CN117425498A - 新型肽缀合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种在麻醉化合物与以下氨基酸序列的肽组分之间形成的缀合物：W‑Lys‑X1‑Ser‑U‑X2‑Y其中：W、X1、U、X2和Y如说明书中所定义，以及所述缀合物的区域异构体、立体异构体和药学上或化妆品可接受的盐，所述缀合物可用于以炎症为特征的病症和/或疼痛的治疗中。优选麻醉药是局部麻醉药，如普鲁卡因。
Description
技术领域
本发明涉及新型肽缀合物化合物、这样的缀合物在人类医学中的用途，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。特别地，本发明涉及那些缀合物和组合物在例如炎症和/或疼痛的治疗中的用途。
背景技术
炎症典型地表征为对例如微生物、某些抗原、受损害的细胞或物理和/或化学因子的入侵的局部组织反应。炎症反应通常是一种保护机制，所述保护机制用于破坏、稀释或隔离有害剂和受损伤的组织，以及用于引发组织愈合。
炎症可能是由物理创伤、感染、一些慢性疾病(例如，银屑病和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如，作为过敏反应的一部分)导致的。可能涉及一系列复杂事件，其中炎性介质增加局部血管的血流量和扩张，导致发红和发热、体液渗出，通常导致局部肿胀、白细胞迁移到发炎区域中以及疼痛。
许多病症/障碍以异常的、组织损害性的炎症为特征和/或由其引起。这样的病症典型地特征在于激活免疫防御机制，导致对宿主的危害大于益处的作用，并且通常与不同程度的组织发红或充血、肿胀、体温过高、疼痛、瘙痒、细胞死亡、组织破坏、细胞增殖和/或功能丧失相关。例子包括炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、肾小球肾炎和移植排斥。
典型地，一系列复杂事件会导致炎性变化，如通过局部血管扩张导致的血流量增加，从而导致发红和发热、白细胞和血浆的外渗，通常导致局部肿胀、感觉神经的激活(导致一些组织疼痛)和功能丧失。这些炎性变化是由一连串细胞事件和生化事件触发的，所述事件涉及像嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的细胞，以及诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和反应性氧种类的炎性介质。
此外，炎症在伤口愈合过程中起关键作用。因此，伤口和烧伤可以归类为与炎症相关的病症。本领域的传统观念是不应将抗炎药直接施用于开放性伤口，因为这将不利于伤口愈合的进展。
纤维化是由发炎或受损害组织中及周围的纤维结缔组织(细胞外基质(ECM)的组分，如胶原蛋白和纤连蛋白)的过度积聚所定义的。尽管胶原蛋白沉积典型地是伤口愈合的可逆部分，但是如果组织损伤严重，或者如果伤口愈合反应本身变得失调，胶原蛋白沉积通常可能演变为逐渐不可逆的纤维化反应。此外，已知纤维化是许多慢性炎性疾病以及终末期肝病、肾病、特发性肺纤维化(IPF)和心力衰竭的发病和死亡的主要原因。它也是许多慢性自身免疫疾病的病理特征，如硬皮病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化和系统性红斑狼疮。纤维化也可以影响许多进行性肌肉疾病、转移和移植排斥的发病机理。
不管它是否由炎症引起和/或与炎症相关，疼痛控制在许多不同的疾病和医学病症的治疗中具有第一重要性。适当的疼痛缓解赋予患者显著的生理学和心理学益处。有效的疼痛缓解不仅意味着更平稳、更令人愉快的恢复(例如，心境、睡眠、生活质量等)和更早地从医疗/外科/门诊设施离开，它还可以减小急性疼痛状态进展至慢性疼痛综合征的概率。
贻贝粘附蛋白(MAP)(也称为贻贝(Mytilus edulis)足丝蛋白(mefp))是由海洋贝类物种(如贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Pernaviridis))分泌的蛋白质。已从贻贝产生十一种已鉴定的独立粘附蛋白亚型，包括胶原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG；贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远端丝基质蛋白)；和mfp蛋白mfp-2(有时称为“mefp-2”，下文可互换使用)、mfp-3/mefp-3、mfp-4/mefp-4、mfp-5/mefp-5、mfp-6/mefp-6以及最优选的mfp-1/mefp-1(参见例如，Zhu等人,Advances in Marine Science,2014,32,560-568和Gao等人,Journal of AnhuiAgr.Sci.,2011,39,19860-19862)。
mefp-1的重要部分由70至90个串联的以下十肽重复序列组成：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:1；参见Waite,Int.J.Adhesion and Adhesives,1987,7,9-14)。这个十肽序列可以作为天然存在的MAP的低分子量衍生物来分离，或者可以被合成，例如如Yamamoto在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.,1987,1,613-618中所述。还参见Dalsin等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,4253-4258。
还公开了十肽的类似物，尤其是Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:2)。参见例如，US 5,616,311和WO 96/39128。
麻醉药(局部的和全身的二者)通常用于治疗急性和慢性疼痛。这样的疼痛可能与障碍(以炎症为特征或其他或与之相关)、伤口或烧伤相关。常规地在对人体进行的手术和/或诊断干预之前或期间或之后还采用麻醉药。
局部麻醉药通过与来自内部(呈开放状态)的快速钠通道结合来起作用，并由此在不引起意识丧失的情况下阻止神经冲动的传递。它们可以是基于酯或基于酰胺的。全身麻醉药往往引起镇静并因此可以通过多种机制中的一种或多种来起作用。
对可以用于炎症、以炎症为特征的病症的治疗中和/或用于疼痛的治疗中的新型和/或改进的药物存在明显需求。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种在麻醉化合物与优选地选自以下氨基酸序列的肽组分之间形成的缀合物化合物：
W-Lys-X1-Ser-U-X2-Y(SEQ ID No:3)
其中：
W不存在(在这种情况下，Lys是N末端氨基酸)，或者表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Ser、Lys、Ala、DOPA和3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于肽序列的N末端；
X1表示Pro、Hyp或diHyp；
U表示Tyr、DOPA或单键(即不存在)；
X2表示Ser、Pro、Hyp或diHyp；并且
Y表示1至5(例如1至4)氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一个或多个：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr，以及所述缀合物的区域异构体、立体异构体以及药学上或和/或化妆品可接受的盐，所述缀合物化合物、区域异构体、立体异构体和盐在下文中被统称为“本发明的缀合物”。
“麻醉化合物”包括能够在局部和/或全身水平上诱导麻醉的任何化合物，其目的在于避免多种原因造成的严重疼痛，包括下文所述的那些。麻醉化合物因此可以局部起作用(局部麻醉药)或全身起作用(全身麻醉药)。
全身麻醉药典型地在疼痛发生之前(例如在手术或其他干预之前)施用，并且可以包括能够提供降低的意识(如意识丧失)和/或镇静的任何药剂。全身麻醉药由此包括吸入式气体，如地氟醚、安氟醚、氟烷、异氟醚、甲氧氟烷、氧化亚氮、七氟醚、氙；巴比妥类，如异戊巴比妥、美索比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥钠；苯二氮类，如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、依托咪酯、氯胺酮和异丙酚；短效阿片类，如阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼。
然而，优选地，本发明的缀合物的麻醉组分包括局部麻醉药。
术语“局部麻醉药”包括在不丧失意识的情况下使身体特定位置的痛觉丧失、能够与钠通道结合和/或能够阻止神经冲动传递的任何活性药物化合物。这样的位置可以非常集中(例如在口内，在需要拔牙的情况下)或在需要缝合的伤口周围，或者可以是区域麻醉，其用于身体的更大区域，如手臂、腿，或用于产科等。
局部麻醉药可以选自以下的组：阿米卡因、氨布卡因、阿替卡因、苯佐卡因、苯佐那酯、布比卡因、布他卡因、布坦卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因、可卡因、环美卡因、地布卡因、地哌冬、二甲卡因、优卡因、依替卡因、海克卡因、福莫卡因、福托卡因、羟普鲁卡因、异布卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、硝卡因、奥索卡因、奥昔卡因(羟乙卡因)、奥布卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、匹多卡因、普莫卡因、丙胺卡因、间丁氧卡因、普鲁卡因、普鲁卡因胺、丙胺太林、丙对卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、奎尼卡因、利索卡因、罗哌卡因、三甲卡因、丁卡因、托利卡因和托派古柯碱。
优选局部麻醉药包括含有一个或多个游离氨基的那些，并且因此可以选自以下的组：氨布卡因、苯佐卡因、布他卡因、氯普鲁卡因、二甲卡因、美布卡因、奥索卡因、丙胺太林、丙氧卡因、利索卡因以及特别地普鲁卡因。
其他优选局部麻醉药包括可以选自以下的组的局部麻醉药：丁卡因、二甲卡因、苯佐卡因、奥索卡因、布他卡因、氨布卡因、氯普鲁卡因、美布卡因、丙胺太林、利索卡因、丙氧卡因和普鲁卡因。
可以提及的肽组分包括如下的那些，其中：
W表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：HCA和更优选地Lys、Ala和DOPA；
U表示Tyr或DOPA；
Y表示1至5(例如1至4)氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一个或多个：Lys、Ala、Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
本发明的优选缀合物包括如下的那些，其中：
X1表示Hyp或更优选地Pro；
X2表示Ser、Pro或更优选地Hyp；
W表示HCA、HCA-Ala-、优选地Ala或Lys-Ala或更优选地DOPA或DOPA-Ala-；和/或Y表示5个、优选地3个或更优选地4个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一个或多个：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
更优选地，本发明的缀合物包括如下的那些：其中Y表示选自以下的组的4个氨基酸的序列：-Pro-Y1-Y2-Lys-或更优选地-Hyp-Y1-Y2-Lys-和-Thr-Y1-Y2-Lys-，其中Y1和Y2各自独立地选自以下的组：Pro或更优选地Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
其中Y表示4个氨基酸的序列，本发明的优选缀合物包括如下的那些，其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组：
-Pro-Thr-DOPA-Lys-；
-Pro-Thr-Tyr-Lys-；
-Thr-Tyr-Pro-Lys-；
-Thr-DOPA-Pro-Lys-；并且更优选地，
-Hyp-Thr-Tyr-Lys-；
-Hyp-Thr-DOPA-Lys-；
-Hyp-Thr-Ala-Lys-；
-Thr-Tyr-Hyp-Lys-；
-Thr-DOPA-Hyp-Lys-；和
-Thr-Ala-Hyp-Lys-。
其中Y表示5个氨基酸的序列，本发明的优选缀合物包括如下的那些，其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组：-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-和-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-。
在Y表示2个氨基酸的序列时，本发明的优选缀合物包括如下的那些，其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组：-Hyp-Thr-、-Thr-Tyr-、-Pro-Thr-和-Thr-DOPA-。
可以提及的本发明的其他优选缀合物包括如下的那些，其中由Y定义的氨基酸序列选自-Thr-Tyr-Lys-、-Tyr-Pro-Lys-、-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-以及更优选地组-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-和-Hyp-Thr-DOPA-。
可以提及的本发明的缀合物包括如下的那些，其中：
X1表示Pro；
U表示Tyr；和/或
W表示Ala，并且，在此方面，可以提及的本发明的缀合物包括以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:4)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:5)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:6)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-DOPA-Pro-Lys(SEQ ID No:7)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:8)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:9)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:10)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:11)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:12)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:13)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-DOPA(SEQ ID No:14)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-DOPA(SEQ ID No:15)；和Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:16)。
可以提及的本发明的缀合物包括如下的那些，其中：
U表示Tyr；
X2表示Hyp；和/或
W表示Lys-Ala-，并且，在此方面，可以提及的本发明的缀合物包括以下氨基酸序列的那些：
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:17)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:18)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:19)；和
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:20)。
可以提及的本发明的另外缀合物包括如下的那些，其中：
X1表示Pro；
U表示Tyr；
X2表示Hyp；和/或
W表示HCA、HCA-Ala-或更优选地DOPA或DOPA-Ala-，并且，在此方面，可以提及的本发明的缀合物包括以下氨基酸序列的那些：
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:21)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:22)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:23)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:24)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:25)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:26)；
