CN117398471A - 一种多肽组合物、药物、药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种多肽组合物、药物、药物组合物及其应用。所述多肽组合物包括多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和促吸收剂。本公开提供的多肽组合物能够明显提高多肽药物在体外的稳定性，能够实现多肽药物的口服给药。

Description

一种多肽组合物、药物、药物组合物及其应用
技术领域
本公开属于药物制备技术领域，具体涉及一种用于口服的多肽组合物、药物、药物组合物及其应用。
背景技术
在疾病治疗过程中，多肽药物所具有的高度特异性和有效性，使其正成为治疗人类众多疾病的理想选择。随着生物技术的发展，多肽药物的临床应用越来越广泛，如降钙素、胰岛素和胸腺素等，但多肽药物体外稳定性差，体内生物利用度低，一般只能注射给药。然而，注射给药容易导致感染发炎等副作用，且患者难以克服针头恐惧、依从性差，降低了患者按时用药的积极性。
中国专利公开号CN103260608A，公开日2013年08月21日，公开了一种索马鲁肽的口服组合物，其包括索马鲁肽和N-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠。
口服给药是最广泛使用和最容易接受的药物递送方式，但是胃肠道严苛的环境限制了多肽药物的口服吸收。因此，本领域亟需提供一种多肽类药物给药系统，实现多肽药物的口服给药。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本公开的目的在于提供一种多肽组合物及其应用。所述多肽组合物能够提高多肽在体外的稳定性，实现多肽的口服给药。
第一方面，本公开提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂。
在一些实施方案中，在本公开中，植物油作为多肽的稳定剂，保证了其在体外的稳定性。
在一些实施方案中，本公开所述多肽包括但不限于：胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂、胰高血糖素样肽-2(Glucagon-like peptide-2，GLP-2)受体激动剂、降钙素(Calcitonin，CT)、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，本公开所述多肽包括但不限于：重组人胰岛素、德谷胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，本公开中所述胰岛素包括人胰岛素、胰岛素原和胰岛素样化合物，其中，胰岛素样化合物包括胰岛素类似物和胰岛素衍生物等。
在一些实施方案中，本公开所述胰岛素包括动物胰岛素和人胰岛素。
在一些实施方案中，本公开所述胰岛素包括速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和超长效胰岛素。
在一些实施方案中，本公开中所述胰岛素类似物指其中一个或多个氨基酸被取代，同时保留胰岛素与葡萄糖相关的一个或多个活性中的一些或全部的胰岛素。
在一些实施方案中，本公开中所述胰岛素包括：(1)速效胰岛素，如赖脯胰岛素、门冬胰岛素；(2)短效胰岛素如重组人胰岛素；(3)中效胰岛素，如低精蛋白锌胰岛素(NPH)；(4)长效胰岛素，如鱼精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素等；(5)超长效胰岛素；(6)移位胰岛素类似物；(7)胰岛素缺失类似物；(8)衍生的胰岛素；(9)衍生的胰岛素类似物；(10)衍生的胰岛素原；(11)人胰岛素类似物复合物(例如六聚体复合物)；(12)胰岛素混合物和(13)PEG胰岛素。
在一些实施方案中，本公开中所述胰高血糖素样肽-1包括短效GLP-1受体激动剂和长效GLP-1受体激动剂。
在一些实施方案中，本公开所述胰高血糖素样肽-1包括：艾塞那肽(Exenatide，商品名百泌达)、利西拉肽(Lixisenatide)、贝拉鲁肽(Benaglutide，商品名谊生泰)、利拉鲁肽(Liraglutide，商品名诺和力)、他司鲁肽(Taspoglutid)、洛塞那肽(Loxenatide，商品名孚来美)、索马鲁肽(Semaglutide)、阿必鲁肽(Albiglutide)和度拉糖肽(Dulaglutide，商品名度易达)等。
在一些实施方案中，本公开中所述胸腺肽包括；胸腺肽α1、胸腺法新、胸腺素β4或胸腺五肽。
在一些实施方案中，本公开中所述组合物中的多肽还可以替换为其他活性物质，如其他口服生物利用度较差的小分子物质。
在一些实施方案中，本公开所述多肽的分子量为100Da～20000Da，在一些实施方案中，本公开所述多肽的分子量可以是100Da、200Da、300Da、400Da、500Da、600Da、700Da、800Da、900Da、1000Da、1100Da、1200Da、1300Da、1400Da、1500Da、1600Da、1700Da、1800Da、1900Da、2000Da、2100Da、2200Da、2300Da、2400Da、2500Da、2600Da、2700Da、2800Da、2900Da、3000Da、3100Da、3200Da、3300Da、3400Da、3500Da、3600Da、3700Da、3800Da、3900Da、4000Da、4100Da、4200Da、4300Da、4400Da、4500Da、4600Da、4700Da、4800Da、4900Da、5000Da、5100Da、5200Da、5300Da、5400Da、5500Da、5600Da、5700Da、5800Da、5900Da、6000Da、6100Da、6200Da、6300Da、6400Da、6500Da、6600Da、6700Da、6800Da、6900Da、7000Da、7100Da、7200Da、7300Da、7400Da、7500Da、7600Da、7700Da、7800Da、7900Da、8000Da、8100Da、8200Da、8300Da、8400Da、8500Da、8600Da、8700Da、8800Da、8900Da、9000Da、9100Da、9200Da、9300Da、9400Da、9500Da、9600Da、9700Da、9800Da、9900Da、10000Da、11000Da、12000Da、13000Da、14000Da、15000Da、16000Da、17000Da、18000Da、19000Da、20000Da；或者上述数值之间的任意范围。
在一些实施方案中，本公开所述多肽的分子量为1000Da～20000Da，在一些实施方案中，本中所述多肽的分子量为1000Da～6150Da，在一些实施方案中，本公开所述多肽的分子量1209Da～6104Da，在一些实施方案中，本公开所述多肽的分子量为1000Da～6000Da，在一些实施方案中，本公开所述多肽的分子量为2000Da～6000Da。
在一些实施方案中，本公开所述多肽可选自下表1所述的多肽：
表1
序号 名称 英文名称 分子量
1 亮丙瑞林 Leuprorelin 1209.4
2 胸腺法新 Thymalfasin 3108.3
3 利拉鲁肽 Liraglutide 3751.0
4 艾塞那肽 Exenatide 4187.0
5 阿巴帕肽 Abaloaratide 3960.59
6 索马鲁肽 Semaglutide 4113.64
7 特立帕肽 Teriparatide 4177.77
8 人胰岛素 Insulin 5807.69
9 生长激素 Human Growth Hormone，hGH 22125
10 德谷胰岛素 Insulin Degludec 6103.97
在一些实施方案中，本公开所述多肽可以是天然提取的多肽、通过化学方法合成的多肽或通过基因工程制备得到的多肽。
在一些实施方案中，本公开所述人胰岛素可以是化学合成方法制备得到的胰岛素，或者利用基因工程得到的重组人胰岛素。
在一些实施方案中，本公开的多肽组合物用于口服施用；在一些实施方案中，本公开所述用于口服的多肽组合物制备成以下剂型：片剂、丸剂、胶囊、乳剂、糖浆剂或混悬剂。
与现有技术中制备的纳米体系相比，本公开提供的组合物体系中，多肽以混悬液形式存在，体系均一，且不会发生突释现象，在制备过程中也无需考虑包封率的问题，产品质量易于控制。
在一些实施方案中，本公开所述植物油选自蓖麻油、紫苏油、亚麻籽油、玉米油或大豆油中的任意一种或多种的组合，在一些实施方案中，本公开所述植物油为蓖麻油、紫苏油或亚麻籽油，在一些实施方案中，本公开所述植物油为蓖麻油。
在一些实施方案中，本公开所述植物油可以使用任意多种的组合，在一些实施方案中，本公开所述植物油可以使用蓖麻油和亚麻籽油的组合，蓖麻油和紫苏油的组合，蓖麻油和玉米油的组合，蓖麻油和大豆油的组合，紫苏油和亚麻籽油的组合，紫苏油和玉米油的组合，紫苏油和大豆油的组合，亚麻籽油和玉米油的组合，亚麻籽油和大豆油的组合，玉米油和大豆油的组合，蓖麻油、紫苏油和大豆油的组合，蓖麻油、亚麻籽油和玉米油的组合，蓖麻油、亚麻籽油和大豆油的组合，蓖麻油、玉米油和大豆油的组合，蓖麻油、紫苏油、亚麻籽油和玉米油的组合，蓖麻油、紫苏油、亚麻籽油和大豆油的组合，紫苏油、亚麻籽油、玉米油和大豆油的组合物，或者，蓖麻油、紫苏油、亚麻籽油、玉米油和大豆油的组合。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂的靶蛋白选自丝氨酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和氨基肽酶中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂选自半胱氨酸蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂、苏氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂包括天然提取的蛋白酶抑制剂或使用基因工程制备得到蛋白酶抑制剂。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂选自大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI)、4-(2-氨乙基)苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF-HCl，SC)、ε-氨基己酸、抗蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、4-脒苯基-甲磺酰氟、抑肽酶(sprotinin)、苄脒盐酸盐、抑凝乳蛋白酶素、二异丙基氟-磷酸酯、亮肽素、苯甲基磺酰氟(PMSF)、1-氯-3-甲苯磺酰氨基-7-氨基-2-庚酮盐酸盐(TLCK)、1-氯-3-甲苯磺酰氨基-4-苯基-2-丁酮(TPCK)、羟乙磺酸喷他脒、蛋清胰蛋白酶抑制剂(卵类黏蛋白)、胃蛋白酶抑制剂、α2-巨球蛋白、胍鎓(guanidium)、碘乙酸盐、锌和锌的螯合剂中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，本公开所述促吸收剂选自乙二胺四乙酸或其盐、乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N，N，N′N′-四乙酸或其盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸或其盐、水杨酸或其盐、柠檬酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐、甘氨胆酸或其盐、牛胆酸或其盐、烷基糖苷、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、环糊精或其衍生物、壳聚糖或其衍生物、辛酸或其盐、癸酸或其盐、月桂酸或其盐、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、脂肪酸甘油三酯、卵磷脂、胆碱和肉碱中的任意一种或多种。在一些实施方案中，本公开所述促吸收剂选自乙二胺四乙酸的钠盐。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：0.1～100质量份、
植物油：0.1～1000质量份、
蛋白酶抑制剂：1～300质量份、和
促吸收剂：1～500质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：0.1～100质量份、
植物油：0.1～1000质量份、
蛋白酶抑制剂：1～400质量份、和
促吸收剂：1～500质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：2～50质量份、
植物油：90～532质量份、
蛋白酶抑制剂：50～341质量份、和
促吸收剂：50～326质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽的质量份数为0.1～100质量份，在一些实施方案中，本公开所述多肽的质量份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此不再一一赘述。
在一些实施方案中，本公开所述植物油的质量份数为0.1～1000质量份，在一些实施方案中，本公开所述植物油的质量份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399份、400份、401份、402份、403份、404份、405份、406份、407份、408份、409份、410份、411份、412份、413份、414份、415份、416份、417份、418份、419份、420份、421份、422份、423份、424份、425份、426份、427份、428份、429份、430份、431份、432份、433份、434份、435份、436份、437份、438份、439份、440份、441份、442份、443份、444份、445份、446份、447份、448份、449份、450份、451份、452份、453份、454份、455份、456份、457份、458份、459份、460份、461份、462份、463份、464份、465份、466份、467份、468份、469份、470份、471份、472份、473份、474份、475份、476份、477份、478份、479份、480份、481份、482份、483份、484份、485份、486份、487份、488份、489份、490份、491份、492份、493份、494份、495份、496份、497份、498份、499份、500份、501份、502份、503份、504份、505份、506份、507份、508份、509份、510份、511份、512份、513份、514份、515份、516份、517份、518份、519份、520份、521份、522份、523份、524份、525份、526份、527份、528份、529份、530份、531份、532份、533份、534份、535份、536份、537份、538份、539份、540份、541份、542份、543份、544份、545份、546份、547份、548份、549份、550份、551份、552份、553份、554份、555份、556份、557份、558份、559份、560份、561份、562份、563份、564份、565份、566份、567份、568份、569份、570份、571份、572份、573份、574份、575份、576份、577份、578份、579份、580份、581份、582份、583份、584份、585份、586份、587份、588份、589份、590份、591份、592份、593份、594份、595份、596份、597份、598份、599份、600份、601份、602份、603份、604份、605份、606份、607份、608份、609份、610份、611份、612份、613份、614份、615份、616份、617份、618份、619份、620份、621份、622份、623份、624份、625份、626份、627份、628份、629份、630份、631份、632份、633份、634份、635份、636份、637份、638份、639份、640份、641份、642份、643份、644份、645份、646份、647份、648份、649份、650份、651份、652份、653份、654份、655份、656份、657份、658份、659份、660份、661份、662份、663份、664份、665份、666份、667份、668份、669份、670份、671份、672份、673份、674份、675份、676份、677份、678份、679份、680份、681份、682份、683份、684份、685份、686份、687份、688份、689份、690份、691份、692份、693份、694份、695份、696份、697份、698份、699份、700份、701份、702份、703份、704份、705份、706份、707份、708份、709份、710份、711份、712份、713份、714份、715份、716份、717份、718份、719份、720份、721份、722份、723份、724份、725份、726份、727份、728份、729份、730份、731份、732份、733份、734份、735份、736份、737份、738份、739份、740份、741份、742份、743份、744份、745份、746份、747份、748份、749份、750份、751份、752份、753份、754份、755份、756份、757份、758份、759份、760份、761份、762份、763份、764份、765份、766份、767份、768份、769份、770份、771份、772份、773