)，将反应混合物升温并在室温下搅拌40分钟。然后在室温下，在2分钟内将苯基[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮(14.0g)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加至溶液中。在添加之后，添加更多的THF(30mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，并且H-NMR显示完全转化(在CDCl₃中，Z/E比率约5/1)。然后将粗品蒸发以去除约一半的THF，将残余物用EtOAc和水进行后处理，将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过220g硅胶柱来纯化(将样品与硅胶混合并用0-25％10％ EtOAc/己烷/己烷对柱进行洗脱)以产生顶部斑点(主要产物)(2Z)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯酸甲酯(10.6g，75％，两步)，呈无色油状物。MS(m/z):271.2(M+H)。烯烃CH与苯基环H之间的NOE确认了双键几何结构。

(R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸甲酯(3E)的制备：在0℃下，在N₂球囊下，向(375mg，0.32mmol)和Cu(OAc)₂(173mg，0.955mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌混合物中添加(二甲氧基甲基)硅烷(9.7mL，79mmol)，随后添加t-BuOH(6mL，63mmol)。然后在5分钟内逐滴添加(2Z)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯酸甲酯(8.6g，31.8mmol)在甲苯(15mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌45min，然后在室温下再搅拌45min，然后LC-MS和H-NMR显示完全转化。添加饱和氯化铵溶液(100mL)。在搅拌30分钟之后，用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物用水、1N HCl、水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。在经MgSO₄干燥之后，浓缩并使用ESLD检测combi-flash，通过220g硅胶柱(0-100％10％EtOAc/己烷/己烷)来纯化以提供呈无色油状物的(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸甲酯(6g，69％)。MS(m/z):273.2(M+H)。

(R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(3F)的制备：在室温下，将氢氧化锂一水合物(2.78g，66mmol)添加至(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸甲酯(6.0g，22mmol)在THF-MeOH-水(v/v/v 1:1:1；75mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。LC-MS显示完全转化。在旋转蒸发仪上去除大部分的挥发物。将水(30mL)添加至粗品中。在用冰水浴冷却之后，逐滴添加1N HCl(约72mL)以将pH调整至5。用EtOAc萃取四次，将合并的萃取物层用盐水洗涤。在经无水Na₂SO₄干燥之后，过滤并浓缩以提供呈无色油状物的(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(5.65g，99％)。MS(m/z):259.1M+H)。

实施例A4：(S)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(4D，“中间体4”)的制备：

(Z)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酸乙酯(4A)的制备：在0℃下，向NaH(60％，1.51g，37.8mmol)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(9.68g，43.2mmol)。在添加完成之后，移除冰浴并在室温下将混合物搅拌1h。添加在THF(20mL)中的苯基[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮(5.64g，21.6mmol)。然后在16h内将反应混合物加热至回流。将反应混合物冷却至室温，添加饱和NH₄Cl水溶液，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-5％ EtOAc/己烷)来纯化以产生(2Z)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯酸乙酯(4A，2.41g，39％)和(2E)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯酸乙酯(4B，2.27g，37％)。MS(m/z):285.1(M+H)。

(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸乙酯(4C)的制备：在0℃下，在N₂球囊下，向(20.7mg，0.017mmol)和Cu(OAc)₂(16mg，0.088mmol)在甲苯(4mL)中的搅拌混合物中添加(二甲氧基甲基)硅烷(0.645mL，5.28mmol)，随后添加t-BuOH(0.334mL，3.52mmol)。然后在5分钟内逐滴添加(2Z)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯酸乙酯(0.5g，1.76mmol，化合物4A)在甲苯(4mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌45min，然后在室温下再搅拌45min，然后LC-MS和H-NMR显示完全转化。添加饱和氯化铵溶液(10mL)。在搅拌30分钟之后，用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物用水、1N HCl、水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。在经MgSO₄干燥之后，浓缩并使用ESLD检测combi-flash，通过硅胶柱(0-100％10％ EtOAc/己烷/己烷)来纯化以提供呈无色油状物的(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸乙酯(0.546g，87％)。MS(m/z):287.1(M+H)。

(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(4D)的制备：在室温下，将氢氧化锂一水合物(2.78g，66mmol)添加至(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸乙酯(0.5g，1.41mmol)在EtOH-水(1:1；4mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。LC-MS显示完全转化。在旋转蒸发仪上去除大部分的挥发物。将水(5mL)添加至粗品中。在用冰水浴冷却之后，逐滴添加1N HCl(约72mL)以将pH调整至5。用EtOAc萃取四次，将合并的萃取物层用盐水洗涤。在经无水Na₂SO₄干燥之后，过滤并浓缩以提供呈无色油状物的(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(0.354g，96％)。MS(m/z):259.1(M+H)。

实施例A5：(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2,3-二氟苯甲酰胺(5E，“中间体5”)的制备：

(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2,3-二氟苯甲酰胺(5E)的制备：如实施例A1中所述，以与中间体1相同的方法制备标题化合物(670mg，67％)。MS(m/z):258.1(M+H)。

实施例A6：(S)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(6D，“中间体6”)的制备：

(2-甲基噻唑-5-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮(6A)的制备：在-78℃下，将在THF(30mL)中的5-溴-2-甲基-1.3-噻唑(7.67g，43.1mmol)逐滴(在20分钟内)注射至n-BuLi/己烷(2.5M，19.0mL，47.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中。反应变成浅棕色混浊状。逐滴注射中间体3B(9.34g，47.4mmol)，在-78℃下搅拌2小时。将反应用饱和NH₄Cl(水溶液)(150mL)淬灭，用EtOAc(3×)萃取，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并且在330g gold硅胶柱(0-50％ EtOAc/己烷)上纯化以产生呈棕色油状物的标题化合物(6.47g，63％)。MS(m/z):236.0(M+H)。

(E)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酸甲酯(6B)的制备：在0℃下，向膦酰基乙酸三甲酯(6.49g，35.6mmol)和18-冠-6-醚(Combi-Blocks，SS-7385，B43822，FW 264.3，9.41g，35.6mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中逐滴注射KHMDS的THF溶液(Oakwood Chemical，批次104258M05H，1.0M，35.6mL)。将反应混合物升温至室温，持续30分钟。逐滴添加酮(6A，6.45g，27.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。在添加完成之后，在0℃至室温下继续16小时。将反应混合物冷却，添加NaHCO₃(30mL)，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物用水(1×)、盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过220g硅胶柱(0-100％MTBE/己烷)来纯化以产生标题化合物(3.67g，45％)。MS(m/z):292.0(M+H)。

(3S)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸甲酯(6C)的制备：在0℃下，在N₂球囊下，向(MW 1180，22.8mg，0.0193mmol，0.01当量)和Cu(OAc)₂(MW 181.6，10.5mg，0.0580mmol，0.03当量)在甲苯(5mL)中的搅拌混合物中添加DMHS(508mg，4.83mmol，2.5当量)，随后添加t-BuOH(MW 74.12，d＝0.781，0.367mL，3.87mmol，2.0当量)。然后在3分钟内逐滴添加6B(563mg，1.93mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将混合物从0℃至室温搅拌30分钟。颜色从浅蓝色变成绿色，再变成深棕色。添加饱和NaHCO₃(5mL)并在室温下搅拌30分钟，用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过40g硅胶柱(0-50％ EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(491mg，87％)。MS(m/z):294.0(M+H)。

(S)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(6D)的制备：在室温下，将6C(486mg，1.66mmol)在MeOH(3mL)/THF(3mL)中的溶液用LiOH(2N，2.6mL)处理。在室温下将反应混合物搅拌1h。LCMS：反应完成。在旋转蒸发仪上去除溶剂。添加水(3mL)，用冰水浴冷却，通过添加1N HCl调整pH约4，用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩以提供标题化合物(360mg，78％)。MS(m/z):280.0(M+H)。

以与实施例A6：中间体6和一般性方案VII中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A7：2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(7D，“中间体7”)的制备：

(2E)-3-(嘧啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁酯(7B)的制备。在0℃下，向NaH(1.69g，42.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(9.75g，38.7mmol)。在添加完成之后，在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。然后添加嘧啶-2-甲醛(3.8g，35.2mmol)并在室温下继续搅拌2h。将反应用EtOAc稀释并用饱和NH₄Cl淬灭。分离有机层，经MgSO₄干燥，浓缩并通过快速色谱法(0-60％EtOAc/己烷)来纯化以产生7B(2E)-3-(嘧啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁酯(5.5g，75.9％)。MS(m/z):207.1(M+H)。

2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(7C)的制备。向三甲基碘化亚砜(3.07g，14.0mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中一次性添加KOt-Bu。继续搅拌30分钟，然后也一次性添加(2E)-3-(嘧啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁酯(2.40g，11.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。添加饱和NH₄Cl水溶液，用EtOAc(3×)萃取。将萃取物经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)来纯化以产生2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，42.9％)。MS(m/z):221.2(M+H)。

2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(7D)的制备。在室温下，将2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，4.99mmol)在4M HCl(10mL)和H₂O(0.3mL)中的溶液搅拌3h。将混合物浓缩至干燥以产生2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸盐酸盐(1.2g，100％)。MS(m/z):165.1(M+H)。

实施例A8：(S)-3-环丙基-3-苯基丙酸(8D，“中间体8”)的制备：

(2E)-3-环丙基-3-苯基丙-2-烯酸叔丁酯(8B)的制备。在0℃下，向NaH(60％，2.05g，51.3mmol)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(12mL，51.3mmol)。在添加之后，将混合物搅拌30分钟。添加环丙基(苯基)甲酮(5g，34.2mmol)并在50℃下将反应混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温，添加饱和NH₄Cl，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-20％ MTBE/己烷)来纯化以产生(2E)-3-环丙基-3-苯基丙-2-烯酸叔丁酯(1.76g，21％)。

(3R)-3-环丙基-3-苯基丙酸叔丁酯(8C)的制备。在0℃下，向(164mg，6.96mmol)和(三苯基膦)氢化铜六聚物(95.5mg，0.139mmol)在甲苯(8mL)中的搅拌混合物中添加PMHS(1.6g，139mmol)，随后添加t-BuOH(567mg，7.76mmol)，并且逐滴添加(2E)-3-环丙基-3-苯基丙-2-烯酸叔丁酯(1.7g，6.96mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。然后在0℃下将混合物搅拌16h。LC/MS显示仅50％转化。此时添加相同量的催化剂和溶剂并逐渐升温至室温。在第二次添加完成之后，将反应混合物搅拌4h。缓慢添加饱和NH₄Cl并搅拌1h。用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱法(0-20％EtOAc/己烷)来纯化以产生(3R)-3-环丙基-3-苯基丙酸叔丁酯(1.7g，99％)。MS(m/z):247.1(M+H)。

(3R)-3-环丙基-3-苯基丙酸(8D)的制备。向(3R)-3-环丙基-3-苯基丙酸叔丁酯(1.7g，6.9mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7.9g，69.6mmol)。继续搅拌4h。将混合物浓缩至干燥以产生(3R)-3-环丙基-3-苯基丙酸(1.15g，86％)。

实施例A9：(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酸(57C，“中间体57”)的制备：

(4S)-4-苯基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(57A)的制备。在0℃下，向(2E)-3-苯基丙-2-烯酸(5g，33.7mmol)、DMAP(412mg，3.37mmol)和(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(5.5g，33.7mmol)在DCM(80mL)中的搅拌混合物中逐滴添加N,N′-二异丙基碳二亚胺(6.39g，50.6mmol)。继续搅拌16h，将沉淀的固体滤出。将滤液用2N HCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩至干燥。将粗产物在i-PrOH中湿磨。收集沉淀的固体，干燥以产生(4S)-4-苯基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(8.01g，80.9％)。MS(m/z):294.2(M+H)。

(4S)-3-[(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(57B)的制备。向配备有冷凝器的含有Mg(1.1g，45.1mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液的2颈RBF中添加碘(382mg，1.5mmol)。在添加完成之后，将混合物搅拌10分钟，然后添加(溴甲基)环丁烷(2.69g，18mmol)，然后添加另外的碘(382mg，1.5mmol)。继续搅拌1h。然后在-40℃下，将混合物逐滴添加至溴化铜(I)二甲基硫醚(4.02g，19.5mmol)在THF(20mL)中的搅拌的部分悬浮液中。在添加之后，在-40℃下将混合物搅拌1h。最后，在-40℃下，将(4S)-4-苯基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(4.41g，15mmol)在THF(40mL)中的溶液从滴液漏斗逐滴添加至搅拌混合物中。在添加完成之后，在-40℃下将反应混合物搅拌1h，然后逐渐升温至室温并搅拌过夜。添加饱和NH₄Cl水溶液并搅拌15分钟，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-20％ EtOAc/己烷)来纯化以产生(4S)-3-[(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(354mg，6.5％)。MS(m/z):364.2(M+H)。

(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酸(57C)的制备。向(4S)-3-[(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.20g，3.30mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.64mL，1.6当量，5.28mmol)，随后添加H₂O₂(1.51mL，4当量，13.2mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌3h，用MTBE和水稀释，并且分离各层。将水层在冰浴中冷却，用2N HCl酸化，用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-50％EtOAc/DCM)来纯化以产生(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酸(650mg，90％)。

以与实施例A9：中间体57和一般性方案VI中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A10：[(2S)-1-氨基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]二甲胺(58H，“中间体58”)：

6-溴-2-甲氧基喹啉(58B)的制备：在回流下将6-溴-2-氯喹啉(5.00g，20.6mmol)和甲醇钠(1.34g，1.2当量，24.7mmol)在MeOH(50mL)中的混合物加热24h。将反应混合物冷却至室温，倾倒至冰水烧杯上。收集沉淀的固体，用H₂O洗涤，干燥以产生标题化合物(4.5g，92％)，并且用于下一步骤中。

