CN117396491A - 基于肽的新型诊断剂和治疗剂 - Google Patents
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Abstract
提供一种修饰的肽化合物，其包含肽组分(a)、(b)或(c)中的一种或多种：(a)式I的肽组分，A‑Q‑B IA和B表示Z或表示A1‑Q1‑B1，A1和B1独立地表示Z或A2‑Q2‑B2，A2和B2独立地表示Z或Z‑Q3‑Z，Q1、Q2和Q3表示例如Lys，并且Z表示以下氨基酸序列的肽组分：[W‑Lys‑X1‑Ser‑U‑X2‑Y]n‑W‑Lys‑X1‑Ser‑U‑X2‑Y‑‑‑(SEQ ID No:3)(b)以下氨基酸序列的肽组分：[Ala‑Lys‑X1‑Ser‑U‑X2‑Y]p‑Ala‑Lys‑X1‑Ser‑U‑X2‑Y‑G(SEQ ID No:4)；或(c)以下氨基酸序列的肽组分：W1‑Lys‑X1‑Ser‑U1‑X2‑Y‑G(SEQ ID No:5)其中：n、p、W、W1、X1、U、U1、X2、Y和G具有说明书中给出的含义，并且其中修饰所述肽组分以包括标记基团或标记组分，所述标记基团或标记组分能够对身体的内部区域进行非侵入性医学成像，和/或能够诊断和/或治疗性治疗患者的一种或多种疾病(如癌症)。
Description
技术领域
本发明涉及新型的修饰的肽化合物、这样的化合物在人类医学中的用途，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。特别地，本发明涉及那些修饰的肽化合物在例如癌症的治疗和/或诊断中的用途。
背景技术
医学成像是一系列技术的术语，所述技术用于提供内部结构(身体部分)及其生理学的视觉表示，使得能够更准确地鉴定异常，并因此使得能够更好地通过医学干预诊断和治疗疾病。
医学成像采用放射学来非侵入性地产生身体的内部方面的图像。所采用的成像技术包括磁共振成像、超声、光谱法、X射线摄影和在核医学中采用的功能显像技术。
术语“核医学”是指涉及在疾病的诊断和治疗中使用放射性物质的医学技术。
核医学成像(也称为内放射学(endoradiology))记录静脉内或口服服用的放射性药物从体内发射的辐射。外部检测器(例如伽马照相机)从发射的辐射捕捉图像。
所采用的技术包括闪烁成像、正电子发射断层显像(PET)和单光子发射计算机体层摄影(SPECT)。核医学成像的最终结果包含一个或多个图像的“数据集”，其可以按时间顺序来表示。
放射性核素也可以在治疗中用于治疗病症，如甲状腺功能亢进，以及癌症，如甲状腺癌、皮肤癌和血液障碍。同样，将放射性药物全身(静脉内或口服)或局部施用至要治疗的区域。电离辐射的局部发射使不期望的副作用和对附近器官的损伤降至最低。
在全身递送的情况下，重要的是调整递送媒介物以选择性地且快速地与例如癌细胞和/或肿瘤缔合，以避免这样的损伤发生，并且这可以采用多种方法来实现，包括采用选择性结合至在癌细胞中比在身体中的其他地方更常见的受体如神经降压素受体的肽。商品例子包括
然而，仍然存在对改进的医学成像和核医学技术的需要。
贻贝粘附蛋白(MAP)(也称为贻贝(Mytilus edulis)足丝蛋白(mefp))是由海洋贝类物种(如贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Pernaviridis))分泌的蛋白质。已从贻贝产生十一种已鉴定的独立粘附蛋白亚型，包括胶原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG；贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远端丝基质蛋白)；和mfp蛋白mfp-2(有时称为“mefp-2”，下文可互换使用)、mfp-3/mefp-3、mfp-4/mefp-4、mfp-5/mefp-5、mfp-6/mefp-6以及最优选的mfp-1/mefp-1(参见例如，Zhu等人,Advances in Marine Science,2014,32,560-568和Gao等人,Journal of AnhuiAgr.Sci.,2011,39,19860-19862)。
mefp-1的重要部分由70至90个串联的以下十肽重复序列组成：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:1；参见Waite,Int.J.Adhesion and Adhesives,1987,7,9-14)。这个十肽序列可以作为天然存在的MAP的低分子量衍生物来分离，或者可以被合成，例如如Yamamoto在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.,1987,1,613-618中所述。还参见Dalsin等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,4253-4258。
还公开了十肽的类似物，尤其是Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:2)。参见例如，US 5,616,311和WO 96/39128。
据申请人所知，MAP及其低分子量衍生物从未被用于医学成像或核医学中。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种修饰的肽化合物，其包含如下文所定义的一种或多种肽组分(a)、(b)或(c)：
(a)式I的肽组分，
A-Q-B I
其中：
A和B独立地表示Z或A1-Q1-B1；
Q表示式II的结构片段，
其中：
波浪线表示Q与A和/或B的附接点；并且
m表示1至4的整数；
A1和B1独立地表示Z或A2-Q2-B2；
A2和B2独立地表示Z或Z-Q3-Z；
Q1、Q2和Q3独立地表示式III的结构片段，
其中：
与NH基团相邻的波浪线分别表示Q1、Q2和Q3与A1和/或B1、A2和/或B2和Z的附接点；并且与O原子相邻的波浪线分别表示Q1、Q2和Q3与Q、Q1和Q2的附接点；并且m如上文所定义；
在采用它的每种情况下，Z表示以下氨基酸序列的肽组分：
[W-Lys-X1-Ser-U-X2-Y]n-W-Lys-X1-Ser-U-X2-Y---(SEQ ID No:3)
其中：
虚线表示Z与所述分子的其余部分的附接点；
n表示0或1至4的整数；并且
在采用它们的每种情况下：
W表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、DOPA和3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于肽序列Z的N末端；
X1表示Pro、Hyp或diHyp；
U表示Tyr或DOPA；
X2表示Ser、Pro、Hyp或diHyp；并且
Y表示1个至5个(例如1个至4个)氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多个种：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；或(b)以下氨基酸序列的肽组分：
[Ala-Lys-X1-Ser-U-X2-Y]p-Ala-Lys-X1-Ser-U-X2-Y-G(SEQ ID No:4)
其中
p表示1至4的整数；
G可能不存在(在这种情况下，Y是C末端氨基酸)，或G可以表示DOPA或多巴胺(或更恰当地，“多巴胺片段”)；并且
X1、U、X2和Y如上文所定义；或
(c)以下氨基酸序列的肽组分：
W1-Lys-X1-Ser-U1-X2-Y-G(SEQ ID No:5)
其中：
W1不存在(在这种情况下，Lys是N末端氨基酸)，或者表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Ser、Lys、Ala、DOPA和3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于所述肽序列的N末端；
U1表示Tyr、DOPA或单键(即不存在)；并且
X1、X2、Y和G如上文所定义，
其中修饰所述一种或多种肽组分以包括标记基团或标记组分，所述标记基团或组分能够对患者的人或动物身体的(例如内部)区域和/或人或动物身体部分进行(例如非侵入性)医学成像，和/或能够诊断和/或治疗性治疗患者的一种或多种疾病，如癌症，以及所述化合物的区域异构体、立体异构体和药学上可接受的盐，所述化合物、区域异构体、立体异构体和盐在下文中被统称为“本发明的化合物”。
可以修饰肽组分(a)、(b)和/或(c)以包括标记基团/组分(其也可以被称为“效应子”基团或组分)，所述标记基团/组分可以在已知的医学成像和/或核医学技术(如本文所述的那些)的帮助下帮助进行人或动物身体的部分的非侵入性成像和/或患者体内生物过程的成像。
本发明的化合物的标记基团/组分由此可以包含能够凭借其所具有的一种或多种物理特性(如展现生物发光的能力)对身体的部分进行医学成像的分子，所述部分包括内脏器官中的脉管系统网络，包括癌细胞和/或肿瘤。
这样的分子可以包括像以下的东西：UV可激发的荧光团、荧光素、罗丹明、萘并蒽染料、菲啶、BODIPY染料、青色素、酞菁染料、萘酞菁、呫吨、吖啶、噁嗪、多烯类、氧杂菁(oxonol)、苯并咪唑、氮杂次甲基、苯乙烯基、噻唑、蒽醌、萘酰亚胺、氮杂[18]轮烯、卟吩、方酸类、8-羟基喹啉衍生物、多次甲基、二萘嵌苯、上变频染料、二酮基吡咯并吡咯、卟啉(如血卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物)、5-氨基酮戊酸和德克萨卟啉(texaphyrin)(一种叶绿素家族的分子(如二氢卟吩))、羟基茜草素、菌绿素和金属卟啉。
这种类型的优选的标记组分包括荧光素及其衍生物，如羧基荧光素(例如5-羧基荧光素或6-羧基荧光素)、羧基荧光素二乙酸琥珀酰亚胺酯、羧基荧光素琥珀酰亚胺酯、萘并荧光素、羧基萘并荧光素(例如5-羧基萘并荧光素或6-羧基萘并荧光素)、2,7-二氯荧光素、羧基-2,7-二氯荧光素(例如5-羧基-2,7-二氯荧光素或6-羧基-2,7-二氯荧光素以及5-羧基-2',7'-二氯荧光素或6-羧基-2',7'-二氯荧光素)、5-氯甲基荧光素、荧光素异硫氰酸酯(例如5-荧光素异硫氰酸酯或6-荧光素异硫氰酸酯)、荧光素-5-EX和荧光素-二碱基。
当将这种类型的这样的标记组分与如上文所定义的肽组分偶联时，可以采用接头部分，如氨基酸(例如线性氨基酸)，如氨基己酸，例如6-氨基己酸(下文中的“ACP”)。
这样的标记组分由此可以以本领域技术人员所熟知的多种方式用于医学成像中，和/或可以因此向本发明的化合物提供诊断包括癌症和/或肿瘤在内的医学病症的存在、大小和性质的能力。此外，一些上文物质也可以是其他组合的常规癌症治疗方法的光敏剂或敏化剂或放大剂，并且因此可以向本发明的化合物提供治疗性治疗癌症/肿瘤的能力。
在替代方案中，本发明的化合物的标记基团或组分可以包含能够进行放射性核素成像的一种或多种示踪剂组分。例如，肽组分中的一种或多种必需的1H、12C、14N和/或16O原子可以被那些原子的一种或多种同位素替代，所述同位素如3H、11C、13C、14C、13N和15O，例如如下文所述，所述同位素可以由此构成本发明的化合物的标记基团或组分。
可替代地，或另外地，肽组分中的一个或多个游离官能团可以通过已知技术与已知可用于疾病如癌症的诊断、成像和/或治疗中的其他放射性同位素(放射性核素)原子反应，或与其缀合。
可以在本发明的情况下采用的放射性同位素原子可以由此选自以下的组：18F、22Na、24Na、32P、33P、42K、47Ca、47Sc、51Cr、57Co、58Co、59Fe、60Co、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Se、77As、80mBr、81mKr、82Rb、89Sr、89Zr、90Y、90Sr、99Mo、99mTc、103Pd、103mRh、105Rh、109Pd、109Pt、111Ag、111In、119Sb、121Sn、127Te、123I、125I、129I、131I、133Xe、142Pr、143Pr、149Pm、151Pm、152Dy、153Sm、159Gd、161Tb、161Ho、165Dy、166Ho、166Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、177mSn、186Re、188Re、189Re、188Rd、189mOs、192Ir、194Ir、198Au、199Au、201Tl、211At、211Pb、212Pb、211Bi、212Bi、213Bi、215Po、217At、219Rn、221Fr、223Ra、225Ac、227Th和255Fm。
可以在本发明的情况下采用的其他放射性同位素包括124I。
如下文所述，这样的放射性核素可以与本发明的化合物的肽组分直接结合、键合或反应，并且因此可以本身构成标记组分。
相反，肽组分可以与能够与这样的放射性同位素反应或与其形成复合物的另一种分子反应或可以与所述另一种分子缀合。放射性核素可以以这种方式以复合物的形式存在，所述复合物构成本发明的化合物的标记组分。能够与(特别是重金属)放射性核素形成复合物的分子是本领域中熟知的，并且包括像以下的东西：二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、乙二胺-N,N'-四乙酸(EDTA)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、1,4,7,10四氮杂环十三烷-1,4,7,10-四乙酸(TRITA)、反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'-四乙酸(CDTA)、6-肼基烟酸(HYNIC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-N-戊二酸-N',N”-二乙酸(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、双氨基二硫醇和除铁灵(desferal)或去铁敏型螯合剂，它们都可以通过已知技术，例如使用熟知的接头基团(如本文所述的那些)与本发明的化合物的肽组分偶联。
能够与(特别是重金属)放射性核素形成复合物的其他分子包括二乙酰-双(N(4)-甲基硫代缩氨基脲酸酯(ATSM)、丙酮醛双(N(4)-甲基硫代缩氨基脲(PTSM)和2,2'-(1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸(CB-TE2A)。
本发明的化合物可以视情况包含一个或多个标记基团或标记组分，所述标记基团或标记组分在其结构和/或目的方面可以相同或者可以不同。
可以提及的本发明的化合物的肽组分(c)包括如下的那些，其中：
W1表示如上文所定义的W；
U1表示如上文所定义的U；
Y表示1个至5个(例如1个至4个)氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
本发明的优选化合物包括如下的那些，其中：
X1表示Hyp或更优选Pro；
X2表示Ser、Pro或更优选Hyp；
W和/或W1表示HCA、HCA-Ala-，优选Ala或Lys-Ala，或更优选DOPA或DOPA-Ala-；和/或
Y表示5个、优选3个或更优选4个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
更优选地，本发明的化合物包括如下的那些，其中Y表示选自以下的组的4氨基酸序列：-Pro-Y1-Y2-Lys-或更优选地
-Hyp-Y1-Y2-Lys-和-Thr-Y1-Y2-Lys-，其中Y1和Y2各自独立地选自以下的组：Pro或更优选Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
其中Y表示4氨基酸序列，本发明的优选化合物包括其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组的那些：
-Pro-Thr-DOPA-Lys-；
-Pro-Thr-Tyr-Lys-；
-Thr-Tyr-Pro-Lys-；
-Thr-DOPA-Pro-Lys-；并且更优选地，
-Hyp-Thr-Tyr-Lys-；
-Hyp-Thr-DOPA-Lys-；
-Hyp-Thr-Ala-Lys-；
-Thr-Tyr-Hyp-Lys-；
-Thr-DOPA-Hyp-Lys-；和
-Thr-Ala-Hyp-Lys-。
其中Y表示4氨基酸序列，本发明的其他优选化合物包括其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组的那些：-Thr-Tyr-DOPA-Lys-。
在Y表示2氨基酸序列时，本发明的优选化合物包括其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组的那些：-Hyp-Thr-、-Thr-Tyr-、-Pro-Thr-和-Thr-DOPA-。
可以提及的本发明的其他优选化合物包括其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的那些：-Thr-Tyr-Lys-、-Tyr-Pro-Lys-、-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-，以及更优选组-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-和-Hyp-Thr-DOPA-。
在本发明的化合物包含式I的肽组分(如上文(a)中所定义)时，可以提及的那些是如下的那些，其中m表示1、3或更优选4，使得Q、Q1、Q2和Q3中的一个或多个表示Lys，或更恰当地，“Lys片段”，根据上文定义为“式II和III的结构片段”者(视情况)。
在采用它们的每种情况下，Q、Q1、Q2和Q3可以各自附接到零个、一个或两个Z基团。
在这方面，本发明的优选化合物包括如下的那些，其中在式I的肽组分中：
A或B中的一个表示Z，并且另一个表示A1-Q1-B1；或更优选地，
A和B均表示Z或均表示A1-Q1-B1，
其中在每种情况下，Q1优选表示Lys片段，并且Z如上文所定义。
本发明的其他优选化合物还包括如下的那些，其中：
A1和B1中的一个表示Z，并且另一个表示A2-Q2-B2；或更优选地，
A1和B1均表示Z或均表示A2-Q2-B2，
其中在每种情况下，Q2优选表示Lys片段，并且Z如上文所定义。
本发明的其他优选化合物还包括如下的那些，其中：
A2和B2中的一个表示Z，并且另一个表示Z-Q3-Z；或更优选地，
A2和B2均表示Z或均表示Z-Q3-Z，
其中在每种情况下，Q3优选表示Lys片段，并且Z如上文所定义。
本发明更优选的化合物包括其中A2和B2均表示Z的那些。
