CN117425506A - 粘接剂、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料、密封胶和喷雾套装 - Google Patents

粘接剂、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料、密封胶和喷雾套装 Download PDF

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CN117425506A CN202280035674.8A CN202280035674A CN117425506A CN 117425506 A CN117425506 A CN 117425506A CN 202280035674 A CN202280035674 A CN 202280035674A CN 117425506 A CN117425506 A CN 117425506A
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Abstract

本发明的粘接剂含有包含明胶衍生物和环糊精的第1剂、以及包含上述明胶衍生物的交联剂的第2剂，上述明胶衍生物是疏水性基团通过亚氨基键合于明胶而成的，且由式1：GltnNH‑R1表示，固化物在生理盐水中不易溶胀。需要说明的是，式1中，Gltn表示上述明胶的残基，R1表示上述疏水性基团，NH表示与上述残基和上述疏水性基团键合的上述亚氨基。

Description

粘接剂、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料、密封胶和喷雾 套装
技术领域
本发明涉及粘接剂、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料、密封胶和喷雾套装。
背景技术
使用了向明胶中导入疏水性基团而得到的明胶衍生物的组织粘接剂是已知的。专利文献1中，记载了“一种组织粘接剂，其是将包含来自鱼的明胶水溶液的粘接成分、和包含水溶性交联用分子水溶液的固化成分混合而涂布于组织的组织粘接剂，其特征在于，上述水溶性交联用分子的分子主链具有酰胺键或乙二醇单元或糖链，并且，具有2个以上活性酯基或酸酐或醛基”。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/112208号
发明内容
发明所要解决的课题
上述组织粘接剂具有对生物组织的优异的粘接性，还具有优异的生物相容性，因此，对今后的应用抱有很大期待。另一方面，本发明人认识到，固化物有时在生理盐水中溶胀，存在改善的空间。
通常，在应用外科用粘接剂的部位，存在丰富的渗出液和血液等，因此，存在以下情形：粘接剂(及其固化物)由于吸收该水分而溶胀时，粘接剂从应用部位例如闭合的创伤部剥离。
另外，即使未剥离，有时也会由于溶胀而在固化物与生物组织的界面处产生剪切应力，料想对生物组织的负担增大。因此，固化后的粘接剂优选不易溶胀。
因此，本发明的课题在于提供固化物不易在生理盐水中溶胀的粘接剂。另外，本发明的课题还在于提供创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料、密封胶和喷雾套装。
用于解决课题的手段
本发明人等为了达成上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过以下的构成能够达成上述课题。
[1]一种粘接剂，其含有包含明胶衍生物和环糊精的第1剂、以及包含上述明胶衍生物的交联剂的第2剂，上述明胶衍生物是疏水性基团通过亚氨基键合于明胶而成的，且由后述的式1表示。
上述粘接剂的固化物不易在生理盐水中溶胀，因此，即使在应用于生物组织后，也不易从生物组织剥离，另外，也不易在其界面处产生应力，容易减轻对应用了粘接剂的生物组织的负担。
[2]根据[1]所述的粘接剂，其中，上述第1剂中的上述疏水性基团的导入率为5.0摩尔％～80.0摩尔％。
导入率为上述数值范围内的粘接剂具有更优异的本发明的效果。
[3]根据[1]或[2]所述的粘接剂，其中，上述第1剂包含溶剂，上述第1剂中的上述明胶衍生物的浓度为0.010g/mL～0.300g/mL。
明胶衍生物的浓度为上述数值范围内的粘接剂具有更优异的本发明的效果。
[4]根据[3]所述的粘接剂，其中，上述浓度大于0.050g/mL且小于0.150g/mL。
若上述浓度大于0.050g/mL，则得到的粘接剂具有更优异的耐压强度，若小于0.150g/mL，则固化物更不易在生理盐水中溶胀，并且具有更优异的耐压强度。
[5]根据[2]所述的粘接剂，其中，上述导入率为10.0摩尔％～50.0摩尔％。
若导入率为10.0摩尔％以上，则固化物更不易在生理盐水中溶胀，并且，具有更优异的耐压强度，若为50.0摩尔％以下，则粘接剂具有更优异的耐压强度。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的粘接剂，其中，上述疏水性基团包含碳数1个～20个的直链状或支链状的烷基(“烷基A1”)。
上述疏水性基团包含烷基A1时，粘接剂具有对生物组织的更优异的粘接力，第1剂的粘度更容易降低。
[7]根据[6]所述的粘接剂，其中，后述的式1中的R1包含碳数7个～12个的直链状的烷基(以下，也称为“烷基A2”。)。
后述式1中的R1包含烷基A2时，粘接剂具有对生物组织的进一步优异的粘接力，第1剂的粘度也容易进一步降低。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的粘接剂，其中，上述环糊精为α-环糊精或其衍生物。