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:27)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:28)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:30)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:31)；和
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:32)。
可以提及的本发明的其他缀合物包括如下的那些，其中：
U表示DOPA；和/或
W表示Ala或Lys-Ala-，并且，在此方面，可以提及的本发明的缀合物包括以下氨基酸序列的那些：
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:33)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:34)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:35)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:36)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:37)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Thr-DOPA-Pro-Lys(SEQ ID No:38)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:39)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:40)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:41)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:42)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:43)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:44)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:45)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:46)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-DOPA(SEQ ID No:47)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-DOPA(SEQ ID No:48)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:49)；和
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:50)。
可以提及的本发明的另外缀合物包括如下的那些，其中：
X1表示Pro；
U表示DOPA；
X2表示Hyp；和/或
W表示HCA、HCA-Ala-或更优选地DOPA或DOPA-Ala-，并且，在此方面，可以提及的本发明的缀合物包括以下氨基酸序列的那些：
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:51)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:52)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:53)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:54)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:55)。
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:56)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:57)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:58)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:59)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:60)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:61)；和
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:62)。
在可以提及的本发明的缀合物中可以包括的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
K-W1-Lys-X1-Ser-U-X2-Y1-I-J(SEQ ID No:63)
其中K表示任选的N末端HCA基团；
W1可以不存在(在这种情况下，Lys是N末端氨基酸)或者W1可以表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一个或多个：Ser、Lys、Ala和DOPA；
Y1表示单键或1至3(例如1或2)氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；
I表示Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；
J表示Lys或不存在(在这种情况下，I表示C末端氨基酸)；并且
X1、U和X2如上文所定义。
在本发明的缀合物包含SEQ ID No:63的肽组分时，可以提及的缀合物包括如下的那些，其中：
W1表示Ala或Ser，或不存在(在这种情况下，Lys是N末端氨基酸)；
X2表示Pro、Hyp或diHyp；和/或
当K不存在，W1表示Ala或不存在，并且J表示Lys时，则I表示Pro、Hyp、diHyp或Thr(即I不表示DOPA或Tyr)。
包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的优选缀合物包括如下的那些，其中：
U表示DOPA，或更优选地表示Tyr；
X1表示Hyp或更优选地Pro；
X2表示diHyp或更优选地Hyp；和/或
Y1表示3个、1个或优选地2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组：Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
可以提及的SEQ ID No:63的肽组分包括其中W1表示Ser的那些。
然而，SEQ ID No:63的更优选肽组分包括其中W1不存在或更优选地W1表示Ala的那些。
SEQ ID No:63的优选肽组分还包括其中J表示Lys的那些。
更优选地，SEQ ID No:63的肽组分还包括其中I表示DOPA或Tyr、更优选Pro或尤其Hyp的那些。
SEQ ID No:63的优选肽组分还包括如下的那些，其中，在J表示Lys时，I表示DOPA或Tyr，更优选Pro或尤其Hyp。
SEQ ID No:63的优选肽组分还包括其中J不存在的那些。
SEQ ID No:63的优选肽组分还包括如下的那些，其中，在J不存在时，I表示DOPA或Tyr，更优选Pro或尤其Hyp。
SEQ ID No:63的其他优选肽组分包括如下的那些，其中由Y1定义的序列中的氨基酸选自Pro，优选地DOPA，更优选地Hyp、Thr和Tyr。
SEQ ID No:63的尤其优选的肽组分包括如下的那些，其中，在由Y1定义的序列中：氨基酸DOPA、优选地Thr或Lys或更优选地Tyr与I连接；和/或
氨基酸Pro、或更优选Hyp或Thr与X2连接。
上文SEQ ID No:63的肽组分中Y1的优选值包括，在其为3元氨基酸序列时，-Hyp-Thr-Tyr-或更优选地-Hyp-Thr-DOPA-、-Thr-DOPA-Lys或-Thr-Tyr-Lys-，以及，在其为2元氨基酸序列时，-Thr-Tyr-或更优选地-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-或更优选地-Hyp-Thr-。
可以提及的包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的具体缀合物包括其中K不存在的那些。
在此方面，SEQ ID No:63的肽组分包括包含以下氨基酸序列的那些：
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:64)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:65)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:66)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:67)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:68)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:69)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:70)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:71)。
包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的更优选缀合物包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:72)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:73)；更优选地包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:74)；和
特别是包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:75)。
可以提及的包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的其他缀合物包括其中J不存在的那些，如包含以下氨基酸序列的那些：
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:76)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:77)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:78)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:79)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:80)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:81)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:82)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:83)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:84)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:85)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:86)；和
特别是包含以下氨基酸序列的那些：
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:87)。
包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的其他缀合物包括其中K是N末端HCA基团的那些，包括包含以下氨基酸序列的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:88)；以及更优选地由以下氨基酸序列定义的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:89)。
可以提及的包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的其他优选缀合物包括如下的那些，
其中W1是Ala并且J是Lys，如包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:90)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:91)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:92)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:93)；和
特别是由以下氨基-酸序列定义的那些：
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:94)。
可以提及的包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的其他优选缀合物包括其中J不存在的那些，如包含以下氨基酸序列的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:95)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:96)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:97)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro(SEQ ID No:98)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:99)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:100)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:101)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:102)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:103)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:104)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:105)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:106)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:107)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:108)；和
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:109)。
可以提及的包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的其他缀合物包括如下的那些，其中K和W1都不存在并且Y1表示单键。
其中K和W1都不存在并且Y1表示单键的包含SEQ ID No:63的肽组分的本发明的更优选缀合物特别地包括其中J表示Lys的那些。这样的肽组分必定是以下氨基酸序列的七肽组分：
Lys-X1-Ser-U-X2-I-Lys(SEQ ID No:110)
其中X1、U、X2和I如上文所定义。
包含SEQ ID No:110的肽组分的本发明的优选缀合物包括如下的那些，其中：
X1表示Hyp或更优选地Pro；
U表示DOPA或更优选地Tyr；
X2表示Pro或更优选地Hyp。
I表示Hyp或更优选地DOPA或Tyr。
在此方面，包含SEQ ID No:110的肽组分的本发明的优选缀合物包括包含以下氨基酸序列的那些：
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-DOPA-Lys(SEQ ID No:111)；和
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Tyr-Lys(SEQ ID No:112)。
