CN117396483A - 大环唑并吡啶 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本公开部分涉及(S)‑12‑氟‑4‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑7a，8，13，14‑四氢‑7H‑[1，2，4]三唑并[4′，3′：1，6]吡啶并[3，2‑b]苯并呋喃并[4，3‑fg][1，4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式和(S)‑12‑氟‑4‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑7a，8，13，14‑四氢‑7H‑[1，2，4]三唑并[4′，3′：1，6]吡啶并[3，2‑b]苯并呋喃并[4，3‑fg][1，4]氧杂氮杂环壬四烯的结晶盐形式。
Description
交叉参考
本申请要求2021年4月2日提交的美国临时申请号63/170,212的优先权，其经此引用以其整体并入本文。
背景技术
多梳蛋白抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)是一种多亚基染色质调控复合物，其在基因表达的抑制中起作用，并且在许多人类疾病中失调。PRC2包括SUZ12(zeste 12的抑制子)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH2(zeste同源物2的增强子)，并通过在基因的启动子区域处及其周围甲基化赖氨酸27上的组蛋白H3(H3K27me3)来抑制基因。EED通过与H3K27me3标记结合来介导基因活性的抑制，其中它以变构方式激活PRC2的甲基转移酶活性(例如组蛋白H3上赖氨酸27的三甲基化(H3K27me3))。染色质调控的这一关键组分参与基因转录的调节，并在发育、分化和再生中发挥关键作用。
EED在参与发育的基因和基因簇(例如胎儿直系同源物(例如γ珠蛋白)、Hox基因)的表达沉默中以及在X染色体失活中调控PRC2。在各种人类癌症，例如肝细胞癌、乳腺癌和前列腺癌中也观察到PRC2的异常表达。因此，EED和/或PRC2提供了用于治疗疾病或病症(例如癌症和血液病症)的药理学靶标，以影响特定靶基因在例如血液和其它组织中的转录。
多晶型现象是物质以超过一种晶格排列结晶的能力。结晶或多晶型现象可以影响原料药(drug substance)的固态性质的许多方面。结晶物质可能与无定形形式显著不同，并且物质的不同晶体变体可能在许多方面彼此显著不同，包括溶解度、溶出率和/或生物利用度。通常，难以预测给定化合物是否会形成任何结晶固态晶型。甚至更难以预测这些结晶固态晶型的物理性质。此外，对于某些配制物和/或制备方法而言，具有结晶形式的治疗剂可能是有利的。
发明内容
本公开至少部分涉及(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式。
例如，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，例如其特征在于具有在大约7.6、11.9和15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，例如其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、20.7和22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，例如其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、16.1、17.2、17.3、20.7、22.6、23.3、26.2和24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。
本文中还公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的结晶盐形式。例如，所公开的结晶盐形式可以选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马来酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和甲苯磺酸盐，及其结晶水合物和溶剂合物。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯是例如EED的调节剂和/或PRC2的调节剂，并由下式表示：
本文中进一步预期了药物组合物，其包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式，和药学上可接受的赋形剂，例如配制用于口服、皮下或静脉内施用的组合物。本文中进一步预期了原料药，其包含至少可检测量的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式。例如，本文中公开了原料药，其包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的基本纯净的结晶游离碱形式或结晶盐形式。
本文中还提供了在有此需要的患者中治疗血液病症(例如镰状细胞病或β-地中海贫血)的方法，包括向该患者施用有效量的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式。例如，本文中提供了在有此需要的患者中治疗血液病症(例如镰状细胞病或β-地中海贫血)的方法，包括向该患者施用有效量的包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式的药物组合物或包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药物组合物的公开的结晶盐形式。
本文中还提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括向该患者施用有效量的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式。例如，本文中提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括向该患者施用有效量的包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式的药物组合物或包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式的药物组合物。
附图说明
图1描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的晶型P的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征晶型P。
图3描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式D的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的形式E的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式E。
图9描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式F的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的形式H的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图11描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式H。
图12描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图13描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式J的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图14描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式K的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图15描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式K。
图16描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式L的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图17描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式M的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图18描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式N的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图19描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式O的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图20描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式O。
图21描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式Q的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图22描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式R的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图23描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式R。
图24描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式S的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图25描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式T的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图26描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式T。
图27描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式U的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图28描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式V的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图29描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的形式W的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图30描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的形式1-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图31描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的形式1-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图32描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式1-B。
图33描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的形式2-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图34描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的形式2-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图35描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的形式2-C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图36描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式2-C。
图37描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯富马酸盐的形式3-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图38描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式3-A。
图39描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的形式5-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图40描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的形式5-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图41描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式5-B。
图42描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的形式5-C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图43描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式5-C。
图44描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的形式5-D的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图45描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯马来酸盐的形式7-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图46描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式7-A。
图47描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的形式8-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图48描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式8-A。
图49描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的形式8-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图50描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式8-B。
图51描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的形式9-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图52描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的形式9-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图53描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式9-B。
图54描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的形式9-C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图55描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的形式10-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图56描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式10-A。
图57描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯丙酮酸盐的形式11-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图58描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式11-A。
图59描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯硫酸盐的形式12-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图60描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式12-A。
图61描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的形式13-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图62描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式13-A。
图63描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的形式13-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图64描绘了通过差示扫描量热法(DSC)表征形式13-B。
图65描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的形式14-A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图66描绘了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的形式14-B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图67描绘了无定形的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的X射线粉末衍射(XRPD)图。线(1)描绘了形式E材料，线(2)描绘了在50℃下在大气下从形式E中蒸发THF并在50℃下在真空下进一步干燥残余物后的无定形材料。
图68描绘了获自从各种溶剂中结晶的各种固体形式的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
现在将更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本公开之前，在这里收集说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。这些定义应根据本公开的其余部分并如本领域技术人员所理解的那样来阅读。除非另行定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
定义
术语“结晶形式”是指可以通过分析方法如X射线粉末衍射(XRPD)和/或差示扫描量热法(DSC)表征的晶型或变体。本文中公开的结晶化合物可以与溶剂如水、乙醇等以溶剂化以及非溶剂化的形式存在。除非另行说明或推断，公开的结晶化合物意在包括溶剂化和非溶剂化形式。
“治疗”包括导致病况、疾病、病症等改善的任何效果，例如减轻、减少、调节或消除。
术语“病症”是指术语“疾病”、“病况”或“病”并可与其互换使用，除非另行说明。
“药学上或药理学上可接受的”包括当适当地施用于动物或人类时不产生不利的、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。对于人类施用，制剂应符合FDA Office ofBiologics Standards要求的无菌性、致热原性以及一般安全性和纯度标准。
本文中使用的术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。组合物还可含有提供补充、附加或增强的治疗功能的其它活性化合物。
本文中使用的术语“药物组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制的至少一种本文中公开的化合物的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选人。本公开的化合物可以施用于哺乳动物，如人，但也可施用于其它哺乳动物，如需要兽医治疗的动物，例如家养动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本公开的方法中治疗的哺乳动物合意地是其中需要治疗例如癌症或血液病症的哺乳动物。“调节”包括拮抗作用(例如抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
在本说明书中，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的组织、系统或动物(例如哺乳动物或人)的生物学或医学反应的主题化合物的量。本公开的化合物以治疗有效量施用以治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量是实现所需治疗和/或预防效果所需的量。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指可存在于组合物中使用的化合物中的碱性基团的盐。本发明组合物中包含的性质为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。
术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或“或”，除非另行说明。
本文中使用的词语“一个”和“一种”意在包括一个或多个/一种或多种，除非另行说明。例如，术语“一种试剂”涵盖单一试剂和两种或更多种试剂的组合。
当在定量值之前使用术语“大约”时，本公开还包括具体的定量值本身，除非另行具体说明。本文中使用的术语“大约”是指从标称值起±10％变化，除非另行说明或推断。在2θ(度)处的峰的背景下，术语“大约”是指2θ的测量值中存在±0.5(以2θ表示)的不确定性，或者2θ的测量值中存在±0.2(以2θ表示)的不确定性。
结晶形式