由于α-环糊精容易包合烷基(尤其是烷基A1和烷基A2)，因此，结果得到的第1剂的粘度更容易降低。另外，固化物更不易在生理盐水中溶胀。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的粘接剂，其中，上述第1剂中的环糊精的含量相对于疏水性基团的含量的摩尔基准的比值(也称为“Cy/HBic”。)为0.1以上。
Cy/HBic为上述数值范围内的粘接剂的第1剂中，环糊精相对于明胶衍生物所具有的疏水性基团的量容易变得充分，结果，得到的粘接剂的第1剂的粘度更容易降低，固化物更不易在生理盐水中溶胀。
[10]根据[9]所述的粘接剂，其中，上述摩尔基准的比值大于2.6，且为10以下。
Cy/HBic为上述数值范围内的粘接剂的第1剂的粘度更容易降低，适于作为喷雾用的粘接剂。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的粘接剂，其中，上述交联剂是具有至少2个活性酯基的化合物。
若交联剂的固化性基团为活性酯基，则容易在温和的条件下选择性地与伯氨基进行反应，因此，能够得到作为室温固化型的粘接剂的更优异的特性。
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的粘接剂，其中，上述明胶为冷水鱼明胶。
冷水鱼明胶在生物体温度具有优异的流动性，因此，原料明胶为冷水鱼明胶的粘接剂的粘度更容易降低。
[13]一种创伤被覆材料，其包含[1]～[12]中任一项所述的粘接剂。
[14]一种防粘连材料，其包含[1]～[12]中任一项所述的粘接剂。
[15]一种止血材料，其包含[1]～[12]中任一项所述的粘接剂。
[16]一种密封胶，其包含[1]～[12]中任一项所述的粘接剂。
[17]一种喷雾套装，其具备[1]～[12]中任一项所述的粘接剂和上述粘接剂的喷雾器。
发明效果
通过本发明，能够提供固化物不易在生理盐水中溶胀的粘接剂。另外，通过本发明，还能够提供创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料、密封胶(密封材料)、和喷雾套装。
附图说明
[图1]为本发明的实施方式涉及的喷雾套装中包含的喷雾器的构成部件的说明图。
[图2]为组装好的喷雾套装的说明图。
[图3]为说明通过喷雾套装将粘接剂向对象组织应用的方法的流程图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
以下记载的构成要件的说明有时是基于本发明的代表实施方式而作出的，但本发明不受这样的实施方式的限制。
需要说明的是，本说明书中，使用“～”表示的数值范围是指包含“～”的前后所记载的数值作为下限值和上限值的范围。
本说明书中的基团(原子组)的表述中，未记载取代和未取代的表述在不损害本发明的效果的范围内包含不具有取代基的基团(原子组)和具有取代基的基团(原子组)。例如，所谓“烷基”，不仅包含不具有取代基的烷基(未取代烷基)，还包含具有取代基的烷基(取代烷基)。这种表述在各化合物中也具有相同含义。
[粘接剂]
本发明的实施方式涉及的粘接剂含有包含明胶衍生物和环糊精的第1剂、以及包含上述明胶衍生物的交联剂的第2剂，上述明胶衍生物是疏水性基团通过亚氨基键合于明胶而成的，且由后述的式1表示。以下，对本实施方式涉及的粘接剂(以下，也称为“本粘接剂”。)中包含的成分进行详细说明。
＜第1剂＞
本实施方式涉及的第1剂包含明胶衍生物和环糊精，可以还包含溶剂。
第1剂与后述的第2剂混合，明胶衍生物通过交联剂而被交联，形成固化物的骨架。固化反应典型地是基于疏水化明胶所具有的伯氨基与第2剂所具有的交联性基团(典型地是活性酯基等)的反应。
基于这点，对于本粘接剂中的第1剂的含量与后述的第2剂的交联性基团的含量的关系而言，相对于第1剂中的1当量氨基，优选调节成第2剂中的交联性基团成为0.1当量～3.0当量，更优选调节成为0.2当量～2.0当量，进一步优选调节成为0.3当量～1.5当量，特别优选调节成为0.3当量～0.8当量。
(明胶衍生物)
作为第1剂中的明胶衍生物的含量，没有特别限制，第1剂中的明胶衍生物的浓度(明胶衍生物/溶剂，将小数点后第4位四舍五入)优选为0.010g/mL～0.300g/mL，更优选大于0.050g/mL，进一步优选为0.075g/mL以上，特别优选大于0.075g/mL，优选为0.150g/mL以下，更优选小于0.150g/mL，特别优选为0.100g/mL以下。
需要说明的是，并用2种以上明胶衍生物时，优选其合计含量为上述数值范围内。
若明胶衍生物的浓度大于0.050g/mL，则能够得到具有更优异的耐压强度的粘接剂。另外，若明胶衍生物的浓度小于0.150g/mL，则固化物更不易溶胀，能够得到具有更优异的耐压强度的粘接剂。另外，若明胶衍生物的浓度为0.075g/mL以上，则能够得到具有进一步优异的耐压强度的粘接剂。另外，若明胶衍生物的浓度为0.100g/mL以下，则固化物进一步不易溶胀，能够得到具有进一步优异的耐压强度的粘接剂。
明胶衍生物是疏水性基团通过亚氨基(即-NH-)键合于明胶而成的、由式1表示的明胶衍生物。
式1：GltnNH-R1
需要说明的是，式1中，Gltn表示明胶残基。另外，NH表示与明胶残基和疏水性基团键合的亚氨基。
式1中，R1表示疏水性基团。作为疏水性基团，没有特别限制，优选具有碳数为1个～20个的烃基的基团。
此处，所谓具有碳数为1个～20个的烃基的基团，是指碳数为1个～20个的烃基本身、和包含碳数为1个～20个的烃基和连接基团的基团等。
即，将L作为单键或2价的连接基团，将R21作为碳数为1个～20个的烃基时，疏水性基团优选为*-L-R21表示的基团。需要说明的是，*表示键合位置。