特别优选的肽序列包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:1)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:2)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:12)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:13)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:104)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-DOPA-Lys(SEQ ID No:111)；和
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Tyr-Lys(SEQ ID No:112)。
更特别优选的肽序列包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:1)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:2)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:12)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:13)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:64)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:65)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:66)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:67)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:68)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:69)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:70)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:71)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:72)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:73)。
另外应注意，氨基酸序列SEQ ID No:110的七肽化合物可以本身是新型的，并且因此凭本身可用作人和动物医药，不论它们是否呈本发明的缀合物的形式。
这样的化合物也被表示为药物(和/或在兽医科学中)，包括在下文所提及的任一种适应症中，呈下文所提及的任一种药物配制品的形式，和/或在下文所提及的部分的任一种组合/套装盒中。它们也可以用作化妆品和/或用作医疗器械的部分。
根据本发明的另一方面，提供一种以下氨基酸序列的肽：
Lys-X1-Ser-U-X2-I-Lys(SEQ ID No:110)
其中X1、U、X2和I如上文所定义，
或者其区域异构体、立体异构体或药学上或和/或化妆品可接受的盐(如上文所定义)。
技术人员应理解，缀合物是通过将化学化合物与不同的化学化合物静电连接和/或共价连接而形成的化合物。
技术人员应理解，术语“静电交联”包括借助其性质或通过静电相互作用将无序分子缔合为有序状态(也称为“自组装”，它是在两亲性肽分子中观察到的主要胶凝化的机制(Hauser等人,Biomed.Mat.2015,11,014103)。
在这种情况下，本发明的缀合物优选地通过将一种或多种局部麻醉药与一种或多种如上文所定义的肽组分共价连接来形成。
在此方面，本发明的缀合物可以包含一种或多种局部麻醉药分子。
本发明的缀合物可以以通过如上文所定义的肽组分中存在(例如在C末端处)的羧酸(即-CO2H)部分与局部麻醉药分子中存在的氨(即-NH2)基之间的反应形成的至少一个共价键(例如酰胺键)为特征。例如，酰胺键可以在SEQ ID No:3或63(视需要)的肽组分的基团Y、Y1、I或J中C末端氨基酸的羧酸基团与局部麻醉药的氨基之间形成。
如本文所用，Pro表示脯氨酸，Ala表示丙氨酸，Ser表示丝氨酸，Tyr表示酪氨酸，Hyp表示羟基脯氨酸(包括3-羟基脯氨酸(3Hyp)和4-羟基脯氨酸(4Hyp))，diHyp表示二羟基脯氨酸(包括3,4-二羟基脯氨酸(3,4diHyp)、3,5-二羟基脯氨酸(3,5diHyp)和4,5-二羟基脯氨酸(4,5diHyp))，Thr表示苏氨酸，Lys表示赖氨酸，Ala表示丙氨酸，并且DOPA表示3,4-二羟基苯丙氨酸。3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基基本上是DOPA残基，但是相对于与N末端氨基酸(Lys或Ala)附接的羧酸，在2-或α-碳位置上没有-NH2基团。
本发明的缀合物，无论是呈盐的形式还是其他形式，包括在肽的氨基酸(例如，diHyp、Hyp和Tyr部分)内的区域异构体，以及这样的区域异构体的混合物。例如，Tyr的定义内不仅包括酪氨酸(4-羟基苯丙氨酸)，而且还包括2-和3-羟基苯丙氨酸。Hyp的定义内包括4-羟基脯氨酸(4Hyp)、3-羟基脯氨酸(3Hyp)和5-羟基脯氨酸(5Hyp)。更优选的是，Hyp残基是4-羟基脯氨酸。类似地，diHyp的定义内包括3,4-二羟基脯氨酸(3,4diHyp)、3,5-二羟基脯氨酸(3,5diHyp)和4,5-二羟基脯氨酸(4,5diHyp)。更优选地，diHyp残基是3,4-二羟基脯氨酸(3,4diHyp)。
另外，除了本发明的缀合物中的氨基酸的标准中心碳原子(其通常但非仅呈L-构型)之外，序列中的某些氨基酸还包含手性碳原子。所有这样的立体异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。就此而言，Hyp的定义内包括反式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-3-羟基-L-脯氨酸、顺式-3-羟基-L-脯氨酸、反式-5-羟基-L-脯氨酸和顺式-5-羟基-L-脯氨酸，但是我们优选的是，用于本发明的缀合物中的Hyp是4-羟基-L-脯氨酸。类似地，可以将相应的定义应用于diHyp，其中两个羟基也可以相对于彼此为顺式或反式。无论如何，可以是本发明的缀合物的部分的如上文所定义的肽组分的单独对映异构体包括在本发明的范围内。
本发明的缀合物可以呈盐的形式。可以提及的盐包括药学上可接受的和/或化妆品可接受的盐，如药学上和/或化妆品上可接受的酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成，例如通过以下方式形成：使本发明的缀合物与一个或多个当量的适当的酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，接着使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过以下方式制备：将呈盐形式的本发明的缀合物的反荷离子与另一种反荷离子交换，例如使用合适的离子交换树脂。
优选的盐包括例如乙酸盐、盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碱土金属盐(如钙和镁盐)或碱金属盐(如钠和钾盐)。最优选地，本发明的缀合物可以呈乙酸盐的形式。
本发明的缀合物可以借助常规技术，例如借助标准氨基酸偶联技术，使用标准偶联试剂和溶剂来制备，例如如下文所述。本发明的缀合物可以使用适当的试剂和反应条件由可用的起始材料来合成。在此方面，技术人员尤其可以参考“Comprehensive OrganicSynthesis”,B.M.Trost和I.Fleming,Pergamon Press,1991。可采用的其他参考文献包括“Heterocyclic Chemistry”,J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith,第3版,由Chapman&Hall出版,“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven,Pergamon Press,1996以及“Science of Synthesis”,第9-17卷(Hetarenes and Related Ring Systems),Georg Thieme Verlag,2006。
本发明的缀合物可以从其反应混合物中分离，并且如果需要，可以使用如本领域技术人员已知的常规技术进行纯化。因此，如本文所述的用于制备本发明的缀合物的方法可以包括本发明的缀合物的分离以及任选的纯化作为最终步骤。
本领域技术人员应意识到，在上文和下文所述方法中，可能需要通过保护基团来保护中间体化合物的官能团。官能团的保护和脱保护可以在反应之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员熟知的和如下文所述的技术来应用和除去保护基团。例如，可以使用标准脱保护技术将本文所述的受保护的化合物/中间体化学地转化为未受保护的化合物。所涉及的化学类型将决定保护基团的需要和类型以及完成合成的顺序。保护基团的使用完整地描述于以下文献中：“Protective Groups in Organic Synthesis”,第5版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(2014)，其内容通过引用并入本文。
本发明的缀合物可用作人和动物医药。它们因此被指示为药物(和/或在兽医科学中)，但它们也可以用作化妆品和/或用作医疗器械的一部分。
本发明的缀合物还可以因此具有药理活性，但是可以存在或可以制备本发明的缀合物的某些药学上可接受的(例如，“受保护的”)衍生物，所述衍生物可以不具有这样的活性，但是所述衍生物可以被施用并且之后被代谢或化学转化以形成本发明的缀合物。这样的化合物(其可具有某种药理活性，条件是这种活性明显低于其代谢/转化所得的活性缀合物的活性)因此可以被描述为本发明的缀合物的“前药”。
如本文所用，对前药的提及将包括在施用后在预定时间内以实验可检测的量形成本发明的缀合物的化合物。本发明的缀合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
当本发明的缀合物具有药理活性时，它们在炎症和/疼痛的治疗中特别有用。
术语“炎症的治疗”包括对身体的任何器官(包括软组织、关节、神经、血管系统、内脏器官、粘膜表面和皮肤)中的炎症(无论何种原因)的治疗，并且还包括所有这样的炎性障碍或病症，和/或以炎症为特征(例如作为症状)的障碍或病症。
炎性障碍和/或病症可以(并且典型地)以免疫防御机制的激活为特征，所述激活产生的作用对宿主的危害大于益处。这样的病症通常与不同程度的组织发红或充血、肿胀、水肿、体温过高、疼痛(包括酸痛)、体液渗出、瘙痒(瘙痒症)、细胞死亡和组织破坏、细胞增殖和/或功能丧失相关。
可以提及的炎性病症包括动脉炎、糖尿病、代谢综合征、玫瑰痤疮、哮喘和过敏、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、痛风性关节炎、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、骨关节炎、胰腺炎、前列腺炎、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎、粘液囊炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、荨麻疹、血管炎、肥大细胞增多症、糖尿病性血管并发症、偏头痛、动脉粥样硬化和相关的心血管障碍。
可以提及的以炎症为特征的疾病状态是慢性阻塞性肺病(COPD)。可以提及的另外的以炎症为特征的疾病状态是炎性肠病，包括克罗恩病以及尤其是溃疡性结肠炎。可以提及的以炎症为特征的其他疾病状态是妇科疾病，如子宫颈炎、阴道炎(vaginitis)(例如放射性阴道炎)和鞘炎(colpitis)。影响胃肠道的疾病，如胃溃疡病(例如胃炎、胃溃疡、胃癌和其他胃粘膜疾病)以及胃食管反流病(GERD)、便秘和胃炎；与癌症和感染(例如病毒感染，如普通感冒或流感)相关的炎症。
可以更尤其提及的炎性病症包括皮肤或粘膜(包括口腔、鼻、眼、阴道、子宫颈和/或肛门直肠粘膜、更特别是口腔或鼻粘膜)的炎症，如由感染(如病毒和/或细菌感染)引起的炎症，或过敏性/特应性病症(如鼻炎(例如，过敏性鼻炎)、咽炎、牙周炎、牙龈炎、干眼症、结膜炎(例如，过敏性结膜炎)、皮炎、荨麻疹(urticaria)(荨麻疹(hives))和食物过敏)；以及其他炎性病症，如疱疹、药疹、多形性日光疹、晒伤、皮肤癌的早期表现(红斑样皮肤病变)、病理性脱发(包括皮肤移植后)、化学性皮疹、银屑病、多形性红斑、毛囊炎、湿疹和外耳炎。可以提及的疾病状态是多形性日光疹。
更特别地，本发明的缀合物可以用于治疗以炎症为特征和/或与炎症相关的某些病症。这样的病症可以包括伤口(包括擦伤(划痕)、切口(包括手术切口)、撕裂、穿刺、撕脱、瘀伤和结疤)和烧伤(包括在烧伤后由外科手术(如皮肤移植)引起的炎症)和其他病症(如痔疮)。伤口可以是急性的或慢性的，和/或可以由如本文所定义的一种或多种炎性障碍引起。
皮肤或粘膜的伤口可以由对膜表面的内部或外部物理损伤引起，或者可以由潜在的生理障碍引起(即，是其症状)。
物理(例如，“开放性”)伤口可能由以下引起：锋利的物体(割口、切口、穿刺)或钝的物体/机械力(撕裂、擦伤、撕脱)、物理打击(瘀伤)、热或化学物(烧伤和水疱)、紫外线(晒伤)、寒冷(冻疮或冻伤)。伤口可以是浅表的(仅对表皮和/或真皮的损害)，或者可以是全层伤口(在表皮和/或真皮下方的损害)。在严重的情况下，可能损害皮下和/或粘膜下组织，如肌肉、骨、关节、甚至内脏器官。
本发明的缀合物还可用于抑制黑色素沉着的产生，所述黑色素沉着的产生可能是或可能不是由炎症和/或伤口愈合引起的。本发明的缀合物还可用于抑制与黑色素沉着相关的障碍，如黄褐斑、雀斑、黑变病、面颊皮疹和其他色素沉着症，伴有黑素瘤的皮肤癌，以及由暴露于阳光引起的色素沉着症或皮肤疾病(如痤疮)。
伤口也可作为(例如，炎性)疾病或障碍的结果而发生。这样的伤口可以称为“慢性伤口”，并且可以包括皮肤和粘膜的起疱和/或溃疡。这些是通常长期持续且难以治疗的常见病症。皮肤组织可能经常被损害，去除，液化，感染和/或坏死。溃疡可能对健康导致继发性结果(特别是如果它们受感染的话)，难以治愈并且治疗昂贵。它们还可能给患者造成显著的心理压力和经济损失，从而影响总体幸福感和生活品质。
在替代方案中，其中发现本发明的缀合物特别有用的炎性皮肤病症或疾病包括银屑病、痤疮、湿疹和皮炎，尤其是过敏性皮炎/特应性皮炎，以及在如以例如鼻炎(尤其是过敏性鼻炎)、痔疮、慢性阻塞性肺病和溃疡性结肠炎为特征的粘膜炎症的治疗中。
银屑病是一种慢性炎性皮肤疾病，具有复发的趋势(一些患者在其整个一生中都无法治愈)。银屑病的临床表现主要包括红斑和鳞屑。它可以在全身发生，但更常见地在头皮和四肢上被观察到。
痤疮是一种滤泡性(毛囊皮脂腺单位)慢性炎性皮肤疾病，其发生与像皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管阻塞(包括封闭性粉刺和开放性粉刺)、细菌感染和炎症反应的主要因素密切相关，其倾向于在青年时期发生，以在面部的多形性皮肤病变为特征。因此，术语痤疮包括普通痤疮和玫瑰痤疮(即，酒渣鼻)。
湿疹是由多种内部和外部因素引起的具有强烈瘙痒的皮肤炎症反应。它具有三个阶段：急性、亚急性和慢性。在急性阶段，存在产生渗出物的趋势，而慢性阶段包括浸润和肥大。皮肤病变通常是瘙痒并且容易复发。
皮炎是一种常见的皮肤疾病，以粗糙、发红、瘙痒、湿疹和干燥为特征。如果不迅速治疗，由皮炎引起的小块、顽固性溃疡和色素斑可能发展为基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤。皮炎可能是由各种内部和外部感染或非感染因素引起的，所述因素包括物质(接触性皮炎)或过敏(过敏性/特应性皮炎)。还包括脂溢性皮炎(脂溢性湿疹)和所有形式的类固醇依赖性皮炎(包括光敏感性皮脂溢疹、口周皮炎、玫瑰痤疮样皮炎、类固醇-玫瑰痤疮、类固醇诱导的玫瑰痤疮、玫瑰痤疮、类似玫瑰痤疮的类固醇性皮炎、外用皮质类固醇诱导的玫瑰痤疮样皮炎、更特别是面部皮质类固醇成瘾性皮炎(FCAD)或面部皮质类固醇依赖性皮炎(FCDD)，如以在长期用(包括不受控制的使用、滥用或误用)外用皮质类固醇治疗后在面部区域的潮红、红斑、毛细血管扩张、萎缩、丘疹和/或脓疱为特征；参见例如，Xiao等人,J.Dermatol.,2015,42,697-702和Lu等人,Clin.Exp.Dermatol.,2009,35,618-621。
鼻炎是在鼻内部的粘膜的刺激和炎症。鼻炎的常见症状包括鼻塞、流鼻涕、打喷嚏和后鼻滴涕。最常见的一种鼻炎是由过敏原引起的过敏性鼻炎，所述过敏原如花粉、灰尘、霉菌或某些动物的皮肤屑。已出人意料地发现，即使当本发明的缀合物经鼻(即，向鼻粘膜)施用时，用本发明的缀合物治疗的患有过敏性鼻炎的患者也会经历眼部瘙痒的缓解。
痔疮是由在直肠和肛门内部或周围存在的痔疮血管的炎症引起的肿胀。症状包括大便通过后出血(即，受伤)，痔疮脱垂，粘液排出以及在肛门区域中的瘙痒、痛、发红和肿胀。痔疮被认为是腹部压力升高的结果，例如作为便秘或腹泻的结果。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一组导致呼吸困难的肺病症的名称，所述肺病症包括肺气肿(对肺泡的损害)和慢性支气管炎(长期的气道炎症)。当肺发炎、受损害和变窄时，发生COPD。对肺的损害通常是不可逆的并且导致进出肺的空气流的伤害。COPD的症状包括呼吸急促、排痰性咳嗽、频繁的胸部感染和持续喘息。所述疾病的最常见原因是吸烟，但其他风险因素包括高水平的空气污染和职业性暴露于粉尘、化学物和烟雾。