本公开至少部分涉及(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式。
例如，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型P”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶晶型P的特征在于具有在大约11.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约26.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在另一实施方案中，结晶晶型P的特征在于具有在大约7.6、11.9和15.3处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。在进一步的实施方案中，结晶晶型P的特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、20.7和22.6处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型P的特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、16.1、17.2、17.3、20.7、22.6、23.3、26.2和24.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图1中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的预期的结晶晶型P可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度(onset)为大约252℃和峰温度(peak)为大约253℃的特征吸热峰(characteristic endotherm)。晶型P例如可以通过图2中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的预期的结晶晶型P可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约260℃大约0.46重量％的质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型P可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约0.53重量％的可逆总质量变化。在另一些实施方案中，结晶晶型P可以通过光学显微成像来表征，其显示棒状和/或板状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型A的特征在于具有在大约5.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型A的特征在于具有在大约5.9、8.5、9.3、9.5、10.0、10.7、11.7、14.4、18.7、19.0、25.8和28.4处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图3中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型B的特征在于具有在大约5.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约21.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型B的特征在于具有在大约5.1、8.5、9.4、10.0、10.7、11.5、11.7、14.4、15.7、18.6、19.8、20.6和21.4处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图4中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。在另一些实施方案中，结晶晶型B可以通过光学显微成像来表征，其显示毛发状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约9.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型C”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型C的特征在于具有在大约4.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约5.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型C的特征在于具有在大约4.0、5.3、7.6、9.0、9.7、11.2、12.3、12.9、13.7、14.5、15.9和19.0处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图5中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型D”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型D的特征在于具有在大约7.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型D的特征在于具有在大约7.3、8.6、10.6和12.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图6中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的不同结晶形式，其特征在于具有在大约4.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型E”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶晶型E的特征在于具有在大约9.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型E的特征在于具有在大约4.6、9.3、11.6、13.2、13.5、13.7、15.1、18.1、18.5、19.3、25.7和27.0处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图7中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的预期的结晶晶型E可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约44℃和峰温度为大约58℃的特征吸热峰、起始温度为大约110℃和峰温度为大约114℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约166℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰。晶型E例如可以通过图8中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的预期的结晶晶型E可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约170℃大约5.1重量％的质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型E可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约10.3重量％的可逆总质量变化。在另一些实施方案中，结晶晶型E可以通过光学显微成像来表征，其显示毛发状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约4.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型F”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型F的特征在于具有在大约7.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型F的特征在于具有在大约4.5、7.0、8.2、9.0、9.3、12.5、13.5、15.3、17.8、18.7、22.6和26.8处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图9中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型H”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶晶型H的特征在于具有在大约5.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约26.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型H的特征在于具有在大约5.3、7.2、8.5、10.4、12.4、13.3、17.0、19.5、22.6、24.5、26.2和26.7处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图10中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的预期的结晶晶型H可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约58℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、起始温度为大约63℃和峰温度为大约89℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约169℃和峰温度为大约176℃的特征吸热峰。晶型H例如可以通过图11中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的预期的结晶晶型H可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约130℃大约6.3重量％的质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型H可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约7.6重量％的可逆总质量变化。在另一些实施方案中，结晶晶型H可以通过光学显微成像来表征，其显示毛发状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型I”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型I的特征在于具有在大约5.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型I的特征在于具有在大约5.2、7.0、8.4、10.4、12.2、13.1、16.8、19.2、20.7、22.3和25.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图12中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。在另一些实施方案中，结晶晶型I可以通过光学显微成像来表征，其显示毛发状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约4.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型J”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型J的特征在于具有在大约6.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型J的特征在于具有在大约4.1、6.2、8.0、9.3、12.8、16.6、18.4、23.8、24.4和28.3处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图13中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。在另一些实施方案中，结晶晶型J可以通过光学显微成像来表征，其显示毛发状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约9.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型K”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型K的特征在于具有在大约6.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型K的特征在于具有在大约6.4、9.6、10.5、13.6、19.4、21.0、22.4、23.4、23.7、25.2和26.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图14中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型K可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约226℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰。晶型K例如可以通过图15中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型L”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型L的特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型L的特征在于具有在大约6.7、8.3、9.1、9.5、11.9、12.2、14.3、16.2、20.5、21.9、23.1和25.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图16中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约9.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型M”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型M的特征在于具有在大约6.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型M的特征在于具有在大约6.4、6.8、8.3、9.6、12.7、13.4、14.3、17.3、19.6、21.0、23.9和26.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图17中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型N”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型N的特征在于具有在大约5.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型N的特征在于具有在大约5.6、6.1、6.9、7.2、8.4、11.8、13.7、14.5、17.3、19.8、21.9、24.9和25.7处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图18中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约14.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型O”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型O的特征在于具有在大约9.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型O的特征在于具有在大约9.0、10.6、11.3、14.1、15.8、16.3、17.6、19.5、21.3、22.7、22.9、25.1和28.7处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图19中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型O可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约166℃和峰温度为大约172℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约196℃和峰温度为大约204℃的特征吸热峰。晶型O例如可以通过图20中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约7.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型Q”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型Q的特征在于具有在大约4.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约5.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型Q的特征在于具有在大约4.8、5.8、7.7、9.6、11.6、13.8、14.7、19.9、21.5、24.1、24.7和27.4处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图21中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型R”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型R的特征在于具有在大约7.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型R的特征在于具有在大约7.5、8.5、10.1、12.8、14.8、15.6、16.9、17.4、18.3、19.5、20.0和21.8处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图22中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型R可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约148℃和峰温度为大约152℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约241℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰。晶型R例如可以通过图23中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型R可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约150℃大约0.87重量％的第一步质量损失、大约150℃至大约200℃之间大约3.1重量％的第二步质量损失、和大约200℃至大约240℃之间大约11.7重量％的第三步质量损失。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约5.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型S”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型S的特征在于具有在大约5.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型S的特征在于具有在大约5.0、5.9、8.0、9.7和11.8处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图24中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型T”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型T的特征在于具有在大约7.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型T的特征在于具有在大约7.0、8.7、10.3、11.8、14.1、17.0、20.9、22.4、24.5、25.5和27.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图25中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型T可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约83℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约249℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰。晶型T例如可以通过图26中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型T可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约85℃大约13.8重量％的第一步质量损失。在另一些实施方案中，结晶晶型T可以通过光学显微成像来表征，其显示针状和/或棒状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约6.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型U”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型U的特征在于具有在大约6.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型U的特征在于具有在大约6.2、6.9、7.6、9.0、10.5、12.3和14.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图27中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约18.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型V”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型V的特征在于具有在大约6.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型V的特征在于具有在大约6.0、8.0、10.8、12.0、15.6、15.9、16.8、18.3、19.7、20.9、21.0和26.3处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图28中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的不同结晶形式，其特征在于具有在大约8.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型W”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型W的特征在于具有在大约4.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶晶型W的特征在于具有在大约4.3、8.6、12.9、15.2、23.3和26.0处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶形式具有图29中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的基本无定形形式。