另外，作为L的2价的连接基团，可举出-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-(R表示氢原子、或1价的有机基团(优选碳数1个～20个的烃基))、亚烷基(优选碳数2个～10个的亚烷基)、亚烯基(优选碳数2个～10个的亚烯基)、和它们的组合等，其中，优选-O-、-C(O)-、和-C(O)O-。
需要说明的是，L包含碳原子时，L与R21的碳原子的合计优选为1个～20个，更优选为4个～18个，进一步优选为6个～14个，特别优选为7个～12个。
作为碳数1个～20个的烃基，例如，可举出碳数1个～20个的链状烃基、碳数3个～20个的脂环式烃基、碳数6个～14个的芳香族烃基、和它们组合而成的基团。
作为碳数1个～20个的链状烃基，例如，可举出直链状或支链状的烷基，优选直链状的烃基。
作为直链状或支链状的烷基，可举出：
碳数为1个的甲基；
碳数为2个的乙基；
碳数为3个的丙基、异丙基；
碳数为4个的丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基；
碳数为5个的戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基；
碳数为6个的己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、1,1,2-三甲基丙基；
碳数为7个的庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1,2,2-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,3,3-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基；
碳数为8个的辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、3-乙基-3-甲基戊基、1,1-二乙基丁基、2,2-二乙基丁基、1,1,2,2-四甲基丁基、1,1,3,3-四甲基丁基、2,2,3,3-四甲基丁基、1,1-二甲基-2-乙基丁基；
碳数为9个的壬基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、2,2-二甲基庚基、2,3-二甲基庚基、2,4二甲基庚基、2,6二甲基庚基、3,3二甲基庚基、3,4二甲基庚基、3,5二甲基庚基、4,4二甲基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基、2,2,3-三甲基己基、2,2,4-三甲基己基、2,2,5-三甲基己基、2,3,3-三甲基己基、2,3,4-三甲基己基、2,3,5-三甲基己基、2,4,4-三甲基己基、3,3,4-三甲基己基、2甲基-3-乙基己基、3-甲基-3-乙基己基、3-乙基-4-甲基己基、3-乙基-5-甲基己基、2,2,3,3-四甲基戊基、2,2,3,4-四甲基戊基、2,2,4,4-四甲基戊基、2,3,3,4-四甲基戊基、2,2-二甲基-3-乙基戊基、2,3-二甲基-3-乙基戊基、2,4-二甲基-3-乙基戊基、3,3-二乙基戊基；
碳数为10个的癸基、2-甲基壬基、2-乙基辛基、2-丙基庚基、和2-丁基己基；等等。
另外，除了上述以外，可举出十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、和二十烷基等。
作为碳数3个～20个的脂环式烃基，例如，可举出环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基、和降冰片基等。
作为碳数6个～14个的芳香族烃基，没有特别限制，可举出苯基、甲苯基、和萘基等。
作为将上述组合而成的基团，没有特别限制，例如，可举出苄基、苯乙基、萘基甲基、和萘基乙基等碳数6个～12个的芳烷基等。
另外，R1可以为下述式表示的基团。下述式中，*表示键合位置。
[化学式1]
式1中，直接键合于明胶的残基的氮原子(N)主要来自明胶中的赖氨酸(Lys)的ε-氨基。式1的NH结构例如在FT-IR(Fourier transforminfrared spectrometer，傅里叶变换红外光谱)光谱中能够通过3300cm-1附近的谱带检出。
从能够得到具有更优异的本发明的效果的粘接剂方面考虑，明胶衍生物优选式11表示的明胶衍生物。
式11：GltnNH-CHR2R3
上述式11中，R2表示碳数1个～19个的烃基，作为其具体例，可举出与R1的烃基中的碳数1个～19个的烃基同样的基团，优选方式也同样。
R3表示碳数1个～19个的烃基、或氢原子，优选氢原子。需要说明的是，R2和R3的碳数的合计没有特别限制，优选2个～19个，更优选3个～17个，进一步优选5个～13个，特别优选6个～11个。
作为第1剂中的疏水性基团的导入率，没有特别限制，优选5.0摩尔％～80.0摩尔％，更优选10.0摩尔％以上，更优选50.0摩尔％以下。
需要说明的是，疏水性基团的导入率是被定义为第1剂中的亚氨基的含量/(亚氨基的含量+氨基的含量)的值，是通过利用2,4,6-三硝基苯磺酸法将氨基量定量而求出的值。
需要说明的是，所谓“第1剂中的疏水性基团的导入率”，在第1剂不含明胶衍生物以外的明胶(例如，原料明胶)的情况下，与明胶衍生物中的疏水性基团的导入率含义相同。
另一方面，例如，第1剂包含明胶衍生物和后述的原料明胶的情况(换言之，是包含明胶衍生物和原料明胶的混合物的情况)下，疏水性基团的导入率成为反映明胶衍生物和原料明胶分别含有的氨基的合计量的数值。具体而言，第1剂中的疏水性基团的导入率也能够利用以下的式A来计算。