可以提及的本发明化合物的肽组分包括其中n是0、1或4或更优选n是0的那些。
在本发明的化合物包含如上文(b)或(c)中所定义的肽组分时，可以由取代基G定义的术语“多巴胺”和“多巴胺片段”是指式IV的结构片段，
其中波浪线表示与Y的附接点。
如上文(b)中所定义的肽组分中的p的优选值按优选性升序为2、3、1和4。
可以提及的包含如上文(b)中所定义的肽组分的本发明的具体化合物是如下的那些，其中G不存在，并且在此方面，优选肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:6)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:7)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:8)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ IDNo:9)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:10)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:11)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:12)；和
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:13)。
可以提及的本发明的化合物包括如下的那些，其中：
X1表示Pro；
U和/或U1表示Tyr；和/或
W和/或W1表示Ala，并且在此方面，本发明的化合物包含：
可以提及的如上文(a)中所定义的式I的肽组分包括其中Z选自以下的组的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:2)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:14)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:15)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA---(SEQ ID No:16)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys--
(SEQ ID No:17)；和
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:18)；以及
可以提及的如上文(c)中所定义的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:19)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:20)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-多巴胺(SEQ ID No:21)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:22)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:23)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-DOPA-Pro-Lys(SEQ ID No:24)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:25)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:26)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:27)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:28)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:30)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-DOPA(SEQ ID No:31)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-DOPA(SEQ ID No:32)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-多巴胺(SEQ ID No:33)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:34)；和
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:35)。
可以提及的本发明的化合物包括如下的那些，其中：
U和/或U1表示Tyr；
X2表示Hyp；和/或
W和/或W1表示Lys-Ala-，并且在此方面，本发明的化合物包含：
可以提及的如上文(a)中所定义的式I的肽组分包括其中Z选自以下的组的那些：
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr---(SEQ ID No:36)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:37)；和
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:38)；以及
可以提及的如上文(c)中所定义的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:39)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-多巴胺(SEQ ID No:40)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:41)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:42)；和
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:43)。
可以提及的本发明的其他化合物包括如下的那些，其中：
X1表示Pro；
U和/或U1表示Tyr；
X2表示Hyp；和/或
W和/或W1表示HCA、HCA-Ala-或更优选DOPA或DOPA-Ala-，并且在此方面，本发明的化合物包含：
可以提及的如上文(a)中所定义的式I的肽组分包括其中Z选自以下的组的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:44)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:45)；
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---(SEQ ID No:46)；
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:47)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:48)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---(SEQ ID No:49)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:50)；和
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:51)；以及
可以提及的如上文(c)中所定义的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:52)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:53)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:54)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:55)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:56)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:57)；
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:58)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:59)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:60)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:61)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:62)；和
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:63)。
可以提及的本发明的其他化合物包括如下的那些，其中：
U和/或U1表示DOPA；和/或
W和/或W1表示Ala或Lys-Ala-，并且在此方面，可以提及的包含如上文(a)中所定义的式I的肽组分的本发明的化合物包括其中Z选自以下的组的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:64)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:65)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:66)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:67)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:68)；和
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ IDNo:69)；并且
可以提及的如上文(c)中所定义的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-多巴胺(SEQ ID No:70)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:71)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:72)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:73)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:74)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:75)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Thr-DOPA-Pro-Lys(SEQ ID No:76)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:77)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:78)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:79)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:80)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:81)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:82)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:83)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:84)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-DOPA(SEQ ID No:85)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-DOPA(SEQ ID No:86)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-多巴胺(SEQ ID No:87)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-多巴胺(SEQ ID No:88)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:89)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:90)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:91)；和
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:92)。
可以提及的本发明的其他化合物包括如下的那些，其中：
X1表示Pro；
U和/或U1表示DOPA；
X2表示Hyp；和/或
W和/或W1表示HCA、HCA-Ala-或更优选DOPA或DOPA-Ala-，并且在此方面，可以提及的包含如上文(a)中所定义的式I的肽组分的本发明的具体化合物包括其中Z选自以下的组的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:93)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:94)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:95)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---(SEQ ID No:96)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:97)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---(SEQ ID No:98)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:99)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:100)；和
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:101)；以及
可以提及的如上文(c)中所定义的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:102)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:103)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:104)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:105)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:106)。
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:107)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:108)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:109)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:110)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:111)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:112)；和
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:113)。
在本发明的化合物包含如上文(a)中所定义的式I的肽组分时，可以提及的那些包括如下的那些，其中在所述式I的肽组分中：
A和B均表示Z；
一个或优选两个Z基团表示：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:44)，
HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:47)，
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:50)，
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:64)，
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:66)
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:93)，
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---(SEQ ID No:98)，
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:99)，
或更优选地，一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:14)，或
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:15)；