在进一步的实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型P和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如，本文中公开了由(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型P形成的药物组合物。在一些实施方案中，公开的药物组合物可以是用于口服施用的配制物。
在又一实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的无定形形式和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中，本文中公开了包含至少可检测量的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式的原料药。在另一实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的基本纯净的结晶形式的原料药。例如，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的基本纯净的结晶晶型P的原料药。
本文中还公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该盐可选自例如苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、甲苯磺酸盐、及其水合物和溶剂合物。在一些实施方案中，该盐可以是例如苯磺酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如柠檬酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如富马酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如盐酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如L-苹果酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如甲磺酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如磷酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如丙酮酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如硫酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如L-酒石酸盐。在一些实施方案中，该盐可以是例如甲苯磺酸盐。
在进一步的实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如，本文中公开了由(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的盐形成的药物组合物。在一些实施方案中，公开的药物组合物是用于口服施用的配制物。
在一个实施方案中，本文中公开了包含至少可检测量的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的盐的原料药。在另一实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的基本纯净的盐的原料药。
本文中还公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的结晶盐形式。在一些实施方案中，该结晶盐形式可选自例如苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马来酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和甲苯磺酸盐，及其结晶水合物和溶剂合物。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如苯磺酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如柠檬酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如富马酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如盐酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如L-苹果酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如甲磺酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如磷酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如丙酮酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如硫酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如L-酒石酸盐。在一些实施方案中，该结晶盐形式可以是例如甲苯磺酸盐。
例如，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约6.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型1-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的结晶盐形式1-A的特征在于具有在大约5.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约21.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式1-A的特征在于具有在大约5.1、6.5、6.8、7.0、9.6、12.1、14.8、15.1、15.5、16.4、18.6和21.3处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图30中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶盐形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约6.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型1-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的结晶盐形式1-B的特征在于具有在大约5.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约22.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式1-B的特征在于具有在大约5.3、6.2、6.7、8.2、10.0、10.6、12.3、14.0、15.6、16.0、16.2和22.1处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图31中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的预期的结晶晶型1-B可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约33℃和峰温度为大约71℃的特征吸热峰、起始温度为大约120℃和峰温度为大约133℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约154℃和峰温度为大约159℃的特征吸热峰。晶型1-B例如可以通过图32中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约7.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型2-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的结晶盐形式2-A的特征在于具有在大约4.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式2-A的特征在于具有在大约4.7、7.0、7.9、9.1、10.2、11.4、12.5、13.7、14.1、15.1、18.3和19.0处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图33中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约15.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型2-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的结晶盐形式2-B的特征在于具有在大约6.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式2-B的特征在于具有在大约6.7、7.9、9.3、11.2、12.5、13.8、15.2、17.0、18.4、19.5、22.3和28.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图34中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约15.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型2-C”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的结晶盐形式2-C的特征在于具有在大约6.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约29.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式2-B的特征在于具有在大约6.7、7.9、9.1、12.5、13.6、14.3、15.0、16.9、18.2、19.2、22.1和29.0处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图35中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的预期的结晶晶型2-C可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约33℃和峰温度为大约60℃的特征吸热峰、起始温度为大约96℃和峰温度为大约116℃的特征吸热峰、起始温度为大约160℃和峰温度为大约169℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约141℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰。晶型2-C例如可以通过图36中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯富马酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约7.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型3-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯富马酸盐的结晶盐形式3-A的特征在于具有在大约8.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式3-A的特征在于具有在大约7.1、8.2、14.3、16.5、18.0、18.9、21.9、22.1、22.4、24.5、24.8和25.4处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图37中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯富马酸盐的预期的结晶晶型3-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约237℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰。晶型3-A例如可以通过图38中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约7.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型5-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-A的特征在于具有在大约5.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式5-A的特征在于具有在大约5.0、7.8、8.1、9.3、12.2、13.5、13.9、14.1、19.3、20.3、21.3和25.2处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图39中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的预期的结晶晶型5-A可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约110℃大约3.1重量％的质量损失和大约110℃至大约195℃之间大约7.6重量％的进一步质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型5-A可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约3.1重量％的可逆总质量变化。在进一步的实施方案中，结晶晶型5-A可以通过卡尔-费休(Karl-Fischer)滴定曲线来表征，其显示大约10.7％的水含量。在另一些实施方案中，结晶晶型5-A可以通过光学显微成像来表征，其显示棒状或板状形态。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型5-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-B的特征在于具有在大约7.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式5-B的特征在于具有在大约7.4、9.1、9.9、11.7、14.2、17.5、20.0、21.2、21.8、23.9、25.7和27.6处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图40中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的预期的结晶晶型5-B可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约68℃和峰温度为大约82℃的特征吸热峰、起始温度为大约111℃和峰温度为大约130℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约193℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰。晶型5-B例如可以通过图41中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约21.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型5-C”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-C的特征在于具有在大约10.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约26.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约27.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式5-C的特征在于具有在大约10.7、11.8、12.9、16.2、18.1、20.5、21.5、22.4、23.9、26.4、27.0和28.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图42中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的预期的结晶晶型5-C可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约140℃和峰温度为大约145℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约213℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰。晶型5-C例如可以通过图43中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约8.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型5-D”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-D的特征在于具有在大约7.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约26.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式5-D的特征在于具有在大约7.8、8.4、12.7、14.0、15.0、17.0、22.9、25.6和26.0处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图44中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯马来酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约21.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型7-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯马来酸盐的结晶盐形式7-A的特征在于具有在大约7.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约27.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式7-A的特征在于具有在大约7.2、8.3、14.3、14.9、16.5、18.9、21.5、22.7、25.3、25.9、27.2和27.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图45中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯马来酸盐的预期的结晶晶型7-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约215℃和峰温度为大约221℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约216℃和峰温度为大约225℃的特征吸热峰。晶型7-A例如可以通过图46中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约15.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型8-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的结晶盐形式8-A的特征在于具有在大约7.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式8-A的特征在于具有在大约7.3、8.3、11.0、14.3、15.0、16.6、19.0、21.6、22.0、24.7、25.5和27.3处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图47中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的预期的结晶晶型8-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约177℃和峰温度为大约201℃的特征吸热峰、起始温度为大约186℃和峰温度为大约207℃的特征吸热峰、起始温度为大约205℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约208℃和峰温度为大约216℃的特征吸热峰。晶型8-A例如可以通过图48中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约5.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型8-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的结晶盐形式8-B的特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约27.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式8-B的特征在于具有在大约5.9、9.1、11.6、16.3、17.6、18.2、19.1、21.2、22.9、23.8、27.1和28.4处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图49中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的预期的结晶晶型8-B可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约189℃和峰温度为大约192℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约186℃和峰温度为大约202℃的特征吸热峰。晶型8-B例如可以通过图50中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的预期的结晶晶型8-B可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约175℃大约0.46重量％的质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型8-B可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约0.82重量％的可逆总质量变化。