本发明的缀合物可在减轻由包括本文一般和具体提及的那些在内的各种病症引起的红斑、发红和肿胀、水肿、水疱和大疱性类天疱疮方面具有积极作用，并且可抑制皮下组织液的渗出，并且抑制由这样的炎性病症引起的瘙痒和疼痛。
可以提及的其他炎性病症包括：
(a)粘膜炎症，如口腔粘膜炎、口疮性溃疡、中耳炎、喉炎、气管炎、食管炎、胃炎、肠炎和小肠结肠炎(包括细菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸虫病、非特异性溃疡性结肠炎和局限性肠炎)、子宫颈炎和子宫颈内膜炎、子宫内膜炎、由吸入损伤等引起的炎症以及与影响粘膜表面(如在口腔、鼻咽、耳、喉咙、气管、胃肠道、子宫颈等中的那些)的癌症和感染(例如，病毒感染，如普通感冒或流感)相关的粘膜炎症。
(b)与例如骨折、骨和关节的化脓性感染相关的骨科炎症、由风湿性骨病引起的炎症以及化脓性骨髓炎(急性、慢性、局部、硬化、创伤后)、化脓性关节炎；骨肿瘤(骨瘤、骨样骨瘤、软骨瘤)、骨囊肿、破骨细胞瘤、原发性骨肉瘤(bone sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤因肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脊索瘤)、转移性骨肿瘤、骨肿瘤样病变(骨囊肿、动脉瘤样骨囊肿、嗜酸性肉芽肿、纤维异常增生)；和风湿性关节炎。
(c)神经炎症，如周围性多发性神经炎、面部神经炎、周围性神经炎、皮下神经炎、尺神经炎、肋间神经炎等。
(d)皮下和粘膜下软组织炎症，如肌炎、韧带炎、肌腱炎、脂膜炎、囊炎、淋巴结炎、腹股沟淋巴腺炎(bubonadentitis)、扁桃体炎、滑膜炎、筋膜炎以及由肌肉、韧带、筋膜、肌腱、滑膜、脂肪、关节囊和淋巴组织的损伤、挫伤或撕裂引起的软组织炎症。
(e)血管炎症，如过敏性白细胞破碎性血管炎、过敏性皮肤血管炎、结节性多动脉炎、血栓性血管炎、肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、血液组成异常的血管炎、和风湿性血管炎、以及与由过敏性白细胞破碎性血管炎、结节性多动脉炎、血栓性血管炎、肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、血液组成异常的血管炎、和风湿性血管炎引起的血管癌相关的血管炎症。
(f)内脏器官(如心脏、胃、肠、肺、肝、脾、肾、胰腺、膀胱、卵巢和前列腺)的炎症，包括但不限于心包炎、心肌炎、心内膜炎、肺炎、肝炎、脾炎、肾炎、胰腺炎、膀胱炎、卵巢炎、前列腺炎和胃溃疡的治疗。
(g)眼部和周围区域的炎症，如结膜炎、角膜炎(例如，急性上皮角膜炎、钱币状角膜炎、间质性角膜炎、盘状角膜炎、神经营养性角膜炎、粘斑性角膜炎、单纯疱疹角膜炎、带状疱疹角膜炎、细菌性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴性角膜炎、盘尾丝虫性角膜炎(onchocercal keratitis)、浅层点状角膜炎、溃疡性角膜炎、暴露性角膜炎、光性角膜炎和隐形眼镜急性红眼)、视神经炎等。
(h)牙龈和口腔的炎症，如牙周炎、牙龈炎、口腔溃疡等。
(i)与风湿病相关的炎症，如风湿性血管炎、类风湿性关节炎、风湿性骨病、强直性脊柱炎、滑囊炎、克罗恩病、痛风、传染性关节炎、幼年特发性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、风湿性多肌痛、多肌炎、银屑病性关节炎、硬皮病、干燥综合征、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、肌腱炎等。
本发明缀合物可以特别地用于缓解与炎症和/或伤口相关的疼痛(包括酸痛)。
特别地，本发明的缀合物可用于缓解操作性疼痛和/或非操作性疼痛。技术人员应理解，术语“操作性疼痛”(即，手术疼痛)是指与出于医疗保健目的而进行的医学研究和治疗相关的急性疼痛。术语“非操作性”是指与炎症和/或受伤相关的一般性疼痛(例如，与口腔溃疡、烧伤和/或疤痕相关的疼痛)，并且不是特定医学干预的结果。
本发明的缀合物不仅可用于治疗与伤口本身和愈合过程相关的炎症、疼痛(包括酸痛)和/或瘙痒症(瘙痒)，而且还可预防体液从伤口渗出、感染风险以及预防由炎症和/或伤口愈合过程引起的生理反应(如结疤和黑色素沉着)。
结疤是炎症和/或伤口愈合的结果，并且是作为这种炎症/愈合的结果的纤维组织形成的通用术语。
本发明的缀合物因此可用于治疗或减轻身体任何器官(例如，软组织、关节、神经、脉管系统、内脏器官、皮肤和粘膜表面(例如口腔、咽和咽粘膜))中的疼痛。
本发明的缀合物也可以用于在急性疼痛(手术程序、诊断程序之前、期间和/或之后，和/或在创伤后)和/或慢性疼痛(包括手术后疼痛或创伤后疼痛)的治疗中，在身体的任何区域处和/或任何区域内提供疼痛缓解和/或麻醉，例如，通过外用、透皮、皮内、经粘膜、皮下和/或粘膜内施用，通过浸润，通过臂神经丛阻滞，通过硬脊膜外(epidural)(硬膜外(extradural))阻滞，通过脊椎麻醉(蛛网膜下腔阻滞)和/或通过离子透入法，所述方式中的任一种或全部尤其可以通过本发明的缀合物基于局部的注射来实现，和/或通过本发明的缀合物的其他形式的局部和/或外用施加，在手术或诊断程序之前、期间和/或之后。
将理解手术和诊断程序包括通用手术或其他手术和/或诊断干预，如牙科手术(包括恢复性手术或整容手术、填充、牙套、根管治疗或拔除)；皮肤手术，包括用于治疗黑色素沉着的激光手术和其他整容手术，如将例如透明质酸、胶原蛋白和/或其他整容材料注射至真皮或表皮中；外周血管手术；足医学(皮肤、指甲撕脱、母体切除术、拇囊炎切除和槌状趾修复)；粘膜表面(如鼻、直肠、结肠、口和眼粘膜)的手术，包括眼部手术(例如白内障摘除术)以及耳鼻喉手术(包括头颈手术)；肩和/或手臂手术；人体中任何关节的手术；内脏器官(包括心脏、肺和/或腹部)的手术(包括疝修补术)；体液引流(例如腹水或血肿)；医疗器械(包括起搏器、导管、可植入除颤器、药物植入物和避孕器(IUD))的插入；静脉穿刺术和静脉内插管插入；骨关节手术(例如骨盆、髋部和腿部手术)；脊柱手术(手术和腰椎穿刺)；妇科和泌尿科手术(包括擦拭检查和膀胱镜检查)；胃肠道内镜检查术和结肠镜检查；支气管镜检查；插管术；和/或在产科和/或分娩的干预中。
本发明的缀合物可以用于痛性疾病和/或病症的治疗，所述痛性疾病和/或病症如口炎、口腔粘膜炎(一种癌症治疗中常见的且经常使人虚弱的并发症)；灼口综合征或舌痛；干燥综合征；口干燥症(由于缺少唾液所致的口腔干燥的主观诉苦)；牙周炎(影响牙周组织的任何炎性疾病)；牙痛(牙疼痛(odontalgia)或牙疼(odontalgy))；咽喉感染和/或咽炎；口溃疡和/或阿弗他溃疡，以包括粘膜中的任何破裂，以及直肠(直肠炎)和结肠(例如结肠炎)的痛性疾病。
对疼痛减轻的评估可以通过使用VAS得分来确定。VAS得分是0至10的量表，其中0是无疼痛，并且10是可想象的最严重的疼痛。对疼痛缓解的需要是非常主观的，但是通常可以表现为个体关于疼痛的VAS得分为至少4至5，如至少6，例如至少8。
在本发明的另一方面，治疗可以在从施用包含有效剂量的本发明的缀合物的组合物起约10分钟内导致症状严重程度的降低，对应于至少约15％、如至少约25％、更优选至少约30％的如根据本文中VAS得分测量的得分的降低。在这样的施用的约30分钟后，所述得分可以在这样的施用后优选地降低至少约20％，如至少约30％，例如在约40％至约60％左右，更优选至少约40％，又更优选至少约50％，并且甚至更优选至少约60％。在这样的施用的约1小时内，VAS得分可以优选地导致至少约30％、优选至少约40％、更优选至少约50％、甚至更优选至少约55％、又更优选至少约60％、甚至更优选至少约65％且最优选至少约70％的降低。
另外，本发明的缀合物也可以用于消化系统的某些特定疾病的治疗中，所述疾病如胃食管反流病(GERD)，其特征可以为口中酸味、反胃、烧心、吞咽疼痛和/或咽痛、唾液分泌增加(胃灼热)、恶心、胸痛和咳嗽。GERD可能引起食管损伤，包括反流性食管炎(即，食管上皮炎症，其可能在胃和食管的交界处或周围引起溃疡)、食管狭窄(即，由反流诱导的炎症引起的食管持续狭窄)、巴雷特食管(即，肠化生(即，远端食管的上皮细胞从鳞状到肠柱状上皮的变化))和/或食管腺癌(一种癌症形式))。
本发明的缀合物还可以用于呼吸系统的某些特定疾病的治疗中，所述疾病如肺囊性纤维化、普通型间质性肺炎、过敏性肺炎、石棉肺、肺气肿、肺源性心脏病、肺栓塞等。可以提及的特定疾病状态是特发性肺纤维化(IPF)。
IPF是一种弥漫性且致命性的肺间质疾病，其病理特征包括肺泡上皮损害、肺成纤维细胞的大量增殖、细胞外基质的过度沉积，最终导致不可逆的肺组织损害。在所述疾病的后期，患有IPF的受试者经历呼吸衰竭和死亡。已发现，本发明的缀合物可用于治疗IPF和/或减轻与所述疾病相关的症状。
本发明的缀合物特别可用于以下肺部和/或纤维化病症(无论是否在本文中另外提及)的治疗中：肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、矽肺、急性支气管炎、慢性支气管炎、气管支气管炎、支气管性哮喘、哮喘持续状态、支气管扩张、上呼吸道感染(包括普通感冒和流感)、过敏性气道炎症、细菌性肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、立克次体肺炎(reckettsia)、放射性肺炎、肺炎球菌(包括葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性杆菌)肺炎、肺念珠菌病(包括曲霉菌病、毛霉菌病、组织胞浆菌病、放线菌病和诺卡氏菌病)、肺真菌病、隐球菌病、肺脓肿、过敏性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、肺嗜酸性粒细胞增多症(包括吕弗琉综合征(Leoffer's syndrome)和嗜酸性细胞增多症)、阻塞性肺气肿、肺水肿、肺结核、呼吸性碱中毒/酸中毒、急性肺损伤、间质性肺病、脓胸、肺纤维瘤和肺心病。
本发明的缀合物有用的特定粘膜障碍和疾病包括例如肛门直肠疾病，如腹泻、痔疮、脓肿、瘘、裂、肛门瘙痒、肛窦炎、疣和直肠脱垂；炎性肠病，包括克罗恩病、特别是溃疡性结肠炎；妇科疾病，如子宫颈炎、阴道炎、骨盆疼痛和障碍；以及牙科疾病，如牙周炎。
通过增加SOD(超氧化物歧化酶)的产生并且降低脂质氧化，本发明的缀合物可以进一步具有抗氧化作用。因此可以认为本发明的缀合物具有抗氧化特性。
本发明的缀合物还可以具有退热特性，所述退热特性允许治疗发烧和/或减轻其症状；例如，通过降低受试者的体温，这导致发烧降低。因此，本发明的缀合物和包含它们的配制品可以被认为是退热药。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗炎症、炎性障碍和/或以炎症为特征(例如作为症状)的障碍/病症的方法，和/或一种治疗疼痛的方法，所述疼痛可能与前述任一种相关或可能与其无关，所述方法包括将本发明的缀合物或其盐施用至需要这种治疗的患者。
为避免疑义，在本发明的上下文中，术语“治疗”、“疗法”和“治疗方法”包括对有需要的患者进行的治疗性或姑息性治疗以及对易患炎症和/或炎性障碍的患者进行的预防性治疗和/或诊断。
本发明的缀合物可以进一步具有抗病毒特性，如与任何病毒感染或疾病的任何症状(如疼痛和/或炎症)的治疗相反，所述抗病毒特性允许在本质上治疗病毒感染，即，通过干扰病毒在宿主内的复制来治疗病毒感染或病毒性疾病。这样的抗病毒特性还可允许预防这样的感染或疾病的发作、保护宿主细胞免受(例如，进一步)病毒感染、预防或停止病毒感染或疾病的传播(在单个宿主内，或从一个宿主到新宿主)、或预防病毒在宿主中潜伏后的重新激活。
根据本发明的另外方面，提供了一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用本发明的缀合物或其盐。
可以提及的病毒感染包括由以下科的病毒引起的那些：腺病毒科(例如，腺病毒)、乳头瘤病毒科(例如，人乳头瘤病毒)、多瘤病毒科(例如，BK病毒；JC病毒)、疱疹病毒科(例如，1型单纯疱疹；2型单纯疱疹；水痘带状疱疹病毒；EB病毒(Epstein-Barr virus)；人巨细胞病毒；人疱疹病毒，8型)、痘病毒科(例如，天花)、嗜肝病毒科(例如，乙型肝炎病毒)、细小病毒科(例如，细小病毒B19)、星状病毒科(例如，人星状病毒)、杯状病毒科(例如，诺如病毒；诺沃克病毒)、小RNA病毒科(例如，柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒；脊髓灰质炎病毒；鼻病毒)、冠状病毒科(例如，严重急性呼吸综合征(SARS)病毒，包括SARS-CoV-2)、黄病毒科(例如，丙型肝炎病毒；黄热病毒；登革热病毒；西尼罗河病毒；蜱传脑炎病毒)、逆转录病毒科(例如，人免疫缺陷型病毒；HIV)、披膜病毒科(例如，风疹病毒)、沙粒病毒科(例如，拉沙病毒)、布尼亚病毒科(例如，汉坦病毒(hantavirus)；克里米亚-刚果出血热病毒；汉坦病毒(Hantaan virus))、丝状病毒科(例如，埃博拉病毒；马尔堡病毒；拉文病毒(Ravn virus))、正粘病毒科(例如，流感病毒，包括甲型流感病毒(例如，H1N1和H3N2病毒)、乙型流感病毒或丙型流感病毒)、副粘病毒科(例如，麻疹病毒；腮腺炎病毒；副流感病毒、呼吸道合胞病毒)、弹状病毒科(例如，狂犬病病毒)、肝炎病毒科(例如，戊型肝炎病毒)、呼肠孤病毒科(例如，轮状病毒；环状病毒；科蜱病毒(coltivirus)；版纳病毒)以及未分配到科的病毒(如丁型肝炎病毒)。
可以更特别提及的病毒包括1型单纯疱疹和2型单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、流感病毒和副流感病毒。
本发明的缀合物可以进一步具有抗细菌和/或细菌抑制特性，如与任何细菌感染或疾病的任何症状(如疼痛和/或炎症)的治疗相反，所述特性可允许在本质上治疗细菌感染，即，通过干扰细菌在宿主中的生长或增殖来治疗细菌感染或细菌性疾病。因此，本发明的缀合物可以被认为是杀细菌剂和/或优选细菌抑制剂。
这样的抗细菌特性还可允许预防这种感染或疾病的发作、保护宿主细胞免受(例如，进一步)细菌感染、预防或停止细菌感染或疾病的传播(在单个宿主内、或从一个宿主到新宿主)、或预防细菌在宿主中潜伏后的重新激活。
根据本发明的另外方面，提供了一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用本发明的缀合物或其盐。
如本文所公开的，本发明的缀合物可以进一步具有抗癌特性，如与癌症的任何症状(如疼痛和/或炎症)的治疗相反，所述抗癌特性可允许在本质上治疗癌症，即，通过干扰癌症来治疗癌症。这样的抗癌特性还可以包括预防这种疾病的发作，例如通过治疗炎症并且从而预防这种发作。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用本发明的缀合物或其盐。
可以提及的特定癌症包括由口腔粘膜炎、鼻炎、中耳炎、结膜炎、咽炎、喉炎、气管炎、食管炎、胃炎、小肠结肠炎、子宫颈炎、子宫内膜炎、红斑样皮肤病变等引起的口腔癌、鼻咽癌、中耳癌、结膜癌、喉癌、气管癌、食管癌、胃癌、肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、皮肤癌等。可以提及的特定皮肤癌是基底细胞癌。
“患者”包括爬虫类患者、禽类患者、优选地哺乳动物(特别是人类)患者。
根据本发明，包含局部麻醉药的本发明缀合物优选地局部施用，但是包含全身麻醉药的本发明的缀合物也可以全身施用，例如口服、静脉内或动脉内(包括通过血管内和其他血管周围装置/剂型(例如，支架))、肌内、皮肤、皮下、经粘膜(例如，舌下或经颊)、粘膜内、直肠、阴道内、皮内、透皮、经鼻、经肺(例如，气管或支气管)，优选地外用，或通过任何其他肠胃外途径，以包含一种或多种缀合物的药物制剂的形式，以一种或多种药学上可接受的剂型。
当待治疗的病症是鼻炎或由气道的病毒感染(例如上呼吸道感染，如普通感冒和流感)引起的炎症时，通过吸入(例如，经鼻)施用是特别有用的。
当待治疗的病症是COPD或IPF时，经肺施用是特别有用的。外用施用形式可以通过产生包含本发明的缀合物的喷雾剂来增强，例如通过使用粉末气雾剂或通过水雾的方式使用适当的雾化技术或设备(如喷雾器)来增强。
当待治疗的病症是痔疮或溃疡性结肠炎时，肛门直肠施用是特别有用的，其使用适当的递送手段，如待注射的泡沫溶液或栓剂。
还可以借助本领域技术人员已知的标准延迟或延长释放包衣技术，通过肠胃外、特别是通过经口递送来实现至下胃肠道的施用。特别地，可以靶向上肠或下肠的不同部分。例如，还可以经由最初经口或肠胃外施用的靶向结肠的药物递送手段来实现结肠施用。
本发明的缀合物，且尤其是包含全身麻醉药的那些，在替代方案中可以通过直接全身肠胃外施用来施用。这样的施用在治疗患者的一种或多种内脏器官的炎性和/或纤维化障碍或病症的方法中可以是有用的。
可以提及的内脏器官包括胃、肠、胰腺、肝、脾、膀胱、血管系统、卵巢、前列腺，优选心脏和肾，并且更优选肺。
可以提及的内脏器官的纤维化病症包括急性和/或严重内部纤维化病症，其特征在于发炎或受损害组织中及周围的纤维结缔组织(如上所述)的过度积聚。因此，本发明的配制品可用于治疗或预防纤维化(如上所述)以及可与之相关的发病和死亡。因此，可以用本发明的配制品治疗的内脏器官的(例如急性和/或严重)纤维化病症包括肝、肾、肺、心血管系统(包括心脏和血管系统)、胰腺、脾、中枢神经系统(神经纤维化)、骨髓纤维化、眼睛、阴道、子宫颈等的纤维化。
内脏器官的炎性病症包括任何严重病症(即需要强化医学治疗的病症)或任何可发展为严重病症的病症，并且其中某种炎症组分明显(因为可以可检测到的炎症为特征)，并且另外其中发病是明显的(或预期的)和/或威胁生命的。