或者甚至更优选地，一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:2)，或
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)，
并且
Q表示Lys片段。
可以提及的包含如上文(a)中所定义的式I的肽组分的本发明的其他化合物包括如下的那些，其中在所述式I的肽组分中：
A和B均表示A1-Q1-B1；
A1和B1均表示Z；
一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:14)，
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:15)，
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:38)，
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:44)，
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:45)，
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:50)，
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:64)，
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:65)，
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---(SEQ ID No:37)，
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:95)，
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---(SEQ ID No:97)，
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:99)，
或更优选地，一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:2)或
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)；并且
Q1表示Lys片段。
可以提及的包含如上文(a)中所定义的式I的肽组分的本发明的其他化合物包括如下的那些，其中在所述式I的肽组分中：
A和B均表示A1-Q1-B1；
A1和B1均表示A2-Q2-B2；
A2和B2均表示Z；
一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:14)，
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:15)，
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:44)，
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:50)，
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:65)，
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---(SEQ ID No:99)，
或更优选地，一个或优选两个Z基团表示：
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:51)，
或者甚至更优选地，一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:2)，或
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)；并且
Q1和Q2均表示Lys片段。
可以提及的包含如上文(a)中所定义的式I的肽组分的本发明的其他化合物包括如下的那些，其中在所述式I的肽组分中：
A和B均表示A1-Q1-B1；
A1和B1均表示A2-Q2-B2；
A2和B2均表示Z-Q3-Z；
一个或优选两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:2)，或
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)；并且
Q1、Q2和Q3均表示Lys片段。
可以提及的可以包括在本发明的化合物中的如上文(c)中所定义的肽组分包括以下氨基酸序列的那些：
K-W2-Lys-X1-Ser-U1-X2-Y1-I-J(SEQ ID No:114)
其中K表示任选的N末端HCA基团；
W2可以不存在(在这种情况下，Lys是N末端氨基酸)或者W2可以表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一个或多个：Ser、Lys、Ala和DOPA；
Y1表示单键或1个至3个(例如1个或2个)氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；
I表示Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；
J表示Lys或不存在(在这种情况下，I表示C末端氨基酸)；并且
X1、U1和X2如上文所定义。
在本发明的化合物包含SEQ ID No:114的肽组分时，可以提及的那些包括如下的那些，
其中：
W2表示Ala或Ser，或不存在(在这种情况下，Lys是N末端氨基酸)；
X2表示Pro、Hyp或diHyp；
当K不存在，W2表示Ala或不存在，并且J表示Lys时，则I表示Pro、Hyp、diHyp或Thr(即I不表示DOPA或Tyr)。
包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的优选化合物包括如下的那些，其中：
U1表示DOPA或优选Tyr；
X1表示Hyp或更优选Pro；
X2表示diHyp，或更优选表示Hyp；
Y1表示3个、1个或优选2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组：Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
可以提及的SEQ ID No:114的肽组分包括其中W2表示Ser的那些。
然而，SEQ ID No:114的更优选肽组分包括其中W2不存在或更优选W2表示Ala的那些。
SEQ ID No:114的优选肽组分还包括其中J表示Lys的那些。
更优选地，SEQ ID No:114的肽组分还包括其中I表示DOPA或Tyr，更优选Pro或尤其Hyp的那些。
SEQ ID No:114的优选肽组分还包括如下的那些，其中在J表示Lys时，I表示DOPA或Tyr，更优选Pro或尤其Hyp。
SEQ ID No:114的优选肽组分还包括其中J不存在的那些。
SEQ ID No:114的优选肽组分还包括如下的那些，其中在J不存在时，I表示DOPA或Tyr，更优选Pro或尤其Hyp。
SEQ ID No:114的其他优选肽组分包括如下的那些，其中由Y1定义的序列中的氨基酸选自Lys、Pro，优选DOPA，更优选Hyp、Thr和Tyr。
SEQ ID No:114的尤其优选的肽组分包括如下的那些，其中在由Y1定义的序列中：
氨基酸DOPA、优选Thr或Lys或更优选Tyr与I连接；
氨基酸Pro、或更优选Hyp或Thr与X2连接。
上文SEQ ID No:114的肽组分中的Y1的优选值包括，在其为3元氨基酸序列时，-Hyp-Thr-Tyr-或更优选地
-Hyp-Thr-DOPA-、-Thr-DOPA-Lys或-Thr-Tyr-Lys-，并且，在其为2元氨基酸序列时，-Thr-Tyr-或更优选-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-或更优选-Hyp-Thr-。
可以提及的包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的具体化合物包括其中K不存在的那些。
在这方面，SEQ ID No:114的肽组分包括包含以下氨基酸序列的那些：
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:115)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:116)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:117)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:118)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:119)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:120)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:121)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:122)。
包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的更优选化合物包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:123)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:124)；更优选包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:125)；和
特别是包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:126)。
可以提及的包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的其他化合物包括其中J不存在的那些，如包含以下氨基酸序列的那些：
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:127)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:128)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:129)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:130)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:131)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:132)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:133)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:134)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:135)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:136)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:137)；以及
特别是包含以下氨基酸序列的那些：
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:138)。
包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的其他化合物包括其中K是N末端HCA基团的那些，包括包含以下氨基酸序列的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:139)；以及更优选由以下氨基酸序列定义的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:140)。
可以提及的包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的其他优选化合物包括其中W2是Ala且J是Lys的那些，如包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:141)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:142)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:143)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:144)；以及
特别是由以下氨基-酸序列定义的那些：
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:145)。
可以提及的包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的其他优选化合物包括其中J不存在的那些，如包含以下氨基酸序列的那些：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:146)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:147)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:148)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro(SEQ ID No:149)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp(SEQ ID No:150)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:151)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp(SEQ ID No:152)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:153)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:154)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:155)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:156)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:157)；
Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:158)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:159)；和
Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Hyp(SEQ ID No:160)。
可以提及的包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的其他化合物包括其中K和W2二者都不存在且Y1表示单键的那些。
其中K和W2都不存在且Y1表示单键的包含SEQ ID No:114的肽组分的本发明的更优选化合物特别地包括其中J表示Lys的那些。这样的肽组分必定是以下氨基酸序列的七肽组分：
Lys-X1-Ser-U1-X2-I-Lys(SEQ ID No:161)
其中X1、U1、X2和I如上文所定义。
包含SEQ ID No:161的肽组分的本发明的优选化合物包括如下的那些，其中：
X1表示Hyp或更优选Pro；
U1表示DOPA或更优选Tyr；
X2表示Pro或更优选Hyp。
I表示Hyp或更优选DOPA或Tyr。
在这方面，包含SEQ ID No:161的肽组分的本发明的优选化合物包括包含以下氨基酸序列的那些：
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-DOPA-Lys(SEQ ID No:162)；和
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Tyr-Lys(SEQ ID No:163)。
特别优选的肽序列包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:1)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:2)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:30)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Hyp(SEQ ID No:155)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-DOPA-Lys(SEQ ID No:162)；和
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Tyr-Lys(SEQ ID No:163)。
可以提及的如上文(c)中所定义的肽组分还包括以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(SEQ ID No.164)。