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约9.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型9-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的结晶盐形式9-A的特征在于具有在大约4.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约5.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约21.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式9-A的特征在于具有在大约4.5、5.4、7.5、9.1、9.5、10.1、14.7、15.0、15.7、18.0、20.1和21.5处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图51中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约8.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型9-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的结晶盐形式9-B的特征在于具有在大约8.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约16.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约27.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约27.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式9-B的特征在于具有在大约8.2、8.7、13.7、14.7、16.2、18.9、22.3、22.8、24.4、27.0、27.5和28.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图52中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的预期的结晶晶型9-B可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约51℃和峰温度为大约74℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约177℃和峰温度为大约187℃的特征吸热峰。晶型9-B例如可以通过图53中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约9.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型9-C”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的结晶盐形式9-C的特征在于具有在大约4.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式9-C的特征在于具有在大约4.5、7.6、9.2、9.5、10.2、10.9、14.8、15.0、15.9、18.2、20.4和21.8处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图54中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约12.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型10-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的结晶盐形式10-A的特征在于具有在大约6.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式10-A的特征在于具有在大约6.2、8.5、10.2、10.8、11.5、12.3、15.7、18.4、20.5、21.2、22.9和25.8处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图55中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的预期的结晶晶型10-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约282℃和峰温度为大约290℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约283℃和峰温度为大约294℃的特征吸热峰。晶型10-A例如可以通过图56中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的预期的结晶晶型10-A可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示大约0.22重量％的质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型10-A可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约1.4重量％的可逆总质量变化。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯丙酮酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约7.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型11-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯丙酮酸盐的结晶盐形式11-A的特征在于具有在大约4.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约4.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约13.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约17.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式11-A的特征在于具有在大约4.4、4.9、7.2、7.5、8.6、9.1、9.9、11.4、13.1、14.5、14.7和17.2处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图57中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯丙酮酸盐的预期的结晶晶型11-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约76℃和峰温度为大约88℃的特征吸热峰、起始温度为大约134℃和峰温度为大约142℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约149℃和峰温度为大约157℃的特征吸热峰。晶型11-A例如可以通过图58中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯硫酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约5.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型12-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯硫酸盐的结晶盐形式12-A的特征在于具有在大约6.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约7.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约18.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式12-A的特征在于具有在大约5.9、6.6、7.9、8.2、9.6、11.8、14.7、15.3、17.1、17.7、18.9和22.6处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图59中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯硫酸盐的预期的结晶晶型12-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约48℃和峰温度为大约81℃的特征吸热峰、起始温度为大约169℃和峰温度为大约185℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约229℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰。晶型12-A例如可以通过图60中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约15.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型13-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的结晶盐形式13-A的特征在于具有在大约8.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约14.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约19.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约23.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约26.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约28.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式13-A的特征在于具有在大约8.0、8.7、11.1、14.2、15.9、17.3、19.5、21.6、23.1、23.6、26.9和28.2处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图61中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的预期的结晶晶型13-A可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约213℃和峰温度为大约222℃的特征吸热峰。晶型13-A例如可以通过图62中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的预期的结晶晶型13-A可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，其显示直至大约185℃大约0.63重量％的质量损失。在一些实施方案中，结晶晶型13-A可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约0.97重量％的可逆总质量变化。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约16.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型13-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的结晶盐形式13-B的特征在于具有在大约7.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约20.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约25.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约27.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式13-B的特征在于具有在大约7.1、8.7、11.8、16.9、20.8、21.8、22.2、24.1、25.1、25.3、27.0和27.7处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图63中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的预期的结晶晶型13-B可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，其显示起始温度为大约89℃和峰温度为大约115℃的特征吸热峰、起始温度为大约157℃和峰温度为大约167℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约181℃和峰温度为大约195℃的特征吸热峰。晶型13-B例如可以通过图64中显示的差示扫描量热法曲线来表征。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的药学上可接受的结晶盐形式，其特征在于具有在大约17.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型14-A”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的结晶盐形式14-A的特征在于具有在大约4.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约6.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约8.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约9.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约10.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约27.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式14-A的特征在于具有在大约4.4、6.1、6.4、6.7、8.8、9.5、10.3、15.3、17.5、21.3、21.9和27.2处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图65中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在另一实施方案中，本文中公开了(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的不同结晶盐形式，其特征在于具有在大约7.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图(在本文中称为“晶型14-B”)。
在一个实施方案中，(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的结晶盐形式14-B的特征在于具有在大约6.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约17.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约21.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约22.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其特征在于具有在大约24.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，和/或其特征在于具有在大约25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。在又一实施方案中，结晶盐形式13-B的特征在于具有在大约6.8、7.7、12.9、15.3、17.2、21.4、22.4、24.7和25.9处以度2θ表示的至少一个或多个特征峰的粉末X射线衍射图。例如，预期的结晶盐形式具有图66中显示的粉末X射线衍射图。在一个实施方案中，该结晶形式的粉末X射线衍射图使用Cu Kα辐射获得。
在进一步的实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如，本文中公开了由(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式形成的药物组合物。在一些实施方案中，公开的药物组合物是用于口服施用的配制物。
在一个实施方案中，本文中公开了包含至少可检测量的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式的原料药。在另一实施方案中，本文中公开了包含(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的基本纯净的结晶盐形式的原料药。
组合物
本公开的另一方面提供了包含与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文中公开的结晶化合物的药物组合物。特别地，本公开提供了包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制的本文中公开的结晶化合物的药物组合物。这些配制物包括适于口服、局部(例如透皮)、经颊、眼部、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气雾剂施用的那些，尽管在任何给定情况下最合适的施用形式将取决于治疗的病况的程度和严重性以及所用特定化合物的性质。例如，公开的组合物可以配制成单位剂量，和/或可以配制用于口服、皮下或静脉内施用。
本公开的示例性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如，以固体、半固体或液体形式，其含有一种或多种本公开的化合物作为活性成分，其与有机或无机赋形剂或适于外部、肠内或肠胃外施用的赋形剂混合。活性成分可以例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和任何其它适于使用的形式的常见的无毒、药学上可接受的赋形剂配混。活性目标化合物以足以对疾病的过程或病况产生所需效果的量包含在药物组合物中。
为了制备固体组合物如片剂，可以将主要活性成分与药物赋形剂，例如常规的压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙或树胶，以及其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有本公开的化合物或其无毒、药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时，是指活性成分在整个组合物中均匀地分散，使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸钠或磷酸氢二钙)和/或以下任一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂(solution retarding agents)，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂可以通过压制或模制任选与一种或多种辅助成分一起制备。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备。片剂和其它固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕或用包衣和壳(如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣)来制备。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂，以及粉剂。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、纳米混悬剂、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除了主题组合物之外，混悬剂可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的配制物可以以栓剂形式给出，其可以通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的赋形剂混合来制备，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，并因此将在体腔中融化并释放活性剂。
用于主题组合物的透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性成分可以在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了主题组合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以附加地含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
本公开的组合物和化合物可以替代地通过气雾剂施用。这通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可以使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)混悬剂。可以使用声波喷雾器，因为它们尽量减少了试剂暴露于剪切，所述剪切可能导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的赋形剂和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。赋形剂和稳定剂随具体主题组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普郎尼克类(Pluronics)或聚乙二醇)、无害蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
本公开的适于肠胃外施用的药物组合物包含主题组合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液(dispersions)、悬浮液或乳液、或可在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制物与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本公开的药物组合物中的合适的水性和非水性赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油如橄榄油、和可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。例如，本文中提供的结晶形式可以经研磨以获得特定的粒度，并且在至少一些实施方案中，此类结晶形式可以在研磨下保持基本上稳定。