可以提及的炎性病症包括内脏器官的一种或多种急性障碍或病症(即需要立即进行医疗干预的一种或多种病症或可能发展为需要立即进行医疗干预的病症的一种或多种病症)，其特征在于一种或多种内脏器官(包括上文提及的器官中的任一种)中的炎症(例如，作为症状)，诸如急性内部损害。通过治疗这样的急性炎性障碍，本发明的配制品可以预防或阻止与这样的病症相关的症状(急性或慢性)的发展，并且还可以阻止与这样的病症相关的发病和/或死亡的进展。
因此可以提及的急性炎性病症包括诸如腹膜炎、胰腺炎、结肠炎、直肠炎、胃炎、十二指肠炎、咽炎、GERD、牙周炎和口腔炎等病症。可以提及的特定急性炎性病症包括对一种或多种内脏器官(包括上文提及的那些中的任一种)的急性损伤，例如急性肺损伤、吸入损伤(如烧伤)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、和多器官炎症、损伤和/或衰竭。
这样的病症可以由内部或外部创伤(例如损伤或烧伤)引起，或由例如病毒、细菌或真菌的感染引起。
例如，直肠炎(其包括嗜酸性、淋病性和/或溃疡性直肠炎)可能是由炎性肠病、感染、放射(例如，对于癌症)、药物(如抗生素)、外科手术或过敏性病症(如食物不耐受)引起的。
例如，多器官炎症、损伤和/或衰竭可能由广泛性和/或创伤性外部损伤(包括创伤性和/或广泛性外部烧伤)引起。创伤性外部烧伤将理解为包括二度烧伤，并且更具体地包括三度烧伤和四度烧伤。广泛性外部烧伤应理解为包括累及患者身体面积的至少约10％，例如至少约15％，包括至少约20％的烧伤。外部(和内部)烧伤可能由暴露于热、化学物等引起。
急性炎性和/或纤维化病症也可以由败血症或败血性休克引起，所述败血症或败血性休克可以由病毒、细菌或真菌感染引起。此外，急性肺损伤、ARDS、以及特别是SARS可能由病毒引起，如冠状病毒，包括新型SARS冠状病毒2型(SARS-CoV-2)。
因此，此外，一种或多种前述(例如，急性)炎性病症可能(确实在某些情况下将很可能)导致某种形式的内部组织损害和/或相关内部组织的功能障碍。因此，相关组织包括(例如粘膜)组织，如呼吸道上皮。这样的组织损害也可以造成上文提及的一种或多种纤维化病症。例如，已知在许多情况下，由新型冠状病毒SARS-CoV-2(2019年冠状病毒疾病或COVID-19)引起的SARS疾病会导致纤维化，其由多种因素(包括炎症)中的一种或多种引起。
在这方面，本发明的缀合物及其盐在治疗相关的炎性和/或纤维化病症中特别有用，因为这样的病症通常以一种或多种合并症为特征。通过“以合并症为特征”的病症，我们认为所讨论的主要病症同时导致包括(并且确实优选)上文所述的那些病症在内的一种或多种其他医学病症(或由其引起)，所述病症可相互影响和/或以某种方式彼此重叠。
特别地，然而，在将本发明缀合物/其盐直接和肠胃外施用时，可以将它们静脉内、动脉内、血管内、血管周围、肌内、皮肤和/或皮下施用，例如通过直接注射或通过任何其他肠胃外途径、以本发明缀合物或其盐以药学上可接受的剂型形式施用。
用于注射(局部(例如皮内、粘膜内或皮下)或全身)的药学上可接受的配制品可以因此包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的缀合物，所述佐剂、稀释剂或载体可以在适当考虑直接肠胃外施用的预期途径和标准药学实践的情况下加以选择。这样的药学上可接受的载体可以是对活性化合物呈化学惰性的，并且在使用条件下可以无有害副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体还可以赋予本发明的缀合物的立即释放或调节释放。
用于注射(用于全身或局部，例如皮内、粘膜内、皮下和/或肌内施用，或其他方式)的配制品可以因此呈以下形式：水性配制品，如悬浮液和/或更优选地溶液(例如(任选)缓冲的水性配制品(例如溶液)，如含生理盐水的配制品(例如溶液)、含磷酸盐的配制品(例如溶液)、含乙酸盐的配制品(例如溶液)或含硼酸盐的配制品(例如溶液))；或可以在使用(例如注射)前用媒介物(如水性媒介物)重构的冻干粉末。
用于注射的配制品可以包括本领域技术人员已知的其他合适的赋形剂，如溶剂(例如水)、助溶剂、增溶剂(例如环糊精)、润湿剂、助悬剂、乳化剂、增稠剂、螯合剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、填充剂和/或保护剂。
用于注射的配制品被优选地使用如本文所述的缓冲液和/或pH调节剂通过标准技术缓冲至生理学上可接受的pH值(例如pH在约4.5与约9.5之间，例如约6与约9之间，如约6.5与约8.5之间)，和/或可以进一步包含张力调节剂(如氯化钠)。
尽管本发明的缀合物的上述优选递送方式包括以适合于应用于皮肤和/或适当的粘膜表面的适当的(例如，药学上可接受的和外用可接受的)媒介物和/或可商购的配制品外用至炎症部位(例如，粘膜(包括口腔粘膜和/或鼻粘膜、肺、肛门直肠区域和/或结肠)，或更优选皮肤)，但还可以包括口服、静脉内、皮肤或皮下、经鼻、肌内、腹膜内或经肺递送。
通过注射施用对于将呈悬浮液的溶液形式的本发明的缀合物施用至例如真皮(例如皮内或皮下注射)、粘膜(例如粘膜内注射)、关节腔或眼中特别有用。
通过皮内、皮下和/或粘膜内注射施用对于将呈溶液或悬浮液(例如真皮填充剂)形式的本发明的缀合物施用至真皮或粘膜中特别有用。
通过注射施用对于填充(例如鼻腔的外科手术部位、肛瘘、在牙龈与牙根或鼻窦之间的空间)特别有用。这对于定型支撑和/或润滑特别有用。
本发明的缀合物通常将以例如与(例如，药学上可接受的)佐剂、稀释剂或载体混合的一种或多种药物配制品的形式施用，所述佐剂、稀释剂或载体可以在适当考虑预期的施用途径(例如，外用施用至相关粘膜(包括肺)或优选皮肤)和标准药学或其他(例如化妆)实践的情况下加以选择。这样的药学上可接受的载体可以是对活性化合物呈化学惰性的，并且在使用条件下可以无有害副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体还可以赋予本发明的缀合物的立即释放或调节释放。
合适的药物配制品可以是可商购的，或者根据文献中描述的技术以其他方式来制备，所述文献例如Remington The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Pharmaceutical Press(2012)和Martindale-The Complete Drug Reference,第38版,Pharmaceutical Press(2014)和其中提及的文件，将全部所述文件的相关公开内容通过引用特此并入。在其他方面，技术人员可以使用常规技术非创造性地实现包含本发明的缀合物的合适配制品的制备。
本发明的缀合物可以呈以下形式：水性配制品，如乳液、悬浮液和/或溶液(例如(任选地)缓冲的水性配制品(例如，溶液)，如含生理盐水的配制品(例如，溶液)、含磷酸盐的配制品(例如，溶液)、含乙酸盐的配制品(例如，溶液)或含硼酸盐的配制品(例如，溶液))或冻干粉末。
可以将本发明的缀合物进一步和/或在替代方案中与适当的赋形剂组合以制备：
·凝胶配制品(对于所述凝胶配制品，合适的凝胶基质材料包括纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、果胶、角叉菜胶、结冷胶、淀粉、黄原胶、阳离子瓜尔胶、琼脂、非纤维素多糖、糖类(如葡萄糖)、甘油、丙二醇、乙烯基聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、特别是透明质酸)；
·洗剂(对于所述洗剂，合适的基质材料包括纤维素衍生物、甘油、非纤维素多糖、不同分子量的聚乙二醇和丙二醇)；
·糊剂或软膏(对于所述糊剂或软膏，合适的糊剂基质材料包括甘油、凡士林、石蜡、不同分子量的聚乙二醇等)；
·乳膏或泡沫(对于所述乳膏或泡沫，合适的赋形剂(例如发泡剂)包括羟丙基甲基纤维素、明胶、不同分子量的聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚磺酸钠、玉米麸质粉和丙烯酰胺)；
·粉末气雾剂(对于所述粉末气雾剂，合适的赋形剂包括甘露醇、甘氨酸、糊精、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇和聚山梨醇酯，例如干粉吸入剂)；
·用于口服使用或用于吸入的液体，例如水(气雾剂)喷雾剂(对于所述液体，合适的赋形剂包括粘度调节剂(如透明质酸)、糖类(如葡萄糖和乳糖)、乳化剂、缓冲剂、醇、水、防腐剂、甜味剂、调味剂等)；和/或
·可注射溶液或悬浮液(所述可注射溶液或悬浮液可以是水性的或其他形式的，并且对于所述可注射溶液或悬浮液，合适的赋形剂包括溶剂和共溶剂、增溶剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、增稠剂、螯合剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、缓冲剂和/或pH调节剂、填充剂、保护剂和张力调节剂)，可以提及的特定可注射溶液或悬浮液包括真皮填充剂(即，可注射填充剂或软组织填充剂)，特别地当本发明的缀合物与透明质酸组合时。
视情况而定，这样的配制品还可以包括保湿剂，如丙三醇、甘油、聚乙二醇、海藻糖、丙三醇、矿脂、石蜡油、硅油、透明质酸及其盐(例如钠盐和钾盐)、辛酸(octanoic/caprylic)甘油三酯等；和/或抗氧化剂，如维生素和谷胱甘肽；和/或pH调节剂，如酸、碱和pH缓冲剂。此外，可以包括表面活性剂/乳化剂，如十六烷醇(鲸蜡醇)、脂肪酸(例如硬脂酸)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、脱水山梨糖醇酯(例如脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯等)、单酰基甘油酯(如单硬脂酸甘油酯)、聚乙氧基化醇、聚乙烯醇、多元醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、乙氧基化脂肪酸酯、聚乙二醇甘油酯(polyoxylglyceride)、月桂基二甲基氧化胺、胆汁盐(例如脱氧胆酸钠、胆酸钠)、脂质(例如脂肪酸、甘油脂质、甘油磷脂、鞘脂、固醇、异戊烯醇(prenol)、糖脂(saccharolipid)、聚酮化合物)、磷脂、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵、泊洛沙姆、卵磷脂、固醇(例如胆固醇)、糖酯、聚山梨醇酯等；防腐剂，如苯氧乙醇、乙基己基甘油等；以及增稠剂，如丙烯酰基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物。具体地，特别是在乳膏配制品中，可以包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六烷醇、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、鲸蜡醇、辛酸/癸酸甘油酯等。
本发明的缀合物以及包含它们的(例如，药物)配制品(例如，如上所述的水溶液、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、泡沫、糊剂和/或干粉)可以进一步与适当的基质材料组合以制备用于应用在生物表面(如皮肤或粘膜表面)上的敷料或治疗性贴剂。因此，这样的配制品可以用于浸渍基质材料，如纱布、无纺布或丝质纸。可替代地，治疗性贴剂可以是例如创可贴、面膜、眼膜、手膜、脚膜等。
凡士林可以用于将这样的敷料应用于创伤，但是我们还已经发现，可以将基于PEG(例如PEG 400)的软膏与基质材料组合以制备敷料，而无需使用凡士林。
本发明缀合物还可以与固体支持物(如鼻敷料(例如，用于阻止鼻出血)、真皮支架(例如，用于伤口愈合)或人造骨(例如，在骨移植/植入的情况下)组合使用。
本发明的缀合物可以通过悬浮液、干粉或溶液的方式吸入施用。合适的吸入装置包括加压计量剂量吸入器(pMDI)(其可以是手动致动的或呼吸致动的，并且可以与或不与标准间隔器装置一起使用)、干粉吸入器(DPI)(其可以是单剂量的、多剂量的和动力辅助的)以及软雾吸入器(SMI)或喷雾器(其中以比使用例如pMDI递送的喷雾剂慢的速度递送在细雾中的气雾剂药物)。
在pMDI中，本发明的缀合物可以作为分布在推进剂(例如，与赋形剂一起的HFA，所述赋形剂如甘露醇、乳糖、山梨糖醇等)中的微粒化颗粒的加压悬浮液或作为乙醇溶液被施用以便每次致动递送一个或多个在约20μL与约100μL之间的计量剂量。可以通过手动(例如按压)或通过吸入(呼吸致动)来实现致动，其中涉及由弹簧驱动的流量触发系统。
在DPI中，本发明的缀合物可以以在胶囊内的微粉化药物颗粒(尺寸在约1μm与约5μm之间)(单独地或与较大粒度的无活性赋形剂(例如，甘露醇)共混)的形式施用，所述胶囊可以预加载或手动加载到装置中。从DPI吸入可以解聚药物颗粒并且将其在气道内分散。
在SMI中，本发明的缀合物可以作为溶液储存在加载到装置中的盒内。弹簧可以将剂量释放到微型泵中，使得当按钮被按压时释放所述剂量，从而释放出药物溶液的喷射流。
也可以使用各种喷雾器施用呈气雾化溶液的细雾的形式的本发明的缀合物。喷雾器可以包括呼吸增强型喷射喷雾器(其中，在压缩机的辅助下，气流通过喷射移动，从而使药物溶液气雾化)；呼吸致动型喷射喷雾器(其中，在患者吸入之后，在压缩机的辅助下，气流通过管移动，从而使药物溶液气雾化)；超声喷雾器(其中，压电晶体振动通过加热引起气雾化，从而引起雾化)；振动式网孔喷雾器(其中，压电晶体使网孔板振动，从而引起气雾化以给出非常细小的液滴，而在雾化期间溶液的温度没有明显变化)。
根据本发明的另外方面，提供了一种用于制备如本文所定义的药物组合物/配制品的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明的缀合物与如上文所定义的一种或多种药学上可接受的赋形剂关联。
本发明的缀合物也可以在治疗中与一种或多种生长因子组合，所述生长因子选自血小板型生长因子(包括血小板源性生长因子，PDGF)、骨肉瘤源性生长因子(ODGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGFα和TGFβ)、成纤维细胞生长因子(αFGF、βFGF)、胰岛素样生长因子(IGF-I、IGF-II)、神经生长因子(NGF)、白细胞介素型生长因子(IL-1、IL-1、IL-3)、红细胞生成素(EPO)和集落刺激因子(CSF)。
根据本发明的另外方面，提供了一种(例如，药物)组合物，其包含本发明的缀合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，如佐剂、稀释剂或载体。包括包含局部麻醉药的本发明的缀合物的优选配制品适合于局部施加至例如粘膜(包括口腔和/或鼻粘膜、肺、肛门直肠区域和/或结肠)或更优选地皮肤，并且因此包含外用、皮内、皮下和/或粘膜内可接受的佐剂、稀释剂或载体。
因此，进一步提供包含本发明的缀合物的药物组合物，其适合于、适于和/或被包装和呈现用于外用施用(例如施用至粘膜，包括口腔和/或鼻粘膜、肺、肛门直肠区域和/或结肠，或者施用至皮肤)，以及这样的配制品在包括炎症、炎性障碍和/或以炎症为特征(例如作为症状)的病症的障碍的治疗中的用途，和这样的配制品在疼痛(与炎症相关或其他形式)的治疗中的用途，借助该配制品的直接外用施用(例如施用至粘膜，包括口腔和/或鼻粘膜、肺、肛门直肠区域和/或结肠，或者优选地施用至皮肤)，和/或通过皮内、皮下和/或粘膜内注射。
为避免疑义，包含本发明缀合物的外用配制品可用于本文所述的任何和所有病症，包括(如上文提及、定义或描述的)在任何和所有炎性障碍的治疗中和/或在任何和所有的以炎症为特征的障碍的治疗中治疗炎症。类似地，可以提及的包含本发明的缀合物的外用配制品包括本文提及、定义或描述的那些中的任何和全部。将本文相关公开内容的任何和全部通过引用与本发明的这个方面结合特此并入。
包含本发明缀合物的外用(例如，基于液体的或基于(例如，水性)溶液的)组合物可以在伤口恢复中特别有用，并且可以减轻与伤口本身和伤口愈合过程相关的疼痛(包括隐痛)以及特别是瘙痒症/瘙痒。包含本发明的缀合物的此类外用配制品可以在体液从伤口渗出的预防和/或抑制中特别有用，特别是在急性炎症阶段期间，例如在遭受烧伤或伤口后的最初48小时期间。这预防感染和其他生理反应的风险。包含本发明的缀合物的此类外用配制品还可以在结疤和黑色素沉着(见上)的预防和/或抑制中特别有用，无论是否与伤口或其他方面相关。
包含本发明的缀合物的可注射(例如基于液体或基于(例如水性)溶液的)组合物可以在局部炎症的治疗和/或疼痛(例如与身体的任何器官(包括软组织、关节、神经、脉管系统、内脏器官、皮肤和粘膜表面)相关的疼痛)的减轻中特别有用，并且提供局部麻醉以治疗如上所述的身体任何区域内的急性疼痛(在手术或诊断程序或创伤期间或之后)和/或慢性疼痛(包括创伤后疼痛)。
本发明的缀合物的施用可以是连续的或间歇的。施用方式还可以通过施用的时机和频率来确定，但是在炎症的治疗性治疗的情况下还取决于病症的严重程度。
取决于待治疗的障碍和患者以及施用途径，可以以不同的治疗有效剂量向有此需要的患者施用本发明的缀合物。
类似地，配制品中本发明的缀合物的量将取决于病症的严重程度以及待治疗的患者，但是可以由技术人员确定。
无论如何，医疗从业者或其他技术人员将能够常规地确定实际剂量，所述实际剂量将是最适合个体患者的，这取决于病症的严重程度和施用途径。本文提及的剂量是平均情况的例示；当然可能存在较高或较低的剂量范围的个别情况是理所当然的并且这样的情况在本发明的范围内。
剂量可以在每天一次与四次之间(例如三次)来施用。
在所有情况下以游离(非盐)缀合物计算，本发明的缀合物在水溶液产品中的适当浓度可以为约0.01(例如，约0.1)至约15.0mg/mL。