特别优选的肽序列包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:30)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:115)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:116)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:117)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:118)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:119)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:120)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:121)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:122)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:123)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:124)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(SEQ ID No.164)。
其他特别优选的肽序列包括包含以下氨基酸序列的那些：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:124)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(SEQ ID No.164)。
如本文所用，Pro表示脯氨酸，Ala表示丙氨酸，Ser表示丝氨酸，Tyr表示酪氨酸，Hyp表示羟基脯氨酸(包括3-羟基脯氨酸(3Hyp)和4-羟基脯氨酸(4Hyp))，diHyp表示二羟基脯氨酸(包括3,4-二羟基脯氨酸(3,4diHyp)、3,5-二羟基脯氨酸(3,5diHyp)和4,5-二羟基脯氨酸(4,5diHyp))，Thr表示苏氨酸，Lys表示赖氨酸，Ala表示丙氨酸，并且DOPA表示3,4-二羟基苯丙氨酸。3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基基本上是DOPA残基，但是相对于附接至N-末端氨基酸(Lys或Ala)的羧酸，在2-或α-碳位置上没有-NH2基团。
本发明化合物，无论是呈盐的形式还是其他形式，包括在肽的氨基酸(例如，diHyp、Hyp和Tyr部分)内的区域异构体，以及此类区域异构体的混合物。例如，Tyr的定义内不仅包括酪氨酸(4-羟基苯丙氨酸)，而且还包括2-和3-羟基苯丙氨酸。Hyp的定义内包括4-羟基脯氨酸(4Hyp)、3-羟基脯氨酸(3Hyp)和5-羟基脯氨酸(5Hyp)。更优选的是，Hyp残基是4-羟基脯氨酸。类似地，diHyp的定义内包括3,4-二羟基脯氨酸(3,4diHyp)、3,5-二羟基脯氨酸(3,5diHyp)和4,5-二羟基脯氨酸(4,5diHyp)。更优选地，diHyp残基是3,4-二羟基脯氨酸(3,4diHyp)。
另外，除了本发明化合物中的氨基酸的标准中心碳原子(通常但非排他性地呈L-构型)之外，序列中的某些氨基酸包含另外的手性碳原子。所有此类立体异构体及其混合物(包括外消旋混合物)包括在本发明的范围内。就此而言，Hyp的定义内包括反式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-3-羟基-L-脯氨酸、顺式-3-羟基-L-脯氨酸、反式-5-羟基-L-脯氨酸和顺式-5-羟基-L-脯氨酸，但是我们优选的是，用于本发明化合物的Hyp是4-羟基-L-脯氨酸。类似地，可以将相应的定义应用于diHyp，其中两个羟基也可以相对于彼此为顺式或反式。无论如何，可以形成本发明的化合物的部分的如上文所定义的肽组分的单独对映异构体包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以呈盐的形式。可以提及的盐包括药学上可接受的盐，如药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成，例如通过以下方式形成：使本发明的化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，接着使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过以下方式制备：将呈盐形式的本发明化合物的反离子与另一种反离子交换，例如使用合适的离子交换树脂。
优选的盐包括例如乙酸盐、盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碱土金属盐(如钙和镁盐)或碱金属盐(如钠和钾盐)。最优选地，本发明化合物可以呈乙酸盐的形式。
本发明化合物可以通过常规技术制备。例如，本发明的化合物(和特别地其肽组分)可以借助标准氨基酸偶联技术，使用标准偶联试剂和溶剂来制备，例如如下文所述。本发明化合物可以使用适当的试剂和反应条件由可用的起始材料来合成。在这方面，技术人员尤其可以参考“Comprehensive Organic Synthesis”,B.M.Trost和I.Fleming,PergamonPress,1991。可使用的另外参考文献包括“Heterocyclic Chemistry”,J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith,第3版,由Chapman&Hall出版；“Comprehensive Heterocyclic ChemistryII”,A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven,Pergamon Press,1996以及“Science ofSynthesis”,第9-17卷(Hetarenes and Related Ring Systems),Georg Thieme Verlag,2006。
包含与一种或多种肽组分直接键合的放射性核素的本发明的化合物可以如下文所述来制备。例如，放射性碘原子(如123I、125I、129I或131I)可以借助例如这样的肽组分中酪氨酸(或DOPA)残基的直接碘化而与本发明的化合物的肽组分反应。这样的反应可以使用氯胺-T、碘珠或碘原来进行。碘珠和碘原可以用于使对肽组分的损伤降至最低。
可以将能够与作为标记组分(如上文所述)的部分的放射性核素形成复合物，或者以其他方式本身具有可用于癌症的诊断和/或成像的特性的化学实体与本发明的化合物的肽组分中的游离官能团直接或使用接头部分偶联，例如如上文或下文所述。
作为形成本发明的化合物的过程的一部分，本发明的化合物的肽组分可以与这样的分子缀合或连接(任选地经由接头)，通过将相关组分彼此静电或共价连接来进行。
技术人员应理解，术语“静电交联”包括凭借其性质或通过静电相互作用将无序分子缔合为有序状态(也称为“自组装”，它是在两亲性肽分子中观察到的主要胶凝化的机制(Hauser等人,Biomed.Mat.2015,11,014103)。
然而，优选地，本发明的化合物以通过以下之间的反应形成的至少一个共价键(例如酰胺键)为特征：
·如上文所定义的肽组分中存在(例如在C末端)的羧酸(即-CO2H)部分，与存在于标记组分中和/或接头部分中的氨(即-NH2)基；和/或
·如上文所定义的肽组分中存在(例如在N末端)的氨(即-NH2)部分，与存在于标记组分中和/或接头部分中的羧酸(即-CO2H)基团。
可以采用的适当的接头部分包括ACP。
本发明化合物可以从其反应混合物中分离出，并且如果需要，可以使用如本领域技术人员已知的常规技术进行纯化。因此，如本文所述的用于制备本发明化合物的方法可以包括分离并且任选地纯化本发明化合物(作为最终步骤)。
本领域技术人员应意识到，在上文和下文所述方法中，可能需要通过保护基团来保护中间体化合物的官能团。官能团的保护和脱保护可以在反应之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员熟知的和如下文所述的技术来应用和去除保护基团。例如，可以使用标准脱保护技术将本文所述的受保护的化合物/中间体化学地转化为未受保护的化合物。所涉及的化学类型将决定保护基团的需要和类型以及完成合成的顺序。保护基团的使用完整地描述于以下文献中：“Protective Groups in Organic Synthesis”,第5版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(2014)，其内容通过引用并入本文。
本发明的化合物由此可用作人和动物医药。它们因此被指示为药物(和/或在兽医科学中)，但它们也可以用作医疗器械的一部分。
特别地，本发明的化合物能够靶向身体的特定器官，通过肽组分本身的特性和/或来自肽组分与上文所提及的标记组分中的任一种联合的特性来实现。
本发明的化合物可能因此能够在体内与各种癌症、恶性肿瘤、癌细胞和/或其受体缔合和/或结合，通过肽组分的一种或其他特性和/或任一种上文所提及的标记组分的特性来实现，所述标记组分包括能够凭借其物理特性使癌细胞和/或肿瘤成像的分子、放射性核素和/或能够与放射性核素形成复合物的化学实体。本发明的化合物还可以包含靶向部分，所述靶向部分导致本发明的化合物或其部分内化至细胞中。
本发明的化合物还可以本身具有药理学活性，并且在此方面，它们可以具有抗癌特性，从而可以允许治疗癌症本身，也就是通过干扰癌症或通过癌症的任何症状如疼痛和/或炎症的治疗来治疗癌症。这样的抗癌特性还可以包括对这样的疾病的发作的预防。
可以提及的具体癌症包括可以受益于靶向放射性核素疗法的那些，如甲状腺癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、脑瘤、食管癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌(如基底细胞癌)、血癌(包括白血病和难治性淋巴瘤的肿瘤消退)、神经内分泌肿瘤、其他癌症(包括鳞状细胞癌和腹膜癌)、转移(包括骨转移)、黑色素瘤和实体瘤。
可用于癌症的治疗性治疗中的可以提及的具体放射性核素列于下文中。
177Lu和90Y可以用于肽受体放射性核素疗法中并且可以用于对小型(例如内分泌，如胃肠胰腺神经内分泌)肿瘤(包括胰腺导管腺癌)的疗法中；213Bi可以用于转移癌的靶向α粒子疗法；166Ho可以用于肝脏肿瘤的诊断和治疗中；192Ir可以用作用于癌症治疗的内放射治疗源；60Co可以用于外射束放射治疗(作为γ辐射的来源，调节辐射的方向和剂量)；103Pd可以用于早期前列腺癌和葡萄膜黑色素瘤的辐射疗法；223Ra可以用于转移骨癌的治疗；188Re可以用于骨癌的疼痛缓解；153Sm可以用于骨转移的治疗以及特别地用于缓解位于骨中的继发性癌症的疼痛，以及用于前列腺癌和乳腺癌的治疗中；并且89Sr可以用于骨转移的治疗以及用于减少前列腺癌和骨癌的疼痛。
特别地，131I是强γ射线发射体，但是用于β辐射疗法，并因此可以用于治疗甲状腺癌(thyroid cancer)(包括甲状腺癌(thyroid carcinoma))和其他恶性疾病。更特别地，125I可以用于癌症近距离放射治疗中，如用于前列腺和脑中。
根据本发明的另一方面，提供一种癌症治疗方法，所述方法包括将本发明的化合物或其盐施用至需要这种治疗的患者。
就可以用于癌症和/或肿瘤的成像和/或诊断的放射性同位素而言，99mTc可以用于各种形式的医学成像中，包括用于肿瘤成像中。
另外，201Tl可以用于非特异性肿瘤成像、确定低级淋巴瘤的位置、甲状腺肿瘤成像；11C可以用于脑瘤成像；18F可以用于肿瘤(包括前列腺肿瘤)、心肌和骨的成像；并且67Ga和68Ga二者都可以用于肿瘤成像，如神经内分泌肿瘤和前列腺癌的成像。
特别地，131I可以用于甲状腺转移和神经外胚层肿瘤的成像。
根据本发明的另一方面，提供一种对癌症进行成像或诊断的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其盐施用至需要这种成像和/或诊断的患者，其中所述成像是使用适当的核医学检测手段来进行。
适当的核医学检测手段包括闪烁成像、SPECT和PET，如上文所述。
放射性同位素还可以用于非肿瘤学应用中身体的成像。
例如，99mTc可以用于各种形式的医学成像，特别包括骨骼和心肌的成像，以及以下的成像：脑、甲状腺、肺(灌注和通气)、肝、脾、肾(结构和滤过率)、胆囊、骨髓、唾液腺和泪腺、心血池、感染和多项专业医学研究。99Mo通常用作99mTc的前体。
另外，氚(3H)可以用于总体水的诊断中；11C可以用于甲状旁腺成像中；14C可以用于细菌生长的检测中；13N和15O二者都可以用于心肌血流量的成像中；15O还可以用于脑血流量的成像中；201Th可以用于冠心病其他心脏病症如心肌死亡的诊断中；67Ga和68Ga二者都可以用于感染和炎症的成像中；82Rb可以用于正电子发射断层显像(PET)中以鉴定心肌缺血(92Sr是其前体)；51Cr可以用于红细胞的放射性标记中以及用于胃肠蛋白质损失的定量中；57Co可以用作标记来估计器官大小以及用于体外诊断试剂盒。57Co和58Co二者都可以用于胃肠吸收研究中；47Ca可以用于骨代谢研究中；64Cu可以用于研究影响铜代谢的遗传疾病，如威尔逊氏症和门克斯病；81mKr可以用于肺灌注和/或通气成像；59Fe可以用于脾中的铁代谢的研究中；111In可以用于专家诊断研究中，如脑研究、感染和结肠转运研究；42K可以用于冠脉血流量中可交换钾的确定；82Ru可以用于心肌成像；75Se可以用于肾上腺的成像中以及胆汁盐吸收的研究中；22Na和24Na二者都可以用于体内电解质的研究；并且133Xe可以用于肺通气和脑血流量的研究中。
特别地，123I可以用于甲状腺功能缺陷的诊断、肾成像、神经外胚层肿瘤成像和帕金森病的成像中；125I可以在诊断中用于评价肾的滤过率及用于诊断腿中的深静脉血栓形成，其还可以用于异常肝功能、肾(renal)(肾(kidney))血流量和尿路梗阻的诊断中，其还用于在放射性免疫测定中显示微量激素的存在；并且131I可以用于治疗甲状腺毒症和非毒性甲状腺肿。
根据本发明的另一方面，提供一种身体部分的医学成像方法，所述方法包括将包含与这样的身体部分的成像相关的放射性核素的本发明的化合物或其盐施用至需要这种成像的患者，其中所述成像是使用适当的核医学检测手段来进行，如上文所定义。
以下放射性同位素可以用于治疗以下非肿瘤学障碍
165Dy可以作为聚集的氢氧化物用于关节炎的滑膜切除术治疗；169Er可以用于滑膜关节的关节炎疼痛的缓解中；32P可以用于真性红细胞增多症(红细胞过多)和相关障碍的治疗中；并且188Re可以用于β辐照来自血管成形术气球的冠状动脉。
包含一种或多种放射性核素的本发明的化合物还可以用于t治疗良性肿瘤(如疣)，以及癌症发展的早期/初期，包括增生和癌前病变，并且还可以用于使侵入性生物体如病毒和细菌及由其引起的感染(包括衣原体、支原体等)经历辐射，旨在将其根除。
对于不包含一种或多种放射性核素的那些本发明的化合物，还提供一种医学成像(例如身体的内部区域、身体部分和/或任何相关生理学的医学成像)方法，所述方法包括本发明的化合物或其盐的施用，所述化合物或其盐(优选地)不包含放射性核素，但是包含一种或多种标记基团或组分，所述标记基团或组分能够凭借其所具有的一种或多种物理特性(如展现生物发光的能力)对这样的身体部分(包括内脏器官中的脉管系统网络，包括癌细胞和/或肿瘤)进行医学成像，并且其中所述成像是使用适当的医学成像技术来进行。
适当的医学成像技术包括射线照相术(投影射线照相术和荧光透视法)、断层摄影术(包括X射线断层摄影术和PET)、功能近红外光谱法和磁粉成像。
“患者”包括爬虫类患者、禽类患者和优选哺乳动物(特别是人)患者。
根据本发明，本发明的化合物可以局部施用，例如作为近距离放射治疗的部分，或者全身施用，例如口服、静脉内或动脉内(包括通过血管内和其他血管周围装置/剂型(例如支架))、肌内、皮肤、皮下、经粘膜(例如舌下或经颊)、粘膜内、直肠、阴道内、真皮内、透皮、经鼻、经肺(例如气管或支气管)、外用，或通过任何其他肠胃外途径，其呈包含一种或多种所述化合物的药物制剂的形式，呈一种或多种药学上可接受的剂型。
还可以借助本领域技术人员已知的标准延迟或延长释放包衣技术，通过肠胃外、特别是通过经口递送来实现至下胃肠道的施用。特别地，可以靶向上肠或下肠的不同部分。例如，还可以经由最初经口或肠胃外施用的靶向结肠的药物递送手段来实现结肠施用。
本发明的化合物特别可以通过直接肠胃外施用来施用，全身或局部施用至患者的一个或多个器官。
可以提及的内脏器官包括胃、肠、胰腺、肝、脾、子宫颈、前列腺、膀胱、脉管系统、乳房、卵巢、脑、心脏、肾和肺。
特别地，在本发明的化合物/其盐是直接且肠胃外施用时，它们可以被静脉内、动脉内、血管内、血管周围、肌内、皮肤和/或皮下施用，例如借助直接注射，或者借助任何其他肠胃外途径，它们呈本发明的化合物或其盐的形式，呈药学上可接受的剂型的形式。
用于注射(局部(例如真皮内、粘膜内或皮下)或全身)的药学上可接受的配制品可以由此包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合物，所述佐剂、稀释剂或载体可以在适当考虑直接肠胃外施用的预期途径和标准药学实践的情况下进行选择。此类药学上可接受的载体可以是对活性化合物呈化学惰性的，并且在使用条件下可以无有害副作用或毒性。此类药学上可接受的载体还可以赋予本发明化合物的立即释放或调节释放。
合适的药物配制品可以是可商购的，或者根据文献中描述的技术以其他方式来制备，所述文献例如Remington The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Pharmaceutical Press(2012)和Martindale-The Complete Drug Reference,第38版,Pharmaceutical Press(2014)和其中提及的文件，将全部所述文件的相关公开内容通过引用特此并入。在其他方面，技术人员可以使用常规技术非创造性地实现包含本发明化合物的合适配制品的制备。
用于注射(用于全身、皮内、粘膜内、皮下和/或肌内施用，或其他方式)的配制品可以因此呈以下形式：水性配制品，如悬浮液和/或更优选溶液(例如(任选)缓冲的水性配制品(例如溶液)，如含生理盐水的配制品(例如溶液)、含磷酸盐的配制品(例如溶液)、含乙酸盐的配制品(例如溶液)或含硼酸盐的配制品(例如溶液))；或可以在使用(例如注射)前用媒介物(如水性媒介物)重构的冻干粉末。
用于注射的配制品可以包括本领域技术人员已知的其他合适的赋形剂，如溶剂(例如水)、助溶剂、增溶剂(例如环糊精)、润湿剂、助悬剂、乳化剂、增稠剂、螯合剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、填充剂和/或保护剂。
用于注射的配制品被优选地使用如本文所述的缓冲液和/或pH调节剂通过标准技术缓冲至生理学上可接受的pH值(例如pH在约4.5与约9.5之间，例如约6与约9之间，如约6.5与约8.5之间)，和/或可以进一步包含张力调节剂(如氯化钠)。
