CN117414345A - 一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂中含有核壳结构的物质，所述物质的壳层将核层包覆在内，所述核层为硫辛酸纳米脂质体，所述壳层为树枝状PAMAM；所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸0.5‑2.5％、大豆磷脂1‑6％、胆固醇0.1‑0.7％、树枝状PAMAM 0.2‑0.6％、壳聚糖混合物0.1‑0.4％、等渗调节剂1‑3％、柔顺剂0.1‑0.3％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂调节至制剂的pH值为6.0‑7.5。本发明制剂具有优越的角膜通透性、细胞相容性和生物降解性，且释药时间长。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂及其制备方法。
背景技术
随着年龄的增长，人眼的调节能力随着晶状体形变能力的下降逐渐降低，近视力也自然而然随之下降，即发生老视现象。老视之后，近距离用眼受到严重的损害，往往需要借助于放大镜或者是老花镜，否则看小字或近距离事务根本就看不清楚。因此如何安全有效提高老视人群的视力成了眼科界关注的热点。目前矫正老视的手段，除了常见的佩戴老花镜、隐形眼镜，还可以通过手术(如角膜嵌体植入、多焦点人工晶体植入或者角膜屈光手术等)来改善。但手术属于侵入性操作且价格较昂贵，受众人群少，而框架眼镜不是特别便利。因此需要寻求一种简单有效、安全经济的手段来改善老视症状。
老视产生的原因是随着年龄增长，人眼晶状体发生退行性变化，包括晶体的弹性下降、晶体大小及性状改变。其中，随年龄而增加的晶状体蛋白之间二硫键的行成被认为是晶状体弹性下降的主要原因之一。现有技术中采用眼药水的形式来治疗老视，而常规滴眼液及眼用凝胶具有生物利用率低、给药频繁、剂量不准等缺点。
发明内容
为了解决现有眼药水生物利用率低、给药频繁、剂量不准的技术问题，而提供一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂及其制备方法。本发明利用硫辛酸治疗老视的功效，创造性地采用树枝状PAMAM包覆的纳米脂质体制备技术，开发出一款基于硫辛酸的纳米脂质体眼用制剂，该纳米脂质体内层有壳聚糖制粒，外层有树枝状PAMAM包覆，二者联合作用具有优越的角膜通透性、细胞相容性和生物降解性，可使硫辛酸分子直接作用于晶状体部位产生药效，释药时间长。
为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂为半固体状制剂，其中含有核壳结构的物质，所述物质的壳层将核层包覆在内，所述核层为硫辛酸纳米脂质体，所述壳层为树枝状PAMAM；
所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸0.5-2.5％、大豆磷脂1-6％、胆固醇0.1-0.7％、树枝状PAMAM 0.2-0.6％、壳聚糖混合物0.1-0.4％、等渗调节剂1-3％、柔顺剂0.1-0.3％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂调节至制剂的pH值为6.0-7.5。
优选地，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸0.8-2％、大豆磷脂3％、胆固醇0.4％、树枝状PAMAM 0.4％、壳聚糖0.2％、等渗调节剂2-3％、柔顺剂0.15-0.3％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂调节至制剂的pH值为6.0-7.5
进一步地，所述壳聚糖混合物为壳聚糖与乙二醇壳聚糖按照质量比1:2-10的混合物；所述树枝状PAMAM为端氨基阳离子型PAMAM，包括PAMAM G2-NH2、PAMAM G3-NH2、PAMAMG4-NH2、PAMAM G5-NH2、PAMAM G6-NH2、PAMAM G7-NH2、PAMAM G8-NH2一种或多种。
进一步地，所述等渗调节剂为甘露醇；所述柔顺剂为去氧胆酸钠、胆酸钠和丙二醇中的一种或几种；所述非离子型pH调节剂为三(羟甲基)氨基甲烷。
上述改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取配方量大豆磷脂、胆固醇和硫辛酸，依次加入氯仿中搅拌均匀，在加热条件以及减压条件下蒸发得到脂质薄膜；
(2)取配方量壳聚糖、等渗调节剂、柔顺剂依次溶解于一部分注射用水中，搅拌均匀，得到水相溶液；
(3)将所述水相溶液滴加至所述脂质薄膜中，搅拌混合得到初乳液，对所述初乳液进行超声分散，得到含有硫辛酸纳米脂质体的溶液；
(4)将配方量树枝状PAMAM溶于一部分注射用水中得到包覆溶液，将所述包覆溶液滴加至所述含有硫辛酸纳米脂质体的溶液中，加入非离子型pH调节剂调节体系pH值至6.0-7.5，然后补足余量注射用水，常温磁力搅拌即得到改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂。