份、774份、775份、776份、777份、778份、779份、780份、781份、782份、783份、784份、785份、786份、787份、788份、789份、790份、791份、792份、793份、794份、795份、796份、797份、798份、799份、800份、801份、802份、803份、804份、805份、806份、807份、808份、809份、810份、811份、812份、813份、814份、815份、816份、817份、818份、819份、820份、821份、822份、823份、824份、825份、826份、827份、828份、829份、830份、831份、832份、833份、834份、835份、836份、837份、838份、839份、840份、841份、842份、843份、844份、845份、846份、847份、848份、849份、850份、851份、852份、853份、854份、855份、856份、857份、858份、859份、860份、861份、862份、863份、864份、865份、866份、867份、868份、869份、870份、871份、872份、873份、874份、875份、876份、877份、878份、879份、880份、881份、882份、883份、884份、885份、886份、887份、888份、889份、890份、891份、892份、893份、894份、895份、896份、897份、898份、899份、900份、901份、902份、903份、904份、905份、906份、907份、908份、909份、910份、911份、912份、913份、914份、915份、916份、917份、918份、919份、920份、921份、922份、923份、924份、925份、926份、927份、928份、929份、930份、931份、932份、933份、934份、935份、936份、937份、938份、939份、940份、941份、942份、943份、944份、945份、946份、947份、948份、949份、950份、951份、952份、953份、954份、955份、956份、957份、958份、959份、960份、961份、962份、963份、964份、965份、966份、967份、968份、969份、970份、971份、972份、973份、974份、975份、976份、977份、978份、979份、980份、981份、982份、983份、984份、985份、986份、987份、988份、989份、990份、991份、992份、993份、994份、995份、996份、997份、998份、999份、1000份等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此不再一一赘述。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂1～300质量份，在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此不再一一赘述。
在一些实施方案中，本公开所述促吸收剂的质量份数为1～500质量份，在一些实施方案中，本公开所述促吸收剂的质量份数可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399份、400份、401份、402份、403份、404份、405份、406份、407份、408份、409份、410份、411份、412份、413份、414份、415份、416份、417份、418份、419份、420份、421份、422份、423份、424份、425份、426份、427份、428份、429份、430份、431份、432份、433份、434份、435份、436份、437份、438份、439份、440份、441份、442份、443份、444份、445份、446份、447份、448份、449份、450份、451份、452份、453份、454份、455份、456份、457份、458份、459份、460份、461份、462份、463份、464份、465份、466份、467份、468份、469份、470份、471份、472份、473份、474份、475份、476份、477份、478份、479份、480份、481份、482份、483份、484份、485份、486份、487份、488份、489份、490份、491份、492份、493份、494份、495份、496份、497份、498份、499份、500份等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此不再一一赘述。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：1～80质量份、
植物油：10～850质量份、
蛋白酶抑制剂：5～250质量份、和
促吸收剂：5～300质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括；
多肽：1～50质量份、
植物油：50～850质量份、
蛋白酶抑制剂：10～200质量份、和
促吸收剂：10～300质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括；
多肽：2～50质量份、
植物油：90～532质量份、
蛋白酶抑制剂：50～341质量份、和
促吸收剂：50～326质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物按质量份数计包括；
多肽：1～50质量份、
植物油：50～500质量份、
蛋白酶抑制剂：10～200质量份、和
促吸收剂：50～300质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物中可以添加一种或多种促吸收剂，在一些实施方案中，本公开所述促吸收剂包括乙二胺四乙酸或其盐(如乙二胺四乙酸二钠)、N-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐、水杨酸钠、柠檬酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛胆酸钠盐、烷基糖苷、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、环糊精或其衍生物、壳聚糖或其衍生物、辛酸、辛酸钠、癸酸、癸酸钠、月桂酸、月桂酸钠、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、脂肪酸甘油三酯、卵磷脂、胆碱或肉碱中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物还包含至少一种乳化剂。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物包括0.1～1000质量份的乳化剂，在一些实施方案中，本公开所述乳化剂为10～850质量份，在一些实施方案中，本公开所述乳化剂为50～850质量份。在一些实施方案中，本公开所述乳化剂100～489质量份。
在一些实施方案中，本公开所述多肽组合物中可以添加一种或多种乳化剂，在一些实施方案中，本公开所述乳化剂的质量份数可以是0.1～1000质量份，在一些实施方案中，本公开所述乳化剂的质量份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399份、400份、401份、402份、403份、404份、405份、406份、407份、408份、409份、410份、411份、412份、413份、414份、415份、416份、417份、418份、419份、420份、421份、422份、423份、424份、425份、426份、427份、428份、429份、430份、431份、432份、433份、434份、435份、436份、437份、438份、439份、440份、441份、442份、443份、444份、445份、446份、447份、448份、449份、450份、451份、452份、453份、454份、455份、456份、457份、458份、459份、460份、461份、462份、463份、464份、465份、466份、467份、468份、469份、470份、471份、472份、473份、474份、475份、476份、477份、478份、479份、480份、481份、482份、483份、484份、485份、486份、487份、488份、489份、490份、491份、492份、493份、494份、495份、496份、497份、498份、499份、500份、501份、502份、503份、504份、505份、506份、507份、508份、509份、510份、511份、512份、513份、514份、515份、516份、517份、518份、519份、520份、521份、522份、523份、524份、525份、526份、527份、528份、529份、530份、531份、532份、533份、534份、535份、536份、537份、538份、539份、540份、541份、542份、543份、544份、545份、546份、547份、548份、549份、550份、551份、552份、553份、554份、555份、556份、557份、558份、559份、560份、561份、562份、563份、564份、565份、566份、567份、568份、569份、570份、571份、572份、573份、574份、575份、576份、577份、578份、579份、580份、581份、582份、583份、584份、585份、586份、587份、588份、589份、590份、591份、592份、593份、594份、595份、596份、597份、598份、599份、600份、601份、602份、603份、604份、605份、606份、607份、608份、609份、610份、611份、612份、613份、614份、615份、616份、617份、618份、619份、620份、621份、622份、623份、624份、625份、626份、627份、628份、629份、630份、631份、632份、633份、634份、635份、636份、637份、638份、639份、640份、641份、642份、643份、644份、645份、646份、647份、648份、649份、650份、651份、652份、653份、654份、655份、656份、657份、658份、659份、660份、661份、662份、663份、664份、665份、666份、667份、668份、669份、670份、671份、672份、673份、674份、675份、676份、677份、678份、679份、680份、681份、682份、683份、684份、685份、686份、687份、688份、689份、690份、691份、692份、693份、694份、695份、696份、697份、698份、699份、700份、701份、702份、703份、704份、705份、706份、707份、708份、709份、710份、711份、712份、713份、714份、715份、716份、717份、718份、719份、720份、721份、722份、723份、724份、725份、726份、727份、728份、729份、730份、731份、732份、733份、734份、735份、736份、737份、738份、739份、740份、741份、742份、743份、744份、745份、746份、747份、748份、749份、750份、751份、752份、753份、754份、755份、756份、757份、758份、759份、760份、761份、762份、763份、764份、765份、766份、767份、768份、769份、770份、771份、772份、773份、774份、775份、776份、777份、778份、779份、780份、781份、782份、783份、784份、785份、786份、787份、788份、789份、790份、791份、792份、793份、794份、795份、796份、797份、798份、799份、800份、801份、802份、803份、804份、805份、806份、807份、808份、809份、810份、811份、812份、813份、814份、815份、816份、817份、818份、819份、820份、821份、822份、823份、824份、825份、826份、827份、828份、829份、830份、831份、832份、833份、834份、835份、836份、837份、838份、839份、840份、841份、842份、843份、844份、845份、846份、847份、848份、849份、850份、851份、852份、853份、854份、855份、856份、857份、858份、859份、860份、861份、862份、863份、864份、865份、866份、867份、868份、869份、870份、871份、872份、873份、874份、875份、876份、877份、878份、879份、880份、881份、882份、883份、884份、885份、886份、887份、888份、889份、890份、891份、892份、893份、894份、895份、896份、897份、898份、899份、900份、901份、902份、903份、904份、905份、906份、907份、908份、909份、910份、911份、912份、913份、914份、915份、916份、917份、918份、919份、920份、921份、922份、923份、924份、925份、926份、927份、928份、929份、930份、931份、932份、933份、934份、935份、936份、937份、938份、939份、940份、941份、942份、943份、944份、945份、946份、947份、948份、949份、950份、951份、952份、953份、954份、955份、956份、957份、958份、959份、960份、961份、962份、963份、964份、965份、966份、967份、968份、969份、970份、971份、972份、973份、974份、975份、976份、977份、978份、979份、980份、981份、982份、983份、984份、985份、986份、987份、988份、989份、990份、991份、992份、993份、994份、995份、996份、997份、998份、999份、1000份等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此不再一一赘述。
在一些实施方案中，本公开所述的乳化剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性离子表面活性剂中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述的乳化剂为离子型表面活性剂，在一些实施方案中，本公开所述离子型表面活性剂包括但不限于硫酸盐类、磺酸盐类、磷酸盐类、羧酸盐类、十二烷基硫酸铵、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚氧乙烯烷基硫酸钠、月桂醇醚硫酸钠、多库酯钠(琥珀酸二异辛酯磺酸钠，DSS)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、全氟丁基磺酸盐、烷基芳基醚磷酸盐类和烷基醚磷酸盐类中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述的乳化剂为非离子型表面活性剂，在一些实施方案中，本公开所述非离子型表面活性剂包括但不限于Triton X-100、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、失水山梨醇单月桂酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(即吐温(Tween)，如吐温20、吐温40、吐温60和吐温80)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span)中的任意一种或至少两种的组合。
本公开中所述的乳化剂还可以是1,2-二榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油(DPPG)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-脂酰乙醇胺(POPE)、N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、环糊精和壳聚糖衍生物(例如，质子化壳聚糖、氯化三甲基壳聚糖等)中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：4～70质量份、
蓖麻油：120～600质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：30～400质量份、
乙二胺四乙酸二钠：70～400质量份、和
吐温80：50～500质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：1～100质量份
蓖麻油：50～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～300质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：50～350质量份；
吐温80：50～500质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1～50质量份
蓖麻油：50～600质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～450质量份、
乙二胺四乙酸二钠：60～450质量份、和
吐温80：50～450质量份.