(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙酸甲酯(58C)的制备。步骤1：向锌(3.71g，3当量，56.7mmol)在DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加碘(480mg，0.1当量，1.89mmol)。继续搅拌15分钟直至全部变为澄清颜色，然后一次性添加(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-碘丙酸甲酯(7.47g，1.2当量，22.7mmol)，随后添加另外的碘(480mg，0.1当量，1.89mmol)。混合物变得温热，并且在室温下继续搅拌1h。步骤2：将来自步骤1的混合物添加至6-溴-2-甲氧基喹啉(4.50g，18.9mmol)、S-Phos(543mg，0.07当量，1.32mmol)和Pd₂(dba)₃(519mg，0.03当量，567μmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物上。在添加完成之后，将反应混合物脱气5分钟，然后在24h内加热至70℃。将反应混合物冷却至室温，添加饱和NH₄Cl，搅拌15分钟，用EtOAc稀释。分离各层。将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩并通过快速色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)来纯化以产生(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙酸甲酯(2.50g，36％)。

N-[(2S)-1-羟基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(58D)的制备。在0℃下，向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙酸甲酯(2.50g，6.94mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硼氢化锂(2.60mL，1.5当量，10.4mmol)。在添加完成之后，在0℃下将反应混合物搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。将反应混合物在冰浴中冷却并缓慢地用饱和NH₄Cl淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩以产生N-[(2S)-1-羟基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.01g，87％)并用于下一步骤中。

N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(58E)的制备。在0℃下，向N-[(2S)-1-羟基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.99g，5.99mmol)、三苯基膦(1.88g，1.2当量，7.18mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.06g，1.2当量，7.18mmol)在THF(30mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DIAD(1.42mL，1.2当量，7.18mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌16h。将混合物浓缩至干燥，并且通过快速色谱法(40％ EtOAc/己烷)来纯化以产生N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，54％)。MS(m/z):462.2。

2-[(2S)-2-氨基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(58F)的制备。在室温下，将N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，3.25mmol)在甲酸(20mL)中的溶液搅拌16h。将反应混合物浓缩至干燥以产生标题化合物(1.1g，100％)，并且用于下一步骤中。MS(m/z):362.1(M+H)。

2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(58G)的制备。向2-[(2S)-2-氨基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.00g，5.53mmol)在MeCN/H₂O(5:1，24mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(1.28mL，3当量，16.6mmol)。继续搅拌30分钟，随后添加氰基硼氢化钠(696mg，2当量，11.1mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌1h。添加饱和NaHCO₃以调整至PH＝7-8，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩至干燥以产生标题化合物(2g，92％)，并且用于下一步骤中。MS(m/z):390.1(M+H)。

[(2S)-1-氨基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]二甲胺(58H)的制备。向2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.00g，5.14mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加肼(1.57mL，5当量，25.7mmol)。然后在2h内将反应混合物加热至80℃，冷却至室温，用EtOAc稀释。将沉淀的固体滤出并将滤液浓缩，并且通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM/1％ NH₄OH)来纯化以产生[(2S)-1-氨基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]二甲胺(180mg，14％)。MS(m/z):260.2(M+H)。

实施例A11：6-[(2S)-3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(75G，“中间体75”)的制备：

6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(75A)的制备：向NaH(0.45g，11.21mmol)在DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2g，9.34mmol)。在添加完成之后，在室温下将混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加SEM-Cl。然后在室温下将反应混合物搅拌16h。添加饱和NH₄Cl，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(7.85g，84％)。MS(m/z):345.1(M+H)。

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙酸甲酯(75B)的制备。以与中间体1步骤1中所述相同的方法制备标题化合物(5.0g，48％)。MS(m/z):489.3(M+Na)。

(S)-(1-羟基-3-(2-氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75C)的制备。以与中间体1步骤2中所述相同的方法制备标题化合物(3.0g，96％)。MS(m/z):461.2(M+Na)。

N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(75D)的制备。以与中间体1步骤3中所述相同的方法制备标题化合物(3.3g，84％)。MS(m/z):568.2(M+H)。

2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(75E)的制备。在60℃下，将N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.05g，3.61mmol)和4-甲基苯-1-磺酸水合物(756mg，1.1当量，3.97mmol)在EtOH(40ml)中的混合物加热2h。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥以产生呈PTSA盐形式的2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.30g，100％)。

2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(75F)的制备。向2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.1g，4.49mmol)在MeCN/H₂O(10:1，22mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.809g，13.5mmol)、甲醛(0.405mL，13.5mmol)。将混合物搅拌30分钟。添加氰基硼氢化钠(0.423g，6.74mmol)。在添加完成之后，将反应混合物搅拌30分钟。添加饱和NH4CL水溶液，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩以产生2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.9g，85.3％)。MS(m/z):496.2(M+H)。

6-[(2S)-3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(75G)的制备。在2h内将2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(380mg，0.767mmol)和肼(246mg，3.83mmol)在EtOH(4mL)中的混合物加热至70℃。将反应混合物冷却至室温。添加硅胶，浓缩至干燥，并且干法上样并通过快速色谱法(0-25％ MeOH/DCM/1％ NH₄OH)来纯化以产生标题化合物(1.15g，50％)。MS(m/z):366.3(M+H)。

以与实施例A11：中间体77中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A12：(S)-5-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-4-甲基吲哚啉-2-酮(78F，“中间体78”)的制备：

(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酸甲酯(78A)的制备：步骤1：向锌粉(1.4g，21.4mmol，3当量)在DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加碘(310mg，0.1当量，1.2mmol)。在搅拌15分钟之后，一次性添加(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-碘丙酸甲酯(2.62g，1.3当量，7.95mmol)，随后添加另外的碘(310mg，0.1当量，1.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1h。步骤2：将步骤1的混合物添加至5-碘-4-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(1.67g，6.12mmol)、S-Phos(251mg，0.1当量，1.2mmol)和Pd₂(dba)₃(280mg，0.05当量，0.306mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物中。然后在16h内将反应混合物加热至70℃。将反应冷却至室温并添加饱和NH₄Cl，用EtOAc(3×)萃取。将萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)来纯化以产生(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(681mg，31％)。MS(488.2)(M+H)。

N-[(2S)-1-羟基-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(78B)的制备：在氮气下将(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酸甲酯(681mg，1.95mmol)溶解在无水THF(20mL)中并在冰浴中冷却。逐滴添加硼氢化锂(4M于THF中，0.7mL，5.85mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。在反应完成之后，将混合物在冰浴中冷却并用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并且通过硅胶色谱法(0-60％ EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(710mg，110％)。MS(m/z):321.2(M+H)。

N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(78C)的制备：在0℃下，向N-[(2S)-1-羟基-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(714mg，2.23mmol)、三苯基膦(701mg，2.67mmol)和邻苯二甲酰亚胺(393mg，2.67mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DIAD(0.52mL，2.67mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物浓缩至干燥，并且通过快速色谱法(0-60％ EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(600mg，60％)。MS(m/z):450.2(M+H)。

2-[(2S)-2-氨基-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(78D)的制备：在1h内将N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.33mmol)在甲酸(10mL)中的溶液加热至50℃。将反应混合物冷却至室温，浓缩至干燥以产生标题化合物(600mg，100％)并用于下一步骤中。(MS(m/z):350.2(M+H)。

2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(78E)的制备：向2-[(2S)-2-氨基-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(600mg，1.33mmol)在MeCN/H₂O(5:1，24mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(300μL，3当量，10.7mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后一次性添加氰基硼氢化钠(162mg，2当量，2.66mmol)。将所得混合物再搅拌30分钟。缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液以调整pH＝7-8，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩至干燥以产生标题化合物(360mg，65％)并不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(m/z):378.2(M+H)。

(S)-5-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-4-甲基吲哚啉-2-酮(78F)的制备：向2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(360mg，0.954mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加肼(238mmL，5当量，4.44mmol)。然后在2h内将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温，将沉淀的固体滤出，用EtOH洗涤。将滤液浓缩至干燥并通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM/1％NH₄OH)来纯化以产生标题化合物(125mg，52％)。MS(m/z):248.1(M+H)。

以与实施例A12：中间体78中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A13：(2S)-1-氨基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]二甲胺(81G，“中间体81”)的制备：

5-溴-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑(81A)的制备：在0℃下，向5-溴-4-甲基-1H-吲唑(5.50g，26.1mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中分批添加氢化钠(1.25g，1.2当量，31.3mmol)。在添加完成之后，继续将混合物搅拌30分钟，然后一次性添加4-甲基苯-1-磺酰氯(5.96g，1.2当量，31.3mmol)。移除冰浴，并且在室温下将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用冰浴冷却并添加饱和NH₄Cl。收集沉淀的固体，用H₂O洗涤，并且通过快速色谱法(50％ DCM/己烷)来纯化以产生5-溴-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑(3.00g，31％)。

(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(81B)的制备：步骤1：向锌粉(1.61g，24.6mmol，3当量)在DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加碘(208mg，0.1当量，821μmol)。在搅拌15分钟之后，一次性添加(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-碘丙酸甲酯(3.24g，1.2当量，9.86mmol)，随后添加另外的碘(208mg，0.1当量，821μmol)。在室温下将所得混合物搅拌1h。步骤2：将步骤1的混合物添加至5-溴-4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑(3.00g，8.21mmol)、S-Phos(337mg，0.1当量，821μmol)和Pd₂(dba)₃(376mg，0.05当量，411μmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物中。然后在16h内将反应混合物加热至70℃。将反应冷却至室温并添加饱和NH₄Cl，用EtOAc(3×)萃取。将萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)来纯化以产生(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(2.20g，55％)。MS(m/z):488.2(M+H)。

N-[(2S)-1-羟基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(81C)的制备。在0℃下，向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(2.20g，4.51mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硼氢化锂(1.69mL，1.5当量，6.77mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌16h，在冰浴中冷却，缓慢地用饱和NH₄Cl淬灭，搅拌10分钟，用H₂O稀释，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干燥以产生N-[(2S)-1-羟基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，96％)并不经进一步纯化即用于下一步骤中。

N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(81D)的制备。在0℃下，向N-[(2S)-1-羟基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2g，4.35mmol)、三苯基膦(1.37g，5.22mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.768g，5.22mmol)在THF(40mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DIAD(1.06g，5.22mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物浓缩至干燥并通过快速色谱法(0-60％ EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(2.1g，81％)。

2-[(2S)-2-氨基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(81E)的制备。在1h内将N-[(2S)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.10g，3.57mmol)在甲酸(20mL)中的溶液加热至50℃。将反应混合物冷却至室温，浓缩至干燥以产生标题化合物(1.74g，99.8％)并用于下一步骤中。MS(m/z):489.2(M+H)。

2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(81F)的制备。向2-[(2S)-2-氨基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.74g，3.56mmol)在MeCN/H₂O(5:1，24mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(827μL，3当量，10.7mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后一次性添加氰基硼氢化钠(448mg，2当量，7.13mmol)。将所得混合物再搅拌30分钟。缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液以调整pH＝7-8，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩至干燥以产生标题化合物(1.84g，99.8％)并不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(m/z):517.2(M+H)。

[(2S)-1-氨基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]二甲胺(81G)的制备。向2-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.84g，3.56mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加肼(1.14g，5当量，17.8mmol)。然后在2h内将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温，将沉淀的固体滤出，用EtOH洗涤。将滤液浓缩至干燥，并且通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM/1％ NH₄OH)来纯化以产生[(2S)-1-氨基-3-[4-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙烷-2-基]二甲胺(900mg，65％)。MS(m/z):387.1(M+H)。

以与实施例A13：中间体81和一般性方案IV中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A14：(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)苯酚(133E，“中间体133”)的制备：

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(133A)的制备：向烘干的RBF中添加锌(26g，35mmol)、无水DMF(140mL)和碘(1.8g，140mmol)。将反应混合物搅拌10min，随后添加(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-碘丙酸甲酯(46g，140mmol)和碘(1.8g，140mmol)的溶液，此导致放热。将反应混合物搅拌冷却至室温，持续20min，然后将4-溴-苯酚(20g，116mmol)、Pd₂(dba)₃(5.3g，5.8mmol)和SPhos(4.8g，12mmol)添加至反应混合物中。在75℃下将反应混合物搅拌16h。将粗反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，并且经硅藻土过滤。然后将有机层用盐水(5×)洗涤，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物吸附至二氧化硅上，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％ EtOAc/己烷)来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(27g，78％)。MS(m/z)＝296.1[M+H]。

(S)-(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(133B)的制备：将(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(29g，98mmol)与叔丁基(氯)二甲基硅烷(16g，107mmol)和1H-咪唑(20g，293mmol)一起溶于二氯甲烷(600ml)中。在室温下将溶液搅拌24h。将溶液用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经硫酸镁过滤并将滤液浓缩以产生所需产物(35g)。将这个产物溶解在THF(300mL)中，冷却至0℃，并且以逐滴方式添加硼氢化锂的溶液(4M于THF中，43mL，170mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后搅拌升温至室温，持续6h。然后将反应混合物冷却至0℃并以逐滴添加氯化铵溶液来淬灭。将粗反应混合物用盐水稀释，并且将产物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(80g二氧化硅，10％ DCM/MeOH)来纯化以提供呈油状物的标题化合物(33g，60％)。MS(m/z)＝382.1[M+Na]。

(S)-(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(133C)的制备：将N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(32g，84mmol)、三苯基膦(24g，92mmol)、邻苯二甲酰亚胺(13.6g，92mmol)溶解在无水THF(500mL)中。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加DIAD(18.2mL，92mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。此导致形成白色沉淀。将沉淀过滤，用THF洗涤，并且干燥以产生呈白色固体的标题化合物(28g，65％)。MS(m/z)＝511.1[M+H]。