本文中描述的结晶化合物在配制物中的量可根据多种因素而变化，如个体的疾病状态、年龄、性别和体重。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，可以施用单次推注，可以经时施用若干分开的剂量，或者可以如治疗情况的紧急情况所指示的那样按比例减少或增加剂量。为了易于施用和剂量的均匀性，将肠胃外组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性结晶化合物以及所需的药物载体。
本公开的剂量单位形式的规格由以下因素决定并直接取决于此：(a)所选择的结晶化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)配混用于治疗个体敏感性的此类活性结晶化合物的领域中固有的限制。
公开的组合物可以配制成溶液、微乳液、脂质体或其它适于高药物浓度的有序结构。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在许多情况下，组合物中适合包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
公开的结晶化合物可以以定时释放配制物形式施用，例如以包含缓释聚合物的组合物形式施用。结晶化合物可以用保护化合物不被快速释放的载体来制备，如控释配制物，包括植入物和微囊包封的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PLG)。制备此类配制物的许多方法是本领域技术人员通常已知的。
根据本公开的一个替代方面，公开的结晶化合物可以与一种或多种增强该化合物的溶解度的附加化合物一起配制。
方法
在一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节相关的疾病或病症的方法，其包括向该患者施用有效量的公开的结晶化合物，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。在另一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗与胚胎外胚层发育(EED)的调节相关的疾病或病症的方法，其包括向该患者施用有效量的包含公开的结晶化合物的药物组合物，所述公开的结晶化合物例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。
在一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗与多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)的调节相关的疾病或病症的方法，其包括向该患者施用有效量的公开的结晶化合物，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。在另一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗与多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)的调节相关的疾病或病症的方法，其包括向该患者施用有效量的包含公开的结晶化合物的药物组合物，所述公开的结晶化合物例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。
在一些实施方案中，该疾病或病症可以是血液病症。在某些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗血液病症的方法，其包括向该患者施用有效量的公开的结晶化合物，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。在另一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗血液病症的方法，其包括向该患者施用有效量的包含公开的结晶化合物的药物组合物，所述公开的结晶化合物例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。
在某些实施方案中，血液病症可选自例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(ANIL)、淀粉样变性、贫血、再生障碍性贫血、骨髓衰竭综合征、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、深静脉血栓形成(DVT)、戴-布二氏贫血(Diamond-Blackfananemia)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性粒细胞增多症/减少症(eosinophilic disorder)、原发性血小板增多症、范可尼贫血(Fanconi anemia)、滤泡性淋巴瘤、高雪氏症(Gaucher disease)、血色素沉着症、溶血性贫血、血友病、遗传性球形红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、遗传性骨髓衰竭综合征、缺铁性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans ceilhistiocytosis)、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、白血病、白细胞减少症、肥大细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤(MPN)、非霍奇金淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性贫血(B12缺乏)、真性红细胞增多症、卟啉病、移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒-戴二氏综合征(Shwachman-Diamond syndrome，SDS)、镰状细胞病(SCD)、β-地中海贫血、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、静脉血栓栓塞、血管性血友病(Von Willebrand disease)和Valdenstrom氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。在一些实施方案中，该血液病症是镰状细胞病(SCD)。在另一些实施方案中，该血液病症是β-地中海贫血。
在一些实施方案中，疾病或病症可以是癌症。在某些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向该患者施用有效量的公开的结晶化合物，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。在另一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向该患者施用有效量的包含公开的结晶化合物的药物组合物，所述公开的结晶化合物例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。
在某些实施方案中，癌症可选自例如间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤(包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤)、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤。
在另一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗胸主动脉瘤、冠心病、狭窄性疾病、肺动脉高血压(PAR)、肝纤维化、过敏性炎症、视网膜色素变性、脓毒性休克、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、α-地中海贫血、家族性心房颤动、常见变异型免疫缺陷、动脉瘤-骨关节炎综合征和获得性免疫缺陷综合征的方法，其包括向该患者施用有效量的公开的结晶化合物，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。
在另一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗胸主动脉瘤、冠心病、狭窄性疾病、肺动脉高血压(PAR)、肝纤维化、过敏性炎症、视网膜色素变性、脓毒性休克、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、α-地中海贫血、家族性心房颤动、常见变异型免疫缺陷、动脉瘤-骨关节炎综合征和获得性免疫缺陷综合征的方法，其包括向该患者施用有效量的包含公开的结晶化合物的药物组合物，所述公开的结晶化合物例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的公开的结晶形式，例如(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式。
特别地，在某些实施方案中，本公开提供了治疗上述医学指征的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的本文中公开的结晶化合物。在某些其它实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗上述医学病况的方法，其包括向该患者口服、皮下或静脉内施用包含公开的结晶形式的组合物。
本文中公开的结晶化合物可以用作药物或药学上可接受的组合物，例如以药物制剂的形式用于口服、肠内、肠胃外或局部施用，并且本文中公开的预期方法可以包括口服、肠内、肠胃外或局部施用公开的结晶化合物，或包含此类公开的结晶化合物或由此类公开的结晶化合物形成的组合物。例如，与不同途径(例如皮下)或其它配制物(例如具有无定形形式的配制物)相比，当通过特定途径(例如，口服)或在特定配制物中施用时，公开的结晶形式可能能够控制一种或多种药代动力学性质(例如更长或更短的释放曲线)。在一个实施方案中，公开的结晶形式可以提供从一种配制物到另一种配制物的实质性可再现性。
本文中还公开了包含公开的结晶化合物和至少一种附加治疗剂的药物组合物。在一些实施方案中，附加治疗剂可以选自例如抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐药、止痛药、细胞保护剂、抗镰状化剂(anti-sickling agent)及其组合。在另一些实施方案中，附加治疗剂可以是例如EZH2抑制剂。例如，在某些实施方案中，附加治疗剂可以选自N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(他泽司他(tazemetostat))、(2R)-7-氯-2-[4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(伐美妥司他(valemetostat)，DS-3201b)、N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]吲哚-3-甲酰胺(CPI-1205)、(S)-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(GSK28 l6126)、(R)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(PF-06821497)、SHR2554及其组合。
在进一步的实施方案中，附加治疗剂可以例如是羟基脲。在某些实施方案中，附加治疗剂可以选自例如2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃塞洛托(voxelotor)，GBT-440)、P-选择蛋白抗体、L-谷氨酰胺及其组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂可以是例如抗粘附剂。例如，在某些实施方案中，附加治疗剂可以选自立赞利珠单抗(crizanlizumab，SEG101)、(2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3-苯甲酰氧基-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-[(2,4-二氧代-1H-嘧啶-6-羰基)氨基]-5-[2-[[2-[2-[2-氧代-2-[(3,6,8-三磺基萘-1-基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基环己基]氧基-5-羟基-6-(羟基甲基)氧杂环己烷-4-基]氧基-3-环己基丙酸(rivipansel，GMI-1070)、sevuparin、6-[(3I,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-(氧杂环己烷-4-基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(PF-04447943)、inclacumab(LC1004-002)、3-[3-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(miransertib，ARQ092)及其组合。
在另一些实施方案中，附加治疗剂可以是例如抗镰状化剂。例如，在某些实施方案中，附加治疗剂可以选自2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃塞洛托，GBT-440)、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(2-嘧啶基甲基)-3-吡咯烷基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(IMR-687)及其组合。
在进一步的实施方案中，附加治疗剂可以是例如解毒剂。例如，在某些实施方案中，附加治疗剂可以是LJPC-401。在一些实施方案中，附加治疗剂可以选自例如抗炎剂、抗血栓剂及其组合。例如，在某些实施方案中，附加治疗剂可以选自(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(倍林达(brilinta)，替格瑞洛(tricagrelor))、(2R)-3,3,3-三氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(1,2-噁唑-3-基)吡唑-3-基]嘧啶-4-基]氨基]甲基]-2-羟基丙酰胺(奥林西呱(olinciguat))、NKTT120及其组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂可以是例如sanguinate。在另一些实施方案中，附加治疗剂可以是例如造成PRC2的破坏的药剂。在进一步的实施方案中，附加治疗剂是例如AZD9291。
实施例
本文中描述的化合物可以基于本文中包含的教导和本领域中已知的合成程序以多种方式制备。以下非限制性实施例说明了本公开。
使用配备有Lynxeye检测器的Bruker D8 Advance以反射模式(Bragg-Brentano几何)进行X射线粉末衍射。在硅归零晶片(Si zero-return wafers)上制备样品。所用XRPD方法的参数列举在下表1中。
表1
还使用Rigaku MiniFlex 600以反射模式(Bragg-Brentano几何)进行X射线粉末衍射。在硅归零晶片上制备样品。所用XRPD方法的参数列举在下表2中。
表2
使用Mettler Toledo DSC3+进行差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。将样品(3-5毫克)在具有针孔的气密铝盘中直接称重，并根据下表3A中的参数进行分析。
表3A
使用DVS Intrinsic 1进行动态蒸气吸附(DVS)分析。将样品(25毫克)装载到样品盘中，悬挂在微量天平上并暴露于加湿的氮气流。将样品在每个级别保持最少5分钟，并且只有在测量之间(间隔：60秒)重量变化<0.002％或已经过去240分钟时才会前进至下一个湿度级别。使用如表3B所示的以下程序：
表3B
1)在50％ RH下平衡
2)50％至2％(50％、40％、30％、20％、10％和2％)
3)2％至95％(2％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％)
4)95％至2％(95％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、2％)
5)2％至50％(2％、10％、20％、30％、40％、50％)
使用配备有2.5×、10×、20×和40×物镜和偏振器的Zeiss AxioScope A1进行光学显微成像。通过内置的Axiocam 105数码相机捕获图像并用Zeiss提供的ZEN 2(蓝色版)软件处理图像。
实施例1
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型P材料。将大约25mg的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型E材料在50℃下溶解在丙酮(50体积)中。在50℃下将溶液立即转移到庚烷溶液(400体积)中，同时快速搅拌直到形成白色浆料。在50℃下收集固体并干燥整夜。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型P一致。
还如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型P材料。将大约25mg的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型E材料在50℃下溶解在异丙醇(25体积)中。在50℃下将溶液立即转移到水溶液(100体积)中，同时快速搅拌直到形成白色浆料。在50℃下收集固体并干燥整夜。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型P一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型P的XRPD谱图显示在图1中。特征峰包括表4中显示的一个或多个峰。
表4
图2描绘了结晶晶型P的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图2中所示，结晶晶型P显示起始温度为大约252℃和峰温度为大约253℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4’,3’:1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶晶型P显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约260℃大约0.46重量％的质量损失。结晶晶型P显示出动态蒸气吸附(DVS)曲线，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约0.53重量％的可逆总质量变化。通过光学显微成像，结晶晶型P显示出棒状和/或板状形态。结晶晶型P显示在干燥和高湿度条件(40℃和75％相对湿度)下稳定至少一周。通过湿磨研究(球磨机，30秒，用1体积水研磨)，晶型P保持结晶度和固体形式纯度。
实施例2
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型A材料。在室温下将NH4OH(14.5M)逐滴添加到(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的甲醇溶液中。在进一步添加1mL NH4OH后，溶液变成不流动的凝胶。将另外2体积的MeOH添加到凝胶中，手动混合，加热至50℃并搅拌整夜。第二天早晨，在凝胶中观察到不透明的白色纤维状颗粒。将混合物超声处理以产生可流动的灰白色浆料。抽取样品的XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型A一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型A的XRPD谱图显示在图3中。特征峰包括表5中显示的一个或多个峰。
表5
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实施例3
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型B材料。在50℃下，将NH4OH(14.5M)逐滴添加到(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的甲醇溶液中。在进一步添加1mL NH4OH后，溶液变成不流动的凝胶。将另外6体积的MeOH添加到凝胶中，手动混合，并搅拌整夜。第二天早晨，在凝胶中观察到不透明的白色纤维状颗粒。将混合物超声处理并产生流动性非常好的灰白色浆料。抽取样品用于XRPD分析并显示结晶形式——晶型B。将该浆料在室温下再搅拌5小时。通过过滤收集固体并用4体积的MeOH:水(1:3体积)冲洗。将湿滤饼压到XRPD板上并分析样品。抽取样品的XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型B一致。通过光学显微成像，结晶晶型P显示出毛发状形态。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型B的XRPD谱图显示在图4中。特征峰包括表6中显示的一个或多个峰。
表6
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实施例4
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型C材料。上面的实施例3中获得的湿滤饼晶型B材料在配备有油旋转真空泵(rotaryoil vacuum pump)的真空烘箱中在50℃下干燥整夜。干燥样品的XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型C一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型C的XRPD谱图显示在图5中。特征峰包括表7中显示的一个或多个峰。
表7
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实施例5
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型D材料。将51.6mg的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐在50℃下溶解在18体积的MeOH中。加入沉淀所需的确定量的NH4OH的一半，接着用晶型B引晶(seeding)，导致蓬松固体立即沉淀。完成另一半NH4OH的添加，将浆料在50℃下搅拌2小时。使浆料冷却至室温并搅拌1.25小时。通过过滤收集固体，用1mL水冲洗三次，并在配备有油旋转真空泵的真空烘箱中在50℃下干燥3天。干燥固体的XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型D一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型D的XRPD谱图显示在图6中。特征峰包括表8中显示的一个或多个峰。
表8
实施例6