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1～50质量份
蓖麻油：50～600质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～400质量份、
乙二胺四乙酸二钠：150～400质量份、和
吐温80：50～450质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：1～100质量份
蓖麻油：50～400质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～300质量份、
乙二胺四乙酸二钠：20～300质量份、和
吐温80：100～400质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：1～50质量份
蓖麻油：80～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：90～320质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～300质量份、和
吐温80：100～500质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：8～50质量份、
蓖麻油：150～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：70～300质量份、和
吐温80：100～400质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：5～50质量份
蓖麻油：100～400质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：75～300质量份、和
吐温80：100～400质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：2～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～341质量份、
乙二胺四乙酸二钠：100～326质量份、和
吐温80：106～373质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：2～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～341质量份、
乙二胺四乙酸二钠：197～326质量份、和
吐温80：106～373质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：4～40质量份
蓖麻油：90～377质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：70～230质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～282质量份、和
吐温80：120～300质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：2～34质量份
蓖麻油：110～443质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～291质量份、
乙二胺四乙酸二钠：83～220质量份、和
吐温80：132～489质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：8～24质量份、
蓖麻油：275～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～105质量份、
乙二胺四乙酸二钠：150～300质量份、和
吐温80：100～275质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：5～25质量份
蓖麻油：100～335质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～200质量份、
乙二胺四乙酸二钠：75～300质量份、和
吐温80：290～400质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：8～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～320质量份、
乙二胺四乙酸二钠：100～326质量份、和
吐温80：106～373质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：2～16质量份
蓖麻油：328～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～341质量份、
乙二胺四乙酸二钠：197～266质量份、和
吐温80：106～131质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：4～20质量份
蓖麻油：282～377质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：70～100质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～180质量份、和
吐温80：120～300质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：2～15质量份
蓖麻油：390～443质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～291质量份、
乙二胺四乙酸二钠：83～132质量份、和
吐温80：132～401质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：24～50质量份、
蓖麻油：150～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：70～300质量份、和
吐温80：100～400质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：25～50质量份
蓖麻油：100～400质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：150～300质量份、和
吐温80：100～400质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：16～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～175质量份、
乙二胺四乙酸二钠：266～326质量份、和
吐温80：106～373质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：20～40质量份
蓖麻油：90～282质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：100～230质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～282质量份、和
吐温80：210～300质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：15～34质量份
蓖麻油：110～390质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～147质量份、
乙二胺四乙酸二钠：83～220质量份、和
吐温80：401～489质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
索马鲁肽：4～70mg、
蓖麻油：120～600mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：30～400mg、
乙二胺四乙酸二钠：70～400mg、和
吐温80：50～500mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
胸腺法新：1～100mg
蓖麻油：50～500mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～300mg、和
乙二胺四乙酸二钠：50～350mg；
吐温80：50～500mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
重组人胰岛素：1～50mg
蓖麻油：50～600mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～400mg、
乙二胺四乙酸二钠：150～400mg、和
吐温80：50～450mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
亮丙瑞林：1～100mg
蓖麻油：50～400mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～300mg、
乙二胺四乙酸二钠：20～300mg、和
吐温80：100～400mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
德谷胰岛素：1～50mg
蓖麻油：80～500mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：90～320mg、
乙二胺四乙酸二钠：50～300mg、和
吐温80：100～500mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
索马鲁肽：8～50mg、
蓖麻油：150～500mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～250mg、
乙二胺四乙酸二钠：70～300mg、和
吐温80：100～400mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
胸腺法新：5～50mg
蓖麻油：100～400mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～250mg、
乙二胺四乙酸二钠：75～300mg、和
吐温80：100～400mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
重组人胰岛素：2～32mg
蓖麻油：93～532mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～341mg、
乙二胺四乙酸二钠：197～326mg、和
吐温80：106～373mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
亮丙瑞林：4～40mg
蓖麻油：90～377mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：70～230mg、
乙二胺四乙酸二钠：50～282mg、和
吐温80：120～300mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
德谷胰岛素：2～34mg
蓖麻油：110～443mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～291mg、
乙二胺四乙酸二钠：83～220mg、和
吐温80：132～489mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
索马鲁肽：8～24mg、
蓖麻油：275～500mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～105mg、
乙二胺四乙酸二钠：150～300mg、和
吐温80：100～275mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
胸腺法新：5～25mg
蓖麻油：100～335mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～200mg、
乙二胺四乙酸二钠：75～300mg、和
吐温80：290～400mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
重组人胰岛素：2～16mg
蓖麻油：328～532mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～341mg、
乙二胺四乙酸二钠：197～266mg、和
吐温80：106～131mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
亮丙瑞林：4～20mg
蓖麻油：282～377mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：70～100mg、
乙二胺四乙酸二钠：50～180mg、和
吐温80：120～300mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
德谷胰岛素：2～15mg
蓖麻油：390～443mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～291mg、
乙二胺四乙酸二钠：83～132mg、和
吐温80：132～401mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
索马鲁肽：24～50mg、
蓖麻油：150～500mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～250mg、
乙二胺四乙酸二钠：70～300mg、和
吐温80：100～400mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
胸腺法新：25～50mg
蓖麻油：100～400mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～250mg、
乙二胺四乙酸二钠：150～300mg、和
吐温80：100～400mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
重组人胰岛素：16～32mg
蓖麻油：93～532mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～175mg、
乙二胺四乙酸二钠：266～326mg、和
吐温80：106～373mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
亮丙瑞林：20～40mg
蓖麻油：90～282mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：100～230mg、
乙二胺四乙酸二钠：50～282mg、和
吐温80：210～300mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物单位剂量包括：
德谷胰岛素：15～34mg
蓖麻油：110～390mg、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～147mg、
乙二胺四乙酸二钠：83～220mg、和
吐温80：401～489mg。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：1质量份、
蓖麻油：1～50质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：1～20质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1～25质量份；
吐温80：1～50质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：1质量份、
蓖麻油：3～35质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：2～14质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1～19质量份；
吐温80：4～35质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：1质量份、
蓖麻油：3～34.4质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：2.1～13.1质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1.4～18.8质量份；
吐温80：4.2～34.4质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：1质量份、
蓖麻油：20.8～34.4质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：2.1～13.1质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：12.5～18.8质量份；
吐温80：4.2～34.4质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：1质量份、
蓖麻油：3～20.8质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：2.1～5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1.4～12.5质量份；
吐温80：4.2～8质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：1质量份
蓖麻油：1～100质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：1～50质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1～20质量份；
吐温80：1～100质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：1质量份
蓖麻油：4～67质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：3～40质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：3～15质量份；
吐温80：2～58质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：1质量份
蓖麻油：4～67质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：3～40质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：12～15质量份；
吐温80：16～58质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
胸腺法新：1质量份
蓖麻油：4～8质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：3～5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：3～12质量份；
吐温80：2～16质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1质量份
蓖麻油：1～200质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：1～200质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1～100质量份；
吐温80：1～100质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1质量份
蓖麻油：2～164质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5～171质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：10～99质量份；
吐温80：6～66质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1质量份
蓖麻油：2.9～164质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5.0～170.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：10.2～98.5质量份；
吐温80：6.6～65.5质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1质量份
蓖麻油：33.3～164质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5.0～170.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：16.6～98.5质量份；