通过注射施用对于将呈悬浮液的溶液形式的本发明的化合物施用至例如真皮(例如皮内或皮下注射)、粘膜(例如粘膜内注射)、关节腔或眼中也是有用的。
可以将本发明化合物进一步和/或在替代方案中与适当的赋形剂组合以制备：
·凝胶配制品(对于所述凝胶配制品，合适的凝胶基质材料包括纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、果胶、角叉菜胶、结冷胶、淀粉、黄原胶、阳离子瓜尔胶、琼脂、非纤维素多糖、糖类(如葡萄糖)、甘油、丙二醇、乙烯基聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、特别是透明质酸)；
·洗剂(对于所述洗剂，合适的基质材料包括纤维素衍生物、甘油、非纤维素多糖、不同分子量的聚乙二醇和丙二醇)；
·糊剂或软膏(对于所述糊剂或软膏，合适的糊剂基质材料包括甘油、凡士林、石蜡、不同分子量的聚乙二醇等)；
·乳膏或泡沫(对于所述乳膏或泡沫，合适的赋形剂(例如发泡剂)包括羟丙基甲基纤维素、明胶、不同分子量的聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚磺酸钠、玉米麸质粉和丙烯酰胺)；
·粉末气雾剂(对于所述粉末气雾剂，合适的赋形剂包括甘露醇、甘氨酸、糊精、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇和聚山梨醇酯，例如干粉吸入剂)；
·用于口服使用或用于吸入的液体，例如水(气雾剂)喷雾剂(对于所述液体，合适的赋形剂包括粘度调节剂(如透明质酸)、糖类(如葡萄糖和乳糖)、乳化剂、缓冲剂、醇、水、防腐剂、甜味剂、调味剂等)；和/或
·可注射溶液或悬浮液(所述可注射溶液或悬浮液可以是水性的或其他形式的，并且对于所述可注射溶液或悬浮液，合适的赋形剂包括溶剂和共溶剂、增溶剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、增稠剂、螯合剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、缓冲剂和/或pH调节剂、填充剂、保护剂和张力调节剂)，可以提及的特定可注射溶液或悬浮液包括真皮填充剂(即，可注射填充剂或软组织填充剂)，特别地当本发明化合物与透明质酸组合时。
根据本发明的另外方面，提供了一种用于制备如本文所定义的药物组合物/配制品的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明化合物与如上文所定义的一种或多种药学上可接受的赋形剂关联。
根据本发明的另外方面，提供了一种(例如，药物)组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，如佐剂、稀释剂或载体。
本发明的化合物的施用可以是连续的或间歇的。施用方式还可以通过施用的时机和频率来确定，但是在治疗用途的情况下还取决于病症的严重程度。
取决于要治疗的障碍和患者以及施用途径，可以以不同的治疗有效剂量向有需要的患者施用本发明的化合物。
类似地，配制品中本发明的化合物的量将取决于(在治疗性治疗的情况下)病症的严重程度以及要治疗的患者，但是可以由技术人员确定。
无论如何，医疗从业者或其他技术人员将能够常规地确定实际剂量，所述实际剂量将是最适合单独患者的，这取决于施用途径。本文提及的剂量是平均情况的例示；当然可能存在较高或较低的剂量范围的单独情况是理所当然的，并且这样的情况在本发明的范围内。
剂量可以在每天一次与四次之间(例如三次)来施用。
在所有情况下以游离(非盐)化合物计算，本发明化合物在水溶液产品中的适当浓度可以为约0.01(例如，约0.1)至约15.0mg/mL。
无论如何，在本发明的情况下，施用至哺乳动物、特别是人的剂量应足以在合理的时间范围内在哺乳动物中产生治疗(或诊断)反应(如上文所述)。本领域技术人员应认识到，确切剂量和组成以及最适当的递送方案的选择还将尤其受以下影响：配制品的药理学特性，和接受者的身体状况和精神敏锐度，以及要治疗的患者的年龄、状况、体重、性别和反应，以及患者之间的遗传差异。
无论在本文何处(例如，在诸如本发明化合物的浓度和/或剂量的量、分子量或pH的上下文中)使用词语“约”，应认识到，这样的变量是近似的并且因此可以相对于本文指定的数字变化±10％，例如±5％且优选±2％(例如，±1％)。在这方面，术语“约10％”意指例如关于数字10的±10％，即在9％与11％之间。
本文所述的化合物、用途和方法还可以具有以下优点：在身体部分的成像中，以及在上文提及的病症的诊断和/或治疗中，相比于在现有技术中已知的类似化合物或方法(治疗)，它们可以对于医师和/或患者而言更方便，更有效，毒性更低，具有更广泛的活性范围，更有效力，产生更少副作用，或者它/它们可以具有其他有用的药理学特性，无论是对于相同的这样的用途还是对于其他方面。
以下实施例参考附图说明本发明，但绝不限制本发明，其中图1和图2分别显示在体外和离体实验中，在施用荧光素标记的根据本发明的肽之后的不同时间点，大鼠直肠样品中的荧光。
实施例
实施例1
荧光素标记的[Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys(掺入
SEQ ID No:30)
(a)[(ACP-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys
将Fmoc-Lys(fmoc)-Wang树脂(2.5g，GL Biochem，中国上海)加载至玻璃反应柱中。
将二氯甲烷(DCM，50mL；Shandong Jinling Chemical Industry Co.Ltd.，中国山东)添加至柱中并允许将树脂浸泡约半小时。然后通过真空过滤除去DCM。
将树脂用N,N-二甲基甲酰胺(DMF，50mL；Shandong Shitaifeng FertilizerIndustry Co Ltd，中国山东)洗涤3次。
添加在DMF中的20％哌啶溶液(50mL；Shandong Shitaifeng FertilizerIndustry Co.Ltd，中国山东)作为脱保护溶液并且反应20分钟。然后通过真空过滤除去溶液并且将柱中的树脂用DMF洗涤六次。
将Fmoc-Lys(fmoc)-OH(1.33g；36810，GL Biochem，中国上海)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵(TBTU，0.72g；GL Biochem)添加至树脂。将DMF(50mL)添加至反应柱，接着添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.58g；Suzhou Highfine BiotechCo.Ltd，中国江苏)。30分钟反应后，用很少树脂进行Kaiser测试，溶液的黄色以及无色凝胶表明反应完成。通过真空过滤除去溶剂。
重复上文偶联步骤以偶联其余氨基酸，所述氨基酸和缩合剂(TBTU、DIPEA)的量与上述第一偶联步骤相比加倍(按摩尔计)：Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Dopa(缩丙酮化合物)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-ACP-OH。
在Fmoc-ACP-OH偶联于树脂上之后，进行脱保护步骤以去除对ACP的Fmoc保护。将树脂用DMF洗涤3次(每次100mL)。将在DMF中的20％哌啶溶液(100mL)作为脱保护溶液添加并且反应20分钟，然后通过真空去除。然后将树脂用DMF洗涤六次。
(b)[(5-FITC-ACP-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys
将荧光素异硫氰酸酯异构体I(5-FITC，1.75g；F809535，Macklin BiochemicalCo.Ltd.，中国上海)添加至树脂。将DMF(150mL)添加至反应柱，接着添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.17g；Suzhou Highfine Biotech Co.Ltd，中国江苏)。在16小时反应后，用很少树脂进行Kaiser测试，溶液的黄色表明反应完成。通过真空过滤除去溶剂。
然后，将树脂用以下溶剂各洗涤三次：DMF(每次150mL)、DCM(每次150mL)和甲醇(每次150mL；Xilong Scientific Co.,Ltd.，中国广东)。将树脂在真空下干燥约2小时。
添加100.0mL(即，10mL/克干燥树脂)裂解液以浸没与树脂结合的含肽化合物，所述裂解液由95％三氟乙酸(TFA)、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷(Tis)组成。裂解约2小时后，通过过滤除去固体支持物并且在减压下收集滤液。将滤液用1000mL(即10mL/ml滤液)乙醚(Xilong Scientific Co.,Ltd.，中国广东)沉淀，并且通过过滤收集沉淀物。真空干燥沉淀物约2小时，产生7.21g粗标题化合物。
将粗产物首先在纯水中作为1mg/mL样品进行分析，并使用Shimadzu LCMS-8050系统进行检测。分析柱为安捷伦ZORBAX Eclipse SB-C18(4.6×250mm，5μm柱；检测：220nm的UV；溶剂A：在MeCN中的0.1％ TFA，溶剂B：在水中的0.1％ TFA，线性梯度为50分钟内从5％到90％的溶剂A浓度；流速1.0mL/min；样品体积：10μL)。
目标峰在20.253分钟时被洗脱，并具有预期的分子量，纯度为37.643％。
MS：m/z 7131.2
然后将7.2g粗产物溶解于50mL纯水中，并使用LC3000半制备设备进行纯化。制备柱型号为Dubhe-C18型(Hanbon Sci.&Tech.Co.,Ltd.，中国江苏)(50*250mm，柱；检测：220nm的UV)。从LCMS检测步骤计算出适当的洗脱梯度(溶剂A：在MeCN中的0.1％ TFA，溶剂B：在水中的0.1％ TFA，线性梯度为在30分钟内15％到35％的溶剂A浓度；流速60.0mL/min)。收集级分并且使用Shimadzu LC-20 HPLC系统(柱如上文，不同之处在于线性梯度为在25分钟内从30％-55％的溶剂A浓度)进行分析。
然后将纯度为98％的级分混合在一起，以进行阴离子交换步骤。这是使用LC3000半制备设备(制备柱型号：Dubhe-C18模型(如上文))实现的。将级分用纯水稀释一次并且直接加载至柱，在此之后以60mL/min的流速将柱用在纯水中的0.37％乙酸铵洗涤约20分钟然后用纯水洗涤另外的20分钟，然后用以下梯度洗脱(溶剂A：在MeCN中的0.1％ HAc，溶剂B：在水中的0.1％ HAc，线性梯度为在30分钟内从15％到35％的溶剂A浓度；流速60.0mL/min)。收集级分并用Shimadzu LC-20 HPLC系统(柱和条件如上文)进行分析。混合纯度为98％的级分并冷冻干燥，得到1.21g纯化的标题化合物。
实施例2
体内和离体粘合剂研究
将上文实施例1的标题化合物溶解于蒸馏水中以制备0.05mg/mL溶液。在520nm使用Hitachi F-7000荧光分光光度计以20nm的间隔扫描溶液的荧光吸收。最佳激发波长为450nm，并且最大吸收波长为521nm。
在室温下一小时后荧光强度没有变化，这表明测试化合物是稳定的。
在体内研究中，通过以7mL/kg的剂量腹膜内注射5％水合氯醛麻醉四只大鼠。使用2mL注射器将1mL测试化合物的溶液注射至直肠中。使用燕尾夹密封肛门，以使液体在直肠中保持约2小时。在测试化合物的注射后2小时、4小时、8小时和24小时处死大鼠。
在单独的离体研究中，麻醉大鼠并打开其腹腔。取出8cm直肠并切割为2段，剥除脂肪和内容物。使用1mL生理盐水冲洗直肠腔，然后将其置于恒定湿度板中。将1mL测试化合物的溶液注射至直肠中并在两端结扎。在0小时、0.5小时、1小时和2小时取样用于荧光成像。使用MZX81荧光立体显微镜进行成像(Guangzhou Micro-Shot Technology Co.,Ltd)。
荧光图像显示于图1(体内研究)和图2(离体研究)中。两组结果都显示，测试化合物(且特别是其肽组分)与粘膜的粘附性非常稳定。特别在体内样品中，荧光强度即使在不断排泄粪便时也没有显著降低。
这个结果表明，本发明的化合物可以用作代谢研究中的示踪剂。
实施例3
3H标记的[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys(掺入SEQ ID No:30)(a)[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys
基本上如上文实施例1(a)中所述制备子标题化合物，但是Fmoc-Ala-OH是最后要添加的氨基酸。
目标峰在11.589分钟时被洗脱，并且具有预期的分子量(MS：m/z 5127.2)。
(c) 3H标记的[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys
在15mL离心管中合并5瓶(1mCi/mL，2mL/瓶)[3H]琥珀酰亚胺丙烯酸酯，用氮干燥。添加50μL DMSO，之后添加1mL 50mM pH 8.0硼酸硼砂缓冲液-50mM NaCl。在涡旋中进行溶解。
将[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys(参见上文步骤(a)；20.4mg)在振荡下添加至混合物并在25℃和200rpm下保持1小时。然后在振荡下添加0.50mL(1mmol/L)羟胺并保持3分钟。
然后将反应溶液转移至离心超滤管(30000NMWL)中，并以4000×g离心10分钟。将上清液收集至20mL玻璃瓶中，用pH 5.0的乙酸溶液洗脱6次，直至放射性低于初始读数的1％。
实施例4
氚标记的肽的药代动力学研究
将1mL的pH 5.0乙酸溶液在均匀混合的情况下添加至上文实施例3的产物。将0.952mL所得溶液添加至40mL玻璃瓶中。
添加约200μL的0.5％ Evans Blue水溶液，之后均匀混合。
将20.0088g[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys(参见上文实施例3(a))在40mL玻璃瓶中添加至所的混合物并均匀混合，以获得包含本发明的化合物的凝胶。
将一半雄性一半雌性的30只Sprague-Dawley大鼠(Beijing Vital RiverLaboratory Animal Technology Co.,Ltd.)在聚碳酸酯笼中隔离并适应5至7天。将环境条件控制在20℃与26℃之间的室温，相对湿度在40％与70％之间，12小时明暗交替。
为了获得按相同性别的体重可比较的组，将所有大鼠随机分配至相应的治疗组中。随机化所需的体重是在第1天(给药前)获得。随机化后，将大鼠分配至五个组之一(每组中每个性别三只动物)。
称重后，通过肌内注射Zoletil-50来麻醉动物。使动物仰卧。轻柔地挤出其直肠末端的粪便，并用75％酒精对肛门周围的皮肤消毒。
将封闭的导管(8号，双腔，具有导丝)插入大鼠肛门中至约3cm的深度，然后将洗胃针缓慢插入至至少3.5cm的深度。提起肛周皮肤，固定导管和灌洗针后，将约1mL水注射至注射器引导导管的气囊腔中以使其膨胀。然后经由所述针快速给予包含标题化合物的凝胶。
在施用后，通过在大鼠尾的根部周围缠绕胶带来结扎并固定导管。导管留在直肠中约4小时，之后将其取出。
收集血液、直肠内容物和直肠粘膜样品。在使用前，将涂布有EDTA-K2的所有离心管储存在冰箱(在2℃至8℃)中或填充冰的冷却器中，并使其避光。将收集的血液转移至离心管中，并在通过将管翻转至少5次手动混合后，将其储存在避光冰盒中。
然后，在血液收集后2小时，将管在2℃与8℃之间以1800g离心10分钟。在离心后，将收集的血浆样品转移至刚标记的离心管中，并等分为两组，储存在低于-70℃。
使用液体闪烁计数器分析血浆、直肠内容物和直肠粘膜样品，并且根据实际取样体积来计算放射性浓度。还使用WinNonlin软件计算半衰期。使用MS Excel进行数据统计分析，包括平均值、标准差(SD)和变异系数(CV)等。
详细药代动力学参数显示于下表1中。
表1
总放射性单位(ng Eq./g)＝DPM/g÷S.A.×1000，S.A.＝144,300DPM/μg
在1.5mg/100μCi/kg测试化合物的直肠施用后，在整个实验期间未出现异常，并且在施用后未出现明显的不良反应。这表明，氚化测试化合物的实验剂量在大鼠中耐受良好。
在将1.5mg/100μCi/kg测试化合物直肠施用至雄性和雌性大鼠后，直肠粘膜、直肠内容物和血浆中的总放射性的浓度在雄性与雌性之间类似，表明不存在显著性别差异。
在直肠施用后一小时，直肠粘膜的放射性浓度最高，平均浓度为53593ng Eq./g，比同时的血浆的放射性浓度(47.8ng Eq/g)高1121倍。直肠内容物的放射性浓度(35322ngEq./g)低于直肠粘膜的放射性浓度，这与冲洗操作稀释了样品浓度有关。
直肠粘膜的平均放射性浓度下降至11163ng Eq./g，是1H的平均放射性浓度的约20.83％，而这仍显著高于相同时间点的血浆的平均放射性浓度(54.1ng Eq./g)。在施用后24小时和72小时，在直肠粘膜中仍存在高水平的放射性，平均浓度为339ng Eq./g和147ngEq./g，分别是相同时间点的直肠内容物中的平均放射性浓度的约6.01倍和3.32倍。
在最后一次收集后168小时，在直肠粘膜和直肠内容物中可以检测到少量放射性。直肠粘膜中的放射性浓度(37.6ng Eq./g)比直肠内容物中的放射性浓度(16.5ng Eq./g)高2.28倍。直肠粘膜、直肠内容物和血浆的总放射性消除的半衰期分别为45.8小时、79.3小时和316小时。
总之，在1.5mg/100μCI/kg测试化合物在雄性和雌性SD大鼠中的单次直肠施用后，血浆中的总放射性远低于目的局部区域中的总放射性。在施用后1小时，直肠粘膜及其内容物中的总放射性最高，然后放射性被快速消除。在24小时的平均浓度分别为Cmax的约0.63％和0.16％，然后消除变慢。在最后一次收集后168小时，直肠粘膜和直肠中的放射性降低。在内容物中仍然可以检测到少量放射性，表明局部施用中放射性的长期保留。
实施例5
125I标记的[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2-Lys]2-Lys(掺入 SEQ ID No:30)这项研究的目的是确定本发明的化合物在骨颗粒表面上聚合后在体内的稳定性。首先用考马斯亮蓝将骨颗粒染色以在注射和体内孵育后易于在组织中点样。