进一步地，步骤1中所述加热条件的温度为35-45℃，采用恒温水浴加热，所述减压条件为0.04-0.06MPa。
进一步地，步骤2中所述水相溶液中物料的总质量浓度至少是30％；步骤3中所述超声分散的时间是10-60min；步骤4中所述恒温磁力搅拌的时间为3-5h。
进一步地，所述制备方法整个制备过程在无菌条件下操作。
有益技术效果：
本发明改善老视的眼用制剂中的有效成分是硫辛酸，其被晶状体长纤维细胞吸收后，可以修复晶状体长纤维细胞流体功能，修复近视力并降低受二硫化物交联影响的核心晶状体胞质模量，从而让晶状体恢复更好的弹性，进而令晶状体在眼部调节过程中具有更高的形变能力，改善使用者晶状体的动态屈光力，达到治疗老视的目的；
由于单独使用硫辛酸有渗透性不足的缺陷，因此考虑到硫辛酸脂溶性较强，将其制成脂质体，该脂质体具有壳聚糖，能够与端氨基阳离子型树枝状PAMAM进行包覆反应得到的制剂，壳聚糖与PAMAM联合应用，可增加制剂药物在眼内的渗透性，提高药物浓度，缓释效果持久，提高生物利用度；
本发明的制剂中含有硫辛酸脂质体，该脂质体是壳聚糖包覆硫辛酸结构，脂质体的外层为PAMAM包覆结构，二者联合作用具有优越的角膜通透性、细胞相容性和生物降解性，将硫辛酸分子直接作用于晶状体部位产生药效，释药时间长，用药频率由每天2次减少为每天1次，治疗效果优于普通制剂，用药剂量小，患者长期用药依从性好。
附图说明
图1为实施例1眼用制剂与对比例1眼用制剂对离体角膜的渗透积累曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定；若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、或相关企业提出的标准要求进行。
实施例1
一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂中含有核壳结构的物质，所述物质的壳层将核层包覆在内，所述核层为硫辛酸纳米脂质体，所述壳层为树枝状PAMAM；
所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸1％、大豆磷脂3％、胆固醇0.4％、树枝状PAMAM 0.4％(Sigmar-Aldrich，产品编号536741，分子量233373.9，PAMAM G8-NH2)、壳聚糖混合物0.2％(壳聚糖与乙二醇壳聚糖按照质量比1:5混合的混合物)、等渗调节剂-甘露醇2％、柔顺剂-去氧胆酸钠0.1％和丙二醇0.1％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂-三(羟甲基)氨基甲烷调节至制剂的pH值为6.2。
上述改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取配方量大豆磷脂、胆固醇和硫辛酸，依次加入适量氯仿中搅拌均匀，40℃恒温水浴减压(0.05MPa)蒸发得到脂质薄膜；
(2)取配方量壳聚糖、等渗调节剂、柔顺剂依次溶解于一部分注射用水中，搅拌均匀，得到水相溶液，使所述水相溶液中物料的总质量浓度是50％；
(3)将所述水相溶液滴加至所述脂质薄膜中，搅拌混合得到初乳液，对所述初乳液进行超声分散30min，得到含有硫辛酸纳米脂质体的溶液；
(4)将配方量树枝状PAMAM溶于一部分注射用水中得到包覆溶液(质量浓度为1％)，将所述包覆溶液滴加至所述含有硫辛酸纳米脂质体的溶液中，加入非离子型pH调节剂调节体系pH值至6.2，然后补足余量注射用水，常温磁力搅拌4h，即得到改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，以上整个过程均在无菌条件下操作完成，后续无菌分装。
实施例2
一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂中含有核壳结构的物质，所述物质的壳层将核层包覆在内，所述核层为硫辛酸纳米脂质体，所述壳层为树枝状PAMAM；
所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸1.2％、大豆磷脂4％、胆固醇0.2％、树枝状PAMAM 0.3％(Sigmar-Aldrich，产品编号536741，分子量233373.9，PAMAM G8-NH2)、壳聚糖混合物0.2％(壳聚糖与乙二醇壳聚糖按照质量比1:2混合的混合物)、等渗调节剂-甘露醇3％、柔顺剂-胆酸钠0.05％和丙二醇0.1％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂-三(羟甲基)氨基甲烷调节至制剂的pH值为6.5。
上述改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取配方量大豆磷脂、胆固醇和硫辛酸，依次加入氯仿中搅拌均匀，40℃恒温水浴减压(0.05MPa)蒸发得到脂质薄膜；
(2)取配方量壳聚糖、等渗调节剂、柔顺剂依次溶解于一部分注射用水中，搅拌均匀，得到水相溶液，使所述水相溶液中物料的总质量浓度是50％；
(3)将所述水相溶液滴加至所述脂质薄膜中，搅拌混合得到初乳液，对所述初乳液进行超声分散50min，得到含有硫辛酸纳米脂质体的溶液；