吐温80：6.6～65.5质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1质量份
蓖麻油：2.9～33.3质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5.0～40质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：10.2～16.6质量份；
吐温80：6.6～31.3质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
重组人胰岛素：1质量份
蓖麻油：2.9～33.3质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5.0～5.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：10.2～16.6质量份；
吐温80：6.6～11.7质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：1质量份
蓖麻油：1～120质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：1～30质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1～70质量份；
吐温80：1～50质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：1质量份
蓖麻油：2～95质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5～18质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：2～45质量份；
吐温80：5～30质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：1质量份
蓖麻油：2.3～94.3质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5～17.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：2.5～45质量份；
吐温80：5.3～30质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：1质量份
蓖麻油：14.1～94.3质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5～17.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：2.5～45质量份；
吐温80：15～30质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
亮丙瑞林：1质量份
蓖麻油：2.3～14.1质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：5～5.8质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：2.5～7.1质量份；
吐温80：5.3～15质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：1质量份
蓖麻油：3～300质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：1～200质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：1～100质量份；
吐温80：5～100质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：1质量份
蓖麻油：3～222质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：4～146质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：5～66.0质量份；
吐温80：14～66.0质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：1质量份
蓖麻油：3.2～221.5质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：4.3～145.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：5.5～66.0质量份；
吐温80：14.4～66.0质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：1质量份
蓖麻油：26～221.5质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：7.4～145.5质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：5.5～66.0质量份；
吐温80：26.7～66.0质量份。
在一些实施方案中，本公开任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
德谷胰岛素：1质量份
蓖麻油：3.2～26质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：4.3～7.4质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：5.5～6.5质量份；
吐温80：14.4～26.7质量份。
另一方面，在一些实施方案中，本公开还提供一种药物，所述药物包括如第一方面所述的多肽组合物；在一些实施方案中，本公开所述药物还包括包衣和/或药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本公开所述包衣选自胃溶型包衣和/或肠溶型包衣。
在一些实施方案中，本公开所述包衣材料包括：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。
需要说明的是，在本公开中包衣主要作用是让多肽在胃肠道的特定部位释放，如肠溶型包衣可以让多肽在胃酸中不溶，在肠液中溶解。本领域技术人员可以根据实际需要对包衣材料进行选择，从而实现多肽在胃肠道中的胃液或肠液中释放。
在一些实施方案中，本公开所述其他药学上可接受的辅料为除包衣材料外其他所有的药学上可接受的辅料，例如：赋形剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂或润滑剂。
在一些实施方案中，本公开所述赋形剂选自乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖淀粉复合物、乳糖纤维素复合物或甘露醇淀粉复合物中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述粘合剂选自胶体微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶溶液、淀粉浆或蔗糖溶液中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶或滑石粉中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开所述矫味剂为甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、甜菊素、羟糖氯或香精中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服的多肽组合物，其包含利拉鲁肽、植物油、蛋白酶抑制剂和促吸收剂。
在一些实施方案中，本公开其中所述利拉鲁肽：1～80质量份、
植物油：10～850质量份、
所述蛋白酶抑制剂：5～250质量份和
促吸收剂：5～300质量份。
在一些实施方案中，本公开所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，本公开所述促吸收剂可以是乙二胺四乙酸二钠。
在一些实施方案中，本公开所述用于口服的多肽组合物还包括至少一种乳化剂；
在一些实施方案中，本公开所述乳化剂：0.1～1000质量份，在一些实施方案中，本公开所述乳化剂为10～850质量份，在一些实施方案中，本公开所述乳化剂为50～850质量份。
在一些实施方案中，本公开所述乳化剂为吐温。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服的多肽组合物，其包含利拉鲁肽、植物油、蛋白酶抑制剂、吐温80和乙二胺四乙酸二钠。
在一些实施方案中，本公开所述利拉鲁肽为1-80质量份，在一些实施方案中，本公开所述利拉鲁肽为1-75质量份、1-70质量份、1-65质量份、1-60质量份、1-55质量份、1-50质量份、1-45质量份、1-40质量份、1-35质量份、1-30质量份或1-20质量份，在一些实施方案中，本公开所述利拉鲁肽为约20质量份。
在一些实施方案中，本公开所述植物油为10-850质量份，在一些实施方案中，本公开所述植物油为20-800质量份、30-750质量份、40-700质量份、50-650质量份、60-600质量份、70-550质量份、80-500质量份、90-450质量份、100-400质量份、110-350质量份、150-300质量份或170-250质量份，在一些实施方案中，本公开所述植物油为约200质量份。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂为10-200质量份，在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂为15-190质量份、20-180质量份、25-170质量份、30-160质量份、35-150质量份、40-140质量份、45-130质量份、50-120质量份、55-110质量份、60-100质量份或65-90质量份，在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂为约80质量份。
在一些实施方案中，本公开所述吐温80为10-850质量份，在一些实施方案中，本公开所述吐温80为20-800质量份、30-750质量份、40-700质量份、50-650质量份、60-600质量份、70-550质量份、80-500质量份、90-450质量份、100-400质量份、110-350质量份、150-300质量份或170-250质量份，在一些实施方案中，本公开所述吐温80为约200质量份。
在一些实施方案中，本公开所述乙二胺四乙酸二钠为5～450质量份，在一些实施方案中，本公开所述乙二胺四乙酸二钠为10-425质量份、15-400质量份、20-375质量份、25-350质量份、30-325质量份、35-300质量份、40-275质量份、45-250质量份、50-225质量份、55-200质量份、60-175质量份或65-150质量份，在一些实施方案中，本公开所述乙二胺四乙酸二钠为约100质量份。
在一些实施方案中，本公开所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种。
此外，将含有利拉鲁肽的多肽组合物制成药物进行口服给药时，能够实现较好的降糖效果。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服的多肽组合物，其包含索马鲁肽、植物油、蛋白酶抑制剂和促吸收剂。
在一些实施方案中，其中所述索马鲁肽：1～80质量份、
植物油：10～850质量份、
所述蛋白酶抑制剂：5～250质量份、
所述促吸收剂：5-300质量份。
在一些实施方案中，本公开所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，本公开所述口服的多肽组合物进一步包含乳化剂。
在一些实施方案中，本公开所述乳化剂选自吐温。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服的多肽组合物，其包含索马鲁肽、植物油、蛋白酶抑制剂、吐温80和乙二胺四乙酸二钠。
在一些实施方案中，本公开所述索马鲁肽为1-80质量份，在一些实施方案中，本公开所述索马鲁肽为1-75质量份、1-70质量份、1-65质量份、1-60质量份、1-55质量份、1-50质量份、1-45质量份、1-40质量份、1-35质量份、1-30质量份或1-20质量份。
在一些实施方案中，本公开所述植物油为10-850质量份，在一些实施方案中，本公开所述植物油为20-800质量份、30-750质量份、40-700质量份、50-650质量份、60-600质量份、70-550质量份、80-500质量份、90-450质量份、100-400质量份、110-350质量份、150-300质量份或170-250质量份。
在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂为10-200质量份，在一些实施方案中，本公开所述蛋白酶抑制剂为15-190质量份、20-180质量份、25-170质量份、30-160质量份、35-150质量份、40-140质量份、45-130质量份、50-120质量份、55-110质量份、60-100质量份或65-90质量份。
在一些实施方案中，本公开所述乙二胺四乙酸二钠为5～450质量份，在一些实施方案中，本公开所述乙二胺四乙酸二钠为10-425质量份、15-400质量份、20-375质量份、25-350质量份、30-325质量份、35-300质量份、40-275质量份、45-250质量份、50-225质量份、55-200质量份、60-175质量份或65-150质量份。
在一些实施方案中，本公开所述吐温80为10-850质量份，在一些实施方案中，本公开所述吐温80为20-800质量份、30-750质量份、40-700质量份、50-650质量份、60-600质量份、70-550质量份、80-500质量份、90-450质量份、100-400质量份、110-350质量份、150-300质量份或170-250质量份。
在一些实施方案中，本公开所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种。
此外，将含有索马鲁肽的多肽组合物制成药物进行口服给药时，能够实现较好的降糖效果。
在一些实施方案中，本公开的多肽组合物为肠溶胶囊，口服后，通过胃，在胃中不释放，然后再进入肠，在肠中释放，进入血液，实现口服。与胃部吸收的口服多肽相比，大大降低了饮食对多肽吸收的影响。
在一些实施方案中，本公开的多肽组合物为肠溶胶囊，所述胶囊内容物中的多肽呈混悬状态。
在一些实施方案中，与现有技术相比，本公开的多肽组合物中多肽稳定性显著提高。
在一些实施方案中，本公开的多肽组合物能够在2-40℃稳定储存。
在一些实施方案中，本公开的多肽组合物能够在8-40℃稳定储存。
在一些实施方案中，本公开的多肽组合物能够在25-40℃稳定储存。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在适宜条件下储存一段时间后，其多肽的含量＞85％。例如，所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存6个月后，其多肽含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存9个月后，其多肽含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存12个月后，其多肽含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存15个月后，其多肽含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存18个月后，其多肽含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存24个月后，其多肽的含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存30个月后，其多肽的含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％；在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在2℃～8℃下储存36个月后，其多肽的含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在25℃下放置15天后，其多肽的含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在25℃下放置30天后，其多肽的含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在25℃下放置60天后，其多肽的含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在25℃下放置90天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在25℃下放置180天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在25℃下放置20天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在40℃下放置30天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在40℃下放置30天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在40℃下放置60天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在40℃下放置90天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在40℃下放置180天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施方案中，本公开所述口服多肽组合物在40℃下放置360天后，其多肽的含量＞70％、＞75％、＞80％、＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在关于多肽稳定性的上下文中，本文所用的“多肽的含量”是指多肽的实际含量占标示量的百分比；例如，对于利拉鲁肽的胶囊剂而言，胶囊中利拉鲁肽含量指的是例如，一粒胶囊的处方中标示含有20mg利拉鲁肽，取样检测，检测结果显示每粒胶囊中实际含有18mg利拉鲁肽，则利拉鲁肽含量为
此外，与不含有植物油的多肽组合物相比，所述口服多肽组合物将多肽在受试者中的生物利用度提高了至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％。
在一些实施方案中，本公开还提供一种药物组合物，其中所述药物组合物包含第一多肽、第二多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂。
在一些实施方案中，本公开所述药物组合物包含以下组合：
第一多肽组合物，所述第一多肽组合物包括第一多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂；
第二多肽组合物，所述第二多肽组合物包括第二多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂。
在一些实施方案中，本公开所述药物组合物中的有效成分处于同一剂型或独立的剂型中。在独立的剂型的情况下，两者可以同时施用或者彼此间隔30分钟施用。
在一些实施方案中，本公开含有第二组分的剂型可以在含有第一组分的剂型后2-10分钟施用；在其他实施方案中，在含有第一组分的剂型后10-20分钟施用；在其他实施方案中，在含有第一组分的剂型后20-30分钟施用；和在其他实施方案中，在含有第一组分的剂型后30-60分钟施用。
在一些实施方案中，本公开所述第一多肽和第二多肽分别选自胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-2受体激动剂、降钙素、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一种。
在一些实施方案中，本公开所述第一多肽选自胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一种。
在一些实施方案中，本公开所述第二多肽选自胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-2受体激动剂、降钙素、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一种或多种；在一些实施方案中，本公开所述多肽选自胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一种，且区别于第一多肽。
在一些实施方案中，本公开所述第一多肽与第二多肽的组合选自胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂的组合、胰岛素与胰高血糖素样肽-2受体激动剂的组合、胰岛素与甲状旁腺激素的组合或胰岛素与胸腺肽的组合；在一些实施方案中，本公开所述第一多肽与第二多肽的组合为胰岛素与利拉鲁肽、胰岛素与索马鲁肽、胰岛素与杜拉鲁肽、胰岛素与阿必鲁肽、胰岛素与度拉糖肽或胰岛素与替度鲁肽的组合。