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶的晶型E材料。将33mg的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐加入小瓶中，接着加入2mL(～60体积)的饱和NaHCO3(水)溶液。将浆料在50℃下搅拌1小时。通过过滤收集浆料固体，并通过XRPD分析湿滤饼。XRPD分析表明湿滤饼材料是结晶的，其谱图与晶型E一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的晶型E的XRPD谱图显示在图7中。特征峰包括表9中显示的一个或多个峰。
表9
/>
图8描绘了结晶晶型E的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图8中所示，结晶晶型E显示起始温度为大约44℃和峰温度为大约58℃的特征吸热峰、起始温度为大约110℃和峰温度为大约114℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约166℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶晶型E显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约170℃大约5.1重量％的质量损失。结晶晶型E显示出动态蒸气吸附(DVS)曲线，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约10.3重量％的可逆总质量变化。通过光学显微成像，结晶晶型E显示出毛发状形态。结晶晶型E显示在40℃和75％相对湿度(RH)下稳定至少一周。
实施例7
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型F材料。将(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶的晶型E材料的样品在配备有油旋转真空泵的真空烘箱中在50℃下进一步干燥整夜。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型F一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型F的XRPD谱图显示在图9中。特征峰包括表10中显示的一个或多个峰。
表10
实施例8
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶的晶型H材料。将晶型E材料在MeOH中的浆料在50℃下搅拌3天。通过过滤收集浆料固体并在真空烘箱中在50℃下干燥16小时。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型H一致。
还如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶的晶型H材料。将10体积MeOH添加到0.21g的已经在20毫升小瓶中干燥的晶型P材料中。所得浆料用晶型H材料引晶。在2小时后，将浆料采样并显示与结晶晶型H一致的XRPD谱图。在将该浆料搅拌整夜后，加入另外10体积的MeOH，将该浆料转移到4mL小瓶中继续搅拌。加入15μL的水。将浆料加热至50℃，再次用晶型H材料引晶，并在50℃下搅拌40分钟。将浆料冷却至室温，通过过滤收集固体，用2体积的MeOH冲洗一次，随后在真空烘箱中在50℃下干燥。XRPD分析表明干燥的材料是结晶的，其谱图与晶型H一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的晶型H的XRPD谱图显示在图10中。特征峰包括表11中显示的一个或多个峰。
表11
图11描绘了结晶晶型H的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图11中所示，结晶晶型H显示起始温度为大约58℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、起始温度为大约63℃和峰温度为大约89℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约169℃和峰温度为大约176℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶晶型H显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约130℃大约6.3重量％的质量损失。结晶晶型H显示出动态蒸气吸附(DVS)曲线，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约7.6重量％的可逆总质量变化。通过光学显微成像，结晶晶型H显示出毛发状形态。结晶晶型H显示在40℃和75％相对湿度(RH)下稳定至少一周。
实施例9
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型I材料。将晶型E材料在EtOH中的浆料在室温下搅拌3天。过滤浆料固体，通过XRPD分析湿滤饼。XRPD分析表明湿滤饼材料是结晶的，其谱图与晶型I一致。
还如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型I材料。将晶型E材料在50℃下溶解在EtOH(30体积)中。搅拌的溶液以5℃/小时从50℃冷却至室温，通过使热板温度每30分钟降低2.5℃来实现。将所得浆料在室温下进一步搅拌3天，通过过滤收集浆料固体。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型I一致。通过光学显微成像，结晶晶型I显示出毛发状形态。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型I的XRPD谱图显示在图12中。特征峰包括表12中显示的一个或多个峰。
表12
实施例10
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型J材料。将晶型E材料在丙酮中的浆料在室温下搅拌3天。过滤浆料固体，通过XRPD分析湿滤饼。XRPD分析表明湿滤饼材料是结晶的，其谱图与晶型J一致。
还如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型J材料。将晶型E材料在50℃下溶解在丙酮(34体积)中。搅拌的溶液以5℃/小时从50℃冷却至室温，通过使热板温度每30分钟降低2.5℃来实现。将所得浆料在室温下进一步搅拌3天，通过过滤收集浆料固体。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型J一致。通过光学显微成像，结晶晶型J显示出毛发状形态。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型J的XRPD谱图显示在图13中。特征峰包括表13中显示的一个或多个峰。
表13
实施例11
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型K材料。将晶型E材料在MeCN中的浆料在室温下搅拌3天。过滤浆料固体，并通过XRPD分析湿滤饼。XRPD分析表明湿滤饼材料是结晶的，其谱图与晶型K一致。
还如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型K材料。将晶型E材料在50℃下溶解在MeCN(60体积)中。搅拌的溶液以5℃/小时从50℃冷却至室温，通过使热板温度每30分钟降低2.5℃来实现。将所得浆料在室温下进一步搅拌3天，通过过滤收集浆料固体。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型K一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型K的XRPD谱图显示在图14中。特征峰包括表14中显示的一个或多个峰。
表14
图15描绘了结晶晶型K的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图15中所示,结晶晶型K显示起始温度为大约226℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰。
实施例12
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型L材料。将晶型E材料在MeCN中的浆料在50℃下搅拌3天。过滤浆料固体，并通过XRPD分析湿滤饼。XRPD分析表明湿滤饼材料是结晶的，其谱图与晶型L一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型L的XRPD谱图显示在图16中。特征峰包括表15中显示的一个或多个峰。
表15
实施例13
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型M材料。将获自实施例12的晶型L的湿滤饼材料在真空烘箱中在50℃下进一步干燥16小时。XRPD分析表明该干燥材料是结晶的，其谱图与晶型M一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型M的XRPD谱图显示在图17中。特征峰包括表16中显示的一个或多个峰。
表16
实施例14
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型N材料。将晶型E材料在50℃下溶解在MeCN:水(85:15,12体积)中。搅拌的溶液以5℃/小时从50℃冷却至室温，通过使热板温度每30分钟降低2.5℃来实现。将所得浆料在室温下进一步搅拌3天。过滤浆料固体，并通过XRPD分析湿滤饼。XRPD分析表明湿滤饼材料是结晶的，其谱图与晶型N一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型N的XRPD谱图显示在图18中。特征峰包括表17中显示的一个或多个峰。
表17
实施例15
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型O材料。将大约25mg的晶型E材料在室温下溶解在DMSO(5体积)中。经60分钟分4份将水(10体积)逐滴加入搅拌的DMSO溶液中。通过过滤收集所得浆料固体并干燥整夜。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型O一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型O的XRPD谱图显示在图19中。特征峰包括表18中显示的一个或多个峰。
表18
图20描绘了结晶晶型O的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图20中所示,结晶晶型O显示起始温度为大约166℃和峰温度为大约172℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约196℃和峰温度为大约204℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶晶型O显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约150℃大约0.23重量％的第一步质量损失、大约150℃至大约200℃之间大约1.7重量％的第二步质量损失、大约200℃至大约250℃之间大约1.3重量％的第三步质量损失、和大约250℃至大约280℃之间大约4.7重量％的第四步质量损失。
实施例16
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型Q材料。将大约28mg的晶型E装载到研磨胶囊中并加入1体积的MeCN，以及作为研磨介质的1/4”钢球。将固体用Wig-L-bug以3500rpm研磨30秒，随后收集并通过XRPD分析。湿滤饼材料的XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型Q一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型Q的XRPD谱图显示在图21中。特征峰包括表19中显示的一个或多个峰。
表19
实施例17
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型R材料。将晶型E材料在50℃下溶解在N,N-二甲基乙酰胺(9体积)中。搅拌的溶液以5℃/小时从50℃冷却至室温，通过使热板温度每30分钟降低2.5℃来实现。将所得浆料在室温下进一步搅拌3天。过滤浆料固体并在真空下在50℃下干燥整夜。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型R一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型R的XRPD谱图显示在图22中。特征峰包括表20中显示的一个或多个峰。
表20
图23描绘了结晶晶型R的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图23中所示，结晶晶型R显示起始温度为大约148℃和峰温度为大约152℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约241℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型R显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约150℃大约0.87重量％的第一步质量损失、大约150℃至大约200℃之间大约3.1重量％的第二步质量损失、和大约200℃至大约240℃之间大约11.7重量％的第三步质量损失
实施例18
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型S材料。将获自实施例16的晶型Q的湿滤饼材料在真空下进一步干燥。XRPD分析表明该干燥材料是结晶的，其谱图与晶型S一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型S的XRPD谱图显示在图24中。特征峰包括表21中显示的一个或多个峰。
表21
实施例19
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型T材料。通过制备晶型P在异丙醇:水(1:4体积)中的浆料并搅拌整夜来产生晶型P的饱和溶液。使固体沉降，将上清液转移到含有大约5mg的晶型E、晶型H和晶型P的每一种的小瓶中。将竞争性浆料在室温下搅拌24小时。收集的固体的XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型T一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型T的XRPD谱图显示在图25中。特征峰包括表22中显示的一个或多个峰。
表22
/>
图26描绘了结晶晶型T的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图26中所示，结晶晶型T显示起始温度为大约83℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约249℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的预期的结晶晶型T显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约85℃大约13.8重量％的第一步质量损失。通过显微成像，结晶晶型T显示出针状和/或棒状形态。
实施例20
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型U材料。将获自实施例14的晶型N的湿滤饼材料在真空下在50℃下进一步干燥整夜。XRPD分析表明该干燥材料是结晶的，其谱图与晶型U一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型U的XRPD谱图显示在图27中。特征峰包括表23中显示的一个或多个峰。
表23
实施例21
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型V材料。将大约12mg的晶型P材料装载到2mL小瓶中。在室温下以等分试样加入2,2,2-三氟乙醇直到溶解(溶解度167-333mg/mL)。将溶液搅拌整夜，第二天观察到浆料。收集浆料固体并通过XRPD分析。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型V一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型V的XRPD谱图显示在图28中。特征峰包括表24中显示的一个或多个峰。
表24
实施例22
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶的晶型W材料。将大约2.5mg的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯马来酸盐(晶型7-A)装载到小瓶中。加入1mL的水，使混合物升温至37℃。向浆料中加入附加的水，其显著稀化，随后看起来开始沉淀微细的白色固体。这被视为可能发生歧化，并且不添加附加的水。将混合物搅拌整夜，第二天收集悬浮在溶液中的微细固体并通过XRPD分析。观察到马来酸盐在浆料时间内歧化。XRPD分析表明生成(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的新的结晶形式，称为晶型W。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型W的XRPD谱图显示在图29中。特征峰包括表25中显示的一个或多个峰。
表25
实施例23
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的无定形形式材料。将大约30mg的晶型E材料在50℃下溶解在5体积的THF中，并且不加盖，不搅拌，使溶剂蒸发。黄色凝胶留在小瓶底部，并在50℃下在真空烘箱中干燥整夜。用刮刀将脆的玻璃打碎，通过XRPD分析该固体，显示无定形谱图(图67)。
实施例24-盐筛选
在2,2,2-三氟乙醇(50.8mg/mL)中制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的晶型P材料的储备溶液。在EtOH中制备抗衡离子的储备溶液。
在室温下在2mL小瓶中进行盐的形成。向每个小瓶中加入25.4mg的晶型P游离碱材料(500μL储备溶液)和1.1当量的抗衡离子。在搅拌下使溶剂在40℃下蒸发整夜。几乎一半的小瓶中的溶剂整夜没有完全蒸发。将这些小瓶保持在热板上以继续蒸发(温度升高至50℃)，同时将更干燥的样品在真空下在50℃下进一步干燥3小时。将一天结束时仍含有溶剂的样品在30℃下搅拌整个周末以完成溶剂的蒸发。将这些样品在50℃下在真空下进一步干燥3小时。
将大约20体积的溶剂(0.5mL)加入到含有干燥固体的每个小瓶中。选择的三种溶剂是EtOH、EtOAc和IPA:水(9:1体积)。一旦加入溶剂，将混合物(或溶液)在室温下搅拌。当形成浆料时，过滤固体用于XRPD分析。
XRPD分析分三个阶段进行。对所有收集的样品进行湿滤饼的XRPD。然后将独特的固体留在XRPD板上并在50℃下在真空下干燥。随后进行独特的干燥固体的XRPD。随后将固体暴露于95％+相对湿度下一天，并对所得固体进行XRPD。通过将饱和硫酸钾在水中的烧杯放置在密封容器中产生潮湿环境。将所有XRPD谱图与抗衡离子XRPD谱图(如果是固体)进行比较。在表26中给出了结果的总结。结晶盐形式的命名方案是抗衡离子编号，随后是对应于对该抗衡离子观察到的独特谱图的字母。例如，晶型8-B将指定用L-苹果酸抗衡离子观察到的第二独特谱图。
表26
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Am＝无定形
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的结晶盐形式1-A的XRPD谱图显示在图30中。特征峰包括表27中显示的一个或多个峰。
表27
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(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯苯磺酸盐的结晶盐形式1-B的XRPD谱图显示在图31中。特征峰包括表28中显示的一个或多个峰。
表28
/>
图32描绘了结晶盐形式1-B的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图32中所示，结晶盐形式1-B显示起始温度为大约33℃和峰温度为大约71℃的特征吸热峰、起始温度为大约120℃和峰温度为大约133℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约154℃和峰温度为大约159℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的结晶盐形式2-A的XRPD谱图显示在图33中。特征峰包括表29中显示的一个或多个峰。
表29
/>
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的结晶盐形式2-B的XRPD谱图显示在图34中。特征峰包括表30中显示的一个或多个峰。
表30
/>
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯柠檬酸盐的结晶盐形式2-C的XRPD谱图显示在图35中。特征峰包括表31中显示的一个或多个峰。
表31
/>
图36描绘了结晶盐形式2-C的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图36中所示，结晶盐形式2-C显示起始温度为大约33℃和峰温度为大约60℃的特征吸热峰、起始温度为大约96℃和峰温度为大约116℃的特征吸热峰、起始温度为大约160℃和峰温度为大约169℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约141℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯富马酸盐的结晶盐形式3-A的XRPD谱图显示在图37中。特征峰包括表32中显示的一个或多个峰。
表32
/>
图38描绘了结晶盐形式3-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图38中所示，结晶盐形式3-A显示起始温度为大约237℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-A的XRPD谱图显示在图39中。特征峰包括表33中显示的一个或多个峰。
表33
/>
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的预期的结晶晶型5-A显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约110℃大约3.1重量％的质量损失和大约110℃至大约195℃之间大约7.6重量％的进一步质量损失。结晶晶型5-A显示出动态蒸气吸附(DVS)曲线，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约3.1重量％的可逆总质量变化。结晶晶型5-A可以通过卡尔-费休滴定曲线来表征，其显示大约10.7％的水含量。通过光学显微成像，结晶晶型5-A显示出棒状或板状形态。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-B的XRPD谱图显示在图40中。特征峰包括表34中显示的一个或多个峰。
表34