(S)-2-(3-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(133D)的制备：将(S)-(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.2mmol)溶于甲醇(200ml)中，然后添加4MHCl的1,4-二噁烷溶液(120mL，500mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌1h；根据LCMS，完全转化。将反应混合物浓缩，并且将所得残余物用乙酸乙酯研磨以产生呈白色固体的产物(17g，94％)，其直接用于下一步骤。MS(m/z)＝297.1[M+H]。将固体溶解在MeCN/H₂O(240ml/60ml)中，然后添加37wt％甲醛的水溶液(15mL，207mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后将NaCNBH₃(9.8g，156mmol)一次性添加至反应混合物中。根据LCMS，在1h之后完全转化。将反应混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭。将产物用EtOAc(7×)萃取，并且将合并的有机层经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法来纯化以产生呈油状物的所需产物。(8.4g，50％)。MS(m/z)＝325.1[M+H]。

(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-2,5-二氟苯酚(133E)的制备：将(S)-2-(3-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.4g，26mmol)与50wt％水合肼水溶液(12mL，130mmol)一起溶于无水EtOH(250mL)中。在75℃下将反应混合物搅拌3h。然后将粗反应混合物浓缩，吸附至二氧化硅上，然后通过柱色谱法(40g二氧化硅，0-20％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH)来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(3.0g，60％)。MS(m/z):195.2[M+H]。

以与实施例A14：中间体133和一般性方案III中所述的那些方法类似的方法合成以下中间体：

实施例A15：(S)-3-(氨基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(“中间体144”)的制备：

如WO2019195634A1中所述合成中间体144。

合成实施例B：化合物

实施例B1：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2,3-二氟苯甲酰胺(“化合物1”)的制备：

向酸(Int.6)(35mg，0.125mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液中添加CDI(22mg，0.14mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。向混合物中添加DIEA(0.043mL，0.25mmol)和胺(Int.41，35mg，0.138mmol)，在室温下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)以及饱和NaHCO₃、水和盐水稀释。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且在旋转蒸发仪上浓缩。将粗物质在硅胶柱(0-25％ MeOH/DCM，含1％NH₄OH)上纯化。将纯级分浓缩，然后用MTBE研磨以提供标题化合物(44mg，67％)。MS(m/z):519.2(M+H)。

实施例B2：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2,3-二氟苯甲酰胺(“化合物2”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.41和Int.40合成化合物2(78mg，70％)。MS(m/z):505.1(M+H)。

实施例B3：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2,3-二氟苯甲酰胺(“化合物3”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.41和Int.9合成化合物3(19mg，51％)。MS(m/z):514.2(M+H)。

实施例B4 4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2,3-二氟苯甲酰胺(“化合物4”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.41和Int.10合成化合物4(38mg，68％)。MS(m/z):513.2(M+H)。

实施例B5：4-[(2S)-3-[(3R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]-2,5-二氟苯甲酰胺(“化合物5”)的制备：

在0℃下，向(R)-DTBM-SEGPHOS(3.13mg，0.01当量，2.65μmol)和二乙酸铜(2+)(2.41mg，0.05当量，13.3μmol)在甲苯(1mL)中的搅拌混合物中添加二甲氧基(甲基)甲硅烷基(81.0μL，2.5当量，663μmol)，随后添加2-甲基丙-2-醇(85.4μL，2当量，900μmol)。逐滴添加4-[(2S)-3-[(2Z)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]-2,5-二氟苯甲酰胺(141mg，265μmol)在甲苯(4mL)中的溶液。在室温下将反应混合物逐渐搅拌过夜。LC/MS显示约13％转化。将混合物在冰浴中冷却并添加10mol％(S-DTBM-SEGPHOS、10mol％Cu(OAc)₂、5当量DMMS和4当量t-BuOH。(此时有许多气泡)。移除冰浴并在室温下搅拌3h。LC/MS显示预期产物的>95％转化。将NH₄F固体添加至混合物中并剧烈搅拌15分钟，然后添加H₂O，并且再搅拌10分钟，并且用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩至干燥并通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM)来纯化以产生4-[(2S)-3-[(3R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]-2,5-二氟苯甲酰胺(38.5mg，27％)。MS(m/z):534.1(M+H)。

实施例B6：4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物6”)的制备：

向(S)-4-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(Int.74，120mg，0.48mmol)、2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(Int.7，95mg，0.58mmol)和DIEA(0.17ml，2.5当量，1.2mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物中添加HATU(220mg，1.2当量，0.58mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌1h。添加H₂O，并且收集沉淀的固体，用H₂O洗涤，干燥并通过快速色谱法(0-10％ MeOH/DCM)来纯化以产生4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(108mg，65％)。MS(m/z):396.2(M+H)。

实施例B7：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物7”)的制备：

向4-[(2S)-3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基]-3,5-二甲基苯甲酰胺(Int.74，56.2mg，1当量，225μmol)、(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(Int.4，58.2mg，225μmol)和DIEA(252mg，2.5当量，563μmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物中添加HATU(103mg，1.2当量，270μmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌1h。添加H2O，并且收集沉淀的固体，用H2O洗涤，干燥并通过快速色谱法(0-10％ MeOH/DCM)来纯化以产生4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-3,5-二甲基苯甲酰胺(37.3mg，76.2μmol)。MS(m/z):490.3(M+H)。

实施例B8：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物8”)的制备：

如实施例B7中所述，从Int.74和Int.3合成化合物8(67.5mg，64％)。MS(m/z):490.3(M+H)。

实施例B9：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-5-甲基-3-苯基己酰胺基]丙基]-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物9”)的制备：

将4-[(2S)-3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺(Int.74，28.2mg，113mmol)在DMF(1ml)中的溶液添加至(S)-5-甲基-3-苯基己酸(Int.68，25.6mg，124mmol)、EDC(24mg，124mmol))、1-羟基苯并三唑(15.3mg，113mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(16.1mg，124mmol)中。在室温下将溶液搅拌3h。然后将它用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸镁过滤，然后浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-25％MeOH/DCM/1％ NH₄OH)来纯化以产生标题化合物(25mg，52％)。MS(m/z):438.3(M+H)。

实施例B10：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-4-甲基-3-苯基戊酰胺基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物10”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.74和Int.66合成化合物10(24.6mg，51％)。MS(m/z):424.3(M+H)。

实施例B11：4-((S)-3-((R)-3-环丙基-3-苯基丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物11”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.74和Int.64合成化合物11(10mg，21％)。MS(m/z):422.3(M+H)。

实施例B12：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-5-甲基-3-苯基己酰胺基]丙基]-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物12”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.74和Int.67合成化合物12(5.1mg，7％)。MS(m/z):438.5(M+H)。

实施例B13：4-[(2S)-3-[(3S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物13”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.74和Int.70合成化合物13(25mg，35％)。MS(m/z):438.3(M+H)。

实施例B14：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基丁酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物14”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.61合成化合物14(17.1mg，17％)。MS(m/z):402.2(M+H)。

实施例B15：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物15”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.62合成化合物15(32mg，37％)。MS(m/z):402.2(M+H)。

实施例B16：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物16”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.13和Int.6合成化合物16(46mg，74％)。MS(m/z):535.2(M+H)。

实施例B17：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物17”)的制备：

向Int.11(22.8mg，0.0834mmol)和DIEA(29.1uL，0.167mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液中添加TSTU(25.1mg，0.0834mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。一次性添加Int.13(25.1mg，0.0918mmol)，在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)以及饱和NaHCO₃、水和盐水稀释。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱(0-10％MeOH/DCM，含1％ NH₄OH)来纯化以产生标题化合物(22mg，50％)。MS(m/z):529.2(M+H)。

实施例B18：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物18”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.13和Int.15合成化合物18(20.1mg，53％)。MS(m/z):515.2(M+H)。

实施例B19：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(吡啶-4-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物19”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.13和Int.12合成化合物19(30mg，56％)。MS(m/z):515.2(M+H)。

实施例B20：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物20”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.13和Int.10合成化合物20(42mg，77％)。MS(m/z):529.1(M+H)。

实施例B21：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物21”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.13和Int.9合成化合物21(15.8mg，37％)。MS(m/z):530.2(M+H)。

实施例B22：3-氯-4-[(2S)-3-[3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物22”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.13和Int.14合成化合物22(25.1mg，55％)。MS(m/z):550.1(M+H)。

实施例B23：3-氯-4-((S)-3-((R)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺(“化合物23”)的制备：

步骤1：以与中间体1B中所述相同的方法制备(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(2-氯-4-氰基苯基)丙酸甲酯(23B)。

步骤2：以与中间体1C中所述相同的方法制备N-[(2S)-1-(2-氯-4-氰基苯基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(23C)。

步骤3：以与中间体1D中所述相同的方法制备N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(23D)。

步骤4：以与中间体1E中所述相同的方法制备N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基-3-氯苯基)-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(23E)。

步骤5：以与中间体1F中所述相同的方法制备3-氯-4-[(2S)-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺(23F)。MS(m/z):412.0(M+H)。

步骤6：以与中间体1G中所述相同的方法制备4-[(2S)-3-氨基-2-(吡咯烷-1-基)丙基]-3-氯苯甲酰胺(23G)。MS(m/z):282.0(M+H)。

步骤7：3-氯-4-((S)-3-((R)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺(“化合物23”)。向1打兰小瓶中添加(3R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(30.0mg，0.11mmol)、DIPEA(0.04mL，0.2mmol)和DMF(0.4mL)。向反应混合物中添加TSTU(32.9mg，0.11mmol)。在将反应混合物搅拌40min之后，将反应混合物添加至在DMF(0.4mL)中的4-[(2S)-3-氨基-2-(吡咯烷-1-基)丙基]-2-氟苯甲酰胺(31.9mg，0.12mmol)中。在室温下将反应混合物搅拌1h，用EtOAc(10mL)稀释，然后用饱和NaHCO₃、盐水(3×)洗涤，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(4g二氧化硅，0-25％ MeOH/DCM加1％ NH₄OH)来纯化，在20％ MeOH/DCM下洗脱以产生标题化合物(30.1mg，53％)。MS(m/z):524.3(M+H)。

实施例B24：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物24”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.9合成化合物24(74.8mg，21％)。MS(m/z):512.3(M+H)。

实施例B25：3-氯-4-[(2S)-3-[(3S)-3-环丙基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺(“化合物25”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.16和Int.18合成化合物25(35mg，70％)。MS(m/z):444.2(M+H)。

实施例B26：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(吡啶-4-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物26”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.12合成化合物26(34mg，64％)。MS(m/z):497.2(M+H)。

实施例B27：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物27”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.19合成化合物27(26mg，54％)。MS(m/z):498.1(M+H)。

实施例B28：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物28”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.15合成化合物28(226mg，60％)。MS(m/z):497.2(M+H)。

实施例B29：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基}丙基]苯甲酰胺(“化合物29”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.20合成化合物29(17.5mg，64％)。MS(m/z):541.2(M+H)。

实施例B30：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物30”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.21合成化合物30(39.8mg，84％)。MS(m/z):498.2(M+H)。

实施例B31：3-氯-4-[(2S)-3-[3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺(“化合物31”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.14合成化合物31(43.3mg，64％)。MS(m/z):532.2(M+H)。

实施例B32：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-{3-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺基}丙基]苯甲酰胺(“化合物32”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.16和Int.22合成化合物32(36.3，70％)。MS(m/z):565.2(M+H)。

实施例B33：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物33”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.23合成化合物33(28.9mg，39％)。MS(m/z):528.2(M+H)。

实施例B34：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物34”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.24合成化合物34(15.7mg，26％)。MS(m/z):512.2(M+H)。

实施例B35：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物35”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.25合成化合物35(45mg，72％)。MS(m/z):527.2(M+H)。

实施例B36：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物36”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.26合成化合物36(39.9mg，79％)。MS(m/z):515.2(M+H)。

实施例B37：3-氯-4-[(2S)-3-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺(“化合物37”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.27合成化合物37(39.9mg，79％)。MS(m/z):531.2(M+H)。

实施例B38：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物38”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.28合成化合物38(90mg，90％)。MS(m/z):497.2(M+H)。

实施例B39：3-氯-4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物39”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.16和Int.3合成化合物39(36.3mg，70％)。MS(m/z):496.2(M+H)。

实施例B40：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-4-甲基-3-苯基戊酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物40”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.16和Int.66合成化合物40(10mg，15％)。MS(m/z):430.2(M+H)。

实施例B41：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物41”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.16和Int.29合成化合物41(220mg，56％)。MS(m/z):497.2(M+H)。

实施例B42：4-((S)-3-((S)-3-环丙基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(“化合物42”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.30和Int.18合成化合物42(10mg，28％)。MS(m/z):442.2(M+H)。

实施例B43：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(“化合物43”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.30和Int.6合成化合物43(38mg，59％)。MS(m/z):515.2(M+H)。

实施例B44：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(“化合物44”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.30和Int.9合成化合物44(18mg，49％)。MS(m/z):510.2(M+H)。

实施例B45：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲基戊酰胺基)丙基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(“化合物45”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.30和Int.34合成化合物45(18mg，36％)。MS(m/z):461.2(M+H)。

实施例B46：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(“化合物46”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.30和Int.10合成化合物46(33mg，71％)。MS(m/z):509.3(M+H)。

实施例B47：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2,6-二氟苯甲酰胺(“化合物47”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.35和Int.10合成化合物47(5mg，10％)。MS(m/z):513.2(M+H)。

实施例B48：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2,6-二氟苯甲酰胺(“化合物48”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.35和Int.9合成化合物48(12mg，20％)。MS(m/z):514.2(M+H)。