在所有情况下以游离(非盐)缀合物计算，本发明的缀合物的适当外用剂量在约0.05μg至约50μg/cm2处理面积、如约0.1μg(例如，约0.5μg)至约20μg/cm2处理面积的范围内，包括约1μg至约10μg/cm2处理面积，如约5μg/cm2处理面积。
用于吸入的本发明的缀合物的适当剂量在约0.01μg至约2000mg的范围内，例如在约0.1μg至约500mg之间、或在1μg至约100mg之间。可以提及的用于经鼻施用的特定剂量包括在约10μg至约1mg之间，特别是约0.1mg(即，约100μg)的剂量。已经发现在与鼻通道和粘膜的炎症相关的病症(如鼻炎(例如，过敏性鼻炎))和/或与鼻窦炎外科手术相关的病症的治疗中，每天经鼻施用约0.1mg本发明的缀合物是特别有效的。
用于经肺施用(例如通过吸入)的本发明的缀合物的适当剂量在约0.01μg至约2000mg的范围内，例如在约0.1μg至约500mg之间、或在1μg至约100mg之间。可以提及的用于经肺施用的特定剂量包括在约10μg至约10mg之间，特别是约0.6mg(即，60μg)至6mg的剂量(例如，用于治疗COPD或IPF)。
我们优选的是，包含本发明的缀合物的配制品的pH值在约1.0至约9.0的范围内(例如，约3.0至约8.0)。
无论如何，在本发明的上下文中，施用至哺乳动物、特别是人的剂量应足以在合理的时间范围内在哺乳动物中产生治疗反应(如上文所述)。本领域技术人员应认识到，确切剂量和组成以及最适当的递送方案的选择也将尤其受以下影响：配制品的药理特性，所治疗病症的性质和严重程度，和接受者的身体状况和精神敏锐度，以及待治疗的患者的年龄、状况、体重、性别和反应，和疾病的阶段/严重程度，以及患者之间的遗传差异。
本发明的缀合物可用于人类和动物医药。在此方面，并且如上所述，本身具有适当程度的相关药理(或生物)活性的本发明的缀合物可以用作人类和/或动物医药。
本发明的缀合物可以与多种已知的药学活性成分(包括能够在活受试者(包括特别是哺乳动物并且尤其是人类受试者(患者))中产生某种生理作用(无论是针对特定疾病状态或病症的治疗或预防能力)的任何药剂或药物)组合。不管本发明的缀合物是否被用作以下用途，都是这样：
·在组合疗法中作为单独的药学活性成分本身；
·作为医疗器械或作为其部分；
·作为药物-医疗器械组合或作为其医疗器械部分；或者甚至
·作为药学上可接受的赋形剂。
这样的患者也可能(和/或可能已经)正在接受基于施用一种或多种这样的其他已知药学活性成分的疗法，以治疗本文所述的一种或多种病症，这意味着在用本发明的缀合物治疗之前、之外和/或之后接受处方剂量的一种或多种本文提及的活性成分。
可以与本发明的缀合物共施用的药学活性剂包括能够在活受试者(包括特别是哺乳动物并且尤其是人类受试者(患者))中产生某种生理作用(无论是针对特定疾病状态或病症的治疗或预防能力)的任何药剂或药物。
药学活性剂可以例如选自抗炎剂、促炎剂、抗生素、抗细菌和/或抗原生动物剂、抗病毒剂(例如蛋白酶抑制剂)、麻醉药、镇静剂、肌肉松弛药和伤口恢复药物(例如生长因子)。
可以使用的抗炎药的非限制性例子还包括在以下疾病的的治疗中使用的那些：风湿性疾病和/或关节炎(如双氯芬酸、倍他米松、萘普生、环孢素、软骨素、塞来昔布、依托度酸、甲氯芬那酸、双水杨酯、甲泼尼龙和吡罗昔康)；骨关节炎(如舒林酸、美洛昔康、非诺洛芬、依托考昔和萘丁美酮)；炎症及其症状，例如发热、疼痛、瘙痒和/或肿胀(如甲芬那酸、吲哚美辛、阿司匹林、酮咯酸、氟米龙、氯替泼诺、氢化可的松、氟米龙、溴芬酸、醋酸泼尼松龙、吲哚美辛和布洛芬)；变态反应及其症状(如非尼拉敏、苯海拉明、萘甲唑啉、安他唑啉、泼尼松龙、洛度沙胺、吡嘧司特、羟甲唑啉、酮替芬、萘甲唑啉、富马酸依美斯汀、奥洛他定、氮卓斯汀、曲尼司特、左卡巴斯汀、可的松、麻黄碱、西替利嗪、左西替利嗪、伪麻黄碱、非索非那定、特菲那定、氯雷他定和alexis)；呼吸系统疾病，包括哮喘和/或COPD(如布地奈德、环索奈德、奈多罗米、地塞米松、氨溴索和普仑司特)；皮肤疾病(如莫米松、曲安西龙、地奈德、磺胺醋酰、他罗利姆、尿囊素和曲安西龙)；肥大细胞增多症(如色甘酸)；痛风(如二氯酚酸和非布司他)；结膜炎(如羟苄唑、普拉洛芬和硫酸锌)；眼病(如葡聚糖70、特洛新/三碘甲状腺氨酸和眼提取物)、前述任一种的已知的或可商购的药学上可接受的盐以及前述化合物和/或盐中任一种的组合。
可以与本发明的缀合物一起使用的抗炎药包括抗胆碱药，如硫酸阿托品、东莨菪碱和格隆溴铵，以及内源的(和/或外源的)基于脂质的促消退抗炎分子或介体，如脂氧素、消退素和保护素。可以提及的促炎剂包括前列腺素(例如拉坦前列素、前列环素E1和前列环素E2)和白三烯(例如白三烯B4)。
在替代方案中，本发明的缀合物可以与上文所述的麻醉药或镇静剂中的一种或多种(如阿片类物质)一起施用。然而，以下阿片类物质具有更长的发动和作用持续时间，并且通常用于术后疼痛缓解：丁丙诺啡、布托啡诺、二醋吗啡、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮和喷他佐辛。
另外，不会使患者失去知觉或缓解疼痛的肌肉松弛药可以与本发明的缀合物联合使用，例如，在已经使患者失去知觉后，以通过至少部分麻痹而有助于插管术或手术。就此而言，适当的药剂包括去极化肌肉松弛药，如琥珀酰胆碱和十羟季铵；短效非去极化肌肉松弛药，如美维库铵、瑞库溴铵；中效非去极化肌肉松弛药，如阿曲库铵、顺阿曲库铵、罗库溴铵和维库溴铵；以及长效非去极化肌肉松弛药，如阿库铵、杜什库铵、没食子胺、氯二甲箭毒、泮库溴铵、哌库溴铵和筒箭毒碱。
可以使用的抗细菌药物的非限制性例子还包括氯霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、妥布霉素、诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、林可霉素、氟康唑、依诺沙星、呋喃唑酮、呋喃西林、利福平、小诺霉素、庆大霉素、西吡氯铵、新霉素、罗红霉素、磺胺嘧啶银、克拉霉素、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、磺胺米隆、磺胺甲恶唑、扑热息痛、氯霉素、伪麻黄碱、莫匹罗星、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲氧噁唑、头孢氨苄、莫西沙星、任何前述药物的已知或可商购获得的药学上可接受的盐、以及任何前述化合物和/或盐的组合。
可以使用的抗病毒药物的非限制性例子还包括妥布霉素利巴韦林、阿昔洛韦、吗啉胍、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、曲氟尿苷、溴夫定、阿糖腺苷、恩替卡韦、替比夫定、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、奈韦拉平、地拉韦定、依非韦仑、依曲韦林、利匹韦林、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿扎那韦、福沙那韦(fosamprenavir)、替普那韦(tipranavir)、达卢那韦、特拉匹韦、波普瑞韦(boceprevir)、西米普韦、阿舒瑞韦、劳特雷韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)、度鲁特韦、rsv-igiv、帕利韦珠单抗、二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、vzig、varizig、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦、富马酸替诺福韦酯、阿德福韦酯、福米韦森、普达非洛、咪喹莫特、赛儿茶素(sinecatechin)、干扰素-α2b(重组，人类)、任何前述药物的已知或可商购获得的药学上可接受的盐、以及任何前述化合物和/或盐的组合。
可以使用的伤口恢复药物的非限制性例子还包括碱性成纤维细胞生长因子(重组，人类；重组，牛)、表皮生长因子(重组，人类；酵母)、rhEFG(I)、酸性成纤维细胞生长因子(重组，人类)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(重组，人类)、磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌、夫西地酸、杆菌肽、氯己定、硝酸银、三乙醇胺、依沙吖啶、类维生素A、小牛血去蛋白提取物、角菜酸酯(carraghenate)、氨碘肽、和任何前述药物的已知或可商购的药学上可接受的盐、以及任何前述化合物和/或盐的组合。
这样的药学活性成分包括可以例如与本发明的缀合物一起向皮肤或粘膜表面外用施用的那些。在此方面、从以上列表中优选的活性成分包括环孢菌素、软骨素、氯替泼诺、氟米龙、溴芬酸、醋酸泼尼松龙、吲哚美辛、羟甲唑啉、酮替芬、萘甲唑啉、吐根碱富马酸酯、奥洛他定、氮卓斯汀、曲尼司特、左卡巴斯汀、可的松、麻黄碱、西替利嗪、伪麻黄碱、左西替利嗪、非索非那定、特非那定、氯雷他定、alexis、地塞米松、氨溴索)、磺胺醋酰、他克莫司、尿囊素、曲安奈德、色甘酸、奈多罗米、双氯芬酸、羟苄唑、普拉洛芬、硫酸锌、右旋糖酐70、甲状腺素/碘塞罗宁、眼氨肽、氯霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、妥布霉素、诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、林可霉素、氟康唑、依诺沙星、呋喃唑酮、呋喃西林、利福平、小诺米星、庆大霉素、西吡氯铵、新霉素、罗红霉素、磺胺嘧啶银、克拉霉素、磺胺甲恶唑、氯霉素、妥布霉素利巴韦林、阿昔洛韦、吗啉胍、膦甲酸、更昔洛韦、干扰素-α2b(重组，人类)、阿替卡因、、右旋丙氧吩、七氟烷、cophenylcaine、利多卡因、丙胺卡因、普莫卡因、苯佐卡因、狄步卡因、diclonine、丁卡因、布比卡因、碱性成纤维细胞生长因子(重组，人类；重组，牛)、表皮生长因子(重组，人；酵母)、rhEFG(I)、酸性成纤维细胞生长因子(重组，人类)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(重组，人类)、磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌、夫西地酸、杆菌肽、氯己定、硝酸银、三乙醇胺、依沙吖啶、类维生素A、小牛血去蛋白提取物、角菜酸酯、氨碘肽、和任何前述药物的已知或可商购获得的药学上可接受的盐、以及任何前述化合物和/或盐的组合。
可以与本发明的缀合物共施用的其他药学活性成分包括可以被施用以治疗上文提及的一种或多种胃肠道障碍的那些。
胃肠道药物的非限制性例子包括奥沙拉嗪(奥沙拉嗪)、柳氮磺胺吡啶、多潘立酮、红霉素、小檗碱、地塞米松、头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、左氧氟沙星、美沙拉嗪、颠茄、磺酸联苯胺(sulfobenzidine)、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、活芽孢杆菌属(如丁酸梭菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌)、益生菌(如双歧杆菌)替加氟、硝呋太尔、阿莫西林、氨苄青霉素、制霉菌素、大蒜素、头孢羟氨苄、达克罗宁、卡莫氟、氟尿嘧啶、莫沙必利、丁硫克百威钠、凝血酶、泮托拉唑、西咪替丁、西沙比利、乙二胺二乙酰胺(ethylenediaminediacetamine)、尼莫司汀、法莫替丁、硫酸钡、氨基己酸、罗沙替丁乙酸酯、长春新碱、阿扎司琼、香菇多糖、与例如镁盐组合的铋盐(例如铝酸盐、柠檬酸钾)、三硅酸镁、碳酸氢盐、维生素U、氢氧化铝、颠茄浸膏、法莫替丁和碳酸钙、氢氧化镁、铝碳酸镁、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、右兰索拉唑或埃索美拉唑)、甘氨酸、胰蛋白酶、尿囊素氢氧化铝、L-谷氨酰胺呱仑酸钠、rebampette、罗通定、曲昔匹特(quxipite)、拉呋替丁、胸腺蛋白、猴头菌(hericium erinaceus)、马来酸依索拉定、尼扎替丁、L-谷氨酰胺和薁磺酸钠(胍仑酸钠)、雷尼替丁、柠檬酸铋、乳酸菌素、bisacordine、二甲基硅氧烷、活丁酸梭菌、盐酸洛哌丁胺、地巴唑、塞克硝唑、乙酰甲胺磷锌、蒙脱石、替加氟/吉美拉西/奥替拉西、法莫替丁、奥替拉西、去氧氟尿苷、卡培他滨、和任何前述药物的已知或可商购获得的药学上可接受的盐。
与本发明的缀合物组合使用的可以提及的药学活性成分包括可用于治疗炎症和/或炎性障碍的活性成分(其他抗炎剂)。
可在炎症的治疗中与本发明的缀合物组合使用的抗炎剂包括可用于治疗炎症和/或以炎症作为其症状之一为特征的疾病(包括上文所述的那些)的治疗剂。取决于待治疗的病症，这样的抗炎剂可以包括NSAID(例如阿司匹林)、氨基水杨酸盐(aminosalysate)(例如5-氨基水杨酸(美沙拉嗪))、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特、普鲁司特和扎鲁司特)、皮质类固醇、镇痛药和某些酶(如胰蛋白酶)，例如如下文所述。本发明的缀合物也可以与白三烯(例如半胱氨酰白三烯和白三烯B4)组合。
可与本发明的缀合物组合的其他优选药剂包括LTB4(用于治疗伤口和烧伤)、NSAID(例如阿司匹林)或孟鲁司特(通常用于治疗炎症)和胰蛋白酶(用于治疗与例如病毒感染相关的粘膜炎症)。
本发明的缀合物还可以与其他治疗剂组合，所述其他治疗剂在被施用时已知会产生作为副作用的炎症。
本发明的缀合物还可以与干细胞(例如全能性(全能)干细胞、多能干细胞(如胚胎或诱导性多能干细胞)、多能性干细胞(如间充质干细胞)、寡能干细胞(如造血干细胞)或单能干细胞(如肌肉干细胞))组合。
其他已知的药学活性成分也可以以多种方式与本发明的缀合物组合施用。
例如，本发明的缀合物可以与(或与其他)药学活性成分(或“治疗剂”)“组合”用于在相同(例如药物)配制品中一起施用，或在不同(例如，药物)配制品中单独(同时或顺序)施用。
因此，这样的组合产品提供用于本发明的缀合物与(或与其他)治疗剂的联合施用，并且因此可以呈现为单独的配制品，其中这些配制品中的至少一种包含本发明的缀合物并且至少一种包含(或其他)治疗剂，或者可以呈现(即，配制)为组合制剂(即，呈现为包括本发明的缀合物和(或其他)治疗剂的单一配制品)。
因此，进一步提供：
(1)(例如药物)配制品，其包含本发明的缀合物；另一种药学活性成分；和任选地，药学上可接受的非活性赋形剂(例如，佐剂、稀释剂或载体)，所述配制品在下文中被称为“组合制剂”；和
(2)套装盒，其包含以下组分：
(A)本发明的缀合物，任选地呈与药学上可接受的非活性赋形剂(例如，佐剂、稀释剂或载体)混合的(例如药物)配制品的形式；和
(B)另一种药学活性成分，任选地呈与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的(例如药物)配制品的形式，
所述组分(A)和(B)各自以适合与彼此联合施用的形式提供。
在本发明的另外方面，提供了一种用于制备如上文所定义的组合制剂(1)的方法，所述方法包括使本发明的缀合物、其他药学活性成分和至少一种(例如药学上可接受的)赋形剂关联。
在本发明的一个进一步的方面，提供了用于制备如上文所定义的套装盒(2)的方法，所述方法包括使组分(A)和(B)关联。如本文所用，对关联的提及将意指使两种组分适合与彼此联合施用。
因此，关于通过使两种组分彼此“关联”的用于制备如上文所定义的套装盒的方法，我们包括，所述套装盒的两种组分可以：
(i)作为单独的配制品(即彼此独立)来提供，所述单独的配制品随后被放在一起以用于在组合疗法中彼此联合使用；或者
(ii)一起包装并呈现为“组合包”的单独组分以用于在组合疗法中彼此联合使用。
因此，进一步提供了套装盒，所述套装盒包含：
(I)如本文所定义的组分(A)和(B)之一；以及
(II)将该组分与两种组分中的另一种联合使用的说明书。
关于上述套装盒，尽管本发明的缀合物可以与一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)混合而以(例如药物)配制品的形式提供，但是如果提供本发明的化合物的目的在于其主要发挥其作为医疗装置或赋形剂的功能，则可能不将其与这样的另外的药学上可接受的赋形剂一起提供。无论如何，优选地是，套装盒的(其他)药学活性成分以与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合而呈药物配制品的形式提供。
为了提供重复剂量，本文所述的套装盒可以包含多于一种适当量/剂量的本发明的缀合物(例如包含它的配制品)，和/或多于一种适当量/剂量的其他药学活性成分(例如包含它的配制品)。如果存在多于一种包含一定量/剂量的任一种前述物质的配制品或多于一种一定量/剂量的任一种前述物质，则这样的配制品在任一种化合物的剂量、一种或多种化学组成和/或一种或多种物理形式的方面可以相同或者可以不同。
关于如本文所述套装盒，“与……联合施用”包括，在相关病症的治疗过程中顺序地、分开地和/或同时地施用相应组分。
因此，关于根据本发明的组合产品，术语“与……联合施用”包括，组合产品的两种组分(本发明的缀合物和其他药学活性成分)被一起或在时间上足够接近地施用(任选重复地)，以使患者在相关病症的治疗过程中能够受到有益作用，所述有益作用大于在如果在相同治疗过程中在不存在另一种组分的情况下单独施用(任选重复地)本发明的缀合物或另一种药剂(例如包含它的配制品)的情况。对组合是否提供关于特定病症以及在其治疗过程中的更大有益作用的确定将取决于待治疗或预防的病症，但是可以由技术人员常规地实现。
此外，在根据本发明的套装盒的上下文中，术语“与……联合”包括，两种组分中的一种或另一种可以在施用另一种组分之前、之后和/或与其同时施用(任选地重复地)。当在此上下文中使用时，术语“同时施用”和“与……同时施用”包括，单独量/剂量的本发明的相关缀合物和其他药学活性成分在彼此的48小时(例如，24小时)内被施用。