式A：第1剂中的疏水性基团的导入率＝Ha×Ma/(Ma+Mb)
需要说明的是，式中，Ma、Mb分别表示第1剂中的明胶衍生物、和明胶的质量基准的含量，Ha表示明胶衍生物中的疏水性基团的导入率。
若第1剂中的疏水性基团的导入率为10.0摩尔％以上，则固化物变得更不易溶胀，若为50.0摩尔％以下，则能够得到具有更优异的耐压强度的粘接剂。
·明胶衍生物的制造方法
明胶衍生物的制造方法没有特别限制，能够利用公知的方法。
例如，可举出：使明胶所具有的ε-氨基与醛或酮反应，借助希夫碱结合疏水性基团，将该希夫碱还原，从而得到明胶衍生物的方法。该方法例如在日本特开2019-216755号公报的0029～0031段中有记载。
通过上述的方法，能够得到疏水性基团介由亚氨基直接键合于明胶残基而成的明胶衍生物(式：GltnNH-R1)。该疏水性基团来自醛或酮。
作为其他方法，可举出在三乙胺等碱的存在下，使酰卤或氯甲酸酯化合物等与明胶所具有的ε-氨基反应而得到酰胺的方法。该方法例如在国际公开第2014/112208号的0072～0080段中有记载。
通过上述的方法，能够得到疏水性基团介由酰胺键(包含亚氨基)键合于明胶残基而成的明胶衍生物。该疏水性基团来自酰卤或氯甲酸酯化合物。
若向上文中得到的反应溶液中添加大量过量的不良溶剂例如冷乙醇，则明胶衍生物沉淀，因此，若将其过滤并干燥，则能够得到粉末状的明胶衍生物。需要说明的是，在进行干燥之前，可用乙醇等对明胶衍生物进行洗涤。
明胶衍生物的制造中使用的原料明胶(以下，也称为“ORG明胶”。)典型地为未导入疏水性基团(未进行衍生物化)的明胶。
ORG明胶的分子量没有特别限制，通常，以重均分子量计优选为10,000～300,000。作为一个方式，从容易抑制对生物体的过敏反应的观点考虑，也优选为小于50,000。从这点考虑，明胶的分子量优选为45,000以下，更优选为40,000以下。作为下限，没有特别限制，从粘接剂的固化物具有更优异的机械强度方面考虑，优选为10,000以上。
ORG明胶可以没有特别限制地使用通过天然来源、化学合成、发酵法、和基因重组等得到的明胶中的任意者。其中，优选天然来源的明胶。作为天然来源的明胶，例如，可举出来自牛和猪等哺乳动物的明胶、和来自鲷鱼、鲟鱼、鲑鱼和鳕鱼等鱼的明胶。
以液体形式使用本粘接剂时，从处理性的观点考虑，优选在使用温度(例如生物体温度)下具有优异的流动性。
从这点考虑，ORG明胶优选来自鱼的明胶，其中，优选来自鲑鱼和黄线狭鳕等冷水鱼的明胶。
需要说明的是，所谓“以液体形式使用”，包括第1剂或第2剂中的任意一方或两方为包含溶剂的液体的情况、和第1剂和第2剂均为固体且在使用时与溶剂混合而使用的情况。
对于来自鱼的明胶、尤其是冷水鱼明胶而言，在每1000个作为结构单元的氨基酸中，优选来自羟脯氨酸的单元的数目为80个以下，和/或来自脯氨酸的单元的数目为110个以下。具有这样的条件的明胶由于具有常温下的更优异的流动性，因此，若在第1剂中(作为明胶衍生物的原料和/或添加剂)使用，则能够得到具有优异的处理性的粘接剂。
ORG明胶可以是酸处理明胶和碱处理中的任意者。第1剂可包含作为ORG明胶的不同的2种以上的明胶。所谓不同的2种以上，是指来源、分子量和处理方法等中的任一项或多项不同的明胶。
(环糊精)
环糊精是D-葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键键合成环状而成的环状化合物，可通过使环糊精葡萄糖基转移酶等酶作用于淀粉和/或淀粉的水解物来制造。
作为第1剂中的环糊精的含量，没有特别限制，第1剂中的环糊精的浓度(环糊精/溶剂，将小数点后第4位四舍五入)优选为0.001g/mL～0.200g/mL，更优选为0.003g/mL～0.150g/mL。
需要说明的是，并用2种以上环糊精时，优选其合计含量为上述数值范围内。
另外，从能够得到具有更优异的本发明的效果的粘接剂方面考虑，第1剂中的环糊精的含量相对于疏水性基团的含量的摩尔基准的比值(环糊精/疏水性基团，“Cy/HBic”)优选为0.1以上，更优选为1.0以上，进一步优选大于1.0，特别优选大于2.0，最优选大于2.5，优选为10.0以下，更优选为8.0以下，进一步优选为6.0以下。
需要说明的是，并用2种以上环糊精时，优选其合计含量为上述数值范围内。
若Cy/HBic大于1.0，则第1剂的粘度更容易降低，作为喷雾用的粘接剂是优选的。另外，若Cy/HBic大于2.0，则粘度容易进一步降低，若大于2.5，则该倾向特别显著。
需要说明的是，认为环糊精还包合疏水性基团以外的明胶残基，认为第1剂中的环糊精的浓度与第1剂的粘度存在负相关关系。从相对于添加的环糊精而言的粘度下降的效果更显著的观点考虑，作为一个方式，Cy/HBic优选为10.0以下，更优选为8.0以下，进一步优选为6.0以下。
作为环糊精，能够使用构成的葡萄糖的数目为6个(α型)、7个(β型)、和8个(γ型)等的环糊精，进而还能够使用(或并用)其衍生物。
其中，对于α-环糊精或其衍生物而言，其内腔的大小对于包合疏水性基团而言更合适，从这方面考虑是优选的。
作为α-环糊精的衍生物，例如，可举出甲基α-环糊精、丁基α-环糊精、2-羟基丙基α-环糊精、乙酰基α-环糊精、琥珀酰α-环糊精、葡萄糖基α-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、α-环糊精羧甲基醚、磷酸酯α-环糊精、和羧甲基α-环糊精等。