实施例B49：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2,6-二氟苯甲酰胺(“化合物49”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.35和Int.25合成化合物49(15mg，45％)。MS(m/z):529.3(M+H)。

实施例B50：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2,6-二氟苯甲酰胺(“化合物50”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.35和Int.28合成化合物50(30mg，51％)。MS(m/z):499.2(M+H)。

实施例B51：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(呋喃-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物51”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.2和Int.36合成化合物51(155mg，69％)。MS(m/z):470.2(M+H)。

实施例B52：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基噻吩-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物52”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.37合成化合物52(155mg，69％)。MS(m/z):500.2(M+H)。

实施例B53：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物53”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.38合成化合物53(15mg，34％)。MS(m/z):500.2(M+H)。

实施例B54：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(噻吩-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物54”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.39合成化合物54(40mg，79％)。MS(m/z):486.1(M+H)。

实施例B55：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物55”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.2和Int.40合成化合物55(34mg，74％)。MS(m/z):487.2(M+H)。

实施例B56：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物56”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.2和Int.43合成化合物56(72mg，81％)。MS(m/z):501.1(M+H)。

实施例B57：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物57”)的制备：

通过微波将Int.2(94.8mg，2当量，396μmol)和(3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸甲酯(57.1mg，198μmol)的混合物在无溶剂的情况下加热至150℃，持续4h。将混合物冷却至室温，溶解在DCM中并通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM)来纯化以产生4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(9.8mg，10％)。MS(m/z):496.2(M+H)。

实施例B58：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物58”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.2和Int.42合成化合物58(59mg，68％)。MS(m/z):501.2(M+H)。

实施例B59：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物59”)的制备：

如实施例B1中所述，从Int.2和Int.43合成化合物59(72mg，81％)。MS(m/z):501.2(M+H)。

实施例B60：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-(吡啶-3-基)己酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物60”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.45合成化合物60(31mg，68％)。MS(m/z):429.2(M+H)。

实施例B61：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物61”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.47合成化合物61(31mg，68％)。MS(m/z):499.2(M+H)。

实施例B62：4-((S)-3-((S)-4-环丙基-3-(吡啶-4-基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物62”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.46合成化合物62(28mg，63％)。MS(m/z):427.2(M+H)。

实施例B63：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲基戊酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物63”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.2和Int.34合成化合物63(30mg，80％)。MS(m/z):447.2(M+H)。

实施例B64：4-((S)-3-((R)-4-环丙基-3-(嘧啶-5-基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物64”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.48合成化合物64(24mg，54％)。MS(m/z):427.2(M+H)。

实施例B65：2-氟-4-((S)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺(“化合物65”)的制备：

如实施例B23中所述，从Int.2和23G合成化合物65(41mg，71％)。MS(m/z):522.2(M+H)。

实施例B66：4-((S)-3-((R)-4-环丙基-3-(吡啶-3-基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物66”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.49合成化合物66(14mg，43％)。MS(m/z):427.3(M+H)。

实施例B67：4-((S)-3-((S)-3-环丙基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物67”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.18合成化合物67(14mg，43％)。MS(m/z):428.0(M+H)。

实施例B68：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物68”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.9合成化合物68(14mg，43％)。MS(m/z):496.3(M+H)。

实施例B69：4-((2S)-3-(3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物69”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.109合成化合物69(28mg，72％)。MS(m/z):515.2(M+H)。

实施例B70：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(吡啶-4-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物70”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.12合成化合物70(31mg，61％)。MS(m/z):481.2(M+H)。

实施例B71：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物71”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.19合成化合物71(25mg，67％)。MS(m/z):482.3(M+H)。

实施例B72：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物72”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.21合成化合物72(17.2mg，43％)。MS(m/z):482.2(M+H)。

实施例B73：4-[(2S)-3-[3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物73”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.101合成化合物73(10.2mg，17％)。MS(m/z):516.2(M+H)。

实施例B74：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物74”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.15合成化合物74(34mg，70％)。MS(m/z):481.2(M+H)。

实施例B75：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物75”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.2和Int.10合成化合物75(34mg，70％)。MS(m/z):495.2(M+H)。

实施例B76：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物76”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.26合成化合物76(36.4mg，67％)。MS(m/z):499.2(M+H)。

实施例B77：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物77”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.2和Int.3合成化合物77(27mg，58％)。MS(m/z):480.3(M+H)。

实施例B78：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)戊酰胺基]丙基]-2-氟苯甲酰胺(“化合物78”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.2和Int.50合成化合物78(20mg，32％)。MS(m/z):415.2(M+H)。

实施例B79：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物79”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.9合成化合物79(20mg，32％)。MS(m/z):478.2(M+H)。

实施例B80：4-((S)-3-((R)-3-(3,4-二氯苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺(“化合物80”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.51合成化合物80(23.1mg，46％)。MS(m/z):530.1(M+H)。

实施例B81：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物81”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.52合成化合物81(20mg，32％)。MS(m/z):463.2(M+H)。

实施例B82：4-((S)-2-(甲基氨基)-3-((S)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物82”)的制备：

步骤1：4-((S)-2-(苯甲基(甲基)氨基)-3-((S)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺的制备。向(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(Int.56，31.0mg，0.120mmol)和DIEA(31.4uL，0.180mmol)在DMF(0.45mL)中的溶液中一次性添加TSTU(36.1mg，0.120mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中添加4-[(2S)-3-氨基-2-[苯甲基(甲基)氨基]丙基]苯甲酰胺(Int.53，35.4mg，0.120mmol)，继续再搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯以及饱和NaHCO₃、水和盐水稀释。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩。将粗物质在硅胶柱(0-10％ MeOH/DCM，含1％ NH₄OH)上纯化以提供标题化合物(49mg，77％)。MS(m/z):538.2(M+H)。

步骤2：4-((S)-2-(甲基氨基)-3-((S)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺的制备。将化合物82A(44mg，0.0818mmol)和20％ Pd(OH)₂/炭(44mg)在EtOH(10mL)中用55psi的H₂处理6小时。通过过滤去除催化剂，用EtOH冲洗，并且浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(在C-18柱上，0-100％0.1％ TFA的ACN溶液/0.1％ TFA的水溶液)来纯化。将纯级分合并，通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)调整pH＝9，用DCM(3×)萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(9mg，24％)。MS(m/z):448.2(M+H)。

实施例B83：4-((S)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺(“化合物83”)的制备：

如实施例B17中所述，从Int.73和Int.54合成化合物83(51mg，84％)。MS(m/z):496.2(M+H)。

实施例B84：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-(吡啶-2-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物84”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.55合成化合物84(151mg，54％)。MS(m/z):463.2(M+H)。

实施例B85：4-[(2S)-2-(甲基氨基)-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物85”)的制备：

如实施例B82中所述合成化合物85(9mg，24％)。MS(m/z):448.2(M+H)。

实施例B86：4-[(2S)-2-[苯甲基(甲基)氨基]-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物86”)的制备：

如实施例B82中所述合成化合物86(49mg，77％)。MS(m/z):538.2(M+H)。

实施例B87：4-[(2S)-2-氨基-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物87”)的制备：

步骤1：N-[(2S)-1-(4-氨基甲酰基苯基)-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(87A)的制备。向酸(Int.3，31.0mg，0.120mmol)和DIEA(31.4uL，0.180mmol)在DMF(0.45mL)中的溶液中一次性添加TSTU(36.1mg，0.120mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中添加胺(35.2mg，0.120mmol)，继续再搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)以及饱和NaHCO₃、水和盐水稀释。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩。将粗物质在硅胶柱(0-10％ MeOH/DCM，含1％ NH₄OH)上纯化以提供标题化合物(52mg，81％)。MS(m/z):556.3(M+H)。

步骤2：4-[(2S)-2-氨基-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(化合物87)的制备。在室温下，将化合物87A(50mg，0.0937mmol)在MeOH(0.5mL)中用4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL)处理2小时。在旋转蒸发仪上去除溶剂，用乙醚研磨，将沉淀的固体过滤，用乙醚洗涤，真空干燥以提供呈HCl盐形式的标题化合物(48mg，100％)。MS(m/z):434.2(M+H)。

实施例B88：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物88”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.56合成化合物88(77.2mg，41％)。MS(m/z):462.2(M+H)。

实施例B89：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3R)-3-苯基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物89”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.3合成化合物89(377mg，86％)。MS(m/z):462.2(M+H)。

实施例B90：4-[(2S)-3-[(3S)-4-环丁基-3-苯基丁酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺(“化合物90”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.57合成化合物90(89.9mg，27％)。MS(m/z):422.2(M+H)。

实施例B91：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-5-甲基-3-苯基己酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物91”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.68合成化合物91(620mg，60％)。MS(m/z):410.3(M+H)。

实施例B92：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-4-甲基-3-苯基戊酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物92”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.66合成化合物92(26mg，58％)。MS(m/z):396.3(M+H)。

实施例B93：4-[(2S)-3-[(3R)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基]-2-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺(“化合物93”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.69合成化合物93(49mg，66％)。MS(m/z):410.2(M+H)。

实施例B94：4-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-[(3S)-4-甲基-3-苯基戊酰胺基]丙基]苯甲酰胺(“化合物94”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.94合成化合物94(45mg，72％)。MS(m/z):396.5(M+H)。

实施例B95：4-((S)-3-((R)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺(“化合物95”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.69合成化合物95(51mg，69％)。MS(m/z):410.3(M+H)。

实施例B96：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-苯基己酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物96”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.67合成化合物96(48mg，74％)。MS(m/z):410.3(M+H)。

实施例B97：4-((S)-3-((R)-3-环丙基-3-苯基丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺(“化合物97”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.64合成化合物97(10mg，21％)。MS(m/z):394.3(M+H)。

实施例B98：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基丁酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物98”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.61合成化合物98(152mg，55％)。MS(m/z):368.2(M+H)。

实施例B99：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)苯甲酰胺(“化合物99”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.73和Int.62合成化合物99(118mg，65％)。MS(m/z):368.2(M+H)。

实施例B100：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物100”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.74和Int.62合成化合物100(190mg，52％)。MS(m/z):396.3(M+H)。

实施例B101：4-((S)-3-((S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(“化合物101”)的制备：

如实施例B17中所述合成化合物101(59mg，45％)。MS(m/z):510.3(M+H)。

实施例B102：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物102”)的制备：

步骤1：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(102A)的制备。在室温下，向[(2S)-1-氨基-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙烷-2-基]二甲胺(29.3mg，113μmol)、(3S)-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(30.8mg，1.1当量，119μmol)和DIEA(30.0μL，1.5当量，169μmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物中添加HATU(51.5mg，1.2当量，136μmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌1h。添加H₂O，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩并通过快速色谱法(0-10％MeOH/DCM)来纯化以产生(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基]-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺(56.0mg，99％)。MS(m/z).501.1(M+H)。

步骤2：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(化合物102)的制备：向(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-甲氧基喹啉-6-基)丙基]-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺(56.0mg，112μmol)在对二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢(186μL，10当量，1.12mmol)。然后在60℃下将反应混合物搅拌16h，然后在4h内增加至100℃。LC/MS显示没有SM剩余。将混合物冷却，浓缩至干燥，用H₂O稀释，用10N NaOH碱化直至pH＝5-6，用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩并通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM)来纯化以产生化合物102(18.9mg，35％)。MS(m/z):487.2(M+H)。

实施例B103：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物103”)的制备：

如实施例B102中所述合成化合物103(23.7mg，32％)。MS(m/z):487.2(M+H)。

实施例B104：4-((S)-3-((S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物104”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.94和Int.70合成化合物104(226mg，60％)。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B105：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物105”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.95和Int.9合成化合物105(226mg，60％)。MS(m/z):528.2(M+H)。

实施例B106：4-((S)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3,5-三甲基苯甲酰胺(“化合物106”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.96和Int.54合成化合物106(36mg，78％)。MS(m/z):539.2(M+H)。

实施例B107：4-((S)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物107”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.54合成化合物107(33mg，75％)。MS(m/z):529.2(M+H)。

实施例B108：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-(吡啶-2-基)己酰胺基)丙基)-N,3,5-三甲基苯甲酰胺(“化合物108”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.96和Int.98合成化合物108(9mg，18％)。MS(m/z):453.2(M+H)。

实施例B109：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物109”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.99和Int.15合成化合物109(15mg，45％)。MS(m/z):529.2(M+H)。

实施例B110：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物110”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.99和Int.100合成化合物110(15mg，63％)。MS(m/z):529.2(M+H)。

实施例B111：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物111”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.99和Int.59合成化合物111(46mg，82％)。MS(m/z):529.2(M+H)。

实施例B112：3-氯-4-((2S)-3-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物112”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.99和Int.101合成化合物112(33mg，78％)。MS(m/z):564.2(M+H)。

实施例B113：3-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物113”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.10合成化合物113(42mg，74％)。MS(m/z):525.2(M+H)。

实施例B114：3-氯-4-((S)-3-((R)-3-(5-氯吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物114”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.103合成化合物114(47mg，54％)。MS(m/z):545.2(M+H)。

实施例B115：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物115”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.25合成化合物115(50mg，65％)。MS(m/z):541.2(M+H)。

实施例B116：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物116”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.26合成化合物116(45mg，65％)。MS(m/z):529.3(M+H)。

实施例B117：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物117”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.104合成化合物117(25mg，42％)。MS(m/z):541.3(M+H)。

实施例B118：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物118”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.105合成化合物118(25mg，42％)。MS(m/z):525.2(M+H)。

实施例B119：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物119”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.106合成化合物119(36mg，74％)。MS(m/z):511.2(M+H)。