图41描绘了结晶盐形式5-B的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图41中所示，结晶盐形式5-B显示起始温度为大约68℃和峰温度为大约82℃的特征吸热峰、起始温度为大约111℃和峰温度为大约130℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约193℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-C的XRPD谱图显示在图42中。特征峰包括表35中显示的一个或多个峰。
表35
图43描绘了结晶盐形式5-C的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图43中所示，结晶盐形式5-C显示起始温度为大约140℃和峰温度为大约145℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约213℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰。
如下制备(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶的晶型5-D材料。通过加入50体积在IPA:水(9:1体积)中将晶型5-B材料制浆。将浆料在超声浴中超声处理5.5小时，将浴温保持在17℃与31℃之间。通过过滤收集固体并通过XRPD分析。XRPD分析表明该材料是结晶的，其谱图与晶型5-D一致。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯盐酸盐的结晶盐形式5-D的XRPD谱图显示在图44中。特征峰包括表36中显示的一个或多个峰。
表36
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯马来酸盐的结晶盐形式7-A的XRPD谱图显示在图45中。特征峰包括表37中显示的一个或多个峰。
表37
/>
图46描绘了结晶盐形式7-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图46中所示，结晶盐形式7-A显示起始温度为大约215℃和峰温度为大约221℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约216℃和峰温度为大约225℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的结晶盐形式8-A的XRPD谱图显示在图47中。特征峰包括表38中显示的一个或多个峰。
表38
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图48描绘了结晶盐形式8-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图48中所示，结晶盐形式8-A显示起始温度为大约177℃和峰温度为大约201℃的特征吸热峰、起始温度为大约186℃和峰温度为大约207℃的特征吸热峰、起始温度为大约205℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约208℃和峰温度为大约216℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的结晶盐形式8-B的XRPD谱图显示在图49中。特征峰包括表39中显示的一个或多个峰。
表39
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图50描绘了结晶盐形式8-B的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图50中所示，结晶盐形式8-B显示起始温度为大约189℃和峰温度为大约192℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约186℃和峰温度为大约202℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-苹果酸盐的结晶晶型8-B显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约175℃大约0.46重量％的质量损失。结晶晶型8-B可以通过动态蒸气吸附(DVS)曲线来表征，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约0.82重量％的可逆总质量变化。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的结晶盐形式9-A的XRPD谱图显示在图51中。特征峰包括表40中显示的一个或多个峰。
表40
/>
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的结晶盐形式9-B的XRPD谱图显示在图52中。特征峰包括表41中显示的一个或多个峰。
表41
图53描绘了结晶盐形式9-B的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图53中所示，结晶盐形式9-B显示起始温度为大约189℃和峰温度为大约192℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约186℃和峰温度为大约202℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲磺酸盐的结晶盐形式9-C的XRPD谱图显示在图54中。特征峰包括表42中显示的一个或多个峰。
表42
/>
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的结晶盐形式10-A的XRPD谱图显示在图55中。特征峰包括表43中显示的一个或多个峰。
表43
图56描绘了结晶盐形式10-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图56中所示，结晶盐形式10-A显示起始温度为大约282℃和峰温度为大约290℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约283℃和峰温度为大约294℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯磷酸盐的结晶晶型10-A显示出热重分析(TGA)曲线，其显示大约0.22重量％的质量损失。结晶晶型10-A显示出动态蒸气吸附(DVS)曲线，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约1.4重量％的可逆总质量变化。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯丙酮酸盐的结晶盐形式11-A的XRPD谱图显示在图57中。特征峰包括表44中显示的一个或多个峰。
表44
图58描绘了结晶盐形式11-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图58中所示，结晶盐形式11-A显示起始温度为大约76℃和峰温度为大约88℃的特征吸热峰、起始温度为大约134℃和峰温度为大约142℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约149℃和峰温度为大约157℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯硫酸盐的结晶盐形式12-A的XRPD谱图显示在图59中。特征峰包括表45中显示的一个或多个峰。
表45
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图60描绘了结晶盐形式12-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图58中所示，结晶盐形式12-A显示起始温度为大约48℃和峰温度为大约81℃的特征吸热峰、起始温度为大约169℃和峰温度为大约185℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约229℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的结晶盐形式13-A的XRPD谱图显示在图61中。特征峰包括表46中显示的一个或多个峰。
表46
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图62描绘了结晶盐形式13-A的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图62中所示，结晶盐形式13-A显示起始温度为大约213℃和峰温度为大约222℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的结晶的13-A显示出热重分析(TGA)曲线，其显示直至大约185℃大约0.63重量％的质量损失。结晶晶型13-A显示出动态蒸气吸附(DVS)曲线，其显示在25℃下在大约2至大约92％相对湿度(RH)之间大约0.97重量％的可逆总质量变化。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯L-酒石酸盐的结晶盐形式13-B的XRPD谱图显示在图63中。特征峰包括表47中显示的一个或多个峰。
表47
图64描绘了结晶盐形式13-B的差示扫描量热法(DSC)曲线。如图64中所示，结晶盐形式13-B显示起始温度为大约89℃和峰温度为大约115℃的特征吸热峰、起始温度为大约157℃和峰温度为大约167℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约181℃和峰温度为大约195℃的特征吸热峰。
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的结晶盐形式14-A的XRPD谱图显示在图65中。特征峰包括表48中显示的一个或多个峰。
表48
(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯甲苯磺酸盐的结晶盐形式14-B的XRPD谱图显示在图66中。特征峰包括表49中显示的一个或多个峰。
表49
实施例25.结晶研究
本研究的目的是开发具有可重复的粒度分布(PSD)控制的可靠的结晶过程。在评估的温度下，在DMSO/EtOH/水体系中进行晶型P的溶解度测量。将晶型P在所选择的溶剂体系中浆化2-3小时，随后收集母液用于通过高效液相色谱法(HPLC)测定进行溶解度测试。表50中的结果表明，随着水含量增加，溶解度显著降低。
表50
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根据实施例25中晶型P在DMSO/EtOH/水体系中的溶解度数据，进行实验(下表51中的实验1)。将粗晶型P在50℃下溶解在DMSO/EtOH 3V/3V中并随后装入0.6V水以产生过饱和以便引晶。随后，将11.4V的水分两步(2.4V/6h，9V/4h)计量加入到晶种悬浮液中，并将悬浮液进一步老化大约12h。通过过滤分离固体并在50℃下真空干燥。
进行几个其它实验(实验2、实验3、实验4、实验5、实验7和实验8)以研究晶种载量、晶种尺寸和规模对最终产物粒度的影响。PSD数据和偏振光显微镜(PLM)图像表明，较高的晶种载量和较小的晶种尺寸导致产物的粒度较小，但是，规模对产物粒度的影响不显著。
此外，在实验6中，采用湿磨以获得均匀且小的产物颗粒。根据工厂的实验条件，实验室中的湿磨参数设定如下：转子6F，叶尖速度(tip speed)19.5m/s。最后，湿磨前后的产物粒度的比较表明，采用一个6F转子的湿磨对于减小粒度不是优选的。
进行附加的研究以评估结晶体系中的杂质净化能力，并且通过HPLC在不同的时间点监测该实验。HPLC数据显示在相对保留时间(RRT)1.08处的杂质可以降低至<0.13％(规格标准)，收率从95％牺牲至70％。
粒度数据概括在表51中。
表51
实施例26.结晶研究
本研究的目的是开发控制固态形式和化学稳定性的(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的结晶过程。
通过X射线粉末衍射(XRPD)、偏振光显微成像(PLM)、粒度分布(PSD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)表征得到的材料。表征结果表明，起始材料是结晶的并匹配晶型P参考谱图。起始材料显示小的双折射颗粒，其D90、D50和D10分别为5.35、3.33和1.99μm。热结果表明起始材料是无水的，具有起始温度为251.15℃的单一熔融吸热峰。
进行全面的研究以评价用于结晶的最佳溶剂体系。使用ICH Guidelines Q3C下所列的每一种III类溶剂和几种II类溶剂进行简化的多晶型物/溶剂合物筛选和近似溶解度测定。在所有测试的溶剂中，在丙酮、二甲亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲基乙基酮(MEK)、2-甲基-1-丙醇、2-丙醇、甲醇(MeOH)和四氢呋喃(THF)中观察到>10mg/mL的近似溶解度。在这些溶剂中，在EtOH(晶型H)、1-丙醇和MeOH(具有另外的峰的晶型H)中观察到晶型变化。参见图68。获自EtOH和MeOH的样品的TGA未显示对应于化学计量溶剂合物的重量损失，而1-丙醇样品显示9.31％的重量损失。晶型P和晶型H从室温至70℃在除EtOH外的2种溶剂中的竞争性浆料导致转化为晶型P，表明其在受试条件下是最稳定的晶型。发现晶型P在70℃下在EtOH中比晶型H更稳定。选择晶型P作为用于结晶的目标多晶型物。在本研究整个过程中，观察到任何晶型在50℃下的溶解将在非溶剂化溶剂中产生晶型P。在直至70℃的温度下，这些中具有低沸点的几种中的平衡溶解度未达到目标100mg/mL溶解度。观察到的最高溶解度(没有晶型变化)是在70℃下在EtOH中的56.68mg/mL。为了达到100mg/mL的溶解度，制备EtOH/DMSO的混合物，并且选择的最终溶剂体系是EtOH/DMSO(80/20v/v)。此外，在80℃下检查该溶剂体系的潜在降解，并且在24小时浆料后测得99.9％的纯度。
小规模(50-100mg)结晶实验发现：H2O是最合适的反溶剂。但是，发现冷却后添加H2O结晶产生无定形粉末。在不使用晶种的情况下，在60℃下通过添加H2O来结晶产生晶型P。在1克规模下，单独优化参数如总反溶剂体积、反溶剂添加速率、引晶点和晶种载量，并密切监测它们对粒度、所得多晶型物、过滤性、残留溶剂、纯度、母液浓度和收率的影响。进行两次另外的1克结晶以试图减少所需溶剂的总体积，但观察到不佳的过滤性和高于5000ppm的DMSO含量。
优化的结晶过程以10克规模进行。进行两次10克结晶，第一次(结晶1)作为晶种，第二次(结晶2)使用初始的10克批次产物作为晶种。
这两个实验之间的差异在于所用的晶种。对于结晶1中的样品，使用研磨的晶型P作为晶种。对于结晶2中的样品，将来自结晶1的晶体用作晶种，以确定与使用研磨的材料引晶相比，当用较大的晶体引晶(由前一批次引晶)时可以预期的粒度变化性。
两次结晶均在300mL带夹套的ChemGlass反应器中进行。使用的溶剂体系是在70℃下起始浓度为～100mg/mL的EtOH/DMSO(80/20v/v)。使用锚式搅拌棒，搅拌速率为400rpm。一旦在70℃下获得澄清溶液，加入1份(或10体积)的H2O。保持澄清溶液。向溶液中加入0.5％w/w晶种并老化30分钟。将0.5份(或5体积)的H2O以1.2mL/分钟的受控速率添加到悬浮液中。随后，将悬浮液以10℃/小时的速率从70℃冷却至20℃。一旦温度达到20℃，使用具有中等孔隙率的150mL烧结过滤器利用真空过滤来分离固体。用2份(或20体积)H2O洗涤来除去任何残留的有机溶剂。在两个10克样品的干滤饼中均未观察到开裂、细颗粒(fines)的洗去或粉饼(puck)形成。随后将固体转移到真空烘箱中，在室温下托盘干燥整夜。
在第二批次中，观察到具有棒状形态和长度大于200μm的晶体。进行两个最终按比例放大的批次。产生43克批次作为小晶种，并使用第一次10克批次(结晶1)作为大晶种产生22克批次，以评估不同尺寸的晶种对该过程的影响。扫描电子显微镜(SEM)用于补充偏振光显微镜(PLM)和粒度分布(PSD)测量。观察结果表明，在22克批次中，最初在晶种上生长，产生尺寸大于200μm的棒的聚集体，然后是初级成核，产生小于50μm的晶体。这在43克批次中没有观察到，可能是因为研磨的晶种提供的增加的表面积提供了明显更多的晶体生长位点，而22克批次中使用的较大晶种具有总体较小的表面积，导致缓慢的去过饱和及初级成核，导致较小的颗粒在大的棒上生长。
结晶的条件和结果显示在表52中。
表52
经引用并入
本文中提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些项目，出于所有目的经此引用以其整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利经此引用具体和单独地并入一样。在冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等同方案
虽然已经讨论了本公开的具体实施方案，上述说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本公开的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的全部范围应通过参考权利要求书(连同其等同方案的全部范围)和说明书(连同此类变化)来确定。
除非另行说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均被术语“大约”修饰。因此，除非相反说明，否则在本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可以根据本公开寻求获得的所需性质而变化。
Claims (84)
1.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶形式(晶型P)，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6、11.9和15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。
3.根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、20.7和22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、16.1、17.2、17.3、20.7、22.6、23.3、26.2和24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图。
5.根据权利要求1-4任一项所述的结晶形式，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
6.根据权利要求1-5任一项所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约252℃和峰温度为大约253℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
7.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型A)，其特征在于具有在大约5.9、8.5、9.3、9.5、10.0、10.7、11.7、14.4、18.7、19.0、25.8和28.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
8.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型B)，其特征在于具有在大约5.1、8.5、9.4、10.0、10.7、11.5、11.7、14.4、15.7、18.6、19.8、20.6和21.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
9.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型C)，其特征在于具有在大约4.0、5.3、7.6、9.0、9.7、11.2、12.3、12.9、13.7、14.5、15.9和19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
10.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型D)，其特征在于具有在大约7.3、8.6、10.6和12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
11.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶形式(晶型E)，其特征在于具有在大约4.6、9.3、11.6、13.2、13.5、13.7、15.1、18.1、18.5、19.3、25.7和27.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
12.根据权利要求11所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约44℃和峰温度为大约58℃的特征吸热峰、起始温度为大约110℃和峰温度为大约114℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约166℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
13.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型F)，其特征在于具有在大约4.5、7.0、8.2、9.0、9.3、12.5、13.5、15.3、17.8、18.7、22.6和26.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
14.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶形式(晶型H)，其特征在于具有在大约5.3、7.2、8.5、10.4、12.4、13.3、17.0、19.5、22.6、24.5、26.2和26.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
15.根据权利要求14所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约58℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、起始温度为大约63℃和峰温度为大约89℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约169℃和峰温度为大约176℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
16.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型I)，其特征在于具有在大约5.2、7.0、8.4、10.4、12.2、13.1、16.8、19.2、20.7、22.3和25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
17.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型J)，其特征在于具有在大约4.1、6.2、8.0、9.3、12.8、16.6、18.4、23.8、24.4和28.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
18.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型K)，其特征在于具有在大约6.4、9.6、10.5、13.6、19.4、21.0、22.4、23.4、23.7、25.2和26.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