取决于待治疗的障碍和患者以及施用途径，可以以不同的治疗有效剂量向有此需要的患者施用本发明的缀合物。
关于上述组合制剂和套装盒，优选的是，所述另一种药学活性成分是抗炎(和/或疼痛缓解)剂，或如上文所述的已知会引起炎症作为副作用的药剂。
无论在本文何处(例如，在诸如本发明的缀合物和/或药物活性成分的浓度和/或剂量、分子量或pH的量的上下文中)使用词语“约”时，应意识到，此类变量是近似的并且因此可以相对于本文指定的数字变化±10％，例如±5％、优选地±2％(例如，±1％)。在这方面，术语“约10％”意指例如关于数字10的±10％，即在9％与11％之间。
本文所述的缀合物、用途和方法还可以具有以下优点：在上文提及的病症的治疗中，相比于在现有技术中已知的类似化合物或方法(治疗)，它们可以对于医师和/或患者而言更方便，更有效，毒性更低，具有更广泛的活性范围，更有效力，产生更少副作用，或者它/它们可具有其他有用的药理特性，无论用于治疗炎症、炎性障碍或以炎症作为症状为特征的障碍(包括伤口)还是在其他方面都如此。
通过以下实施例说明本发明，但绝不限制本发明。
实施例
实施例1
Ala-Lys-Pro_Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No：12)
将Fmoc-Lys(Boc)-CTC树脂(7.35g，R201005，USUN Pharma，中国江苏)加载至玻璃反应柱中。
将二氯甲烷(DCM，200mL；Shandong Jinling Chemical Industry Co.Ltd.，中国山东)添加到柱中并且允许将树脂浸泡约半小时。然后通过真空过滤除去DCM。
将树脂用N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL；Shandong Shitaifeng FertilizerIndustry Co Ltd，中国山东)洗涤3次。
添加在DMF中的20％哌啶溶液(200mL；Shandong Shitaifeng FertilizerIndustry Co.Ltd，中国山东)作为脱保护溶液并且反应20分钟。然后通过真空过滤除去溶液并且将柱中的树脂用DMF洗涤六次。
将Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH(4.14g；36901，GL Biochem，中国上海)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵(TBTU，2.89g；00705，GL Biochem，中国上海)添加到树脂中。将DMF(150mL)添加到反应柱中，接着添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，2.33g；SuzhouHighfine Biotech Co.Ltd，中国江苏)。30分钟反应后，用很少树脂进行Kaiser测试，溶液的黄色以及无色凝胶表明反应完成。通过真空过滤除去溶剂。
重复上述偶联步骤以偶联相同量(按摩尔计)的剩余氨基酸：Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Boc-Ala-OH。
在将Boc-Ala-OH偶联到树脂上后，将树脂用以下溶剂各洗涤三次：DMF(每次200mL)、DCM(每次200mL)和甲醇(每次200mL)。然后，将树脂真空干燥约2小时。
添加120.0mL(即，10mL/克干燥树脂)裂解液以浸没与树脂结合的含肽化合物，所述裂解液由在DCM中的2％三氟乙酸(TFA)构成。切割后约2小时，通过过滤去除固体支持物并在减压下收集滤液。然后，在减压下通过旋转蒸馏浓缩滤液。
去除全部溶剂后，添加普鲁卡因(0.71g，P831497，Macklin BiochemicalCo.Ltd.，中国上海)，之后将吡啶(100mL)添加至烧瓶以溶解固体，然后将三氯氧磷(0.31mL，10107A，Adamas-beta Co.Ltd.，中国上海)添加至反应溶液。
在3小时后，反应完成。通过添加1200mL(即10mL/ml最终溶液)饱和柠檬酸(Aladdin，中国上海)水溶液进行最终溶液的沉淀，并且通过过滤收集沉淀物。
然后将沉淀物添加至120mL(即10mL/克固体)裂解液，所述裂解液包含95％三氟乙酸(TFA)、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷(Tis)，其溶解含肽固体。侧链在切割期间被脱保护。在约2小时后，用1200mL(即10mL/ml滤液)的乙醚使溶液沉淀，并通过过滤收集沉淀物。将沉淀物在真空下干燥约2小时，产生4.15g粗标题化合物。
首先将粗产物作为1mg/mL样品在纯水中进行分析，并使用Shimadzu LCMS-8050系统(Shimadzu Corporation，日本京都)进行检测。分析柱为Agilent ZORBAX Eclipse SB-C18(4.6×250mm，5μm)柱；检测：220nm的UV；溶剂A：在MeCN中的0.1％ TFA，溶剂B：在水中的0.1％ TFA，线性梯度为50分钟内5％-90％的溶剂A浓度；流速1.0mL/min；样品体积：10μL。
分析显示目标峰在12.505分钟时被洗脱，具有预期分子量(MS：m/z 1401.6)。纯度为65.564％。
MS：m/z 1401.6
然后将4.1g粗产物溶解于50mL纯水中并使用Hanbon NP7010C半制备设备(HanbonSci.&Tech.Co.,Ltd.，中国江苏)进行纯化。制备柱型号为Dubhe-C18型(Hanbon Sci.&Tech.Co.,Ltd.，中国江苏)(50*250mm，柱；检测：220nm的UV)。从LCMS检测步骤计算适当的洗脱梯度(溶剂A：在MeCN中的0.1％ TFA，溶剂B：在水中的0.1％ TFA，线性梯度为在30分钟内的5％-20％的溶剂A浓度；流速60.0mL/min；)。收集级分并使用Shimadzu LC-20HPLC系统(如上文的柱，只是线性梯度为在25分钟内的5％-30％的溶剂A浓度)(ShimadzuCorporation，日本京都)进行分析。
然后将纯度为98％的级分混合在一起，以进行阴离子交换步骤。这是使用HanbonNP7010C半制备设备(制备柱型号：Dubhe-C18型(如上文))来实现的。将级分用纯水稀释一次并且直接加载至柱，在此之后以60mL/min的流速将柱用在纯水中的3.2％乙酸铵洗涤约20分钟，然后用纯水洗涤另外的20分钟，然后用以下梯度洗脱(溶剂A：在MeCN中的0.1％HAc，溶剂B：在水中的0.1％ HAc，线性梯度为在30分钟内从5％-20％的溶剂A浓度；流速60.0mL/min)。收集级分并用Shimadzu LC-20HPLC系统(柱和条件如上文)进行分析。混合纯度为98％的级分并冷冻干燥，得到2.09g纯化的标题化合物。
实施例2
其他缀合物I的合成
使用与上文实施例1中所述基本上相同的程序，即通过将适当肽组分与适当局部麻醉药掺在一起，来合成以下缀合物。此处使用的肽组分是SEQ ID No.12的肽组分：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丁卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-二甲卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-苯佐卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-奥索卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-布他卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-氨布卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-氯普鲁卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-美布卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丙胺太林、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-利索卡因、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丙氧卡因。
实施例3
其他缀合物II的合成
使用与上文实施例1中所述基本上相同的程序，即通过将适当肽组分与适当局部麻醉药掺在一起，来合成以下缀合物。此处使用的肽组分是SEQ ID No.1、2、13和64至73的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:1)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:2)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:13)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:64)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:65)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:66)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:67)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:68)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:69)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:70)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:71)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:72)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ ID No:73)。
实施例4
其他缀合物III的合成
使用与上文实施例1中所述基本上相同的程序，即通过将适当肽组分与适当局部麻醉药掺在一起，来合成以下缀合物。此处使用的肽组分是SEQ ID No.1、2、13和64至73的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:1)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:2)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:13)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:64)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:65)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:66)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:67)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:68)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:69)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:70)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:71)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:72)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:73)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:1)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:2)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:13)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:64)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:65)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:66)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:67)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:68)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:69)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:70)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:71)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:72)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-二甲卡因(掺入SEQ ID No:73)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:1)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:2)、
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Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:64)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:65)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:66)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:67)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:68)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:69)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:70)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:71)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:72)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ ID No:73)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:1)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:2)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:13)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:64)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:65)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:66)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:67)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:68)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:69)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:70)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:71)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:72)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-奥索卡因(掺入SEQ ID No:73)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:1)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:2)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:13)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:64)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:65)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:66)、