实施例B120：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(3-氟吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物120”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.107合成化合物120(36mg，74％)。MS(m/z):529.2(M+H)。

实施例B121：3-氯-4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物121”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.108合成化合物121(16mg，33％)。MS(m/z):529.3(M+H)。

实施例B122：3-氯-4-((2S)-3-(3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物122”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.102和Int.109合成化合物122(16mg，35％)。MS(m/z):545.2(M+H)。

实施例B123：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物123”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.110和Int.6合成化合物123(33mg，63％)。MS(m/z):515.2(M+H)。

实施例B124：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物124”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.111和Int.15合成化合物124(35mg，71％)。MS(m/z):509.2(M+H)。

实施例B125：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物125”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.111和Int.10合成化合物125(26mg，56％)。MS(m/z):523.2(M+H)。

实施例B126：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-(吡啶-3-基)己酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物126”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.113合成化合物126(30mg，59％)。MS(m/z):439.3(M+H)。

实施例B127：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物127”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.114合成化合物127(10mg，39％)。MS(m/z):509.2(M+H)。

实施例B128：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(4-氟苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物128”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.115合成化合物128(32mg，78％)。MS(m/z):508.3(M+H)。

实施例B129：4-((S)-3-((S)-4,4-二甲基-3-(吡啶-3-基)戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物129”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.116合成化合物129(14mg，63％)。MS(m/z):439.3(M+H)。

实施例B130：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物130”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.59合成化合物130(32mg，78％)。MS(m/z):491.3(M+H)。

实施例B131：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物131”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.15合成化合物131(32mg，78％)。MS(m/z):491.3(M+H)。

实施例B132：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物132”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.10合成化合物132(32mg，78％)。MS(m/z):505.3(M+H)。

实施例B133：4-((S)-3-((R)-4-环丙基-3-(吡啶-3-基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物133”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.49合成化合物133(32mg，78％)。MS(m/z):437.3(M+H)。

实施例B134：4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物134”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.12合成化合物134(28mg，70％)。MS(m/z):491.2(M+H)。

实施例B135：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物135”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.9合成化合物135(28mg，70％)。MS(m/z):506.3(M+H)。

实施例B136：4-((S)-3-((R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物136”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.117合成化合物136(18mg，64％)。MS(m/z):526.2(M+H)。

实施例B137：4-((S)-3-((R)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物137”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.118合成化合物137(18mg，64％)。MS(m/z):525.2(M+H)。

实施例B138：4-((S)-3-((S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物138”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.119合成化合物138(27mg，74％)。MS(m/z):525.2(M+H)。

实施例B139：4-((S)-3-((S)-4-环丙基-3-(吡啶-2-基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物139”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.120合成化合物139(10mg，67％)。MS(m/z):437.2(M+H)。

实施例B140：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-(吡啶-2-基)己酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物140”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.98合成化合物140(32mg，83％)。MS(m/z):439.3(M+H)。

实施例B141：4-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物141”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.121合成化合物141。MS(m/z):491.3(M+H)。

实施例B142：4-((S)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物142”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.54合成化合物142。MS(m/z):524.2(M+H)。

实施例B143：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(“化合物143”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.3合成化合物143。MS(m/z):490.3(M+H)。

实施例B144：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物144”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.122和Int.3合成化合物144(25mg，79％)。MS(m/z):508.2(M+H)。

实施例B145：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物145”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.112和Int.61合成化合物145(43mg，71％)。MS(m/z):396.3(M+H)。

实施例B146：4-((S)-3-((R)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N,5-二甲基苯甲酰胺(“化合物146”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.122和Int.69合成化合物146(52mg，76％)。MS(m/z):456.3(M+H)。

实施例B147：2-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-苯基己酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物147”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.123和Int.67合成化合物147(35mg，63％)。MS(m/z):458.3(M+H)。

实施例B148：2-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-4-甲基-3-苯基戊酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物148”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.123和Int.65合成化合物148(35mg，67％)。MS(m/z):444.3(M+H)。

实施例B149：2-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-苯基丁酰胺基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物149”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.123和Int.61合成化合物149(22mg，81％)。MS(m/z):416.2(M+H)。

实施例B150：2-氯-4-((S)-3-((S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺(“化合物150”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.123和Int.70合成化合物150(22mg，81％)。MS(m/z):458.3(M+H)。

实施例B151：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲基戊酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物151”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.34合成化合物151(22mg，81％)。MS(m/z):461.3(M+H)。

实施例B152：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物152”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.9合成化合物152(40mg，74％)。MS(m/z):510.3(M+H)。

实施例B153：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-3-(吡啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物153”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.55合成化合物153(19mg，54％)。MS(m/z):495.2(M+H)。

实施例B154：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物154”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.56合成化合物154(25mg，77％)。MS(m/z):494.3(M+H)。

实施例B155：4-((S)-3-((R)-3-(4-氯苯基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物155”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.124合成化合物155(71mg，83％)。MS(m/z):434.2(M+H)。

实施例B156：4-((S)-3-((S)-3-(4-氯苯基)丁酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物156”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.125合成化合物156(41mg，63％)。MS(m/z):434.2(M+H)。

实施例B157：4-((S)-3-((S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物157”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.131和Int.70合成化合物157(41mg，63％)。MS(m/z):468.3(M+H)。

实施例B158：4-((S)-3-((S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物158”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.70合成化合物158(42mg，77％)。MS(m/z):442.3(M+H)。

实施例B159：4-((S)-3-((R)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)-2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物159”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.69合成化合物159(600mg，83％)。MS(m/z):442.3(M+H)。

实施例B160：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-5-甲基-3-苯基己酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物160”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.67合成化合物160(9mg，43％)。MS(m/z):442.3(M+H)。

实施例B161：44-((S)-2-(1H-咪唑-1-基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物161”)的制备：

如实施例B9中所述合成化合物161(15mg，56％)。MS(m/z):423.2(M+H)。

实施例B162：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((R)-4-甲基-3-苯基戊酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物162”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.66合成化合物162(44mg，69％)。MS(m/z):428.3(M+H)。

实施例B163：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(吡啶-2-基)丁酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物163”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.132合成化合物163(44mg，69％)。MS(m/z):401.2(M+H)。

实施例B164：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物164”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.131和Int.62合成化合物164(45mg，82％)。MS(m/z):426.3(M+H)。

实施例B165：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物165”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.127合成化合物165(35mg，72％)。MS(m/z):440.3(M+H)。

实施例B166：4-((S)-2-(二乙基氨基)-3-((R)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物166”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.128和Int.69合成化合物166(47mg，62％)。MS(m/z):470.3(M+H)。

实施例B167：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“化合物167”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.97和Int.62合成化合物167(35mg，62％)。MS(m/z):400.3(M+H)。

实施例B168：(S)-3-(((S)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺基)甲基)-N,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(“化合物168”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.129和Int.70合成化合物168(40mg，75％)。MS(m/z):422.2(M+H)。

实施例B169：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物169”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.76和Int.9合成化合物169(9mg，10％)。MS(m/z):506.2(M+H)。

实施例B170：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物170”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.76和Int.59合成化合物170(27.4mg，41％)。MS(m/z):491.2(M+H)。

实施例B171：(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-3-苯基丁酰胺(“化合物171”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.76和Int.62合成化合物171(14.5mg，18％)。MS(m/z):396.2(M+H)。

实施例B172：(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-5-甲基-3-苯基己酰胺(“化合物172”)的制备：

步骤1：如实施例B9中所述，从Int.75和Int.68合成化合物172A。

步骤2：在室温下，将(1S,2S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(172A，950mg，1.86mmol)在TFA(10mL)中的溶液搅拌1h。LC/MS显示完全转化成产物172-A。将混合物浓缩至干燥，溶解在MeOH(3mL)中并添加碳酸钾(99.9mg，0.723mmol)，并且在室温下继续搅拌16h。将混合物浓缩至干燥，溶解于水中，用2N HCl酸化至pH＝6-7，用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩并通过快速色谱法(0-10％ MeOH/DCM)来纯化以产生(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)丙基]-5-甲基-3-苯基己酰胺(40mg，63.7％)。MS(m/z):424.3(M+H)。

实施例B173：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-4-甲基-3-苯基戊酰胺(“化合物173”)的制备：

如实施例B172中所述合成化合物173(23mg，33％)。MS(m/z):410.2(M+H)。

实施例B174：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-苯基庚酰胺(“化合物174”)的制备：

如实施例B175中所述合成化合物174。MS(m/z):424.3(M+H)。

实施例B175：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物175”)的制备：

步骤1：2-(苯甲基氧基)-4-溴-1-硝基苯(175A)的制备：将5-溴-2-硝基苯酚(5g，22.9mmol)、苯甲基溴(3.0mL，25.2mmol)和碳酸钾(10g，72.3mmol)的混合物溶解于DMF(36mL)中并在室温下搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。然后分离各层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法(9:1己烷/乙酸乙酯)来纯化以产生呈浅黄色固体的2-(苯甲基氧基)-4-溴-1-硝基苯(8.25g，97％)。LC-MS 332.0(M+Na)。

步骤2：(S)-3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(175B)的制备：将锌粉(1.6g，24.5mmol)添加至火焰干燥的圆底烧瓶(100mL)中，然后用氮气吹扫。通过注射器添加无水DMF(10mL)，随后添加碘(150mg)在无水DMF(1mL)中的溶液。观察到DMF从无色到黄色并且再复原的颜色变化。在5min之后，添加碘代丙氨酸(2.47g，7.49mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液，紧接着添加碘(150mg)在无水DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌溶液，并且产生明显的放热。当溶液冷却时(约20min)，通过注射器将Pd₂(dba)₃(312mg，0.34mmol)、SPhos(279mg，0.68mmol)和2-(苯甲基氧基)-4-溴-1-硝基苯(175A,2.1g，6.81mmol)在无水DMF(9mL)中的混合物添加至烧瓶中。在55℃下，在氮气正压下，将反应混合物加热过夜。在冷却至室温之后，添加乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)。在室温下搅拌30min之后，然后将混合物通过硅藻土(80g)来过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。然后将黄色滤液用水(4×100mL)洗涤。在经无水MgSO₄干燥并真空浓缩之后，将粗反应混合物通过快速色谱法来纯化，用乙酸乙酯-己烷(0-35％)洗脱，以提供呈白色固体的产物(2.1g，71％)。MS(m/z):453.2(M+Na)。

步骤3：在0℃下，在15min内，向(S)-3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(175B，6g，13.9mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中缓慢添加LiBH₄(789mg，36.2mmol)，然后在0℃下将混合物搅拌1h。然后在室温下将反应混合物搅拌过夜(通过TLC或LC-MS监测反应进展)。然后将它冷却至0℃，依次逐滴添加水(5mL)和饱和NH₄Cl溶液(10mL)(必须缓慢添加)。然后添加水(30mL)和乙酸乙酯(200mL)，分离水层并用乙酸乙酯(100mL)进一步萃取。将合并的有机层用水(40mL)洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩之后，将粗产物冻干过夜并不经进一步纯化即用于下一步骤中(5.3g)。MS(m/z):425.2(M+Na)。

步骤4：(S)-(1-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(175D)的制备：在0℃下，在氮气下，在20min内，向(S)-(1-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(175C，粗品，5.3g)、三苯基膦(4.4g，16.7mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.45g，16.7mmol)在无水THF(60mL)中的混合物中逐滴添加DIAD(3.3mL，16.7mmol)。然后将反应混合物从0℃至室温搅拌过夜。将粗反应混合物与硅胶(20g)混合，在旋转蒸发仪上浓缩至干燥，在120g硅胶柱上纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱以提供呈黄色固体的所需产物(6.0g，81％，两步)。MS(m/z):554.2(M+Na)。

步骤5：(S)-2-(3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(175E)的制备：向(S)-(1-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(175D，4.5g，8.4mmol)在无水MeOH(60mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(19mL)。在室温下将混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂。固体残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。向以上固体在CH₃CN(60mL)和水(3mL)中的悬浮液中添加37％甲醛(3.8mL，50.7mmol)、氰基硼氢化钠(2.1g，33.8mmol)。在室温下搅拌10min之后，添加乙酸(1.45mL，25.3mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。然后将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)与饱和碳酸氢钠(40mL)之间分配。分离各层，并且将水层用更多的乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质在80g硅胶柱上纯化，用10％ MeOH/DCM:DCM(0-100％)洗脱以提供所需产物(3.2g)，其不纯(根据H-NMR和TLC)并用于下一步骤中。MS(m/z)＝460.2(M+H)。

步骤6：(S)-3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-N2,N2-二甲基丙烷-1,2-二胺(175F)的制备：向(S)-2-(3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(175E，3.2g，6.9mmol)在95％乙醇(50mL)中的溶液中添加水合肼(2.3mL，41.8mmol)。在70℃下将混合物加热3h。将粗反应混合物用MeOH(50mL)稀释并与硅胶(约10g)混合，在旋转蒸发仪上浓缩至干燥，然后在40g硅胶柱上纯化，用10％ MeOH/DCM(包括1％ NH₄OH):DCM(0-100/100)洗脱，以提供呈白色固体的所需产物(1.25g，45％，经最后3步)。MS(m/z):330.2M+H)。

步骤7：(S)-N-((S)-3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(175G)的制备：将(S)-3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-N2,N2-二甲基丙烷-1,2-二胺(175F，200mg，0.6mmol)和酸(0.67mmol)溶解在无水DMF(5mL)中，然后添加EDCI(140mg，0.73mmol)、HOBT(98mg，0.73mmol)和DIPEA(0.123mL，0.73mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水进行后处理。将有机层经无水MgSO₄干燥并真空浓缩，将粗反应混合物通过快速色谱法来纯化，用10％ MeOH/DCM(包括1％ NH₄OH):DCM(0-40/100)洗脱，以提供呈黄色固体的相应产物(249mg，86％)。MS(m/z):476.2(M+H)。