作为β-环糊精的衍生物，例如，可举出甲基-β-环糊精(MBCD)、(2-羟基丙基)-β-环糊精(HPBCD)、羧甲基-β-环糊精、羧甲基-乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、羟基丁烯基-β-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、无规甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、2-硒交联-β-环糊精、和2-碲交联-β-环糊精等。
作为γ-环糊精的衍生物，例如，可举出2-羟基乙基-γ-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、丁基-γ-环糊精、3A-氨基-3A-脱氧-(2AS，3AS)-γ-环糊精、单-2-O-(p-甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-6-O-(对甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-6-O-均三甲苯磺酰基-γ-环糊精、八(2,3,6-三-O-甲基)-γ-环糊精、八(2,6-二-O-苯基)-γ-环糊精、八(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、和八(2,3,6-三-O-乙酰基)-γ-环糊精等。
(溶剂)
第1剂可以还包含溶剂。作为溶剂，可举出水性溶剂，作为水性溶剂，能够使用超纯水；生理盐水；硼酸、磷酸、碳酸等各种无机盐缓冲液；它们的混合物等。其中，水性溶剂优选为pH8～13的硼酸缓冲液，更优选为pH9～12的硼酸缓冲液。水性溶剂优选以第1剂的固态成分成为0.050g/mL～0.800g/mL那样的量使用。
除了上述以外，第1剂可含有作为原料明胶而说明的ORG明胶。
＜第2剂＞
第2剂包含明胶衍生物的交联剂。另外，第2剂可包含溶剂。
(交联剂)
交联剂典型地为在1分子中具有至少2个能够与明胶衍生物所具有的伯氨基反应的取代基(交联性基团)的化合物。
需要说明的是，第1剂包含ORG明胶时，ORG明胶所具有的伯氨基也通过交联剂而进行反应。
作为交联剂所具有的交联性基团，没有特别限制，相对于第1剂中的伯氨基(典型地，来自明胶衍生物)，从容易在温和的条件下选择性地进行反应的观点考虑，优选活性酯基(经活化的酯基)。即，作为交联剂，优选在1分子中具有至少2个活性酯基的化合物。
这样的交联剂包括经N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基磺基琥珀酰亚胺活化的多元酸等。
除了上述以外，作为交联剂，能够使用京尼平、醛化合物、酸酐、二硫代碳酸酯、和二异硫氰酸酯等。
作为多元酸，可举出酒石酸、柠檬酸、苹果酸、戊二酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、顺式乌头酸、2-酮戊二酸、聚酒石酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、羧甲基化糊精、羧甲基化葡聚糖、羧甲基化淀粉、羧甲基化纤维素、羧甲基化壳聚糖、和羧甲基化支链淀粉等。
作为交联剂，也能够使用双琥珀酰亚胺戊二酸酯(DSG)、双琥珀酰亚胺辛二酸酯(DSS)、双琥珀酰亚胺酒石酸酯(DST)等。
另外，还优选多元酸中的未与聚乙二醇反应的羧基中的至少1个经活性酯化的聚乙二醇或聚乙二醇醚的多元酸酯、例如4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、和下式表示的聚乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(SS-PEG-SS)：
[化学式2]
(n为数均分子量成为约20,000的数)；
此外，还优选下式表示的季戊四醇-聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4S-PEG)：
[化学式3]
(n为Mw成为约3,000～30,000、优选5,000～27,000、更优选15,000～25,000的数)；等。
作为醛化合物，可举出在1分子中导入了2个以上甲酰基的导入了甲酰基的多糖类、例如导入了甲酰基的淀粉、导入了甲酰基的葡聚糖、导入了甲酰基的糊精、和导入了甲酰基的透明质酸等。
作为酸酐，可举出戊二酸酐、马来酸酐、和琥珀酸酐等。
另外，作为二异硫氰酸酯，可举出六亚甲基二异硫氰酸酯等。
作为交联剂，优选活化聚乙二醇多元酸酯和导入了甲酰基的多糖类等，更优选活化聚乙二醇多元酸酯。
第2剂中的交联剂的含量和粘接剂中的第2剂的含量根据第1剂中的氨基的含量适当调整即可。
例如，相对于第1剂中的氨基的量的1当量，经N-羟基琥珀酰亚胺活化的酯基(活性酯基)优选成为0.1当量～3.0当量，更优选成为0.2当量～2.0当量，进一步优选成为0.3当量～1.5当量，特别优选成为0.3～0.8。
需要说明的是，第2剂可以单独含有1种交联剂，也可含有2种以上交联剂。第2剂含有2种以上交联剂时，优选其合计含量为上述数值范围内。
(溶剂)
第2剂可包含溶剂。作为溶剂，优选水性溶剂。
需要说明的是，作为水性溶液，能够使用作为第1剂可以包含的水性溶液而已经说明的水性溶液。
其中，优选pH3～8的磷酸缓冲液，更优选pH4～6的磷酸缓冲液。
在将包含溶剂的第1剂和包含溶剂的第2剂以等体积混合时，优选调节双方的水性溶剂的离子强度，以使pH成为约8～约10。
例如，通过使第1剂为pH9、离子强度0.05～0.1的硼酸缓冲液，使第2剂为pH4、离子强度0.01～0.03的磷酸缓冲液，从而在以等体积混合时，能够成为上述范围的pH。或者，也可使第1剂为pH10、离子强度0.05～0.1的硼酸缓冲溶液，使第2剂为pH4、离子强度0.01～0.07的磷酸缓冲溶液。
＜添加剂＞