另一方面，本公开提供了多肽组合物、药物或药物组合物在制备用于治疗疾病的口服药物中的用途，所述疾病选自高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、青年成熟发作型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、肝脂肪化、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、阿尔茨海默症、帕金森病和葡萄糖耐量降低的疾病。
另一方面，本公开提供了多肽组合物、药物或药物组合物在制备增强免疫应答药物中的应用。
另一方面，本公开提供了一种治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的受试者口服施用治疗有效量的本公开的多肽组合物、药物或药物组合物，所述疾病选自高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、青年成熟发作型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、肝脂肪化、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、阿尔茨海默症、帕金森病和葡萄糖耐量降低的疾病。
另一方面，本公开还提供了一种增强免疫应答的方法，其包括向有需要的受试者口服施用治疗有效量的本公开的多肽组合物、药物或药物组合物。
另一方面，本公开还提供一种改善多肽储存稳定性的方法，所述方法包括将多肽与植物油混合，得到混合物；在一些实施例中，所述多肽与植物油的质量比为1:1～1:10000。
在一些实施例中，所述多肽在适宜条件下储存一段时间后，所述多肽的含量＞85％，具体地，所述多肽含量＞85％、＞86％、＞87％、＞88％、＞89％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、＞99％。
在一些实施例中，所述多肽与植物油的质量比可以为1:1、1:2、1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:45、1:50、1:60、1:80、1:90、1:100、1:120、1:150、1:180、1:200、1:500、1:800、1:1000、1:1500、1:2000、1:2500、1:3000、1:4000、1:5000、1:6000、1:7000、1:8000、1:9000、1:10000等。
其中，所述多肽选自胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-2受体激动剂、降钙素、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一种或多种。
在一些实施例中，所述多肽选自胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一种或多种。
在一些实施例中，所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种，在一些实施例中，所述植物油选自蓖麻油或亚麻籽油，在一些实施例中，所述植物油选自蓖麻油。
与现有技术相比，本公开的有益效果为：
本公开提供一种多肽组合物，所述多肽组合物能够提高多肽在体外的稳定性，在一些实施例中，采用蓖麻油、紫苏油、亚麻籽油、玉米油或大豆油作为稳定剂时，在25℃下放置15天后，多肽组合物中多肽的含量仍然大于80％；在一些实施例中，以蓖麻油和亚麻籽油为稳定剂，得到含有蛋白酶抑制剂、乳化剂和表面活性剂的多肽组合物，所述多肽组合物在25℃下放置15天后，多肽组合物中多肽的含量仍然大于95％；4℃保存下至少可放置18个月。本公开的多肽组合物能够实现口服给药。
附图说明
图1为静脉注射或口服给药后比格犬体内的平均血药浓度随时间变化曲线；
图2为静脉注射给药G1组中各实验动物的血药浓度随时间变化曲线；
图3为口服给药G1组中各实验动物的血药浓度随时间变化曲线；
图4为口服给药G2组中各实验动物的血药浓度随时间变化曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本公开的技术方案，但下述的实例仅仅是本公开的简易例子，并不代表或限制本公开的权利保护范围，本公开的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中，若无特殊说明，所用试剂及耗材均购自本领域常规试剂厂商；若无特殊说明，所用实验方法和技术手段均为本领域常规的方法和手段。
实施例1
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽和200mg亚麻籽油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例2
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽和200mg蓖麻油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例3
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg蓖麻油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、蓖麻油和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例4
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg亚麻籽油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、亚麻籽油和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例5
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg紫苏油和200mg吐温80混合，装入胶囊，利拉鲁肽、紫苏油和吐温80的质量比为1:10:10，即得所述多肽组合物。
实施例6
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg玉米油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、玉米油和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例7
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg大豆油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、大豆油和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例8
本实施例提供一种多肽组合物，将2mg重组人胰岛素和328mg蓖麻油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例9
本实施例提供一种多肽组合物，将16mg重组人胰岛素和532mg蓖麻油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
实施例10
本实施例提供一种多肽组合物，将32mg重组人胰岛素和93mg蓖麻油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例1
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽和200mg鱼油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例2
本实施例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽和200mg藻油混合，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例3
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg鱼油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、鱼油和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例4
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg多烯鱼油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、多烯鱼油和吐温的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例5
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg DHA和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、DHA和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例6
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mgα亚麻酸和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、α亚麻酸和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例7
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg的藻油和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、藻油和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
对比例8
本对比例提供一种多肽组合物，将20mg利拉鲁肽、200mg油酸和200mg吐温80混合，利拉鲁肽、油酸和吐温80的质量比为1:10:10，装入胶囊，即得所述多肽组合物。
本公开中为了提供一种降低多肽降解速度、提高多肽稳定性的多肽组合物，对多肽组合物中各种组分对多肽稳定性的影响进行了研究，经过研究表明，多肽组合物中的油相组分能够较为明显地影响多肽的稳定性。
因此，在实施例1和2、对比例1和2中，仅以多肽、作为稳定剂的油相作为组合物，研究多肽组合物中利拉鲁肽在25℃随时间的变化情况。
上述实施例和对比例的具体组分如表2所示：
表2
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采用HPLC检测多肽组合物在25℃下放置第0天、第1天、第5天、第10天、第15天中利拉鲁肽的含量，每种多肽组合物在每个时间点检测3份样品，所得结果如表3所示，表3的含量为每个时间点的三份样品的平均值。
表3
上表3中“利拉鲁肽的含量”是指利拉鲁肽的实际含量占标示量的百分比；例如，对比例7中，多肽组合物中利拉鲁肽的标示量为20mg，在25℃放置15天，取3份样，HPLC检测，计算得到实际含有利拉鲁肽(平均值)为12.04mg，则该多肽组合物在25℃放置15天，利拉鲁肽的含量为
对比例5中第0天利拉鲁肽含量为74.0％，申请人复测多次，含量基本一致，推测是辅料和利拉鲁肽反应导致。
需要说明的是，表格中所述＞100％的含量，为测量过程中产生的误差，测量误差±10％均在有效范围内。
“/”表示该时间点未检测含量。
根据上表可知，本公开中使用的作为多肽组合物的组成成分的植物油，即，亚麻籽油、蓖麻油、紫苏油、玉米油和大豆油，能够明显提高多肽组合物中多肽的稳定性。
采用HPLC检测实施例8-10的多肽组合物在25℃下放置第0天、第5天、第10天、第30天、第60天、第90天多肽组合物中重组人胰岛素的含量，每种多肽组合物在每个时间点检测3份样品，所得结果如表4所示，表4的含量为每个时间点的三份样品的平均值。
表4
多肽组合物 第0天 第5天 第10天 第30天 第60天 第90天
实施例8 102.7％ 101.8％ 100.6％ 85.8％ 56.4％ 60.5％
实施例9 101.2％ 100.9％ 100.1％ 87.8％ 60.3％ 54.2％
实施例10 100.5％ 100.7％ 98.6％ 83.5％ 58.7％ 50.3％
结论：
在25℃放置90天，实施例8-10的多肽组合物中重组人胰岛素含量＞50％，例如，实施例8的多肽组合物中重组人胰岛素含量为60.5％。由此可知，蓖麻油显著提高了重组人胰岛素的稳定性。
应用实施例1(利拉鲁肽+亚麻籽油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括20mg利拉鲁肽、200mg亚麻籽油、200mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂、100mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取20mg利拉鲁肽、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂、100mg乙二胺四乙酸二钠、200mg亚麻籽油和200mg吐温80；
再将上述称取好的利拉鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的亚麻籽油和吐温80，混合，装入明胶胶囊中，得到口服多肽组合物。
应用实施例2(利拉鲁肽+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括20mg利拉鲁肽、200mg蓖麻油、200mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂、100mg乙二胺四乙酸二钠；
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取20mg利拉鲁肽、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂、100mg乙二胺四乙酸二钠、200mg蓖麻油和200mg吐温80；
再将上述称取好的利拉鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合，装入明胶胶囊中，得到口服多肽组合物。
应用实施例3(索马鲁肽+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括8mg索马鲁肽、275mg蓖麻油、275mg吐温80、105mg大豆胰蛋白酶抑制剂、150mg乙二胺四乙酸二钠；
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取8mg索马鲁肽、105mg大豆胰蛋白酶抑制剂、150mg乙二胺四乙酸二钠、275mg蓖麻油和275mg吐温80；
再将上述称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合，装入明胶胶囊中，得到口服多肽组合物。
应用实施例4(索马鲁肽+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括24mg索马鲁肽、500mg蓖麻油、100mg吐温80、50mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
依次称取24mg索马鲁肽、500mg蓖麻油、100mg吐温80、50mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例5(索马鲁肽+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括50mg索马鲁肽、150mg蓖麻油、400mg吐温80、250mg大豆胰蛋白酶抑制剂和70mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
依次称取50mg索马鲁肽、150mg蓖麻油、400mg吐温80、250mg大豆胰蛋白酶抑制剂和70mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例6(胸腺法新+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括5mg胸腺法新、335mg蓖麻油、290mg吐温80、200mg大豆胰蛋白酶抑制剂和75mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
依次称取5mg胸腺法新、335mg蓖麻油、290mg吐温80、200mg大豆胰蛋白酶抑制剂和75mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的胸腺法新、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例7(胸腺法新+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括25mg胸腺法新、100mg蓖麻油、400mg吐温80、75mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
依次称取25mg胸腺法新、100mg蓖麻油、400mg吐温80、75mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的胸腺法新、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例8(胸腺法新+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括50mg胸腺法新、400mg蓖麻油、100mg吐温80、250mg大豆胰蛋白酶抑制剂和150mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
依次称取50mg胸腺法新、400mg蓖麻油、100mg吐温80、250mg大豆胰蛋白酶抑制剂和150mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的胸腺法新、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例9(重组人胰岛素+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括2mg重组人胰岛素、328mg蓖麻油、131mg吐温80、341mg大豆胰蛋白酶抑制剂和197mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取2mg重组人胰岛素、328mg蓖麻油、131mg吐温80、341mg大豆胰蛋白酶抑制剂和197mg乙二胺四乙酸二钠；再将上述称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例10(重组人胰岛素+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括16mg重组人胰岛素、532mg蓖麻油、106mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂和266mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取16mg重组人胰岛素、532mg蓖麻油、106mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂和266mg乙二胺四乙酸二钠，再将上述称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例11(重组人胰岛素+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括32mg重组人胰岛素、93mg蓖麻油、373mg吐温80、175mg大豆胰蛋白酶抑制剂和326mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取32mg重组人胰岛素、93mg蓖麻油、373mg吐温80、175mg大豆胰蛋白酶抑制剂和326mg乙二胺四乙酸二钠，再将上述称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例12(亮丙瑞林+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括4mg亮丙瑞林、377mg蓖麻油、120mg吐温80、70mg大豆胰蛋白酶抑制剂和180mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取4mg亮丙瑞林、377mg蓖麻油、120mg吐温80、70mg大豆胰蛋白酶抑制剂和180mg乙二胺四乙酸二钠，再将上述称取好的亮丙瑞林、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例13(亮丙瑞林+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括20mg亮丙瑞林、282mg蓖麻油、300mg吐温80、100mg大豆胰蛋白酶抑制剂和50mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取20mg亮丙瑞林、282mg蓖麻油、300mg吐温80、100mg大豆胰蛋白酶抑制剂和50mg乙二胺四乙酸二钠，再将上述称取好的亮丙瑞林、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例14(亮丙瑞林+蓖麻油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括40mg亮丙瑞林、90mg蓖麻油、210mg吐温80、230mg大豆胰蛋白酶抑制剂和282mg乙二胺四乙酸二钠。