(4)将配方量树枝状PAMAM溶于一部分注射用水中得到包覆溶液(质量浓度为1％)，将所述包覆溶液滴加至所述含有硫辛酸纳米脂质体的溶液中，加入非离子型pH调节剂调节体系pH值至6.5，然后补足余量注射用水，常温磁力搅拌5h，即得到改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，以上整个过程均在无菌条件下操作完成，后续无菌分装。
实施例3
一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂中含有核壳结构的物质，所述物质的壳层将核层包覆在内，所述核层为硫辛酸纳米脂质体，所述壳层为树枝状PAMAM；
所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸0.8％、大豆磷脂3％、胆固醇0.5％、树枝状PAMAM 0.5％(Sigmar-Aldrich，产品编号536741，分子量233373.9，PAMAM G8-NH2)、壳聚糖混合物0.2％(壳聚糖与乙二醇壳聚糖按照质量比1:9混合的混合物)、等渗调节剂-甘露醇2.5％、柔顺剂-去氧胆酸钠0.1％和丙二醇0.2％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂-三(羟甲基)氨基甲烷调节至制剂的pH值为6.5。
上述改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取配方量大豆磷脂、胆固醇和硫辛酸，依次加入氯仿中搅拌均匀，40℃恒温水浴减压(0.05MPa)蒸发得到脂质薄膜；
(2)取配方量壳聚糖、等渗调节剂、柔顺剂依次溶解于一部分注射用水中，搅拌均匀，得到水相溶液，使所述水相溶液中物料的总质量浓度是50％；
(3)将所述水相溶液滴加至所述脂质薄膜中，搅拌混合得到初乳液，对所述初乳液进行超声分散60min，得到含有硫辛酸纳米脂质体的溶液；
(4)将配方量树枝状PAMAM溶于一部分注射用水中得到包覆溶液(质量浓度为1％)，将所述包覆溶液滴加至所述含有硫辛酸纳米脂质体的溶液中，加入非离子型pH调节剂调节体系pH值至6.5，然后补足余量注射用水，常温磁力搅拌3h，即得到改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，以上整个过程均在无菌条件下操作完成，后续无菌分装。
对比例1
本对比例眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：
硫辛酸1％、壳聚糖混合物0.2％(同实施例1)、等渗调节剂2％、柔顺剂(同实施例1)0.2％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂-三(羟甲基)氨基甲烷调节至制剂的pH值为6.2；
制备方法：将壳聚糖溶于一部分注射用水中，溶解均匀后加入等渗调节剂、柔顺剂，混合均匀后，加入非离子型pH调节剂调节制剂的pH值为6.2，加入余量的注射用水，以上为无菌操作。
对比例2
本对比例眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：
硫辛酸1％、大豆磷脂3％、胆固醇0.4％、壳聚糖0.2％(同实施例1)、等渗调节剂-甘露醇2％、柔顺剂(同实施例1)0.2％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂-三(羟甲基)氨基甲烷调节至制剂的pH值为6.2；
制剂制备过程同实施例1，区别是没有步骤(4)，即本对比例制剂中不含有核壳结构的物质。
试验例
1、稳定性试验
将以上实施例及对比例制得的眼用制剂在加速稳定性条件下储存(40℃±2℃，25％RH±5％)检测在加速条件下放置制剂硫辛酸含量、pH值和渗透压有无变化，其中硫辛酸检测方法为纳米制剂经PBS溶液稀释，用有机溶剂破乳后离心，取上清液进行HPLC检测，记录检测值与理论含量比值。稳定性数据见表1。
表1实施例及对比例稳定性试验结果
由表1可知，经六个月考察，各实施例各指标无显著变化，质量稳定，可以推断在室温下制剂放置24个月稳定。
2、角膜渗透性试验
介质：格林溶液(复方氯化钠溶液)；
药物：实验组：实施例1制剂；对比组：对比例2制剂；
结果：实验结果如图1所示；
操作：取立体兔眼角膜固定在角膜渗透装置的供给池和接受池之间，角膜的内皮层面向接受池。先加5ml格林溶液于接受池，再加入5ml药物于样品池，装置置于恒温(35±1℃)磁力搅拌器中，同时通入CO2和O2(流量比95:5)混合气体。分别在15、30、45、60、90、120、150、180、210、240min从接受池取样50ul，同时补充等体积的格林溶液。样品经有机溶剂破乳离心处理后，采用HPLC方法测定硫辛酸的质量浓度，计算硫辛酸的累积透过量。
结果如图1所示，实验组经PAMAM包覆后的硫辛酸脂质体的制剂对离体角膜的累积透过量明显高于无包覆的对比组，这说明经PAMAM包覆后制得的制剂对离体角膜的渗透性明显更好，而较高的渗透率保证了有效的药物浓度，保证了临床疗效。
3、体外释放考察