上述第1剂和/或第2剂可以以不妨碍本发明的目的的量进一步包含各种添加剂。作为添加剂，可举出着色料、pH调节剂和防腐剂等。例如，为了使粘接剂的应用部位容易分辨，可在第1剂和/或第2剂中添加着色料(例如亮蓝(brilliant blue))。添加量例如可以为10μg/mL～100μg/mL。
另外，本发明的粘接剂(尤其是第1剂)由于粘度低，因此优选以使用喷雾器喷出为雾状而进行涂布的方式使用，通过添加粘度调节剂，能够容易地增加粘度，也能够抑制固化前的涂布膜的液体滴垂(日语：液だれ)，因此，在能够根据应用部位、用途调节粘度方面(由于起始的粘度低所以存在增加粘度的余地方面)也优异。
本粘接剂包含向明胶中导入疏水性基团而成的明胶衍生物，只要包含明胶衍生物即可，也可包含“其他”明胶和/或“其他”明胶衍生物。
即，第1剂包含黄线狭鳕明胶的衍生物时，第1剂可包含例如黄线狭鳕明胶、猪明胶、和/或猪明胶衍生物等。
[粘接剂的制造方法]
本粘接剂可通过分别制备第1剂和第2剂而得到。以下，分别说明第1剂和第2剂的制备方法。
＜第1剂的制备方法＞
第1剂可通过将明胶衍生物、环糊精、和根据需要的其他成分混合来制造。此时，优选具有使环糊精包合明胶衍生物所具有的疏水性基团的至少一部分的(形成包合化合物的)工序。
作为用环糊精包合明胶衍生物的疏水性基团的方法，没有特别限制，可使用向在环糊精中添加水而制备的浆料中添加明胶衍生物并进行混合的方法、和将环糊精和明胶衍生物溶解于溶剂中并使其干燥的方法等。
在将环糊精和明胶衍生物溶解于溶剂中并进行干燥的方法的情况下，得到的第1剂为粉状。在将其作为液体的第1剂使用时，向上述粉状的第1剂中添加硼酸缓冲液等水性溶剂即可。需要说明的是，根据需要，可在该时点添加添加剂。
得到的第1剂例如可填充至聚丙烯等塑料制分配器(dispenser，日语：ディスペンサ)等规定的容器中。在作为组织粘接剂使用时，优选向在应用于组织时使用的能够在顶端部将两剂混合的双注射器型分配器等中的一方中添加第1剂的水溶液。
＜第2剂的制备方法＞
第2剂包含交联剂。交联剂可利用公知的方法合成，也可使用市售的交联剂。在使第2剂为液体的情况下，将交联剂和用于将其溶解的例如磷酸缓冲液等水性溶剂混合即可。
＜向组织的应用方法＞
本粘接剂能够应用于呼吸外科、消化外科、心血管外科、脑神经外科、和口腔外科等各种外科手术中的切开口、和皮肤创伤等。
通过将两剂混合，立即发生固化反应，形成固化物。作为固化反应时的温度，没有特别限制，通常优选为15℃～45℃，更优选为20℃～42℃。固化时间没有特别限制，能够用1分钟～60分钟得到充分的粘接力和膜强度。
本粘接剂能够作为用于将在生物组织上产生的创伤被覆的创伤被覆材料使用。另外，也能够作为用于防止术后粘连的防粘连材料使用。
另外，本粘接剂的固化物同时具有优异的组织粘接性和柔软性，因此，例如，通过应用于血管吻合部，也能够作为用于阻止从血管吻合部出血的止血材料等使用。
另外，对于本粘接剂而言，如后文所述，在应用于组织时，具有优异的耐压强度，因此，能够耐受血压，并且，通过其柔软性，从而追随血管的跳动。
另外，对于本粘接剂的固化物而言，由于不仅具有优异的粘接性，而且同时具有优异的吸收性和生物相容性，因此，例如，在进行硬膜的缝合时，也能够作为用于填充硬膜与硬膜的间隙、硬膜缝合部、或硬膜形成材料与硬膜的间隙的密封胶等使用。
作为本粘接剂的使用方法，没有特别限制，优选使用后述的喷雾器，涂布于对象部位(组织)，在组织上形成固化物(凝胶)的方式。
[喷雾套装]
本发明的实施方式涉及的喷雾套装包含喷雾器、第1剂和第2剂而构成，用于将第1剂和第2剂混合而成的粘接剂以雾状涂布于成为对象的生物组织等。
图1为喷雾套装中包含的喷雾器的构成部件的说明图，图2为组装好的喷雾套装的说明图。
喷雾器10具有包括外筒15和在顶端配设有密封圈的柱塞18的第1剂用注射器、以及包括外筒14和在顶端配设有密封圈的柱塞17的第2剂用注射器。典型地，向各注射器中分别等量注入第1剂21和第2剂22。
需要说明的是，图2中，第1剂21被着色，第2剂22未被着色，但第2剂22也可被着色，也可以均未被着色。
外筒14和外筒15分别以被限制而不活动的状态被注射器托架16支承，供料器13嵌插于顶端。在供料器13的内部，分别形成有用于第1剂21和第2剂22的流通路(未图示)，从各注射器被压出的第1剂和第2剂不混合地流通至供料器13的顶端。需要说明的是，也可以以在供料器内将第1剂和第2剂混合的方式形成内部的流通路。
在柱塞17和柱塞18的后部端，嵌接有柱塞抵推部19。通过将该柱塞抵推部19向注射器托架16的方向推压，从而成为能够将2个柱塞17、18一体地推压，能够压出等量的注射器内的第1剂21和第2剂22。
从注射器被压出、流经供料器13内的流通路的第1剂和第2剂经由延长器12内的流通路，从喷雾头11成为雾状而被喷出。
需要说明的是，虽然喷雾器10具有延长器12，但是喷雾器10也可不具有延长器12。喷雾器10不具有延长器12的情况下，供料器13的出口可与喷雾头11连接。
接下来，对喷雾套装的使用方法进行说明。图3为说明通过喷雾套装将粘接剂向对象组织应用的方法的流程图。
首先，步骤S30中，分别制备第1剂和第2剂。第1剂和第2剂的制备方法没有特别限制，例如，可举出向分别不包含溶剂的第1剂和第2剂中分别添加规定量的溶剂并进行混合的方法等。
更具体而言，关于喷雾套装，可举出具备封入有粉末状的第1剂和第2剂的小瓶(vial)，向其中分别注入规定量的溶剂，从而制备液态的第1剂和第2剂的方式。需要说明的是，这些溶剂也可分别预先被注入至第1剂用注射器和第2剂用注射器中。
接下来，步骤S31中，将制备好的液态的第1剂和第2剂分别注入至注射器，组装喷雾器。具体而言，用各注射器抽吸在小瓶内混合而制备的物质后，组装喷雾器即可。