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取40mg亮丙瑞林、90mg蓖麻油、210mg吐温80、230mg大豆胰蛋白酶抑制剂和282mg乙二胺四乙酸二钠，再将上述称取好的亮丙瑞林、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例15(德谷胰岛素+蓖麻油的稳定性)
依次称取2mg德谷胰岛素、443mg蓖麻油、132mg吐温80、291mg大豆胰蛋白酶抑制剂和132mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的德谷胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例16(德谷胰岛素+蓖麻油的稳定性)
依次称取15mg德谷胰岛素、390mg蓖麻油、401mg吐温80、111mg大豆胰蛋白酶抑制剂和83mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的德谷胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例17(德谷胰岛素+蓖麻油的稳定性)
依次称取34mg德谷胰岛素、110mg蓖麻油、489mg吐温80、147mg大豆胰蛋白酶抑制剂和220mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的德谷胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒明胶胶囊中，得到多肽组合物。
应用实施例18(重组人胰岛素+蓖麻油的稳定性)
依次称取8mg重组人胰岛素、320mg蓖麻油、250mg吐温80、320mg大豆胰蛋白酶抑制剂和100mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物。
应用对比例1(利拉鲁肽+鱼油的稳定性)
本实施例提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括20mg利拉鲁肽、200mg鱼油、200mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂、100mg乙二胺四乙酸二钠；
所述多肽组合物的制备方法为：
分别称取20mg利拉鲁肽、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂、100mg乙二胺四乙酸二钠、200mg鱼油和200mg吐温80；
再将上述称取好的利拉鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂、乙二胺四乙酸二钠混合，加入称取好的鱼油和吐温80，混合，装入明胶胶囊中，得到口服多肽组合物。
采用HPLC检测多肽组合物在25℃放置第0天、第5天、第10天、第15天、第30天、第60天利拉鲁肽或索马鲁肽的含量，每种多肽组合物在每个时间点检测3份样品，所得结果如表5所示，表5中的含量为每个时间点的三份样品中多肽的平均值。
表5
“/”表示该时间点未检测含量。
根据上表5所示，所得多肽组合物在25℃下放置15天后，其中，应用实施例1和应用实施例2的利拉鲁肽含量基本保持不变，即所述多肽组合物使用亚麻籽油和蓖麻油能够防止多肽的降解，提高其稳定性。
在25℃下放置60天，与第0天相比，多肽组合物中利拉鲁肽含量基本未变化。例如，应用实施例2的多肽组合物中利拉鲁肽含量98.6％，而应用对比例1的多肽组合物中利拉鲁肽含量为48.6％。
在25℃下放置30天，与第0天相比，多肽组合物中索马鲁肽含量基本未变化。例如，应用实施例3-5的多肽组合物中索马鲁肽的含量基本未变。
由此可知，蓖麻油能显著提高多肽组合物中利拉鲁肽、索马鲁肽稳定性。
应用实施例6-8、应用实施例12-14、应用实施例15-17的多肽组合物分别在40℃放置，于第0天、第5天、第10天、第20天、第30天、第60天、第90天、第120天、第180天、第365天取样，采用HPLC检测多肽组合物中多肽含量。每种多肽组合物在每个时间点检测3份样品，所得结果如表6所示，表6中的含量为每个时间点的三份样品中胸腺法新或亮丙瑞林含量的平均值。
表6
/>
注：“/”表示该时间点未检测含量。“d”为“day”简写，0d表示第0天，其余同理。
从表6可知，在40℃放置180天，应用实施例6-8的多肽组合物中胸腺法新含量≥87.0％，例如应用实施例6中多肽组合物中胸腺法新含量为87.0％。
从表6可知，在40℃放置180天，应用实施例12-14的多肽组合物中亮丙瑞林含量＞88.0％，例如应用实施例12的多肽组合物中亮丙瑞林含量为89.8％。
从表6可知，在40℃放置30天，应用实施例15-17的多肽组合物中德谷胰岛素含量＞85.0％，例如应用实施例15的多肽组合物中德谷胰岛素含量为89.3％。
由表6可知，相比现有技术，蓖麻油能显著提高多肽组合物中胸腺法新、德谷胰岛素和亮丙瑞林稳定性。
应用实施例9-11的多肽合物分别在25℃放置，于第0天、第5天、第10天、第30天、第60天、第90天、第180天、第365天取样，采用HPLC检测多肽组合物中多肽含量。每种多肽组合物在每个时间点检测3份样品，所得结果如表7所示，表7中的含量为每个时间点的三份样品中重组人胰岛素含量的平均值。
表7
/>
注：“/”表示该时间点未检测含量。“d”为“day”简写，0d表示第0天，其余同理。
结论：从表7可知，在25℃放置365天，应用实施例9-11、应用实施例18的多肽组合物中重组人胰岛素含量＞90.0％，例如应用实施例9中多肽组合物中重组人胰岛素含量为91.5％。
由此可知，相比现有技术，蓖麻油能显著提高多肽组合物中重组人胰岛素的稳定性。
综合表4-7可知，相比现有技术，植物油能显著提高多肽组合物中多肽的稳定性，有效防止多肽降解。植物油可以选自亚麻籽油、蓖麻油、紫苏油、玉米油或大豆油。多肽可以选自索马鲁肽、重组人胰岛素、胸腺法新、德谷胰岛素或亮丙瑞林。
动物实验1
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物的制备：
用于动物实验的多肽组合物1制备：
依次称取8mg索马鲁肽、275mg鱼油、275mg吐温80、105mg大豆胰蛋白酶抑制剂和150mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的鱼油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物1。
用于动物实验的多肽组合物2制备：
依次称取8mg索马鲁肽、275mg蓖麻油、275mg吐温80、105mg大豆胰蛋白酶抑制剂和150mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物2。
(2)实验动物：雄性比格犬15只，0.5～1岁龄，体重9～11kg。
(3)给药方案：将实验动物随机分成3组，每组5只，禁食≥12小时后给药，并在给药后禁食4小时。
静脉注射给药G1组：
单次给药，静脉注射索马鲁肽注射液，给药量0.015mg/kg，比格犬编号Dog#01，Dog#02，Dog#03，Dog#04，Dog#05。
口服给药组：
口服给药组共2组，分别为口服给药G1组和口服给药G2组。
口服给药G1组：比格犬编号Dog#06，Dog#07，Dog#08，Dog#09，Dog#10。
口服饲喂多肽组合物1的胶囊，一天一次，每次一粒胶囊，持续给药5天。
口服给药G2组：比格犬编号Dog#11，Dog#12，Dog#13，Dog#14，Dog#15。
口服饲喂多肽组合物2的胶囊，一天一次，每次一粒胶囊，持续给药5天。
(4)血浆采集及处理：
静脉注射给药G1组：
在0h(0h为静脉注射给药前)，给药后5min，30min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，10h，24h，48h，96h，144h采集血样，采样部位为四肢外周静脉，使用含EDTA-K2的抗凝管每个时间点采集800微升全血，离心，分离，将血浆在-80℃保存，直至检测。
口服给药组：
持续给药5天，在第五天进行采血，采血时间点为：0h(第五次口服给药前为0h)，第五次口服给药后5min，30min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，10h，24h，48h，96h，144h；采样部位为四肢外周静脉，使用含EDTA-K2的抗凝管每个时间点采集800微升全血，离心，分离，将血浆在-80℃保存，直至检测。
(5)检测方法：采用LC/MS/MS进行检测，用双氯芬酸钠作为内标物，色谱柱Protein BEH C4，梯度洗脱，流动相A：水(含1％三氟乙酸)，流动相B:乙腈：甲醇：水＝85：15：5：1，流速0.5ml/min，柱温40℃，进样体积10μL，检测下限LLOQ＝1ng/mL。
表8.梯度洗脱表
各实验组的血浆中药物浓度随时间变化曲线如图1～图4所示；
静脉注射给药的药代动力学参数计算结果如下表9所示，口服给药的药代动力学参数计算结果如下表10所示：
表9
表10
表中：t1/2为半衰期，Cmax为峰浓度，Css为稳态浓度，CL为清除率，F为绝对生物利用度。
AUClast(hr*ng/mL)表示从0时到定量时间点的血药浓度-时间下曲线面积；
AUCInf(hr*ng/mL)表示从0时到无穷大时间点的血药浓度-时间下曲线面积；
由表中数据可知，在口服给予本公开提供的多肽组合物后，比格犬血浆中能够检测到索马鲁肽，且口服给药G2组的生物利用度明显高于口服给药G1组，即以蓖麻油为稳定剂时能够提高药物的生物利用度，说明本公开提供的多肽组合物能够促进多肽在胃肠道的吸收，从而达到口服给药的目的。
动物实验2
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物3制备：
依次称取24mg索马鲁肽、500mg蓖麻油、100mg吐温80、50mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物3。
(2)用于动物实验的多肽组合物4制备：
依次称取50mg索马鲁肽、150mg蓖麻油、400mg吐温80、250mg大豆胰蛋白酶抑制剂和70mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物4。
(3)实验动物：
比格犬18只，雌雄各半，雌性未孕，6～7月龄，体重7～9kg；
动物分组
本次实验3个剂量组，每组动物数分别为6只，雌雄各半。分组方法：分性别根据体重采用随机分组，具体分组见表11。
表11.分组情况表
备注：动物编号的首位数字代表组别(3、4、5分别代表G3口服组、G4口服组、Ozempic注射组)。第二位字母代表性别(M为雄性，F为雌性)，三、四、五位数字代表动物个体编号。
(4)给药方案：
G3口服组：24mg/只，经口给药。G3口服组使用的药物为本实施例制备的多肽组合物3。
G4口服组：50mg/只，经口给药。G4口服组使用的药物为本实施例制备的多肽组合物4。
Ozempic注射组：0.015mg/kg，腹部皮下注射给药。Ozempic注射组使用的药物为诺和诺德索马鲁肽注射液。
给药频率：
G3口服组：经口饲喂本实施例制备的多肽组合物3，一次一粒，共给药一次。
G4口服组：经口饲喂本实施例制备的多肽组合物4，一次一粒，共给药一次。
Ozempic注射组：实验第1天腹部皮下注射，共1次。
说明：
经口给药组与皮下注射组给药前隔夜禁食12h，次日空腹给药，给药同时喂服5mL/kg饮用水，给药4h后自由进食。首次给药当天定义为试验第1天(Day1)。
Ozempic注射组，根据最近一次体重计算每只动物注射给药量。
(5)采血时间点
经口给药组：给药前，给药后0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、168、204、240h。
皮下注射组：给药前，给药后0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、168、204、240h。
采集动物：各组所有存活动物；
采集方式：前肢静脉采血；
采血量：约1mL/只/次；
抗凝方式：EDTA抗凝。
(6)样品处理和检测
全血(抗凝)离心前冰盒中暂存，放置不超过2h，于2～8℃、离心力约2000g离心10min分离血浆，血浆分为2管，每管100μL，置于-85～-70℃条件下保存备检。在末次时间点样本处理完成后，将雌、雄Beagle犬空白血浆各20mL与样本统一送检。采用动物实验1的检测方法检测。
口服给药组的绝对生物利用度F计算结果如下表12所示：
表12.口服给药的绝对生物利用度F
实验组 F(％)
G3口服组平均值(SD) 0.655(0.389)
G4口服组平均值(SD) 1.157(0.544)
由表中数据可知，在口服给予本公开提供的多肽组合物后，比格犬血浆中能够检测到索马鲁肽，实现了索马鲁肽的口服给药。
动物实验3
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物5制备：
依次称取8mg索马鲁肽、275mg蓖麻油、275mg吐温80、105mg大豆胰蛋白酶抑制剂和150mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物5。
(2)用于动物实验的多肽组合物6制备：
依次称取24mg索马鲁肽、500mg蓖麻油、100mg吐温80、50mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的索马鲁肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物6。
(3)用于动物实验的安慰剂的制备：
依次称取500mg蓖麻油、100mg吐温80、50mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到安慰剂。
(4)实验动物
种属：ZDF模型大鼠，2型糖尿病模型鼠；等级：SPF级；
16只，性别：雄性；年龄：约28～29周龄；体重：约400～500g，个体体重应在平均体重±20％范围内，随机分成四组，分组详见表13。
十二指肠插管给药方法：大鼠通过异氟烷麻醉后，将大鼠仰卧固定；于剑突下方开横切口,开口尽量小；确定胃的位置，找到幽门，用浸润生理盐水的棉签托住十二指肠，在距离幽门约2cm处戳出一个小孔，将提前用生理盐水排尽空气的插管从小孔插入，沿着十二指肠向下插管，插管长度3cm，于血管较少部位将胃肠插管和肠管壁缝合两针针加以固定；肌肉与皮肤分开缝合，缝合肌肉层后将留置针肝素帽埋在腹部皮下,皮肤消毒，每天直接通过肝素帽插入针头重复给药。
表13实验分组及剂量设计表
备注：[1]Qd：每天一次，Qd×14：每天一次，共给药14次；
[2]动物编号的首位数字代表组别，第1位数字代表组别，第2位字母代表性别(M为雌性)，3、4、5位数字代表动物个体编号；
[3]说明：第一次给药当天定义为试验第1天，记为D1，之后为D2，D3……，依此类推。
(5)给药方案：
模型对照组
给药途径：经十二指肠插管给药；重复给药，每日一次，连续给药14天，共给药14次，使用本实施例制备得到的安慰剂。
给药体积：100ul/只
索马鲁肽十二指肠给药组
给药途径：经十二指肠插管给药；重复给药，每日一次，连续给药14天，共给药14次。
索马鲁肽口服G1组：单次经十二指肠插管给药2.86mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物5；
索马鲁肽口服G2组：单次经十二指肠插管给药8.20mg/kg，所用药物为本实施例制备的为多肽组合物6。
索马鲁肽口服G1组给药量2.86mg/kg指的是每kg大鼠通过十二指肠插管给药2.86mg索马鲁肽。假设某只大鼠重量为400mg，则该大鼠给予的多肽组合物各组分重量为，索马鲁肽：2.86mg/kg*0.4kg＝1.14mg，蓖麻油：(1.14/8)*275mg，吐温80：(1.14/8)*275mg，大豆胰蛋白酶抑制剂：(1.14/8)*105mg，乙二胺四乙酸二钠：(1.14/8)*150mg，即相当于从多肽组合物5中称取(1.14/8)*100％＝14.25％，然后通过十二指肠插管给药。
索马鲁肽口服G2组给药量同理计算。
(6)采血时间和血糖测量
测定时间：
大鼠禁食过夜，给药前测空腹血糖值；首次给药后测定2小时，4小时，6小时，8小时空腹血糖及10小时，24小时随机血糖；
末次给药前禁食过夜，测定给药前及给药后2小时，4小时，6小时，8小时空腹血糖及10小时，24小时随机血糖；
给药期内每次测定血糖前禁食过夜，测定给药后2小时空腹血糖，每周2次；共2周。
测定动物：各组所有存活大鼠；
测定方法：扎破尾尖，待血液渗出，血糖仪配备血糖试纸吸取微量血液读取血糖值。
(7)体重测量
测定时间：分组给药后2次/周，共2周；
测定动物：各组大鼠。
(8)给药后多点血糖：
降糖率计算公式为(模型对照组血糖值-给药组血糖值)/模型对照组血糖值*100％；其中，模型对照组血糖值表示模型对照组大鼠在t时间的血糖值，给药组血糖值表示给药组大鼠在t时间的血糖值。
十二指肠插管首次、末次给药前及药后0～24h，开始进食后各组动物血糖值均呈现稳定升高，但索马鲁肽口服给药组动物血糖上升幅度整体较缓。
首次给药后，相较于模型对照组，索马鲁肽口服G1组在2～6h达到最大降糖效果，4只大鼠降糖率范围为23.42～38.30％，P＜0.05，具有统计学意义。首次给药后，相较于模型对照组，索马鲁肽口服G2组血糖值在4～8h显著降低，4只大鼠降糖率范围为26.43～37.53％，P＜0.05，具有统计学意义。
末次给药后，索马鲁肽口服G1组、索马鲁肽口服G2组血糖值在24h内始终小于模型对照组。末次给药后，与模型对照组比较，索马鲁肽口服G1组在4～6h时血糖控制最佳，4只大鼠降糖率范围为23.95～35.52％，P＜0.05，具有统计学意义。末次给药后，与模型对照组比较，索马鲁肽口服G2组在2～6h时血糖控制最佳，4只大鼠降糖率范围为26.43～35.52％，P＜0.05，具有统计学意义。
(9)体重
与模型对照组相比，连续给药14天后，索马鲁肽口服G1组的大鼠平均体重降低了25.28％，P＜0.05，具有统计学意义。
与模型对照组相比，连续给药14天后，索马鲁肽口服G2组的大鼠平均体重降低了30.78％，P＜0.05，具有统计学意义。
动物实验4
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物7制备：
依次称取5mg胸腺法新、335mg蓖麻油、290mg吐温80、200mg大豆胰蛋白酶抑制剂和75mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的胸腺法新、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物7。
(2)用于动物实验的多肽组合物8制备：
依次称取25mg胸腺法新、100mg蓖麻油、400mg吐温80、75mg大豆胰蛋白酶抑制剂和300mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的胸腺法新、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物8。
(3)用于动物实验的多肽组合物9制备：
依次称取50mg胸腺法新、400mg蓖麻油、100mg吐温80、250mg大豆胰蛋白酶抑制剂和150mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的胸腺法新、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物9。
(4)实验动物：
组别设计：胸腺法新注射组、胸腺法新口服组G1、胸腺法新口服组G2、胸腺法新口服组G3；
动物数量：Beagle犬，每组3只，共12只；Beagle犬体重约7～10kg；
性别比例：雌雄各半；
分组方法：根据Beagle犬体重随机分组；
具体分组信息见表14。
表14.试验组别情况
备注：动物编号的首位数字代表组别。第二位字母代表性别(F为雌性、M为雄性)，后3位数字代表动物序列号。
(5)给药方案：
胸腺法新口服组
给药途径：口服给药；单次给药。
胸腺法新口服组G1：上交叉(洗脱前)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物7，1粒/只；下交叉(洗脱后)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物7，1粒/只；
胸腺法新口服组G2：上交叉(洗脱前)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物8，1粒/只；下交叉(洗脱后)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物8，1粒/只；
胸腺法新口服组G3：上交叉(洗脱前)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物9，1粒/只；下交叉(洗脱后)经口饲喂本实施例制备的多肽组合物9，1粒/只；
注：所有Beagle犬在给药前，禁食≥12h，给药后8h内禁食。
胸腺法新注射组
给药途径：皮下注射；单次给药。
皮下注射给药体积：1mg/mL，每只动物的给药量根据最近1次测量的体重进行计算；