步骤8：(S)-N-((S)-3-(4-氨基-3-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(175H)的制备：在H₂气氛下，将(S)-N-((S)-3-(3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(175G，240mg，0.5mmol)和10％钯/炭(55mg，Aldrich)在MeOH(12mL)中搅拌16h。将混合物经垫过滤并将滤液减压蒸发以产生标题化合物(185mg，100％)。MS(m/z):356.3(M+H)。

步骤9：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-苯基丁酰胺(化合物175)的制备。将1,1’-羰基二咪唑(230mg，1.68mmol)添加至7mL的(S)-N-((S)-3-(4-氨基-3-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(175，300mg，0.84mmol)的THF溶液中，并且在60℃下将溶液加热2h。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒至100mL水中，然后用100mL乙酸乙酯萃取两次。在用硫酸钠去除水之后，使用旋转闪蒸器去除溶剂，并且将残余物质通过使用10％ MeOH/DCM(包括1％ NH₄OH):DCM(0-60/100)进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的所需产物(94mg，52％，经最后3步)。MS(m/z):382.2(M+H)。

实施例B176：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物176”)的制备：

如实施例B175中所述，从(S)-6-(3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(175F)和(S)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸合成化合物176(20mg，45％)。MS(m/z):477.2(M+H)。

实施例B177：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-苯基丙酰胺(“化合物177”)的制备：

如实施例B175中所述合成化合物177(74mg，70％)。MS(m/z):408.3(M+H)。

实施例B178：(R)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙基)-3-苯基丙酰胺(“化合物178”)的制备：

如实施例B175中所述合成化合物178(40mg，65％)。MS(m/z):408.2(M+H)。

实施例B179：(R)-4-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)丁酰胺(“化合物179”)的制备：

将DIPEA(19.3mg，150mmL)添加至5-[(2S)-3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(14.8mg，59.8mmol)、(3R)-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(12.3mg，59.8mmol)、EDC(13.8mg，71.8mmol)和HOBt(4.04mg，29.9mmol)在1mL无水DMF中的溶液中。在室温下将反应搅拌16h。在反应完成之后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，随后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过SiO₂色谱法(0-10％ MeOH/DCM)来纯化以产生标题化合物(13.6mg，52％)。MS(m/z):435.3(M+H)。

实施例B180：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物180”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.78和Int.15合成化合物180(20mg，68％)。MS(m/z):489.2(M+H)。

实施例B181：(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-3-苯基丁酰胺(“化合物181”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.78和Int.62合成化合物181(35mg，73％)。MS(m/z):394.2(M+H)。

实施例B182：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-4-甲基-3-苯基戊酰胺(“化合物182”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.79和Int.66合成化合物182(28mg，60％)。MS(m/z):408.3(M+H)。

实施例B183：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-5-甲基-3-苯基己酰胺(“化合物183”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.79和Int.68合成化合物183(22mg，63％)。MS(m/z):422.2(M+H)。

实施例B184：(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-3-苯基丁酰胺(“化合物184”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.79和Int.62合成化合物184(706mg，67％)。MS(m/z):380.2(M+H)。

实施例B185：(3R)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙基]-3-苯基丁酰胺(“化合物185”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.79和Int.61合成化合物185(31mg，62％)。MS(m/z):380.2(M+H)。

实施例B186：(R)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-3-苯基丙酰胺(“化合物186”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.79和Int.64合成化合物186(31.6mg，45％)。MS(m/z):406.3(M+H)。

实施例B187：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物187”)的制备：

在0℃下，在氮气下，在约15min内，将氯乙酰氯(142mg，1.26mmol)在THF(2.5mL)中的溶液逐滴添加至碳酸氢钠(189mg，2.25mmol)和(S)-N-((S)-3-(4-氨基-3-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(175H)(320mg，0.9mmol)在THF(3mL)中的搅拌悬浮液中。观察到剧烈起泡，放热达到约25℃。在室温下将所得黄色悬浮液搅拌1.5h。添加碳酸钾(311mg，2.25mmol)，并且将混合物加热至回流并搅拌2h。将混合物冷却至40℃并用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化，使用10％ MeOH/DCM:DCM(0-50％)作为洗脱剂，得到呈白色固体的产物(140mg，39％)。MS(m/z):396.2。

实施例B188：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-3-(嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺(“化合物188”)的制备：

如实施例B179中所述，从Int.79和Int.72合成化合物188(13.1mg，25％)。MS(m/z):476.2(M+H)。

实施例B189：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)丙基)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物189”)的制备：

向酸(Int.72，20.7mg，0.0802mmol)和DIEA(20.9uL，0.120mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中一次性添加TSTU(24.1mg，0.0802mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中添加胺(Int.79，18.7mg，0.0802mmol)，继续再搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)以及饱和NaHCO₃、水和盐水稀释。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且在旋转蒸发仪上浓缩。将粗物质在硅胶柱(0-10％ MeOH/DCM，含1％ NH₄OH)上纯化以产生标题化合物(21.5mg，57)。MS(m/z):474.3。

实施例B190：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物190”)的制备：

步骤1：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺(190A)的制备。在室温下，向酸(Int.4D，49.0mg，0.190mmol)和DIEA(49.7uL，0.286mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加TSTU(57.2mg，0.190mmol)。在室温下将混合物搅拌40分钟。将所得溶液注射至(Int 84，70.7mg，0.190mmol)的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且在旋转蒸发仪上浓缩。将粗物质在12g硅胶柱(0-10％ MeOH/DCM，含1％NH₄OH)上纯化以提供标题化合物(38mg，33％)。MS(m/z):612.2(M+H)。

步骤2：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺(化合物190)的制备：在70℃下，将化合物190A(36.0mg，0.0588mmol)在MeOH(2mL)中用K₂CO₃(mg，mmol)处理40分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，浓缩至干燥。将粗物质溶解在DMF(1mL)/含0.1％ TFA的H2O(0.5mL)/含0.1％ TFA的ACN(0.5mL)中，过滤，在C18柱(含0.1％ TFA的0-100％ ACN/含0.1％ TFA的水)上纯化。将纯级分合并，浓缩，通过饱和NaHCO₃(水溶液)调整pH约9，用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩以提供标题化合物(16mg，59％)。MS(m/z):459.2(M+H)。

实施例B191：(R)-N-((S)-3-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物191”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.82和Int.69合成化合物191。MS(m/z):494.2(M+H)。

实施例B192：(R)-N-((S)-3-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物192”)的制备：

如实施例B190中所述，从由Int.82和Int.15合成的192A(59.7mg，68％)合成化合物192(25.8mg，39％)。MS(m/z):494.2(M+H)。

实施例B193：(R)-N-((S)-3-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物193”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.82和Int.61合成化合物193(29.5mg，43％)。MS(m/z):399.2(M+H)。

实施例B194：(S)-N-((S)-3-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物194”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.82和Int.62合成化合物194(23.5mg，34％)。MS(m/z):399.2(M+H)。

实施例B195：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物195”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.92和Int.15合成化合物195。MS(m/z):478.2(M+H)。

实施例B196：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物196”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.81和Int.59合成化合物196。MS(m/z):474.3(M+H)。

实施例B197：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物197”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.81和Int.15合成化合物197。MS(m/z):474.3(M+H)。

实施例B198：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物198”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.81和Int.62合成化合物198。MS(m/z):379.3(M+H)。

实施例B199：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(1-甲基环丙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物199”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.81和Int.77合成化合物199。MS(m/z):420.3(M+H)。

实施例B200：(R)-N-((S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物200”)的制备：

将(R)-N-((S)-2-(苯甲基(甲基)氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(200A，120mg，0.224mmol)与氢氧化钯(II)(100mg)混合，然后添加乙醇(5ml)。将烧瓶抽空，然后用氢气(球囊)填充。在氢气球囊下将反应搅拌，持续接下来的18h。TLC和LCMS指示产物的形成。将溶液经压紧的硅藻土过滤以去除钯并将滤液浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM于1％氢氧化铵中)来纯化以产生标题化合物(55mg，53％)。MS(m/z):446.2(M+H)。

实施例B201：(R)-N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺二盐酸盐(“化合物201”)的制备：

将((S)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-((R)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(201A，125mg，0.23mmol)溶于1,4-二噁烷(3ml)中，然后向其中逐滴添加氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(2ml，4M溶液)。在室温下将悬浮液搅拌18h。TLC和LCMS指示反应完成。将溶液部分地浓缩，然后添加MTBE。通过过滤收集沉淀的固体。然后将固体真空干燥以产生呈二盐酸盐形式的标题化合物(110mg，75％)。MS(m/z):432.2(M+H)。

实施例B202：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物202”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.89合成化合物202。MS(m/z):474.2(M+H)。

实施例B203：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物203”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.90合成化合物203。MS(m/z):474.3(M+H)。

实施例B204：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(1-甲基环丙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物204”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.77合成化合物204。MS(m/z):406.3(M+H)。

实施例B205：(R)-3-(5-氯吡啶-3-基)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物205”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.103合成化合物205。MS(m/z):494.2(M+H)。

实施例B206：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)戊酰胺(“化合物206”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.50合成化合物206。MS(m/z):394.2(M+H)。

实施例B207：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物207”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.91合成化合物207。MS(m/z):392.1(M+H)。

实施例B208：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物208”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.93合成化合物208。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B209：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物209”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.59合成化合物209。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B210：(3S)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基]-3-(吡啶-4-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙烯酰胺(“化合物210”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.12合成化合物210。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B211：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物211”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.10合成化合物211。MS(m/z):474.3(M+H)。

实施例B212：(R)-4-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)丁酰胺(“化合物212”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.49合成化合物212。MS(m/z):406.2(M+H)。

实施例B213：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物213”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.15合成化合物213。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B214：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-5-甲基-3-苯基己酰胺(“化合物214”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.68合成化合物214。MS(m/z):407.3(M+H)。

实施例B215：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(3-氟苯基)丁酰胺(“化合物215”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.71合成化合物215。MS(m/z):383.2(M+H)。

实施例B216：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-2-基)丁酰胺(“化合物216”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.132合成化合物216。MS(m/z):366.3(M+H)。

实施例B217：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(对甲苯基)丁酰胺(“化合物217”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84合成化合物217。MS(m/z):379.2(M+H)。

实施例B218：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(4-氟苯基)丁酰胺(“化合物218”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84合成化合物218。MS(m/z):383.2(M+H)。

实施例B219：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-4-甲基-3-苯基戊酰胺(“化合物219”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.66合成化合物219。MS(m/z):393.3(M+H)。

实施例B220：(S)-3-(4-氯苯基)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)丁酰胺(“化合物220”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.125合成化合物220。MS(m/z):399.2(M+H)。

实施例B221：(S)-N-(2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺(“化合物221”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84合成化合物221。MS(m/z):379.4(M+H)。

实施例B222：(S)-N-((S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物222”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.85和Int.62合成化合物222。MS(m/z):391.2(M+H)。

实施例B223：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-苯基己-5-烯酰胺(“化合物223”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.127合成化合物223。MS(m/z):405.3(M+H)。

实施例B224：(S)-N-((S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(哌啶-1-基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物224”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.86和Int.62合成化合物224。MS(m/z):405.2(M+H)。

实施例B225：(S)-N-((S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(异丙基(甲基)氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物225”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.87和Int.62合成化合物225。MS(m/z):393.2(M+H)。

实施例B226：(3R)-3-环丙基-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基]-3-苯基丙酰胺(“化合物226”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.64合成化合物226。MS(m/z):391.3(M+H)。

实施例B227：(3S)-3-环丙基-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基]-3-苯基丙酰胺(“化合物227”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.63合成化合物227。MS(m/z):391.3(M+H)。

实施例B228：(3R)-N-[(2S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基]-3-苯基丁酰胺(“化合物228”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.61合成化合物228。MS(m/z):365.2(M+H)。

实施例B229：(3R)-N-((2S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丁基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物229”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.18合成化合物229。MS(m/z):489.3(M+H)。

实施例B230：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(7-氟-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物230”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.18合成化合物230。MS(m/z):478.2(M+H)。

实施例B231：双(三氟乙酸)(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物231”)的制备：

向(R)-N-((S)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺盐酸盐(78.0mg，146μmol)在8:2CH₃CN:水(1mL)中的溶液中添加NaBH₃(CN)(27.5mg，3当量，437μmol)，然后添加37％w/w甲醛(47.3mg，4当量，583μmol)。LCMS显示完全转化。添加饱和NaHCO₃(2mL)。真空去除乙腈。向残余物中添加更多的饱和NaHCO₃(额外10mL)以达到pH 6-7，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH)来纯化，然后通过反相制备型HPLC再次纯化。将纯级分浓缩至干燥以产生呈二TFA盐形式的标题化合物(27.5mg，25％)。MS(m/z):474.2(M+H)。

实施例B232：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-6-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物232”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.80和Int.15合成化合物232。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B233：(R)-N-((S)-3-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物233”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.83和Int.9合成化合物233。MS(m/z):509.2(M+H)。

实施例B234：(R)-N-((S)-3-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物234”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.83和Int.59合成化合物234。MS(m/z):494.2(M+H)。

实施例B235：(R)-N-((S)-3-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物235”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.83和Int.15合成化合物235。MS(m/z):494.2(M+H)。

实施例B236：(S)-N-((S)-3-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物236”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.83和Int.62合成化合物236。MS(m/z):399.2(M+H)。

实施例B237：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(1H-吲唑-5-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物237”)的制备：