接下来，步骤S32中，通过推压柱塞抵推部，从而从喷雾头喷出雾状的粘接剂。通过本步骤，向对象组织涂布粘接剂，快速地固化成凝胶状。
将上述第1剂和第2剂混合而得到的粘接剂的固化物具有不易在生理盐水中溶胀这样的特征，因此，具有下述这样的特征：即使在存在较多渗出液和血液等水分的环境下也不易剥离，并且，不易在界面处产生应力，能够减轻对生物组织的负担。
实施例
以下，通过实施例来说明本发明，但本发明不受它们的限制。
(1)明胶衍生物“18C10”的制备
将10g来自黄线狭鳕的碱处理明胶(Mw＝37000，“beMatrix鱼明胶TA(商品名)”，新田明胶制，以下称为“Org明胶”。)添加至浸没在50℃的油浴的茄型烧瓶中的50mL超纯水-乙醇混合溶剂中，一边进行2小时左右搅拌，一边进行溶解，制备20质量％水溶液。接下来，向得到的水溶液中，添加后来所添加的癸醛的1.5倍当量的甲基吡啶硼烷(纯正化学制)后，添加相对于明胶的氨基为0.5倍当量(癸醛相对于明胶的氨基1摩尔的摩尔比)的癸醛(东京化成工业制)。
接下来，在茄型烧瓶上安装回流冷凝管，一边搅拌一边在55℃进行18小时反应。接下来，将反应溶液滴加至1L的乙醇中，进行再沉淀。进行1小时搅拌后，在冰箱(日语：冷凍庫)中静置1小时后，用玻璃过滤器进行过滤。将过滤残渣再次加入到烧杯中的1L乙醇中，进行再沉淀，进行1小时搅拌后，在冰箱中静置1小时。再次用玻璃过滤器过滤后，将过滤残渣用减压干燥器干燥一夜以上，以98％的收率得到作为疏水性基团的癸基(C10)通过亚氨基被导入至明胶残基而成的明胶衍生物。
通过以下的方法求出得到的明胶衍生物中的癸基的导入率。
首先，将Org明胶和明胶衍生物分别以0.1质量/体积％溶解在水-DMSO(二甲基亚砜)混合溶剂(体积比1：1，在下文中也同样)中，以每孔100μL注入至48孔板。
向其中添加溶解于水-DMSO混合溶剂中的0.1体积/体积％的三乙基胺(TEA，Nacalai Tesque公司制)100μL，用微孔板振动器以400rpm进行1分钟搅拌。进而，添加溶解于水-DMSO混合溶剂中的0.1质量/体积％三硝基苯磺酸(TNBS，和光纯药(株)制)100μL，用微孔板振动器以400rpm进行1分钟搅拌。用铝箔遮光，在37℃的培养箱内静置2小时后，从培养箱中取出，添加HCl(6mol/L)50μL，终止反应，用微孔板振动器以400rpm进行1分钟搅拌。接下来，遮光静置10分钟后，用吸光度计(TECAN公司制，Spark 10M-NMST)测定340nm的吸光度(Abs)。从测得的吸光度减去仅在不包含明胶这点不同的空白试样的吸光度，通过以下的计算式，求出明胶衍生物的癸基导入率为18.0摩尔％。
导入率(摩尔％)＝[Abs(原料明胶)-Abs(明胶衍生物)]/[Abs(Org明胶)]×100
将通过上述的方法得到的明胶衍生物记为“18C10”。
除了使癸醛的添加量为0.1当量以外，与上述同样地操作，得到癸基的导入率为7.8摩尔％的“7.8C10”。
另外，除了使癸醛的添加量为1.0当量以外，与上述同样地操作，得到癸基的导入率为31.0摩尔％的“31C10”。
另外，除了使癸醛的添加量为2.0当量以外，与上述同样地操作，得到癸基的导入率为51.0摩尔％的“51C10”。
(2)第1剂的制备
分别称量疏水化明胶和α-环糊精，添加0.075mol/L的硼酸缓冲液(pH9.5)，制备第1剂。表1中记载了各实施例中的第1剂的组成。例如，如果是实施例1，则相对于硼酸缓冲液1mL，分散明胶衍生物(7.8C10)75mg、α-环糊精(也称为“αCD”。)8mg。
(3)第2剂的制备
作为交联剂，准备季戊四醇-聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(“4S-PEG”，重均分子量20,000，日油制)。将其溶解于0.01mol/L磷酸缓冲液(pH4.0)中，作为第2剂。
(4)粘接剂的制备
向ADY公司制W注射器中，按照以摩尔基准计(交联剂的NHS酯)/(第1剂中的伯氨基)成为0.5(50摩尔％)的方式填充第1剂和第2剂。在使用时将其压出，进行混合。在表1中记载为“NHS/胺”。
＜评价＞
(溶胀性的评价)
从W注射器喷出，制作厚度＝1mm的凝胶(粘接剂固化物)，用直径10mm的冲头打穿而制成样品。
接下来，将样品(粘接剂固化物)移入50ml离心沉淀管中，注入生理盐水(添加有酸性蓝(Acid Bule)25μ/ml的生理盐水)50ml，在37℃培养箱内静置。
由在即将浸渍之前预先测定的样品的质量M0、和浸渍于生理盐水中、经过24小时后的质量M1，通过下式，求出质量变化。该值越低，越不易溶胀，作为适用于生物组织的粘接剂越优异。针对各实施例和比较例的粘接剂的测定结果记载于表1中。
质量变化(Δ)＝|(M1-M0)/M0|
(向生物组织的粘接性)
按照ASTM-F2392-04R，使用胶原蛋白肠衣(Nippi.Inc.制)作为用于评价组织粘接力的模型组织进行粘接性(耐压强度)评价。
在直径30mm的胶原蛋白肠衣上制作直径3mm的针孔，涂布粘接剂，使厚度成为1mm。将其在室温(23℃～25℃)静置10分钟，测定耐压强度。试验进行5次，对平均值按照以下的基准进行评价。将针对各实施例和比较例的粘接剂的评价结果记载于表1中。
·评价基准
AA：耐压强度为14.5kPa以上。
A：耐压强度为11.5kPa以上且小于14.5kPa。
B：耐压强度为8.5kPa以上且小于11.5kPa。
C：耐压强度为5.5kPa以上且小于8.5kPa。
D：耐压强度小于5.5kPa。
(粘度测定)
针对上述制备的第1剂，分别使用振动式粘度计“VISCOMATE VM-100A”(SekonicCorporation制)，测定25℃的粘度。将结果记载于表1中。