皮下注射组：上交叉(洗脱前)单次皮下注射已上市的胸腺法新注射液，0.05mg/kg；下交叉(洗脱后)单次皮下注射已上市的胸腺法新注射液，0.05mg/kg。注：所有Beagle犬在给药前，禁食≥12h，给药后8h内禁食。
具体给药见表15。
表15.给药设计
注：
1.洗脱周期为一周；
2.给药采用交叉设计：胸腺法新口服组G1与胸腺法新口服组G2组交叉；胸腺法新口服组G3与胸腺法新注射组交叉。
(6)采血及处理：
胸腺法新口服组采样时间：给药结束后30分钟、45分钟、1小时、75分钟、90分钟、105分钟、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时；
胸腺法新注射组采样时间：给药结束后15分钟、30分钟、45分钟、1小时、75分钟、90分钟、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时；
采样部位：下肢隐静脉或其它适宜静脉；
采样部位：所有存活Beagle犬；
采样量：约0.6mL；
抗凝剂：EDTA-K2；
血样处理：全血样品离心前冰盒中暂存(不超过2小时)，2～8℃约10000rpm离心5分钟，各组血浆分为2管(第1管50μL，剩余血浆置于另一管中)，-66℃以下保存，送检。
表16.胸腺法新口服给药的绝对生物利用度F
动物实验5
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物10制备：
依次称取2mg重组人胰岛素、328mg蓖麻油、131mg吐温80、341mg大豆胰蛋白酶抑制剂和197mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物10。
(2)用于动物实验的多肽组合物11制备：
依次称取16mg重组人胰岛素、532mg蓖麻油、106mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂和266mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物11。
(3)用于动物实验的多肽组合物12制备：
依次称取32mg重组人胰岛素、93mg蓖麻油、373mg吐温80、175mg大豆胰蛋白酶抑制剂和326mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物12。
(4)用于动物实验的多肽组合物13制备：
依次称取8mg重组人胰岛素、320mg蓖麻油、250mg吐温80、320mg大豆胰蛋白酶抑制剂和100mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物13。
(5)用于动物实验的安慰剂制备：
依次称取532mg蓖麻油、106mg吐温80、80mg大豆胰蛋白酶抑制剂和266mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的重组人胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到安慰剂。
(6)实验动物
组别设计：正常对照组、模型对照组、胰岛素注射组、胰岛素十二指肠给药组G1、胰岛素十二指肠给药组G2、胰岛素十二指肠给药组G3、胰岛素十二指肠给药组G4；
动物数量：正常对照组使用未造模的12只正常大鼠，其余组使用STZ模型大鼠，每组12只，共84只，每只大鼠体重约300～380g；
动物品系选择理由：STZ模型大鼠是通过在SD大鼠中进行链脲佐菌素腹腔注射，损伤大鼠胰岛，辅以高脂高糖饲料喂养诱导2型糖尿病模型建立。因此，本研究体系选用STZ大鼠作为研究对象，观察受试物在2型糖尿病大鼠模型上的降血糖作用。
性别比例：雌雄各半；
分组方法：大鼠血糖≥16.7mmol/L纳入给药实验组，根据大鼠的血糖和体重随机分组；
十二指肠插管给药方法：大鼠通过异氟烷麻醉后，将大鼠仰卧固定；于剑突下方开横切口,开口尽量小；确定胃的位置，找到幽门，用浸润生理盐水的棉签托住十二指肠，在距离幽门约2cm处戳出一个小孔，将提前用生理盐水排尽空气的插管从小孔插入，沿着十二指肠向下插管，插管长度3cm，于血管较少部位将胃肠插管和肠管壁缝合两针针加以固定；肌肉与皮肤分开缝合，缝合肌肉层后将留置针肝素帽埋在腹部皮下,皮肤消毒，每天直接通过肝素帽插入针头重复给药。
胰岛素注射组做假手术方法：大鼠通过异氟烷麻醉后，将大鼠仰卧固定；于剑突下方开横切口,开口尽量小；确定胃的位置，找到幽门，用浸润生理盐水的棉签托住十二指肠，在距离幽门约2cm处戳出一个小孔，然后用针将小孔缝合，接着将腹壁肌肉和皮肤逐层缝合关腹。
正常对照组不做手术处理。
具体分组信息见表17。
表17.试验组别情况
备注：动物标号的首位数字代表组别。第二位字母表达性别(F为雌性，M为雄性)，后3位数字代表动物序列号。
(7)给药方案：
正常对照组
无需给药
模型对照组
给药途径：经十二指肠插管给药；重复给药，每日三次，连续给药14天，使用本实施例制备得到的安慰剂。
给药体积：100ul/只
胰岛素注射组
给药途径：皮下注射；重复给药，每日三次，连续给药14天
皮下注射给药剂量：0.0347mg/kg
胰岛素十二指肠给药组
给药途径：经十二指肠插管给药；重复给药，每日三次，连续给药14天
胰岛素十二指肠给药组G1：单次经十二指肠插管给药0.5mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物10；
胰岛素十二指肠给药组G2：单次经十二指肠插管给药2mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物11；
胰岛素十二指肠给药组G3：单次经十二指肠插管给药10mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物12。
胰岛素十二指肠给药组G4：单次经十二指肠插管给药4mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物13。
胰岛素十二指肠给药组G1给药量0.5mg/kg指的是每kg大鼠通过十二指肠插管给药0.5mg重组人胰岛素。假设某只大鼠重量为300mg，则该大鼠给予的多肽组合物各组分重量为，重组人胰岛素：0.5*0.3mg＝0.15mg，蓖麻油：(0.15/2)*328mg，吐温80：(0.15/2)*131mg，大豆胰蛋白酶抑制剂：(0.15/2)*341mg，乙二胺四乙酸二钠：(0.15/2)*197mg，即相当于给予(0.15/2)*100％＝7.5％的多肽组合物10。
胰岛素十二指肠给药组G2、胰岛素十二指肠给药组G3和胰岛素十二指肠给药组G4给药量同理计算。
具体给药见表18。
表18给药设计
(8)采血及处理：
正常对照组血糖测定时间：D1天0时，D14天0、5分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时；
模型对照组血糖测定时间：D1天0时，D14天给药前及结束后5分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时；
胰岛素注射组血糖测定时间：D1天0时，D14天给药前及结束后5分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时；
胰岛素十二指肠给药组血糖测定时间：D1天0时，D14天给药前及结束后5分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时。
(9)血糖测定方法：扎破尾尖，待血液渗出，血糖仪配备血糖试纸吸取微量血液读取血糖值。
(10)血糖
给药前及给药后0～24小时：
进行十二指肠造瘘手术，手术后恢复3天，测定给药前血糖即D1天0时血糖值，然后连续给药14天，最后一次给药后测定各点血糖。
给药前D1天0h，模型对照组、胰岛素注射组、胰岛素十二指肠给药组大鼠检测血糖平均值显著高于正常对照组，P值小于0.05，具有统计学意义，提示造模成功。模型对照组、胰岛素注射组与胰岛素十二指肠给药组大鼠血糖相比没有显著差异，P值大于0.05，说明这几组大鼠基础血糖水平无明显差异。
综合各个阶段时间点血糖值显示，模型对照组大鼠血糖给药前及给药后血糖无显著变化，且显著大于正常对照组，P值小于0.05，说明糖尿病模型持续有效。
胰岛素十二指肠给药组及胰岛素注射组大鼠1～6小时内血糖值呈现为先减小后增大的趋势，整体值低于模型对照组组，P值小于0.05，具有统计学意义。
降糖率计算公式为(模型对照组血糖值-给药组血糖值)/模型对照组血糖值*100％；其中，模型对照组血糖值表示模型对照组大鼠在t时间的血糖值，给药组血糖值表示给药组大鼠在t时间的血糖值。
胰岛素注射组血糖在45分钟开始显著下降，至1小时降至最低，12只大鼠降糖率范围为42.69～58.36％，与模型对照组相比，P值小于0.01，具有统计学意义。
就胰岛素十二指肠给药组大鼠而言，胰岛素十二指肠给药组G1在2小时具有最大的血糖降低，12只大鼠降糖率范围为16.33～26.56％，与模型对照组相比，P值小于0.05；胰岛素十二指肠给药组G2在2小时具有最大的血糖降低，12只大鼠降糖率范围为24.36～33.78％，与模型对照组相比，P值小于0.05；胰岛素十二指肠给药组G3在3小时具有最大的血糖降低，与模型对照组相比，降糖率为46.89～55.76％，P值小于0.01，与胰岛素注射组相比，P值大于0.05，说明胰岛素十二指肠给药组G3与胰岛素注射组血糖降低水平无显著差异。
胰岛素十二指肠给药组G4在2小时具有最大的血糖降低，12只大鼠降糖率范围为19.77～30.52％，与模型对照组相比，P值小于0.05。
四个胰岛素十二指肠给药组血糖值在给药后6小时内始终低于模型对照组，与模型对照组比较，在1～4小时血糖控制最佳，总体降糖率为13.21～55.76％，具有统计学意义。
动物实验6
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物14的制备：
依次称取4mg亮丙瑞林、377mg蓖麻油、120mg吐温80、70mg大豆胰蛋白酶抑制剂和180mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的亮丙瑞林、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物14。
(2)用于动物实验的多肽组合物15的制备：
依次称取20mg亮丙瑞林、282mg蓖麻油、300mg吐温80、100mg大豆胰蛋白酶抑制剂和50mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的亮丙瑞林、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物15。
(3)用于动物实验的多肽组合物16的制备：
依次称取40mg亮丙瑞林、90mg蓖麻油、210mg吐温80、230mg大豆胰蛋白酶抑制剂和282mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的亮丙瑞林、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，装入一粒胶囊中，胶囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，将上述包衣材料用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面，得到多肽组合物16。
(4)实验动物：
组别设计：亮丙瑞林注射组、亮丙瑞林口服组G1、亮丙瑞林口服组G2、亮丙瑞林口服组G3；
动物数量：Beagle犬，每组3只，共12只；Beagle犬体重约9～11kg；
性别比例：雌雄各半；
分组方法：根据Beagle犬体重随机分组；
具体分组信息见表19。
表19.试验组别情况
备注：动物编号的首位数字代表组别。第二位字母代表性别(F为雌性、M为雄性)，后3位数字代表动物序列号。
(5)给药方案：
亮丙瑞林口服组
给药途径：口服给药；单次给药。
亮丙瑞林口服组G1：上交叉(洗脱前)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物14，1粒/只；下交叉(洗脱后)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物14，1粒/只；
亮丙瑞林口服组G2：上交叉(洗脱前)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物15，1粒/只；下交叉(洗脱后)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物15，1粒/只；
亮丙瑞林口服组G3：上交叉(洗脱前)单次经口饲喂本实施例制备的多肽组合物16，1粒/只；下交叉(洗脱后)经口饲喂本实施例制备的多肽组合物16，1粒/只；
注：所有Beagle犬在给药前，禁食≥12h，给药后8h内禁食。
亮丙瑞林注射液组
给药途径：皮下注射；单次给药。
皮下注射给药体积：1mg/mL，每只动物的给药量根据最近1次测量的体重进行计算；
皮下注射组：上交叉(洗脱前)单次皮下注射已上市的亮丙瑞林注射液，0.1mg/kg；下交叉(洗脱后)单次皮下注射已上市的亮丙瑞林注射液，0.1mg/kg。注：所有Beagle犬在给药前，禁食≥12h，给药后8h内禁食。
具体给药见表20。
表20.给药设计
注：
1.洗脱周期为一周；
2.给药采用交叉设计：亮丙瑞林口服组G1与亮丙瑞林口服组G2组交叉；亮丙瑞林口服组G3与亮丙瑞林注射组交叉。
(6)采血及处理：
亮丙瑞林口服组采样时间：给药前和给药结束后30分钟、45分钟、1小时、75分钟、90分钟、105分钟、2小时、4小时、8小时、12小时；
亮丙瑞林注射组采样时间：给药前和给药结束后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、75分钟、90分钟、2小时、4小时、8小时、12小时；
采样部位：下肢隐静脉或其它适宜静脉；
采样部位：所有存活Beagle犬；
采样量：约0.6mL；
抗凝剂：EDTA-K2；
血样处理：全血样品离心前冰盒中暂存(不超过2小时)，2～8℃约10000rpm离心5分钟，各组血浆分为2管(第1管50μL，剩余血浆置于另一管中)，-66℃以下保存，送检。
表21.亮丙瑞林口服给药的绝对生物利用度F
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动物实验7
本实施例利用所述多肽组合物进行动物实验。
(1)用于动物实验的多肽组合物17制备：
依次称取2mg德谷胰岛素、443mg蓖麻油、132mg吐温80、291mg大豆胰蛋白酶抑制剂和132mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的德谷胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物17。
(2)用于动物实验的多肽组合物18制备：
依次称取15mg德谷胰岛素、390mg蓖麻油、401mg吐温80、111mg大豆胰蛋白酶抑制剂和83mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的德谷胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物18。
(3)用于动物实验的多肽组合物19制备：
依次称取34mg德谷胰岛素、110mg蓖麻油、489mg吐温80、147mg大豆胰蛋白酶抑制剂和220mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好的德谷胰岛素、大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到多肽组合物19。
(4)用于动物实验的安慰剂制备：
依次称取390mg蓖麻油、401mg吐温80、111mg大豆胰蛋白酶抑制剂和83mg乙二胺四乙酸二钠。先将称取好大豆胰蛋白酶抑制剂和乙二胺四乙酸二钠混合均匀，加入称取好的蓖麻油和吐温80，混合均匀，得到安慰剂。
(5)实验动物
组别设计：正常对照组，模型对照组，德谷胰岛素注射液组、德谷胰岛素口服组G1、德谷胰岛素口服组G2、德谷胰岛素口服组G3。
动物数量：SD大鼠，雄性。每只大鼠体重约250～300g。正常对照组使用未造模的12只正常大鼠，其余组使用STZ模型大鼠，每组12只。
糖尿病模型建立：STZ模型大鼠是通过在SD大鼠中进行链脲佐菌素腹腔注射，损伤大鼠胰岛，辅以高脂高糖饲料喂养诱导2型糖尿病模型建立。4天后，通过尾部切口采血测空腹血糖。空腹血糖高于16.7mmol/L的动物入组，共筛选出60只大鼠用于实验。
分组方法：根据大鼠的血糖和体重随机分组；
十二指肠插管给药方法：大鼠通过异氟烷麻醉后，将大鼠仰卧固定；于剑突下方开横切口,开口尽量小；确定胃的位置，找到幽门，用浸润生理盐水的棉签托住十二指肠，在距离幽门约2cm处戳出一个小孔，将提前用生理盐水排尽空气的插管从小孔插入，沿着十二指肠向下插管，插管长度3cm，于血管较少部位将胃肠插管和肠管壁缝合两针针加以固定；肌肉与皮肤分开缝合，缝合肌肉层后将留置针肝素帽埋在腹部皮下,皮肤消毒，每天直接通过肝素帽插入针头重复给药。
德谷胰岛素注射液组不做手术处理。
具体分组信息见表22。
表22试验组别情况
序号 组别 剂量 数量 编号
1 正常对照组 NA 12 1M001～1M012
2 模型对照组 NA 12 2M001～2M012
3 德谷胰岛素注射液组 0.1mg/kg 12 3M001～3M012
4 德谷胰岛素口服组G1 0.5mg/kg 12 4M001～4M012
5 德谷胰岛素口服组G2 2mg/kg 12 5M001～5M012
6 德谷胰岛素口服组G3 10mg/kg 12 6M001～6M012
备注：动物标号的首位数字代表组别。第二位字母表达性别(M为雄性)，后3位数字代表动物序列号。
(6)给药方案：
正常对照组：无需给药。
模型对照组：本实施例制备的安慰剂，经十二指肠给药，每天一次，连续给药14天。给药体积：100ul/只。
德谷胰岛素注射液组：德谷胰岛素注射液皮下注射；每天一次。连续给药14天。皮下注射给药剂量：0.1mg/kg。
德谷胰岛素口服组：
德谷胰岛素口服组G1、德谷胰岛素口服组G2、德谷胰岛素口服组G3：经十二指肠插管给药，每天一次，连续给药14天。
德谷胰岛素口服组G1：单次经十二指肠插管给药0.5mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物17；
德谷胰岛素口服组G2：单次经十二指肠插管给药2mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物18；
德谷胰岛素口服组G3：单次经十二指肠插管给药10mg/kg，所用药物为本实施例制备的多肽组合物19；
德谷胰岛素十二指肠给药组G1给药量0.5mg/kg指的是每kg大鼠通过十二指肠插管给药0.5mg德谷胰岛素。假设某只大鼠重量为300mg，则该大鼠给予的多肽组合物各组分重量为，德谷胰岛素：0.5mg/kg*0.3kg＝0.15mg，蓖麻油：(0.15/2)*443mg，吐温80：(0.15/2)*132mg，大豆胰蛋白酶抑制剂：(0.15/2)*291mg，乙二胺四乙酸二钠：(0.15/2)*132mg，即相当于给予(0.15/2)*100％＝7.5％的多肽组合物16。
德谷胰岛素口服组G2和德谷胰岛素口服组G3给药量同理计算。
注：所有大鼠在给药前禁食2h，给药后1h进餐。
具体给药见表23
表23给药设计
组别 给药方法 动物编号
正常对照组 NA 1M001～1M012
模型对照组 十二指肠给药 2M001～2M012
德谷胰岛素注射液组 皮下注射 3M001～3M012
德谷胰岛素口服组G1 十二指肠给药 4M001～4M012
德谷胰岛素口服组G2 十二指肠给药 5M001～5M012
德谷胰岛素口服组G3 十二指肠给药 6M001～6M012
备注：动物标号的首位数字代表组别。第二位字母表达性别，M为雄性，后3位数字代表动物序列号。
(7)血糖采血时间：
血糖测定时间：首次给药前(Day1给药前0时)；末次给药前(Day14给药前0时)和给药后(Day14给药后)0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h、48h；
(8)测定方法：扎破尾尖，待血液渗出，血糖仪配备血糖试纸吸取微量血液读取血糖值。
(9)血糖
糖尿病模型评价：模型对照组、德谷胰岛素注射液组、德谷胰岛素口服组大鼠给予链脲佐菌素4天后，个体血糖值显著高于正常对照组(p＜0.05)，提示糖尿病模型造模成功。
降糖率计算公式为(模型对照组血糖值-给药组血糖值)/模型对照组血糖值*100％；其中，模型对照组血糖值表示模型对照组大鼠在t时间的血糖值，给药组血糖值表示给药组大鼠在t时间的血糖值。
连续给药14天后，模型对照组持续保持高血糖状态，与给药前(Day1给药前)无明显差异(P＞0.05)，与正常对照组大鼠相比血糖具有统计学差异(P＜0.05)。
德谷胰岛素注射液组，大鼠48h内血糖值呈现为先减小后增大的趋势，整体血糖AUC0～48值低于模型对照组，并在Day14天给药后3h降至最低，整体血糖AUC0～48值低于模型对照组大鼠，与模型对照组相比，12只大鼠降糖率范围为35.58％～51.64％，具有统计学意义(P＜0.01)。
德谷胰岛素口服组G1在Day14天给药后2h血糖值开始下降，并在给药后6h降至最低；与模型对照组相比，12只大鼠降糖率范围为5.67％～8.49％。
德谷胰岛素口服组G2在Day14天给药后2h血糖值开始下降，并在给药后6h降至最低；AUC0～48值低于模型对照组大鼠；与模型对照组相比，12只大鼠降糖率范围为13.24％～21.97％，具有统计学差异(P＜0.05)。