19.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约226℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
20.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型L)，其特征在于具有在大约6.7、8.3、9.1、9.5、11.9、12.2、14.3、16.2、20.5、21.9、23.1和25.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
21.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型M)，其特征在于具有在大约6.4、6.8、8.3、9.6、12.7、13.4、14.3、17.3、19.6、21.0、23.9和26.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
22.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型N)，其特征在于具有在大约5.6、6.1、6.9、7.2、8.4、11.8、13.7、14.5、17.3、19.8、21.9、24.9和25.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
23.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型O)，其特征在于具有在大约9.0、10.6、11.3、14.1、15.8、16.3、17.6、19.5、21.3、22.7、22.9、25.1和28.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
24.根据权利要求23所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约166℃和峰温度为大约172℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约196℃和峰温度为大约204℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
25.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型Q)，其特征在于具有在大约4.8、5.8、7.7、9.6、11.6、13.8、14.7、19.9、21.5、24.1、24.7和27.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
26.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型R)，其特征在于具有在大约7.5、8.5、10.1、12.8、14.8、15.6、16.9、17.4、18.3、19.5、20.0和21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
27.根据权利要求26所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约148℃和峰温度为大约152℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约241℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
28.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型S)，其特征在于具有在大约5.0、5.9、8.0、9.7和11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
29.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型T)，其特征在于具有在大约7.0、8.7、10.3、11.8、14.1、17.0、20.9、22.4、24.5、25.5和27.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
30.根据权利要求29所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约83℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约249℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
31.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型U)，其特征在于具有在大约6.2、6.9、7.6、9.0、10.5、12.3和14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
32.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型V)，其特征在于具有在大约6.0、8.0、10.8、12.0、15.6、15.9、16.8、18.3、19.7、20.9、21.0和26.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
33.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型W)，其特征在于具有在大约4.3、8.6、12.9、15.2、23.3和26.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
34.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的基本无定形形式。
35.包含根据权利要求1-33任一项所述的结晶形式或根据权利要求34所述的无定形形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
36.包含根据权利要求1-6任一项所述的结晶晶型P以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
37.由根据权利要求1-6任一项所述的结晶晶型P形成的药物组合物。
38.根据权利要求35-37任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是用于口服施用的配制物。
39.包含至少可检测量的根据权利要求1-33任一项所述的结晶形式的原料药。
40.包含基本纯净的根据权利要求1-33任一项所述的结晶形式的原料药。
41.包含基本纯净的根据权利要求1-6任一项所述的结晶晶型P的原料药。
42.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的盐，其中所述盐选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、甲苯磺酸盐、及其水合物和溶剂合物。
43.(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的结晶盐形式，其中所述结晶盐选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马来酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和甲苯磺酸盐、及其结晶水合物和溶剂合物。
44.根据权利要求43所述的苯磺酸盐，其中所述苯磺酸盐为结晶形式(晶型1-A)，其特征在于具有在大约5.1、6.5、6.8、7.0、9.6、12.1、14.8、15.1、15.5、16.4、18.6和21.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
45.根据权利要求43所述的苯磺酸盐，其中所述苯磺酸盐为结晶形式(晶型1-B)，其特征在于具有在大约5.3、6.2、6.7、8.2、10.0、10.6、12.3、14.0、15.6、16.0、16.2和22.1处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
46.根据权利要求45所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约33℃和峰温度为大约71℃的特征吸热峰、起始温度为大约120℃和峰温度为大约133℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约154℃和峰温度为大约159℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
47.根据权利要求43所述的柠檬酸盐，其中所述柠檬酸盐为结晶形式(晶型2-A)，其特征在于具有在大约4.7、7.0、7.9、9.1、10.2、11.4、12.5、13.7、14.1、15.1、18.3和19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
48.根据权利要求43所述的柠檬酸盐，其中所述柠檬酸盐为结晶形式(晶型2-B)，其特征在于具有在大约6.7、7.9、9.3、11.2、12.5、13.8、15.2、17.0、18.4、19.5、22.3和28.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
49.根据权利要求43所述的柠檬酸盐，其中所述柠檬酸盐为结晶形式(晶型2-C)，其特征在于具有在大约6.7、7.9、9.1、12.5、13.6、14.3、15.0、16.9、18.2、19.2、22.1和29.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
50.根据权利要求49所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约33℃和峰温度为大约60℃的特征吸热峰、起始温度为大约96℃和峰温度为大约116℃的特征吸热峰、起始温度为大约160℃和峰温度为大约169℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约141℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
51.根据权利要求43所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐为结晶形式(晶型3-A)，其特征在于具有在大约7.1、8.2、14.3、16.5、18.0、18.9、21.9、22.1、22.4、24.5、24.8和25.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
52.根据权利要求51所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约237℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
53.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-A)，其特征在于具有在大约5.0、7.8、8.1、9.3、12.2、13.5、13.9、14.1、19.3、20.3、21.3和25.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
54.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-B)，其特征在于具有在大约7.4、9.1、9.9、11.7、14.2、17.5、20.0、21.2、21.8、23.9、25.7和27.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
55.根据权利要求54所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约68℃和峰温度为大约82℃的特征吸热峰、起始温度为大约111℃和峰温度为大约130℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约193℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
56.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-C)，其特征在于具有在大约10.7、11.8、12.9、16.2、18.1、20.5、21.5、22.4、23.9、26.4、27.0和28.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
57.根据权利要求56所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约140℃和峰温度为大约145℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约213℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
58.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-D)，其特征在于具有在大约7.8、8.4、12.7、14.0、15.0、17.0、22.9、25.6和26.0处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
59.根据权利要求43所述的马来酸盐，其中所述马来酸盐为结晶形式(晶型7-A)，其特征在于具有在大约7.2、8.3、14.3、14.9、16.5、18.9、21.5、22.7、25.3、25.9、27.2和27.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
60.根据权利要求59所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约215℃和峰温度为大约221℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约216℃和峰温度为大约225℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
61.根据权利要求43所述的L-苹果酸盐，其中所述L-苹果酸盐为结晶形式(晶型8-A)，其特征在于具有在大约7.3、8.3、11.0、14.3、15.0、16.6、19.0、21.6、22.0、24.7、25.5和27.3处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
62.根据权利要求61所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约177℃和峰温度为大约201℃的特征吸热峰、起始温度为大约186℃和峰温度为大约207℃的特征吸热峰、起始温度为大约205℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约208℃和峰温度为大约216℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
63.根据权利要求43所述的L-苹果酸盐，其中所述L-苹果酸盐为结晶形式(晶型8-B)，其特征在于具有在大约5.9、9.1、11.6、16.3、17.6、18.2、19.1、21.2、22.9、23.8、27.1和28.4处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
64.根据权利要求63所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约189℃和峰温度为大约192℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约186℃和峰温度为大约202℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
65.根据权利要求43所述的甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐为结晶形式(晶型9-A)，其特征在于具有在大约4.5、5.4、7.5、9.1、9.5、10.1、14.7、15.0、15.7、18.0、20.1和21.5处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
66.根据权利要求43所述的甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐为结晶形式(晶型9-B)，其特征在于具有在大约8.2、8.7、13.7、14.7、16.2、18.9、22.3、22.8、24.4、27.0、27.5和28.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
67.根据权利要求66所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约51℃和峰温度为大约74℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约177℃和峰温度为大约187℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
68.根据权利要求43所述的甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐为结晶形式(晶型9-C)，其特征在于具有在大约4.5、7.6、9.2、9.5、10.2、10.9、14.8、15.0、15.9、18.2、20.4和21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
69.根据权利要求43所述的磷酸盐，其中所述磷酸盐为结晶形式(晶型10-A)，其特征在于具有在大约6.2、8.5、10.2、10.8、11.5、12.3、15.7、18.4、20.5、21.2、22.9和25.8处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
70.根据权利要求69所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约282℃和峰温度为大约290℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约283℃和峰温度为大约294℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
71.根据权利要求43所述的丙酮酸盐，其中所述丙酮酸盐为结晶形式(晶型11-A)，其特征在于具有在大约4.4、4.9、7.2、7.5、8.6、9.1、9.9、11.4、13.1、14.5、14.7和17.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
72.根据权利要求71所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约76℃和峰温度为大约88℃的特征吸热峰、起始温度为大约134℃和峰温度为大约142℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约149℃和峰温度为大约157℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
73.根据权利要求43所述的硫酸盐，其中所述硫酸盐为结晶形式(晶型12-A)，其特征在于具有在大约5.9、6.6、7.9、8.2、9.6、11.8、14.7、15.3、17.1、17.7、18.9和22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
74.根据权利要求73所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约48℃和峰温度为大约81℃的特征吸热峰、起始温度为大约169℃和峰温度为大约185℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约229℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
75.根据权利要求43所述的L-酒石酸盐，其中所述L-酒石酸盐为结晶形式(晶型13-A)，其特征在于具有在大约8.0、8.7、11.1、14.2、15.9、17.3、19.5、21.6、23.1、23.6、26.9和28.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
76.根据权利要求75所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约213℃和峰温度为大约222℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
77.根据权利要求43所述的L-酒石酸盐，其中所述L-酒石酸盐为结晶形式(晶型13-B)，其特征在于具有在大约7.1、8.7、11.8、16.9、20.8、21.8、22.2、24.1、25.1、25.3、27.0和27.7处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
78.根据权利要求77所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约89℃和峰温度为大约115℃的特征吸热峰、起始温度为大约157℃和峰温度为大约167℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约181℃和峰温度为大约195℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
79.根据权利要求43所述的甲苯磺酸盐，其中所述甲苯磺酸盐为结晶形式(晶型14-A)，其特征在于具有在大约4.4、6.1、6.4、6.7、8.8、9.5、10.3、15.3、17.5、21.3、21.9和27.2处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
80.根据权利要求43所述的甲苯磺酸盐，其中所述甲苯磺酸盐为结晶形式(晶型14-B)，其特征在于具有在大约6.8、7.7、12.9、15.3、17.2、21.4、22.4、24.7和25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，其中使用Cu Kα辐射获得所述粉末X射线衍射图。
81.包含根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
82.由根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式形成的药物组合物。
83.包含至少可检测量的根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式的原料药。
84.包含基本纯净的根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式的原料药。
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