如实施例B190中所述，从Int.84和Int.29合成化合物237。MS(m/z):460.2(M+H)。

实施例B238：(R)-N-((S)-3-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物238”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.134和Int.15合成化合物238(15mg，72％)。MS(m/z):472.2(M+H)。

实施例B239：(S)-3-环丙基-N-((S)-3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(“化合物239”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.135和Int.143合成化合物239(24mg，68％)。MS(m/z):404.2(M+H)。

实施例B240：(S)-N-((S)-3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物240”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.135和Int.62合成化合物240(8mg，42％)。MS(m/z):377.2(M+H)。

实施例B241：(S)-4-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)丁酰胺(“化合物241”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.149合成化合物241(78mg，82％)。MS(m/z):410.3(M+H)。

实施例B242：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物242”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.15合成化合物242(32mg，63％)。MS(m/z):464.2(M+H)。

实施例B243：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物243”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.29合成化合物243(72mg，66％)。MS(m/z):464.2(M+H)。

实施例B244：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物244”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.25合成化合物244(9mg，62％)。MS(m/z):494.2(M+H)。

实施例B245：(R)-3-(5-氯吡啶-3-基)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物245”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.103合成化合物245(35mg，57％)。MS(m/z):498.2(M+H)。

实施例B246：3-(5-氯嘧啶-2-基)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物246”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.101合成化合物246(31mg，71％)。MS(m/z):499.2(M+H)。

实施例B247：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物247”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.26合成化合物247(20mg，58％)。MS(m/z):482.2(M+H)。

实施例B248：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(“化合物248”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.7合成化合物248(11mg，78％)。MS(m/z):369.1(M+H)。

实施例B249：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物249”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.22合成化合物249(25mg，65％)。MS(m/z):532.1(M+H)。

实施例B250：(S)-3-(4-氯苯基)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)丁酰胺(“化合物250”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.125合成化合物250(40mg，78％)。MS(m/z):403.2(M+H)。

实施例B251：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-苯基丙酰胺(“化合物251”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.63合成化合物251(560mg，75％)。MS(m/z):395.3(M+H)。

实施例B252：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)戊酰胺(“化合物252”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.146合成化合物252(120mg，78％)。MS(m/z):404.2(M+H)。

实施例B253：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酰胺(“化合物253”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.147合成化合物253(43mg，59％)。MS(m/z):416.2(M+H)。

实施例B254：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酰胺(“化合物254”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.148合成化合物254(39mg，60％)。MS(m/z):416.2(M+H)。

实施例B255：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物255”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.137和Int.15合成化合物255(15mg，78％)。MS(m/z):505.2(M+H)。

实施例B256：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)丙基)-3-(1-甲基环丙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物256”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.137和Int.77合成化合物256(12mg，89％)。MS(m/z):450.2(M+H)。

实施例B257：(R)-N-((S)-3-(2-氯-3-氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物257”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.138和Int.15合成化合物257(50mg，55％)。MS(m/z):488.2(M+H)。

实施例B258：(S)-N-((S)-3-(2-氯-3-氟-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-环丙基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(“化合物258”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.138和Int.145合成化合物258(11mg，69％)。MS(m/z):420.2(M+H)。

实施例B259：(R)-N-((S)-3-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物259”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.139和Int.15合成化合物259(53mg，58％)。MS(m/z):502.2(M+H)。

实施例B260：(S)-N-((S)-3-(2-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-4-环丙基-3-(吡啶-4-基)丁酰胺(“化合物260”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.140和Int.149合成化合物260(35mg，47％)。MS(m/z):416.2(M+H)。

实施例B261：(R)-N-((S)-3-(2-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物261”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.140和Int.59合成化合物261(12mg，35％)。MS(m/z):470.1(M+H)。

实施例B262：(R)-N-((S)-3-(2-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物262”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.140和Int.15合成化合物262(14mg，62％)。MS(m/z):470.2(M+H)。

实施例B263：(S)-N-((S)-3-(2-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-环丙基-3-苯基丙酰胺(“化合物263”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.140和Int.63合成化合物263(298mg，81％)。MS(m/z):401.2(M+H)。

实施例B264：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(噻唑-5-基)丙酰胺(“化合物264”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.150合成化合物264(54mg，66％)。MS(m/z):388.2(M+H)。

实施例B265：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(呋喃-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物265”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.36合成化合物265(45mg，64％)。MS(m/z):439.2(M+H)。

实施例B266：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物266”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.152合成化合物266(35mg，79％)。MS(m/z):453.2(M+H)。

实施例B267：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物267”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.2和Int.152合成化合物267(91.7mg，81％)。MS(m/z):484.2(M+H)。

实施例B268：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物268”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.40合成化合物268(26mg，77％)。MS(m/z):456.2(M+H)。

实施例B269：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物269”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.15合成化合物269(20mg，57％)。MS(m/z):450.3(M+H)。

实施例B270：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物270”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.12合成化合物270(25mg，59％)。MS(m/z):450.3(M+H)。

实施例B271：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物271”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.72合成化合物271(46mg，87％)。MS(m/z):451.2(M+H)。

实施例B272：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物272”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.28合成化合物272(14mg，67％)。MS(m/z):450.2(M+H)。

实施例B273：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物273”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.25合成化合物273(20mg，67％)。MS(m/z):480.2(M+H)。

实施例B274：3-(5-氯嘧啶-2-基)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物274”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.141和Int.101合成化合物274(35mg，72％)。MS(m/z):485.2(M+H)。

实施例B275：乙酸2-氯-4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-苯基丁酰胺基)丙基)苯酯(“化合物275”)的制备：

通过使化合物288的酚与乙酸酐和吡啶在二氯甲烷中反应来合成化合物275(500mg，92％)。MS(m/z):417.2(M+H)。

实施例B276：(S)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)戊酰胺(“化合物276”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.50合成化合物276(15mg，68％)。MS(m/z):404.2(M+H)。

实施例B277：(S)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-环丙基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(“化合物277”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.145合成化合物277(16mg，78％)。MS(m/z):402.1(M+H)。

实施例B278：(R)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物278”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.59合成化合物278(28mg，56％)。MS(m/z):470.1(M+H)。

实施例B279：(R)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-4-环丙基-3-(吡啶-3-基)丁酰胺(“化合物279”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.49合成化合物279(27mg，70％)。MS(m/z):416.2(M+H)。

实施例B280：N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-环丙基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺(“化合物280”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.18(外消旋)合成化合物280(19mg，62％)。MS(m/z):417.1(M+H)。

实施例B281：(S)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-环丙基-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物281”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.91合成化合物281(10mg，52％)。MS(m/z):402.1(M+H)。

实施例B282：(R)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-4-环丙基-3-(嘧啶-5-基)丁酰胺(“化合物282”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.48合成化合物282(19mg，76％)。MS(m/z):417.2(M+H)。

实施例B283：(R)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物283”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.9合成化合物283(22mg，67％)。MS(m/z):485.2(M+H)。

实施例B284：N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物284”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.12合成化合物284(18mg，67％)。MS(m/z):470.2(M+H)。

实施例B285：N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物285”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.72合成化合物285(18mg，72％)。MS(m/z):471.1(M+H)。

实施例B286：(S)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-4-环丙基-3-(吡啶-3-基)丁酰胺(“化合物286”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.149合成化合物286(20mg，72％)。MS(m/z):416.2(M+H)。

实施例B287：N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物287”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.106合成化合物287(28mg，73％)。MS(m/z):470.2(M+H)。

实施例B288：(S)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物288”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.62合成化合物288(480mg，82％)。MS(m/z):375.2(M+H)。

实施例B289：(R)-N-((S)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物289”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.61合成化合物289(52mg，63％)。MS(m/z):375.2(M+H)。

实施例B290：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物290”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.142和Int.15合成化合物290(40mg，73％)。MS(m/z):454.2(M+H)。

实施例B291：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物291”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.106合成化合物291(34mg，72％)。MS(m/z):436.2(M+H)。

实施例B292：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(噻唑-5-基)丙酰胺(“化合物292”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.150合成化合物292(35mg，70％)。MS(m/z):374.3(M+H)。

实施例B293：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物293”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.38合成化合物293(18mg，75％)。MS(m/z):455.2(M+H)。

实施例B294：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(噻吩-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物294”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.39合成化合物294(28mg，70％)。MS(m/z):441.2(M+H)。

实施例B295：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物295”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.6合成化合物295(27mg，49％)。MS(m/z):456.1(M+H)。

实施例B296：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(噻唑-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物296”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.40合成化合物296(34mg，72％)。MS(m/z):442.1(M+H)。

实施例B297：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-5-甲基-3-(吡啶-3-基)己酰胺(“化合物297”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.45合成化合物297(28mg，73％)。MS(m/z):384.3(M+H)。

实施例B298：(S)-4-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-4-基)丁酰胺(“化合物298”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.150合成化合物298(28mg，73％)。MS(m/z):382.2(M+H)。

实施例B299：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物299”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.89合成化合物299(30mg，63％)。MS(m/z):450.2(M+H)。

实施例B300：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物300”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.90合成化合物300(28mg，73％)。MS(m/z):450.2(M+H)。

实施例B301：(R)-N-((S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物301”)的制备：

步骤1：(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-羟基丙酸(301A)的制备。在室温下，向丙酮/H₂O(2:1，150mL)的搅拌混合物中分数份添加(S)-2-氨基-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)丙酸(13g，47.91mmol)。在添加完成之后，在0℃下搅拌混合物，然后逐滴添加NaNO₂(9.92g，143.75mmol，3当量)在H₂O(20mL)中的溶液。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌16h，用EtOAc(3×)萃取。将萃取物经MgSO₄干燥，浓缩至干燥，用甲苯研磨。通过过滤收集沉淀的固体，干燥以产生301A(7.5g，57％)。MS(m/z):295.1(M+Na)。

步骤2：(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-羟基丙酸甲酯(301B)的制备。向(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-羟基丙酸(7.5g，27.55mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加1mL浓H₂SO₄。然后将反应混合物加热至回流，持续3h，冷却至室温，浓缩至干燥以产生301B(8.05g，100％)。MS(m/z):309.1(M+Na)。

步骤3：(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸甲酯(301C)的制备。在室温下，向(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-羟基丙酸甲酯(8.05g，28.11mmol)和咪唑(2.30g，33.73mmol，1.2当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBS-Cl(5.08g，33.73mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。添加H₂O，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(0-20％ EtOAc/己烷)来纯化以产生301C(10.1g，89％)。MS(m/z):423.2(M+Na)。

步骤4：(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(301D)的制备。向(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸甲酯(10.1g，25.21mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiBH₄的THF溶液(4M，9.5mL，37.81mmol，1.5当量)。继续搅拌3h，在冰浴中冷却，并且缓慢地用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，然后用H₂O稀释，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩以产生301D(9.1g，94％)。MS(m/z):395.2(M+Na)。

步骤5：(S)-2-(3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(301E)的制备。在0℃下，向邻苯二甲酰亚胺(4.31g，29.31mmol，1.2当量)、Ph₃P(7.7g，29.31mmol，1.2当量)和(S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(9.1g，24.42mmol，1当量)在THF(100mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DIAD(5.9g，29.31mmol，1.2当量)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌16h。然后将混合物浓缩至干燥并通过快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)来纯化以产生301E(5.15g，42％)。MS(m/z):502.2(M+H)。

步骤6：(S)-2-(3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(301F)的制备。在室温下，向(S)-2-(3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.5g，4.99mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M于THF中，7.5mL，7.48mmol，1.5当量)。在室温下继续搅拌2h，添加H₂O，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-50％ EtOAc/DCM)来纯化以产生301F(1.64，85％)。MS(m/z):388.1(M+H)。

步骤7：(S)-2-(3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-甲氧基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(301G)的制备。向2-[(2S)-3-[4-(苯甲基氧基)苯基]-2-羟基丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(713mg，1.84mmol)和氧化银(2.15g，5当量，9.20mmol)在MeCN(7mL)中的搅拌混合物中添加碘代甲烷(573μL，5当量，9.20mmol)。然后在室温下将混合物搅拌72h。通过硅藻土垫去除固体。将滤液浓缩至干燥并通过快速色谱法(0-20％EtOAc/DCM)来纯化以产生301G(320mg，43％)。MS(m/z):402.2(M+H)。

步骤8：(2S)-3-[4-(苯甲基氧基)苯基]-2-甲氧基丙-1-胺(301H)的制备。向2-[(2S)-3-[4-(苯甲基氧基)苯基]-2-甲氧基丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(320mg，797μmol)在EtOH(6mL)中的搅拌溶液中添加肼(255mg，5当量，3.99mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌2h，冷却至室温，将固体滤出。将固体用EtOAc冲洗。将滤液浓缩至干燥，然后通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM于1％ NH₄OH中)来纯化以产生301H(179mg，82％)。

步骤9：(R)-N-((S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-甲氧基丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(301I)的制备。在室温下，将(2S)-3-[4-(苯甲基氧基)苯基]-2-甲氧基丙-1-胺(45.0mg，166μmol)、(3S)-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(43.0mg，166μmol)、HOBT(11.2mg，0.5当量，82.9μmol)、EDC HCl(38.1mg，1.2当量，199μmol)和DIEA(44.0μL，1.5当量，249μmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌16h。添加H₂O，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩至干燥以产生301I(73.0mg，85％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(m/z):513.2(M+H)。

步骤10：(R)-N-((S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(化合物301)的制备。在室温下，在10％钯(30.3mg，0.2当量，28.5μmol)下，将(3S)-N-[(2S)-3-[4-(苯甲基氧基)苯基]-2-甲氧基丙基]-3-(吡啶-3-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰胺(73.0mg，142μmol)在EtOH(5mL)中的溶液氢化16h。通过硅藻土垫去除催化剂，小心地用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥，并且通过快速色谱法(0-10％MeOH/DCM)来纯化以产生化合物301(39.0mg，64％)。MS(m/z):423.2(M+H)。