德谷胰岛素口服组G3大鼠Day14天给药后1.5h血糖开始下降，并在给药后6h降至最低；大鼠血糖AUC0～48值低于模型对照组大鼠，与模型对照组相比，12只大鼠降糖率范围为31.18％～43.55％，具有统计学差异(P＜0.01)。德谷胰岛素口服组G3组与德谷胰岛素注射液组相比，AUC0～48均值较为接近，AUC0～48血糖值无统计学差异(P＞0.05)。
申请人声明，以上所述仅为本公开的具体实施方式，但本公开的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本公开揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本公开的保护范围和公开范围之内。

Claims (29)

1.一种多肽组合物，其中所述多肽组合物包括多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂。
2.根据权利要求1所述的多肽组合物，其中所述多肽的分子量为100Da～20000Da，优选为1000Da～20000Da，优选为1000Da～6150Da，优选为1209Da～6104Da，优选为1000Da～6000Da，进一步优选为2000Da～6000Da；
优选地，所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种，优选为蓖麻油或亚麻籽油，进一步优选为蓖麻油。
3.根据权利要求1或2所述的多肽组合物，其中所述多肽选自胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-2受体激动剂、降钙素、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一种或多种；
优选地，所述多肽选自重组人胰岛素、德谷胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的多肽组合物，其中所述蛋白酶抑制剂的靶蛋白选自丝氨酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和氨基肽酶中的任意一种或多种；
优选地，所述蛋白酶抑制剂选自半胱氨酸蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂、苏氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂中的任意一种或多种；
优选地，所述蛋白酶抑制剂包括天然提取的蛋白酶抑制剂或使用基因工程制备得到的蛋白酶抑制剂；
优选地，所述蛋白酶抑制剂选自大豆胰蛋白酶抑制剂、4-(2-氨乙基)苯磺酰氟盐酸盐、ε-氨基己酸、抗蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、4-脒苯基-甲磺酰氟、抑肽酶、苄脒-HCl、抑凝乳蛋白酶素、二异丙基氟-磷酸酯、亮肽素、苯甲基磺酰氟、1-氯-3-磺酰氨基-7-氨基-2-庚酮HCl、1-氯-3-磺酰氨基-4-苯基-2-丁酮、羟乙磺酸喷他脒、蛋清胰蛋白酶抑制剂、胃蛋白酶抑制剂、α2-巨球蛋白、胍鎓、碘乙酸、锌和锌的螯合剂中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的多肽组合物，其中所述促吸收剂选自乙二胺四乙酸或其盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸或其盐、水杨酸或其盐、柠檬酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐、甘氨胆酸或其盐、牛胆酸或其盐、烷基糖苷、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、环糊精或其衍生物、壳聚糖或其衍生物、辛酸或其盐、癸酸或其盐、月桂酸或其盐、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、脂肪酸甘油三酯、卵磷脂、胆碱和肉碱中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：0.1～100质量份、
植物油：0.1～1000质量份、
蛋白酶抑制剂：1～400质量份、和
促吸收剂：1～500质量份；
优选地，所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：1～80质量份、
植物油：10～850质量份、
蛋白酶抑制剂：5～250质量份、和
促吸收剂：5～300质量份；
优选地，所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：2～50质量份、
植物油：90～532质量份、
蛋白酶抑制剂：50～341质量份、和
促吸收剂：50～326质量份。
7.根据权利要求6所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
多肽：1～50质量份、
植物油：50～500质量份、
蛋白酶抑制剂：10～200质量份、和
促吸收剂：50～300质量份。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物还包含至少一种乳化剂；
优选地，所述多肽组合物包括0.1～1000质量份的乳化剂，优选为10～850质量份，进一步优选为50～850质量份，优选为，100～489质量份。
9.根据权利要求8所述的多肽组合物，其中所述乳化剂选自离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂中的任意一种或多种；
优选地，所述乳化剂选自十二烷基硫酸铵、N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、环糊精或其衍生物、壳聚糖或其衍生物、聚氧乙烯烷基硫酸钠、月桂醇醚硫酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、失水山梨醇单月桂酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单棕榈酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、C6-C12脂肪酸甘油三酯和C8-C10脂肪酸甘油三酯中的任意一种或多种。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：4～70质量份、
蓖麻油：120～600质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：30～400质量份、
乙二胺四乙酸二钠：70～400质量份、和
吐温80：50～500质量份；
或
胸腺法新：1～100质量份
蓖麻油：50～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～300质量份、和
乙二胺四乙酸二钠：50～350质量份；
吐温80：50～500质量份；
或
重组人胰岛素：1～50质量份
蓖麻油：50～600质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～450质量份、
乙二胺四乙酸二钠：60～450质量份、和
吐温80：50～450质量份；
或
亮丙瑞林：1～100质量份
蓖麻油：50～400质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～300质量份、
乙二胺四乙酸二钠：20～300质量份、和
吐温80：100～400质量份；
或
德谷胰岛素：1～50质量份
蓖麻油：80～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：90～320质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～300质量份、和
吐温80：100～500质量份。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：8～50质量份、
蓖麻油：150～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：70～300质量份、和
吐温80：100～400质量份；
或
胸腺法新：5～50质量份
蓖麻油：100～400质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：75～300质量份、和
吐温80：100～400质量份；
或
重组人胰岛素：2～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～341质量份、
乙二胺四乙酸二钠：100～326质量份、和
吐温80：106～373质量份；
或
亮丙瑞林：4～40质量份
蓖麻油：90～377质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：70～230质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～282质量份、和
吐温80：120～300质量份；
或
德谷胰岛素：2～34质量份
蓖麻油：110～443质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～291质量份、
乙二胺四乙酸二钠：83～220质量份、和
吐温80：132～489质量份。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：8～24质量份、
蓖麻油：275～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～105质量份、
乙二胺四乙酸二钠：150～300质量份、和
吐温80：100～275质量份；
或
胸腺法新：5～25质量份
蓖麻油：100～335质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～200质量份、
乙二胺四乙酸二钠：75～300质量份、和
吐温80：290～400质量份；
或
重组人胰岛素：8～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～320质量份、
乙二胺四乙酸二钠：100～326质量份、和
吐温80：106～373质量份；
或
亮丙瑞林：4～20质量份
蓖麻油：282～377质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：70～100质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～180质量份、和
吐温80：120～300质量份；
或
德谷胰岛素：2～15质量份
蓖麻油：390～443质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～291质量份、
乙二胺四乙酸二钠：83～132质量份、和
吐温80：132～401质量份。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的多肽组合物，其中所述多肽组合物按质量份数计包括：
索马鲁肽：24～50质量份、
蓖麻油：150～500质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：50～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：70～300质量份、和
吐温80：100～400质量份；
或
胸腺法新：25～50质量份
蓖麻油：100～400质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：75～250质量份、
乙二胺四乙酸二钠：150～300质量份、和
吐温80：100～400质量份；
或
重组人胰岛素：16～32质量份
蓖麻油：93～532质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：80～175质量份、
乙二胺四乙酸二钠：266～326质量份、和
吐温80：106～373质量份；
或
亮丙瑞林：20～40质量份
蓖麻油：90～282质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：100～230质量份、
乙二胺四乙酸二钠：50～282质量份、和
吐温80：210～300质量份；
或
德谷胰岛素：15～34质量份
蓖麻油：110～390质量份、
大豆胰蛋白酶抑制剂：111～147质量份、
乙二胺四乙酸二钠：83～220质量份、和
吐温80：401～489质量份。
14.一种药物，其中所述药物包括如权利要求1-13中任一项所述的多肽组合物；
所述药物还包括包衣和/或其他药学上可接受的辅料。
15.根据权利要求14所述的药物，其中所述包衣选自胃溶型包衣和/或肠溶型包衣；
优选地，所述包衣选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的任意一种或多种；
优选地，所述其他药学上可接受的辅料选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、矫味剂和润滑剂中的任意一种或多种；
优选地，所述赋形剂选自乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖淀粉复合物、乳糖纤维素复合物和甘露醇淀粉复合物中的任意一种或多种；
优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的任意一种或多种；
优选地，所述粘合剂选自淀粉浆、明胶溶液、蔗糖溶液、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种；
优选地，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或多种；
优选地，所述矫味剂选自甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、甜菊素、羟糖氯和香精中的任意一种或多种。
16.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含两种或更多种不同的多肽、蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂；
优选地，所述两种或更多种不同的多肽同时包含在含有蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂的制剂中，或者所述两种或更多种不同的多肽分开包含在含有蛋白酶抑制剂、植物油和至少一种促吸收剂的制剂中；
优选地，所述两种或更多种不同的多肽分别独立于不同的制剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述两种或更多种不同的多肽选自胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-2受体激动剂、降钙素、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意两种或更多种；
优选地，所述两种或更多种不同的多肽选自重组人胰岛素、德谷胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意两种或更多种；
优选地，所述两种不同的多肽为胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂、或胰岛素与胰高血糖素样肽-2受体激动剂、或胰岛素与甲状旁腺激素、或胰岛素与胸腺肽；进一步优选所述两种不同的多肽为胰岛素与利拉鲁肽、或胰岛素与索马鲁肽、或胰岛素与杜拉鲁肽、或胰岛素与阿必鲁肽、或胰岛素与度拉糖肽、或胰岛素与替度鲁肽。
18.权利要求1-13中任一项所述的多肽组合物、权利要求14或15所述的药物或权利要求16或17所述的药物组合物的剂型包括片剂、丸剂、胶囊、乳剂、糖浆剂或混悬剂，优选的，所述胶囊内容物中的多肽呈混悬状态。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的多肽组合物、根据权利要求14或15所述的药物或根据权利要求16或17所述的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病的口服药物中的用途，所述疾病选自高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、青年成熟发作型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、肝脂肪化、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、阿尔茨海默症、帕金森病和葡萄糖耐量降低的疾病。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的多肽组合物、根据权利要求14或15所述的药物或根据权利要求16或17所述的药物组合物在制备用于增强免疫应答的药物中的应用。
21.一种改善多肽储存稳定性的方法，所述方法包括将多肽与植物油混合，得到混合物；
优选地，所述多肽与植物油的质量比为1:1～1:10000，更优选地，所述多肽与植物油的质量比为1:1、1:2、1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:45、1:50、1:60、1:80、1:90、1:100、1:120、1:150、1:180、1:200、1:500、1:800、1:1000、1:1500、1:2000、1:2500、1:3000、1:4000、1:5000、1:6000、1:7000、1:8000、1:9000、1:10000，或其间的任意数值。
22.一种改善多肽储存稳定性的方法，所述方法包括将所述多肽、植物油和乳化剂混合，得到混合物；
优选地，所述多肽与植物油的质量比为1:1～1:10000。
23.一种提高多肽口服生物利用度的方法，所述方法包括将所述多肽与植物油、蛋白酶抑制剂和促吸收剂混合，得到混合物；
优选地，所述多肽与植物油的质量比为1:1～1:10000。
24.一种改善多肽储存稳定性并提高其口服生物利用度的方法，所述方法包括将所述多肽与植物油、蛋白酶抑制剂、促吸收剂和乳化剂混合，得到混合物；
优选地，所述多肽与植物油的质量比为1:1～1:10000。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述多肽选自胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-2受体激动剂、降钙素、生长激素、生长抑制素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、肝素、粒细胞集落刺激因子、前列腺素、环孢素、干扰素、血管升压素、万古霉素、红细胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一种或多种；
优选地，所述多肽选自重组人胰岛素、德谷胰岛素、胰高血糖素、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替度鲁肽、降钙素、鲑鱼降钙素、生长激素、奥曲肽、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、醋酸兰瑞肽、特利加压素、安替安吉肽、特立帕肽、阿巴帕肽、奈西立肽、依替巴肽、利西拉来、西夫韦肽、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、脑啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一种或多种。
26.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述植物油选自蓖麻油、亚麻籽油、紫苏油、玉米油和大豆油中的任意一种或多种，优选为蓖麻油或亚麻籽油，进一步优选为蓖麻油。
27.根据权利要求21或22所述的方法，其中储存温度为-10℃～40℃，储存温度优选为0℃～40℃，储存温度优选为0℃～25℃，储存温度优选为0℃～20℃，储存温度优选为0℃～10℃，储存温度优选为2℃～8℃。
28.一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者口服施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的多肽组合物、权利要求14或15所述的药物或权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述疾病选自高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、青年成熟发作型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、肝脂肪化、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、阿尔茨海默症、帕金森病和葡萄糖耐量降低的疾病。
29.一种增强免疫应答的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者口服施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的多肽组合物、权利要求14或15所述的药物或权利要求16或17所述的药物组合物。
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