表
需要说明的是，表1中，比较例1是使用除了第1剂不含有α-环糊精以外、与实施例1同样地制备的粘接剂测定的结果。
另外，参考例1是除了使用“DuraSeal(注册商标)”作为粘接剂以外、与上述同样地操作而测定的结果。需要说明的是，“DuraSeal”是将包含聚乙二醇酯化合物和磷酸缓冲液的第1剂、和包含氨基酸溶液的第2剂混合而使用的粘接剂。
如表1的记载那样，含有包含明胶衍生物和环糊精的第1剂、包含其交联剂的第2剂的实施例1的粘接剂与不含有环糊精的比较例1的粘接剂和参考例1的粘接剂相比，更不易溶胀，耐压强度和粘度均为实用范围。
另外，第1剂中的明胶衍生物的浓度大于0.050g/mL且小于0.150g/mL的实施例10的粘接剂与实施例8的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度。另外，与实施例11的粘接剂相比，更不易溶胀，并且，具有更优异的耐压强度。
不论明胶衍生物中的疏水性基团的导入率如何，均同样存在这种倾向。即，导入率为18.0％的实施例6的粘接剂与实施例2的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度，与实施例7的粘接剂相比，更不易溶胀，并且，具有更优异的耐压强度。另外，导入率为51.0％的实施例14的粘接剂与实施例12的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度，与实施例15的粘接剂相比，更不易溶胀，并且，具有更优异的耐压强度。
另外，第1剂中的疏水性基团的平均导入率为10.0％～50.0％的实施例3和实施例9的粘接剂与实施例1的粘接剂比较，更不易溶胀，并且，具有更优异的耐压强度。另外，与实施例13的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度。
另外，第1剂中的Cy/HBic大于1.0的实施例5的粘接剂与实施例3的粘接剂相比，第1剂的粘度更低。
另外，第1剂中的Cy/HBic大于2.0的实施例5的粘接剂与实施例4的粘接剂相比，第1剂的粘度更低。
另外，第1剂中的明胶衍生物的浓度大于0.075g/mL的实施例6的粘接剂与实施例5的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度。不论明胶衍生物中的疏水性基团的导入率如何，均同样存在这种倾向。即，实施例10的粘接剂与实施例9的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度，实施例14的粘接剂与实施例13的粘接剂相比，具有更优异的耐压强度。
产业上的可利用性
对于本发明的粘接剂而言，得到的固化物不易溶胀，因此不易剥离，并且，不易在界面处产生应力，因此，对对象组织的负担小，能够作为可在外科手术等中使用的组织粘接剂利用。另外，本发明的粘接剂也能够作为被覆通过外科手术等而产生的创伤部、促进创伤恢复的创伤被覆材料使用。另外，本粘接剂也能够作为防粘连材料使用，通过应用于组织切除后的损伤部，从而作为用于防止在修复过程中产生的周边组织彼此的粘连的物理间隔物发挥作用。
另外，本发明的粘接剂不易溶胀，并且，能够将粘度调节为低值，因此，能够使用喷雾器以雾状进行涂布。另外，由于使用公知的增粘剂等也能够简单地调节粘度，因此，也能够容易地作为重视涂布后的牢固性的领域的粘接剂进行应用。
附图标记说明
10：喷雾器
11：喷雾头
12：延长器
13：供料器
14：外筒
15：外筒
16：注射器托架
17、18：柱塞
19：柱塞抵推部
21：第1剂
22：第2剂

Claims (17)

1.一种粘接剂，其含有包含明胶衍生物和环糊精的第1剂、以及包含所述明胶衍生物的交联剂的第2剂，
所述明胶衍生物是疏水性基团通过亚氨基键合于明胶而成的，且由式1：GltnNH-R1表示，
式1中，Gltn表示所述明胶的残基，R1表示所述疏水性基团，NH表示与所述残基和所述疏水性基团键合的所述亚氨基。
2.根据权利要求1所述的粘接剂，其中，所述第1剂中的所述疏水性基团的导入率为5.0摩尔％～80.0摩尔％。
3.根据权利要求1或2所述的粘接剂，其中，所述第1剂包含溶剂，所述第1剂中的所述明胶衍生物的浓度为0.010g/mL～0.300g/mL。
4.根据权利要求3所述的粘接剂，其中，所述浓度大于0.050g/mL且小于0.150g/mL。
5.根据权利要求2所述的粘接剂，其中，所述导入率为10.0摩尔％～50.0摩尔％。
6.根据权利要求1所述的粘接剂，其中，所述疏水性基团包含碳数1个～20个的直链状或支链状的烷基。
7.根据权利要求6所述的粘接剂，其中，所述疏水性基团包含碳数7个～12个的直链状的烷基。
8.根据权利要求1所述的粘接剂，其中，所述环糊精为α-环糊精或其衍生物。
9.根据权利要求1所述的粘接剂，其中，所述第1剂中的所述环糊精的含量相对于所述疏水性基团的含量的摩尔基准的比值为0.1以上。
10.根据权利要求9所述的粘接剂，其中，所述摩尔基准的比值大于2.6且为10以下。
11.根据权利要求1所述的粘接剂，其中，所述交联剂为具有至少2个活性酯基的化合物。
12.根据权利要求1所述的粘接剂，其中，所述明胶为冷水鱼明胶。
13.一种创伤被覆材料，其包含权利要求1所述的粘接剂。
14.一种防粘连材料，其包含权利要求1所述的粘接剂。
15.一种止血材料，其包含权利要求1所述的粘接剂。
16.一种密封胶，其包含权利要求1所述的粘接剂。
17.一种喷雾套装，其具备权利要求1所述的粘接剂和所述粘接剂的喷雾器。
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