将2g骨珠用胶体考马斯蓝染色液在室温下染色1小时。将柱用水中的25％甲醇洗涤30分钟，然后用5 x PBS洗涤，直至上清液澄清。
将500μL的10.2mg/mL的上文实施例1(a)的化合物(pH 4.8)与300μL的100mM乙酸-乙酸盐缓冲液(pH 5.0)和5μL放射性标记的碘混合，然后将其在室温下静置5分钟。添加包被有(1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲，Pierce)的两个并在室温下在通风柜中静置15分钟。
然后将所得混合物直接转移至用100mM乙酸-乙酸盐缓冲液预平衡的PD10柱(GEHealthcare)中。逐滴添加缓冲液，直至在柱的末端处开始出现放射性。
在单独管中收集每管五滴，直至放射性下降至几乎基线水平。在γ计数器中汇集标记最高放射性等分样品。
将来自最高放射性等分样品的800μL的125I标记的肽与4mL未标记的相同肽混合，用于以大约10mg/mL的浓度进行包被实验。
将24mL乙酸-乙酸盐缓冲液和2g预染色的骨珠添加至上文混合物中。在恒定搅拌下逐滴添加1M Tris(pH 7.9)，直至pH达到7.5。然后将生成物保持在4℃过夜以包被所述珠。
然后将珠旋转沉降以去除上清液，用2x 40mL的冷PBS洗涤。使用γ计数器测量珠的放射性。
将珠重悬于冷PBS中，然后将其分至65个Eppendorf管中以单独吸收至注射器中。
此后将其注射至动物体内作为检测用示踪剂。
实施例6
用于使用125I进行放射性标记的氯胺-T方法
氯胺-T(对甲苯磺氯胺)是一种标记多种蛋白质和肽的有效方法。这种氧化方法涉及在NaI、125I-或131I-的存在下使底物短时间暴露于氯胺-T，并产生用无载体放射性碘标记的高特异性活性蛋白质或肽，导致将125I或131I取代至酪氨酸(或DOPA)残基的苯环中。
将5μg上文实施例1的肽溶解于10μL纯水中。然后在充分混合下添加30μL的0.5M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。然后在充分混合下添加一定量(如约74MBq/10μL)的Na125I溶液。
然后在混合下快速添加在10μL纯水中的100μg氯胺-T。允许混合物在室温下反应约1至3分钟，然后通过添加0.2mL的200μg Na2S2O5在水中的溶液来淬灭。
最后，将混合物在Sephadex G50柱上脱盐，以产生标题化合物。
实施例7
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)
将Fmoc-Lys(Boc)-Wang树脂(9.15g，41301，GL Biochem，中国上海)加载至玻璃反应柱中。
将二氯甲烷(DCM，200mL；Shandong Jinling Chemical Industry Co.Ltd.，中国山东)添加到柱中并且允许将树脂浸泡约半小时。然后通过真空过滤除去DCM。
将树脂用N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL；Shandong Shitaifeng FertilizerIndustry Co Ltd，中国山东)洗涤3次。
将在DMF中的20％哌啶溶液(200mL；Shandong Shitaifeng Fertilizer IndustryCo Ltd，中国山东)作为脱保护溶液添加并且反应20分钟。然后通过真空过滤除去溶液并且将柱中的树脂用DMF洗涤六次。
将Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH(3.68g；21303，GL Biochem，中国上海)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵(TBTU，2.89g；00705，GL Biochem，中国上海)添加到树脂中。将DMF(150mL)添加到反应柱中，接着添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，2.33g；SuzhouHighfine Biotech Co.Ltd，中国江苏)。反应30分钟后，用很少树脂进行Kaiser测试，溶液的黄色以及无色凝胶指示反应完成。通过真空过滤除去溶剂。
重复上述偶联步骤以偶联相同量(按摩尔计)的剩余氨基酸：Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH。
在单独的程序中，在将Fmoc-Ala-OH偶联到树脂上之后，进行脱保护步骤以去除对DOPA的Fmoc保护。将树脂用DMF洗涤3次(每次200mL)。将在DMF中的20％哌啶溶液(200mL)作为脱保护溶液添加并且反应20分钟。然后，将树脂用以下溶剂各洗涤三次：DMF(每次200mL)、DCM(每次200mL)和甲醇(每次200mL；Xilong Scientific Co.,Ltd.，中国广东)。将树脂在真空下干燥约2小时。
添加130.0mL(即，10mL/克干燥树脂)裂解液以浸没与树脂结合的含肽化合物，所述裂解液由95％三氟乙酸(TFA)、2.5％水和2.5％三异丙基硅烷(Tis)组成。裂解约2小时后，通过过滤除去固体支持物并且在减压下收集滤液。将滤液用1300mL(即10mL/ml滤液)乙醚(Xilong Scientific Co.,Ltd.，中国广东)沉淀，并且通过过滤收集沉淀物。真空干燥沉淀物约2小时，产生4.13g粗标题化合物。
首先将粗产物作为1mg/mL样品在纯水中进行分析，并使用Shimadzu LCMS-8050系统(Shimadzu Corporation，日本京都)进行检测。分析柱为Agilent ZORBAX Eclipse SB-C18(4.6×250mm，5μm)柱；检测：220nm的UV；溶剂A：在MeCN中的0.1％ TFA，溶剂B：在水中的0.1％ TFA，线性梯度为50分钟内5％-90％的溶剂A浓度；流速1.0mL/min；样品体积：10μL。
目标峰在9.719分钟时被洗脱，并具有预期的分子量，纯度为79.363％。
MS：m/z 1183.4
然后将4.1g粗产物溶解于50mL纯水中并使用Hanbon NP7010C半制备设备(HanbonSci.&Tech.Co.,Ltd.，中国江苏)进行纯化。制备柱型号为Dubhe-C18型柱(50*250mm，)(Hanbon Sci.&Tech.Co.,Ltd.，中国江苏)；检测：220nm的UV。从LCMS检测步骤计算出适当的洗脱梯度(溶剂A：在MeCN中的0.1％ TFA，溶剂B：在水中的0.1％ TFA，线性梯度为在30分钟内5％-20％的溶剂A浓度；流速60.0mL/min)。收集级分并使用Shimadzu LC-20HPLC系统(如上文的柱，只是线性梯度为在25分钟内的5％-30％的溶剂A浓度)(ShimadzuCorporation，日本京都)进行分析。
然后将纯度为98％的级分混合在一起，以进行阴离子交换步骤。这是使用HanbonNP7010C半制备设备来实现的，制备柱型号：Dubhe-C18型(如上文)。将级分用纯水稀释一次并且直接加载至柱，在此之后以60mL/min的流速将柱用在纯水中的3.2％乙酸铵洗涤约20分钟然后用纯水洗涤另外的20分钟，然后用以下梯度洗脱(溶剂A：在MeCN中的0.1％ HAc，溶剂B：在水中的0.1％ HAc，线性梯度为在30分钟内从5％-20％的溶剂A浓度；流速60.0mL/min)。收集级分并用Shimadzu LC-20HPLC系统(柱和条件如上文)进行分析。混合纯度为98％的级分并冷冻干燥，得到2.38g纯化的标题化合物。
实施例8
其他肽的合成I
使用与上文实施例7中所述基本上相同的程序来合成以下肽，但是在相关肽偶联序列中使用适当的氨基酸：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:30)，
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:115)，
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:116)，
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:117)，
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:118)，
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:119)，
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:120)，
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:121)，
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:122)，
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:123)，
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:124)。
这些肽合成的粗品收率和纯度、保留时间、MS值和最终收率显示于下表1中。
表1
| SEQ ID No. | 粗品量 | 粗品纯度 | 保留时间 | MS | 最终量 |
| 30 | 4.09g | 75.674％ | 9.562 | 1199.3 | 2.46g |
| 115 | 4.31g | 76.035％ | 9.873 | 1230.5 | 2.55g |
| 116 | 4.27g | 73.958％ | 9.965 | 1214.2 | 2.47g |
| 117 | 3.92g | 78.932％ | 9.214 | 1128.3 | 2.12g |
| 118 | 3.89g | 79.035％ | 9.365 | 1112.3 | 2.09g |
| 119 | 4.56g | 76.933％ | 9.847 | 1215.3 | 2.55g |
| 120 | 4.49g | 75.338％ | 9.741 | 1199.3 | 2.52g |
| 121 | 4.61g | 77.018％ | 9.798 | 1215.3 | 2.49g |
| 122 | 4.52g | 76.229％ | 9.693 | 1199.3 | 2.47g |
| 123 | 5.15g | 73.943％ | 9.383 | 1312.4 | 2.88g |
| 124 | 5.07g | 72.868％ | 9.378 | 1296.4 | 2.79g |
实施例9
用于通过放射性碘放射性标记合成肽的氯胺-T方法-125I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-
Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)
氯胺-T(对甲苯磺氯胺)是一种标记多种蛋白质和肽的有效方法。这种氧化方法涉及在NaI(其中使用不同的放射性碘，如123I-、124I-、125I-、129I-或131I-)的存在下使底物短时间暴露于氯胺-T，并产生用无载体放射性碘标记的高特异性活性蛋白质或肽，但是可能是严苛的。在氧化还原反应中将123I-、124I-、125I-、129I-或131I-取代至酪氨酸残基中适用于天然含有酪氨酸(或DOPA)、精氨酸或组氨酸或被化学修饰以引入酪氨酸(或DOPA)、精氨酸或组氨酸的肽和蛋白质。几乎所有合成肽都在其上具有酪氨酸或DOPA残基，因此使用氯胺-T方法通过123I-、124I-、125I-、129I-或131I-放射性标记合成肽是可行的。
首先将5μg合成肽(如合成肽SEQ ID No:29)溶解于10μL纯水中。然后添加30μL0.5M磷酸盐缓冲液(pH7.4)并充分混合。然后添加一定量(如74MBq/10uL)的Na125I溶液并充分混合。然后添加在10μL纯水中的100μg氯胺-T并快速充分混合。使混合物在室温下反应约1至3分钟。然后通过添加0.2mL Na2S2O5纯水溶液来停止反应，所述溶液含有200μg Na2S2O5。
最后，通过Sephadex G50柱将混合物脱盐，并且制备125I-标记的合成肽。
实施例10
其他肽的合成II
使用与上文实施例9中所述基本上相同的程序合成以下肽，但是在适当的肽组分中掺入适当的放射性碘原子：
125I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
125I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:115)，
125I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:116)，
125I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:117)，
125I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:118)，
125I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:119)，
125I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(掺入SEQ ID No:120)，
125I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:121)，
125I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:122)，
125I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:123)，
125I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
131I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
131I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:115)，
131I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:116)，
131I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:117)，
131I-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:118)，
131I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:119)，
131I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(掺入SEQ ID No:120)，
131I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:121)，
131I-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:122)，
131I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:123)，
131I-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)。
实施例11
DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No: 29)
使用与上文实施例7中所述基本上相同的过程来制备标题化合物，但是在偶联Fmoc-Ala-OH后，在与上文实施例7中所述相同的过程中偶联再一种化合物DOTA-三(tBu)酯(双功能螯合剂)。
MS：m/z 1569.7
重复基本上相同的程序得到另一批粗标题化合物(产量5.22g)。分析显示目标峰在8.012分钟时被洗脱，具有预期分子量(MS：m/z 1569.7)。纯度为73.812％。
然后将5.2g粗产物如上文实施例7所述纯化，冷冻干燥后得到3.0g纯标题化合物。
实施例12
其他肽的合成III
使用与上文实施例7中所述基本上相同的程序来合成以下肽，但是在相关肽偶联序列中使用适当的氨基酸：
DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:115)，
DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:116)，
DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:117)，
DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:118)，
DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:119)，
DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(掺入SEQ ID No:120)，
DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:121)，
DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:122)，
DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:123)，
DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)。
实施例13
其他肽的合成IV
使用与上文实施例11中所述基本上相同的程序合成以下肽，但是在适当的氨基酸中掺入适当的双功能螯合剂：
NOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
TETA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
ATSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
PTSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
CB-TE2A-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
NOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
TETA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
ATSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
PTSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
CB-TE2A-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
NOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
TETA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
ATSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
PTSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
CB-TE2A-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)。
实施例14
68Ga-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)
68Ga发生剂是从HTA Co.Ltd.(中国北京)获得，活性为1480MBq(40mCi)。对于全自动化，使用基于模块概念的PC控制的放射性药物合成装置(HTA Co.Ltd.，中国北京)进行合成中的所有步骤。将68Ga发生剂用0.1M HCl洗脱。
将发生剂洗脱物的级分添加至十分之一洗脱物体积的溶液中，所述溶液在1.25mol/L乙酸钠溶液(pH 3.5)中含有20μg的DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys肽。将所述溶液在95℃加热7min(3min预热)并转移至预调理的C-18反相柱(SEPPAK Mini Waters)中以供纯化。在无菌过滤器(Millex-GV，Millipore)上用乙醇将所述柱洗脱至最终无菌小瓶中。随后，用盐水洗涤柱和无菌过滤器以稀释最终乙醇含量。从发生剂的洗脱至最终产物的整个过程在12min内进行，并且所述整个过程是用基于模块概念的全自动PC控制的放射性药物合成装置来进行。
实施例15
其他肽的合成V
使用与上文实施例14中所述基本上相同的程序合成以下肽，但是在适当的肽中掺入相关的68Ga标记：
68Ga-DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
68Ga-DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:115)，
68Ga-DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:116)，
68Ga-DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:117)，
68Ga-DOTA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:118)，
68Ga-DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:119)，
68Ga-DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(掺入SEQ ID No:120)，
68Ga-DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:121)，
68Ga-DOTA-Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:122)，
68Ga-DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:123)，
68Ga-DOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
68Ga-NOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
68Ga-TETA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
68Ga-ATSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
68Ga-PTSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
68Ga-CB-TE2A-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
68Ga-NOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
68Ga-TETA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
68Ga-ATSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
68Ga-PTSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
68Ga-CB-TE2A-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-DOPA-Lys(掺入SEQ ID No:164)，
68Ga-NOTA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
68Ga-TETA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
68Ga-ATSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
68Ga-PTSM-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:124)，
68Ga-CB-TE2A-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ IDNo:124)。
实施例16
其他肽的合成VI
在不同放射性原子标记的肽的合成中还使用其他放射性原子，包括64Cu、90Y、111In、177Lu、99mTc、125I、18F等。所用方法是与上文实施例14中所述基本上相同的程序，但是在适当的肽序列中掺入适当的放射性原子：
64Cu-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
90Y-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
111In-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
177Lu-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
99mTc-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
125I-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
18F-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:29)，
64Cu-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
90Y-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
111In-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
177Lu-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
99mTc-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
125I-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)，
18F-DOTA-Ala-lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(掺入SEQ ID No:30)。
Claims (53)
1.一种修饰的肽化合物，其包含如下文所定义的肽组分(a)、(b)或(c)中的一种或多种：
(a)式I的肽组分，
A-Q-B I
其中：
A和B独立地表示Z或A1-Q1-B1；
Q表示式II的结构片段，
其中：
波浪线表示Q与A和/或B的附接点；并且
m表示1至4的整数；
A1和B1独立地表示Z或A2-Q2-B2；
A2和B2独立地表示Z或Z-Q3-Z；
Q1、Q2和Q3独立地表示式III的结构片段，
其中：
与NH基团相邻的波浪线分别表示Q1、Q2和Q3与A1和/或B1、A2和/或B2和Z的附接点；并且与O原子相邻的波浪线分别表示Q1、Q2和Q3与Q、Q1和Q2的附接点；并且m如上文所定义；
在采用它的每种情况下，Z表示以下氨基酸序列的肽组分：
[W-Lys-X1-Ser-U-X2-Y]n-W-Lys-X1-Ser-U-X2-Y---(SEQ ID No:3)
其中：
虚线表示Z与所述分子的其余部分的附接点；
n表示0或1至4的整数；并且
在采用它们的每种情况下：
W表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、DOPA和3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于肽序列Z的N末端；
X1表示Pro、Hyp或diHyp；
U表示Tyr或DOPA；
X2表示Ser、Pro、Hyp或diHyp；并且
Y表示1个至5个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；或
(b)以下氨基酸序列的肽组分：
[Ala-Lys-X1-Ser-U-X2-Y]p-Ala-Lys-X1-Ser-U-X2-Y-G(SEQ ID No:4)
其中
p表示1至4的整数；
G能够不存在或表示DOPA或多巴胺；并且
X1、U、X2和Y如上文所定义；或
(c)以下氨基酸序列的肽组分：
W1-Lys-X1-Ser-U1-X2-Y-G(SEQ ID No:5)
其中：
W1不存在或表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Ser、Lys、Ala、DOPA和3,4-二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于所述肽序列的N末端；
U1表示Tyr、DOPA或单键；并且
X1、X2、Y和G如上文所定义，
其中修饰所述一种或多种肽组分以包括标记基团或组分，所述标记基团或组分能够对人或动物身体的区域进行医学成像，能够对人或动物身体部分进行医学成像，和/或能够诊断和/或治疗性治疗患者的一种或多种癌症，以及所述化合物的区域异构体、立体异构体和药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述标记基团包含能够凭借生物发光对身体的部分进行非侵入性成像的分子，所述部分包括内脏器官中的脉管系统网络、癌细胞和/或肿瘤。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述标记基团是荧光素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述标记基团是或包含放射性核素。
5.根据权利要求5所述的化合物，其中所述放射性核素选自3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F、22Na、24Na、32P、33P、42K、47Ca、47Sc、51Cr、57Co、58Co、59Fe、60Co、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Se、77As、80mBr、81mKr、82Rb、89Sr、89Zr、90Y、90Sr、99Mo、99mTc、103Pd、103mRh、105Rh、109Pd、109Pt、111Ag、111In、119Sb、121Sn、127Te、123I、125I、129I、131I、133Xe、142Pr、143Pr、149Pm、151Pm、152Dy、153Sm、159Gd、161Tb、161Ho、165Dy、166Ho、166Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、177mSn、186Re、188Re、189Re、188Rd、189mOs、192Ir、194Ir、198Au、199Au、201Tl、211At、211Pb、212Pb、211Bi、212Bi、213Bi、215Po、217At、219Rn、221Fr、223Ra、225Ac、227Th、255Fm和124I。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述放射性核素直接附接至所述肽组分。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述标记组分包含能够与所述放射性核素形成复合物的分子。
8.根据权利要求2至5或7中任一项所述的化合物，其中所述标记基团或其他分子经由接头部分附接至所述肽组分。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，W和/或W1表示HCA、HCA-Ala-、Ala、Lys-Ala、DOPA或DOPA-Ala-。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X1表示Hyp或Pro。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X2表示Ser、Pro或Hyp。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，Y表示3个、4个或5个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在肽组分(c)的情况下，Y表示-Hyp-Thr-、-Thr-Tyr-、-Pro-Thr-、-Thr-DOPA-、-Thr-Tyr-Lys-、-Tyr-Pro-Lys-、-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-DOPA-Lys-、-Pro-Thr-Tyr-Lys-、-Thr-Tyr-Pro-Lys-、-Thr-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-Lys-、-Hyp-Thr-DOPA-Lys-、-Hyp-Thr-Ala-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-DOPA-Hyp-Lys-、-Thr-Ala-Hyp-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-或-Thr-Tyr-DOPA-Lys-。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽组分(c)具有以下氨基酸序列：
K-W2-Lys-X1-Ser-U1-X2-Y1-I-J(SEQ ID No:114)
其中K表示任选的N末端HCA基团；
W2能够不存在或表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Ser、Lys、Ala和DOPA；
Y1表示单键或1个至3个氨基酸的序列,其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；
I表示Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；
J表示Lys或不存在；并且
X1、U1和X2如相关的前述权利要求中所定义。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中W2表示Ala或Ser或不存在。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中W2表示Ala。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中X2表示Pro、Hyp或diHyp。
18.根据权利要求11或权利要求17所述的化合物，其中X2表示Hyp。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的化合物，其中，在K不存在，W2表示Ala或不存在，并且J表示Lys时，则I表示Pro、Hyp、diHyp或Thr。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中U1表示DOPA或Tyr。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物，其中J表示Lys。
22.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物，其中J不存在。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的化合物，其中I表示DOPA、Tyr、Pro或Hyp。
24.根据权利要求14至23中任一项所述的化合物，其中Y1表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组：Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，在由Y1定义的序列中：
所述氨基酸DOPA、Thr、Lys或Tyr与I连接；和/或
所述氨基酸Pro、Hyp或Thr与X2连接。