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:67)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:68)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:69)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:70)、
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:71)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:72)、
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-利索卡因(掺入SEQ ID No:73)。
实施例5
对小鼠的甩尾疼痛阈值的镇痛作用
在此实验中使用YLS-12A甩尾仪器(Shandong Academy of Medical Sciences，中国)。
在正式分组前，不包括对由光热辐射(叮刺功率为26W，具有小于3s且超过12s的疼痛阈值的小鼠)诱导的刺痛非常敏感和非常不敏感的小鼠。分组和施用条件显示于表3中。
表3
化合物C：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ IDNo:1)。
化合物D：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-普鲁卡因(掺入SEQ IDNo:2)。
化合物E：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-丁卡因(掺入SEQ ID No:2)。
化合物F：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-丁卡因(掺入SEQ IDNo:13)。
化合物G：Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ IDNo:68)。
化合物H：Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-苯佐卡因(掺入SEQ IDNo:69)。
上文所有化合物都是使用与实施例1中所述基本上相同的程序来合成的。通过适当量的化合物或普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因粉末溶解于生理盐水中来制备测试品。浓度示于表3中。
将甩尾仪的实验功率设为26W，并将最大光刺时间设为16s。使用小鼠的甩尾反应的潜伏期作为疼痛阈值。在施用前，对每只小鼠测量疼痛阈值三次，并使用三次的平均值作为基线。在施用后40分钟测量每组的疼痛阈值，并计算甩尾疼痛阈值的增加的值。
结果显示，缀合的化合物对小鼠的疼痛阈值具有更强的镇痛作用。
实施例6
牙科治疗
在生理盐水中制备实施例1的标题化合物的1mg/mL溶液。
使用标准喷雾装置将所得溶液喷雾至患者的口腔溃疡上。在1分钟内发生疼痛缓解。疼痛缓解的持续时间为约3小时。
Claims (46)
1.一种在麻醉化合物与以下氨基酸序列的肽组分之间形成的缀合物化合物：
W-Lys-X1-Ser-U-X2-Y(SEQ ID No:3)
其中：
W不存在或表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Ser、Lys、Ala、DOPA和3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于肽序列的N末端；
X1表示Pro、Hyp或diHyp；
U表示Tyr、DOPA或单键；
X2表示Ser、Pro、Hyp或diHyp；并且
Y表示1个至5个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr，
以及所述缀合物的区域异构体、立体异构体和药学上或化妆品可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述麻醉药是局部麻醉药，并且在其化学结构中包含游离氨基，所述游离氨基与氨基酸SEQ ID No:3的所述肽组分中的游离羧酸部分形成酰胺键。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述局部麻醉药选自以下的组：丁卡因、氨布卡因、苯佐卡因、布他卡因、氯普鲁卡因、二甲卡因、美布卡因、奥索卡因、丙胺太林、丙氧卡因、利索卡因和普鲁卡因。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，W表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Lys、Ala、DOPA和HCA残基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中W表示HCA、HCA-Ala-、Ala、Lys-Ala、DOPA或DOPA-Ala-。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，Y表示3个、4个或5个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Pro、Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y表示选自以下的组的4个氨基酸的序列：-Pro-Y1-Y2-Lys-、-Hyp-Y1-Y2-Lys-和-Thr-Y1-Y2-Lys-，其中Y1和Y2各自独立地选自以下的组：Pro、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组：-Pro-Thr-DOPA-Lys-、-Pro-Thr-Tyr-Lys-、-Thr-Tyr-Pro-Lys-、-Thr-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-Lys-、-Hyp-Thr-DOPA-Lys-、-Hyp-Thr-Ala-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-DOPA-Hyp-Lys-、-Thr-Ala-Hyp-Lys-、-Hyp-Thr-、-Thr-Tyr-、-Pro-Thr-、-Thr-DOPA-、-Thr-Tyr-Lys-、-Tyr-Pro-Lys-、-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-和-Hyp-Thr-DOPA-。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中Y表示选自以下的组的5个氨基酸的序列：-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-和-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述缀合物包含以下氨基酸序列的肽组分：
K-W1-Lys-X1-Ser-U-X2-Y1-I-J(SEQ ID No:63)
其中K表示任选的N末端HCA基团；
W1可以不存在或表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Ser、Lys、Ala和DOPA；
Y1表示单键或1至3(例如1或2)氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组中的一个或多个：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；
I表示Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；
J表示Lys或不存在；并且
X1、U和X2如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，在所述肽组分中，W1表示Ala或Ser，或者不存在。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X2表示Pro、Hyp或diHyp。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，当K不存在，W1表示Ala或不存在，并且J表示Lys时，则I表示Pro、Hyp、diHyp或Thr。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，Y1表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组：Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，J表示Lys或不存在。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，I表示DOPA、Tyr、Pro或Hyp。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中I表示DOPA或Tyr，更优选Pro或尤其Hyp。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，由Y1定义的序列中的氨基酸选自Pro、DOPA、Hyp、Thr和Tyr。
19.根据权利要求10至18中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，在由Y1定义的氨基酸序列中，氨基酸DOPA、Thr、Lys或Tyr与I连接。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，在由Y1定义的氨基酸序列中，氨基酸Pro、Hyp或Thr与X2连接。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，由Y1定义的氨基酸序列是-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-DOPA-、-Thr-DOPA-Lys-、-Thr-Tyr-Lys-、-Thr-Tyr-、-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-或-Hyp-Thr-。
22.根据权利要求10至20中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，K不存在。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中W1不存在，Y1表示单键并且J表示Lys。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，U表示Tyr或DOPA。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X1表示Hyp或Pro。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X2表示diHyp或Hyp。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽组分具有以下氨基酸序列：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:4)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:5)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:6)；
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28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肽组分具有以下氨基酸序列：
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29.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肽组分具有以下氨基酸序列：
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30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于人类或动物医药。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用作药物。
32.一种药物配制品，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
33.根据权利要求32所述的药物配制品，其适合于、适于和/或被包装和呈现用于通过外用施用和/或通过注射局部递送。
34.根据权利要求32所述的药物配制品，其适合于、适于和/或包装并且呈现用于通过注射全身递送。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的药物配制品，其还包括另一药学活性成分。
36.一种套装盒，其包含以下组分：
(A)根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或根据权利要求32至34中任一项所述的药物配制品；以及
(B)包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的另一药学活性成分的药物配制品，
所述组分(A)和(B)各自以适合与彼此联合施用的形式提供。
37.根据权利要求35所述的药物配制品或根据权利要求34所述的套装盒，其中所述药学活性成分是抗炎剂。
38.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、根据权利要求32至35或37中任一项所述的配制品或者根据权利要求36或权利要求37所述的套装盒，其用于炎症、炎性障碍和/或以炎症为特征的障碍的治疗中和/或疼痛的治疗中。
39.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、根据权利要求32至35或37中任一项所述的配制品或者根据权利要求36或权利要求37所述的套装盒用于制造用于炎症、炎性障碍和/或以炎症为特征的障碍的治疗和/或用于疼痛的治疗中的药物的用途。
40.一种治疗炎症、炎性障碍和/或以炎症为特征的障碍和/或治疗疼痛的方法，所述方法包括将根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、根据权利要求32至35或37中任一项所述的配制品或者根据权利要求36或权利要求37所述的套装盒施用至需要这种治疗的患者。
41.根据权利要求38所述的用于所述用途的化合物、配制品或套装盒、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述以炎症为特征的障碍是或导致伤口或烧伤。
42.根据权利要求38所述的用于所述用途的化合物、配制品或套装盒、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中治疗缓解疼痛和/或导致麻醉。
43.根据权利要求42所述的用于所述用途的化合物、配制品或套装盒、用途或方法，其中所述治疗是在手术或诊断程序之前、期间和/或之后通过透皮、通过皮内、通过经粘膜、皮下和/或通过粘膜内施用、通过浸润、通过臂神经丛阻滞、通过硬脊膜外(硬膜外)阻滞、通过脊椎麻醉(蛛网膜下腔阻滞)和/或通过离子透入法对急性疼痛的治疗，通过基于局部的注射或者通过其他形式的局部和/或外用施加来实现。
44.根据权利要求43所述的用于所述用途的化合物、配制品或套装盒、用途或方法，其中所述手术和诊断程序包括由以下组成的组中的一种或多种：手术干预、诊断干预、牙科手术、皮肤手术、用于治疗黑色素沉着的激光手术、整容手术、外周血管手术、足医学、粘膜表面的手术、眼部手术、耳鼻喉手术、肩和/或手臂手术、对人体中关节的手术；对一种或多种内脏器官的手术、体液引流、医疗器械的插入、静脉穿刺术、静脉内插管插入、骨关节手术、脊柱手术、妇科手术、泌尿科手术、胃肠道内镜检查术、结肠镜检查、支气管镜检查、插管术、以及在产科手术和/或分娩中的干预。
45.根据权利要求42所述的用于所述用途的化合物、配制品或套装盒、用途或方法，其中所述疼痛缓解是疾病和/或病症的所述治疗的部分。
46.根据权利要求45所述的用于所述用途的化合物、配制品或套装盒、用途或方法，其中所述疾病或病症选自口炎、口腔粘膜炎、灼口综合征、干燥综合征、口干燥症、牙周炎、牙痛、咽喉感染、咽炎；口溃疡、阿弗他溃疡、粘膜中的任何破裂、直肠炎和结肠炎。
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