溶出介质配制：将NaCl6.78g，KCl 1.38g，NaHCH3 2.18g，CaCl2·H2O 0.084g加入至1L去离子水中。
操作：采用透析袋法进行体外释放试验，以500ml人工泪液为释放介质，在透析袋中分别加入实施例及对比例的眼用制剂(制剂用量是使硫辛酸含量为50mg)，调节溶出仪转速40rpm，温度34±0.5℃。分别于1、2、4、8、12、16h、20h、24h，每次取样5ml，同时补以5mlSTF。检测主成分硫辛酸含量，计算体外的主成分硫辛酸累积释放百分率结果见表2。
表2实施例及对比例体外释放数据
由表2体外溶出结果显示，实施例1、2、3在1h的释药量为16-20wt％，16h的累积释放率达到95wt％以上，基本释药完全，能满足老视患者用眼需求。对比例1和对比例2释药速度明显较快，尤其是对比例1在4h内基本释药完全，达不到缓释效果。由以上结果可见，本发明的制剂中含有硫辛酸脂质体，该脂质体是壳聚糖包覆硫辛酸结构，脂质体的外层为PAMAM包覆结构，二者联合作用具有优越的角膜通透性、细胞相容性和生物降解性，将硫辛酸分子直接作用于晶状体部位产生药效，释药时间长，具有良好的长效缓释效果，用药频率由每天2次减少为每天1次，治疗效果优于普通制剂，用药剂量小，患者长期用药依从性好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，其特征在于，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂中含有核壳结构的物质，所述物质的壳层将核层包覆在内，所述核层为硫辛酸纳米脂质体，所述壳层为树枝状PAMAM；
所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸0.5-2.5％、大豆磷脂1-6％、胆固醇0.1-0.7％、树枝状PAMAM 0.2-0.6％、壳聚糖混合物0.1-0.4％、等渗调节剂1-3％、柔顺剂0.1-0.3％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂调节至制剂的pH值为6.0-7.5。
2.根据权利要求1所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，其特征在于，所述柔性硫辛酸纳米眼用制剂包括如下100％重量百分比原料：硫辛酸0.8-2％、大豆磷脂3％、胆固醇0.4％、树枝状PAMAM 0.4％、壳聚糖0.2％、等渗调节剂2-3％、柔顺剂0.15-0.3％、余量为注射用水，还包括非离子型pH调节剂调节至制剂的pH值为6.0-7.5。
3.根据权利要求1或2所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，其特征在于，所述壳聚糖混合物为壳聚糖与乙二醇壳聚糖按照质量比1:2-10的混合物；所述树枝状PAMAM为端氨基阳离子型PAMAM，选自PAMAM G2-NH2、PAMAM G3-NH2、PAMAM G4-NH2、PAMAMG5-NH2、PAMAM G6-NH2、PAMAM G7-NH2、PAMAM G8-NH2一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂，其特征在于，所述等渗调节剂为甘露醇；所述柔顺剂为去氧胆酸钠、胆酸钠和丙二醇中的一种或几种；所述非离子型pH调节剂为三(羟甲基)氨基甲烷。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取配方量大豆磷脂、胆固醇和硫辛酸，依次加入氯仿中搅拌均匀，在加热条件以及减压条件下蒸发得到脂质薄膜；
(2)取配方量壳聚糖、等渗调节剂、柔顺剂依次溶解于一部分注射用水中，搅拌均匀，得到水相溶液；
(3)将所述水相溶液滴加至所述脂质薄膜中，搅拌混合得到初乳液，对所述初乳液进行超声分散，得到含有硫辛酸纳米脂质体的溶液；
(4)将配方量树枝状PAMAM溶于一部分注射用水中得到包覆溶液，将所述包覆溶液滴加至所述含有硫辛酸纳米脂质体的溶液中，加入非离子型pH调节剂调节体系pH值至6.0-7.5，然后补足余量注射用水，常温磁力搅拌即得到改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂。
6.根据权利要求5所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，其特征在于，步骤1中所述加热条件的温度为35-45℃，采用恒温水浴加热，所述减压条件为0.04-0.06MPa。
7.根据权利要求5所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，其特征在于，步骤2中所述水相溶液中物料的总质量浓度至少是30％；步骤3中所述超声分散的时间是10-60min；步骤4中所述恒温磁力搅拌的时间为3-5h。
8.根据权利要求5所述的一种改善老视的柔性硫辛酸纳米眼用制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法整个制备过程在无菌条件下操作。
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