26.根据权利要求24或权利要求26所述的化合物，其中Y1表示-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-DOPA-、-Thr-DOPA-Lys-、-Thr-Tyr-Lys-、-Thr-Tyr-、-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-或-Hyp-Thr-。
27.根据权利要求14至26中任一项所述的化合物，其中K不存在。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中W2不存在，Y1表示单键，并且J表示Lys。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中：
X1表示Pro；
U1和I独立地表示DOPA或Tyr；和/或
X2表示Hyp。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽组分是如(c)所定义的肽组分，并且选自以下的组：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:19)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:20)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-多巴胺(SEQ ID No:21)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQID No:22)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:23)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Thr-DOPA-Pro-Lys(SEQ ID No:24)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:25)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:26)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:27)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:28)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:29)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:30)；
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-DOPA(SEQ ID No:31)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-DOPA(SEQ ID No:32)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-多巴胺(SEQ ID No:33)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:34)；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:35)；Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:39)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-多巴胺(SEQ ID No:40)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:41)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:42)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:43)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:52)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:53)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:54)；DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:55)；DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:56)；DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:57)；HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:58)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:59)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:60)；HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:61)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:62)；HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:63)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-多巴胺(SEQ ID No:70)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:71)；
Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA(SEQ ID No:72)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:73)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:74)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys(SEQ ID No:75)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Thr-DOPA-Pro-Lys(SEQ ID No:76)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:77)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Pro-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:78)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Pro-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:79)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Pro-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:80)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:81)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:82)；Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:83)；
Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr(SEQ ID No:84)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-DOPA(SEQ ID No:85)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-DOPA(SEQ ID No:86)；Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-多巴胺(SEQ ID No:87)；Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-多巴胺(SEQ ID No:88)；Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:89)；
Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-DOPA(SEQ ID No:90)；Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:91)；Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys-多巴胺(SEQ ID No:92)；DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:102)；
DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:103)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:104)；DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:105)；DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:106)；HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:107)；HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQID No:108)；HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys(SEQ ID No:109)；
HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys(SEQ ID No:110)；
DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:111)；HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:112)；
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:113)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:115)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:116)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:117)；
Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:118)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(SEQ ID No:119)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys(SEQ ID No:120)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys(SEQ ID No:121)；
Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys(SEQ ID No:122)；
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31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽组分选自以下的组：
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32.根据权利要求1至30所述的化合物，其中所述肽组分选自以下的组：
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33.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分由(a)定义时，m表示4，使得Q、Q1、Q2和Q3中的一个或多个表示Lys片段。
34.根据权利要求30所述的化合物，其中A和B均表示Z或A1-Q1-B1，A1和B1均表示Z或A2-Q2-B2，和/或A2和B2均表示Z。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的化合物，其中Z表示：
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DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:101)。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中A和B均表示Z，并且两个Z基团表示：
HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:44)，
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Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)。
37.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中A和B均表示A1-Q1-B1，A1和B1均表示Z，并且两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:14)，
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Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)。
38.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中A和B均表示A1-Q1-B1，A1和B1均表示A2-Q2-B2，A2和B2均表示Z，并且两个Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---(SEQ ID No:14)，
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39.根据权利要求38所述的化合物，其中两个Z基团表示Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)。
40.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中A和B均表示A1-Q1-B1，A1和B1均表示A2-Q2-B2，A2和B2均表示Z-Q3-Z，并且Z基团表示：
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---(SEQ ID No:2)，或
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---(SEQ ID No:1)。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于人或动物医药中。
42.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其用作药物。
43.一种药物配制品，其包含根据权利要求1至40中任一项所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
44.根据权利要求43所述的药物配制品，其适合于、适于和/或被包装和呈现用于通过注射施用，其中所述药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是可注射的佐剂、稀释剂或载体。
45.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品，其用于癌症的治疗中。
46.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品用于制造用于癌症的治疗的药物的用途。
47.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品施用至需要这种治疗的患者。
48.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品，其用于癌症的成像和/或诊断中。
49.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品用于制造用于癌症的成像和/或诊断的药物的用途。
50.一种对癌症进行成像和/或诊断的方法，所述方法包括将根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品施用至需要这种成像和/或诊断的患者。
51.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品，其用于医学成像的方法中。
52.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品用于制造用于医学成像的方法的诊断药物的用途。
53.一种医学成像的方法，所述方法包括将根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求43或权利要求44所述的配制品施用至需要这种成像的患者。
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