实施例B302：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物302”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.302合成化合物302(39mg，79％)。MS(m/z):450.3(M+H)。

实施例B303：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(1-甲基环丙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物303”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.77合成化合物303(25mg，53％)。MS(m/z):382.2(M+H)。

实施例B304：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)戊酰胺(“化合物304”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.50合成化合物304(39mg，79％)。MS(m/z):370.2(M+H)。

实施例B305：N-((S)-2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物305”)的制备：

步骤1：(S)-1-氨基-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)丙-2-醇(305A)的制备。如实施例B310步骤8中所述，从Int.301F合成305A(175mg，80％)。MS(m/z):258.1(M+H)。

步骤2：N-((S)-3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-2-羟基丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺(305B)的制备。如实施例B9中所述，从Int.305A和Int.12合成305B(275mg，81％)。MS(m/z):499.2(M+H)。

步骤3：N-((S)-2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺(化合物305)的制备。在室温下，在10％钯(20.8mg，0.2当量，19.6μmol)下，将305B(48.8mg，97.9μmol)在EtOH(5mL)中的溶液氢化16h。将催化剂通过硅藻土垫滤出，用EtOH洗涤。将滤液浓缩至干燥，通过快速色谱法(4％ MeOH/DCM)来纯化以产生化合物305(28.1mg，70％)。MS(m/z):409.2(M+H)。

实施例B306：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物306”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.15合成化合物306(292mg，73％)。MS(m/z):436.2(M+H)。

实施例B307：(R)-4-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(嘧啶-5-基)丁酰胺(“化合物307”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.48合成化合物307(292mg，73％)。MS(m/z):383.2(M+H)。

实施例B308：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物308”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.91合成化合物308(292mg，73％)。MS(m/z):368.2(M+H)。

实施例B309：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物309”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.12合成化合物309(34mg，74％)。MS(m/z):436.2(M+H)。

实施例B310：(R)-4-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)丁酰胺(“化合物310”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.49合成化合物310(12mg，50％)。MS(m/z):382.2(M+H)。

实施例B311：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰胺(“化合物311”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.18合成化合物311(34mg，59％)。MS(m/z):383.3(M+H)。

实施例B312：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物312”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.9合成化合物312(12.1mg，26％)。MS(m/z):451.3(M+H)。

实施例B313：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(嘧啶-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物313”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.72合成化合物313(34mg，59％)。MS(m/z):437.2(M+H)。

实施例B314：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物314”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.22合成化合物314(17.5mg，37％)。MS(m/z):504.2(M+H)。

实施例B315：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(“化合物315”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.27合成化合物315(9mg，28％)。MS(m/z):470.2(M+H)。

实施例B316：N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物316”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.28合成化合物316(22mg，43％)。MS(m/z):464.2(M+H)。

实施例B317：(S)-N-(2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺(“化合物317”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133合成化合物317(39mg，69％)。MS(m/z):355.4(M+H)。

实施例B318：(R)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-苯基丙酰胺(“化合物318”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.64合成化合物318(678mg，80％)。MS(m/z):367.2(M+H)。

实施例B319：(S)-3-环丙基-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-苯基丙酰胺(“化合物319”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.63合成化合物319(510mg，75％)。MS(m/z):367.5(M+H)。

实施例B320：(R)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物320”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.61合成化合物320(39mg，70％)。MS(m/z):341.2(M+H)。

实施例B321：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-苯基丁酰胺(“化合物321”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.133和Int.62合成化合物321(104mg，69％)。MS(m/z):341.2(M+H)。

实施例B322：(S)-N-((S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-(5-甲基噻吩-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物322”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.136和Int.37合成化合物322(22mg，46％)。MS(m/z):455.1(M+H)。

实施例B323：(S)-N-(((S)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)-4,4-二甲基-3-苯基戊酰胺(“化合物323”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.144和Int.70合成化合物323(22mg，49％)。MS(m/z):381.2(M+H)。

实施例B324：(S)-N-(((S)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)-3-苯基丁酰胺(“化合物324”)的制备：

如实施例B9中所述，从Int.144和Int.62合成化合物324。MS(m/z):339.2(M+H)。

实施例B325：(S)-N-((S)-3-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(“化合物325”)的制备：

步骤1：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)苯甲酰胺(325A)的制备。向酸(Int.43，118mg，423mmol)、胺(Int.73，98.2mg，444mmol)和HATU(177mg，465mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(88.3mL)。在10分钟之后，将反应用水淬灭。将水溶液用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩，并且通过硅胶柱(0-20％MeOH/DCM，含1％ NH₄OH)来纯化以产生325A(193mg，94％)。MS(m/z):483.2M+H)。

步骤2：4-((S)-2-(二甲基氨基)-3-((S)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺基)丙基)-N-((E)-(二甲基氨基)亚甲基)苯甲酰胺(325B)的制备。在85℃下，将325A(193mg，400mmol)在(二甲氧基甲基)二甲胺(1.07mL，20当量，8.00mmol)中的溶液加热2h。将反应混合物冷却，浓缩至干燥，并且直接用于步骤。

步骤3：(S)-N-((S)-3-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烯酰胺(化合物325)的制备。在室温下，向325B(215mg，395μmol)在乙酸(5.90mL)中的搅拌溶液中添加肼(95.3μL，5当量，2.00mmol)。继续搅拌2h，用H₂O稀释，用饱和NaHCO₃水溶液调整pH＝4-5，用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，浓缩，并且通过快速色谱法(0-20％含有1％ NH₄OH的MeOH/DCM)来纯化以产生化合物325(150mg，74％)。MS(m/z):507.1(M+H)。

实施例B326：(3R)-N-[(2S)-3-[2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-2-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-3-苯基己酰胺(“化合物326”)的制备：

步骤1：(3R)-N-[(2S)-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-3-苯基己酰胺(326A)的制备。向Int.67(159mg，772mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(232mg，772mmol)。在搅拌30分钟之后，添加DIEA(202mL，1.16mmol)和[(2S)-1-氨基-3-(4-溴-2-氯苯基)丙烷-2-基]二甲胺(225mg，772mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌1h。添加H₂O，用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM)来纯化以产生326A(346mg，93％)。MS(m/z):479.3(M+H)。

步骤2：(3R)-N-[(2S)-3-[2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-2-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-3-苯基己酰胺(化合物326)的制备。将326A(83mg，0.173mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(53.7mg，0.277mmol)、Cs₂CO₃(197mg，0.606mmol)、Pd(dppf)Cl₂(6.33mg，0.00865mmol)、对二噁烷(2mL)/水(0.2mL)用氮气吹扫，在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩。将粗物质在24g硅胶柱上纯化，用含1％NH₄OH的0-10％MeOH/DCM洗脱以提供化合物326(14mg，17％)。MS(m/z):467.3(M+H)。

生物测定

MOR cAMP激动剂和拮抗剂测定：

将来自Cisbio的CHO Tag-lite人mOR稳定细胞系(NCBI登录号：NM_000914.3，Bedford，MA)接种并使其在具有10％ FBS、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM Hepes和1mg/ml遗传霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA)的Ham F-12中生长至约80％汇合。然后使用accutase(Corning,Corning,NY)收集细胞，在1300RPM下离心5min，并且于由HTRF cAMP Gi试剂盒用品、水和0.5mM IBMX组成的5×稀释的刺激缓冲液(Cisbio,Bedford,MA)中以5000个细胞/5μL/孔铺于白色HTRF低容量384孔板(Cisbio,Bedford,MA)中。然后在37℃下在5％CO₂中将板温育10分钟。对于激动剂测定，添加毛喉素(forskolin)以达到4μM的最终浓度。对于拮抗剂测定，添加毛喉素(4μM)和EC₉₀最终浓度的DAMGO。将测试化合物溶解在DMSO和水中，然后连续稀释至工作浓度，使得DMSO的浓度小于0.1％。以2.5μL/孔添加稀释的测试化合物，并且在37℃和5％ CO₂下将板温育15分钟，然后在室温下温育15分钟。然后添加5μl/孔的cAMP Eu穴状化合物和5μl/孔的抗cAMP-d2(两者均在溶解缓冲液中1:20稀释)，并且在室温下将板温育1小时。在温育之后，在Synergy Neo2多模式酶标仪(Biotek,Winooski,VT)中对板进行读取。酶标仪设置设定为时间分辨的荧光，在330nm下激发以及在620nm和665nm下发射。对发射荧光进行归一化(665/620nm信号×1000)。对于激动剂测定，使用最大DAMGO响应对数据进行归一化。一式三份进行测量，并且使用非线性回归拟合剂量响应。测试化合物的mOR拮抗剂活性记录在下表1中。关于mOR拮抗剂活性，“+++”表示IC₅₀小于或等于300nM；“++”表示IC₅₀大于300nM但小于3,000nM；并且“+”表示IC₅₀大于或等于3,000nM。

DOR cAMP激动剂和拮抗剂测定：

使用来自Cisbio的CHO Tag-lite人dOR稳定细胞系(NCBI登录号：NM_000911.3，Bedford,MA)，以与以上对于mOR测定所述类似的方式进行dOR cAMP激动剂和拮抗剂测定。测试化合物的dOR激动剂活性记录在下表1中。关于dOR激动剂活性，“+++”表示EC₅₀小于或等于300nM；“++”表示EC₅₀大于300nM但小于3,000nM；并且“+”表示EC₅₀大于或等于3,000nM。

KORβ-抑制蛋白激动剂和拮抗剂测定：

使用来自Invitrogen，并且从ThermoFisher购买的Tango^TM OPRK1-bla U2OS细胞(目录号K1576)进行KORβ-抑制蛋白激动剂和拮抗剂测定。根据制造商建议的说明使用细胞。测试化合物的kOR拮抗剂活性记录在下表1中。关于kOR拮抗剂活性，“+++”表示IC₅₀小于或等于300nM；“++”表示IC₅₀大于300nM但小于3,000nM；并且“+”表示IC₅₀大于或等于3,000nM。

表1

Claims (55)

1.一种具有式(I)的结构的化合物：

其中：

R¹选自C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁷取代；

R²选自C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代；

R³是-X-R^3a、C₂-C₈烷基、C₂-C₈卤代烷基或C₂-C₈烯基；

X是键或C_1-6亚烷基；

R^3a是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁹取代的C_3-8环烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；或R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基环；

每个R⁷独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-N(R¹²)C(O)OR¹³、-N(R¹²)S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(O)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-S(O)₂N(R¹⁰)(R¹¹)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁶)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁶)S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-OC(O)R¹⁷、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-C(O)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷和-S(O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)；或两个R⁷组合以形成任选地被氧代取代的杂环烷基环；或R⁷和R⁶组合以形成杂环烷基环；

每个R⁸和每个R⁹各自独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-N(R¹²)C(O)OR¹³、-N(R¹²)S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(O)C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-S(O)₂N(R¹⁰)(R¹¹)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-N(R¹⁶)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁶)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁶)S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-OC(O)R¹⁷、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-C(O)C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷和-S(O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)；

每个R¹⁰独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹¹独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹²独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹³独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹⁴独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

每个R¹⁵独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

每个R¹⁶独立地选自氢、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；并且

每个R¹⁷独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Ia)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Ib)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Ic)的结构：

其中n是0、1、2、3或4。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Id)的结构：

其中n是0、1、2或3。

6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Ie)的结构：

其中n是0、1、2或3。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(If)的结构：

其中n是0、1、2或3。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Ig)的结构：

其中n是0、1、2或3。

9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(Ih)的结构：

其中n是0、1、2或3。

10.如权利要求2或权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。

11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹是氢。

12.如权利要求2-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。

13.如权利要求2-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1。

14.如权利要求2-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是0。

15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰和-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)。

16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R¹⁰独立地选自氢和C_1-6烷基。

17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁷独立地选自卤素和C_1-6烷基。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-X-R^3a。

19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是键。

20.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C_1-6亚烷基。

21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CH₂-。

22.如权利要求18-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是任选地被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。

23.如权利要求18-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。

24.如权利要求18-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个、两个或三个R⁹取代的C_3-8环烷基。

25.如权利要求18-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁹独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

26.如权利要求18-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被一个R⁹取代的环丙基。

27.如权利要求18-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被C_1-6卤代烷基取代的环丙基。

28.如权利要求18-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是被-CF₃取代的环丙基。

29.如权利要求18-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是未被取代的C_3-8环烷基。

30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^3a是未被取代的环丙基。

31.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈烷基。

32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂CH₂CH₃。

33.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈烯基。

34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是-CH₂CH₂CH＝CH。

35.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C₂-C₈卤代烷基。

36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的C_6-10芳基。

37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的苯基。

38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是被一个、两个或三个R⁸取代的苯基。

39.如权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁸取代的C_1-9杂芳基。

40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是被一个、两个或三个R⁸取代的C_1-9杂芳基。

41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其中吡啶基、嘧啶基和噻唑基被一个、两个或三个R⁸取代。

42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R⁸独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-OR¹⁰。

43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R¹⁰是C_1-6烷基。

44.如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的苯基。

45.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的C_1-9杂芳基。

46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是未被取代的吡啶基、未被取代的嘧啶基或未被取代的噻唑基。

47.如权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基。

48.如权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵选自氢和C₁-C₆烷基。

49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶选自氢和C₁-C₆烷基。

50.如权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶是C₁-C₆烷基。

51.如权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶组合以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基环。

52.如权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴是氢。

53.一种选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

54.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

55.一种治疗有需要的对象的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自神经精神病症、抑郁、强迫症、酒精成瘾、赌博成瘾、疼痛、阿片样物质用药过量、阿片样物质使用障碍和成瘾，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。