CN117355301A - 处置剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种默克尔细胞癌的处置剂。根据本发明，提供一种默克尔细胞癌的处置剂，该处置剂具备具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液，其中，脂质体中内含托泊替康或其盐，构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，内水相中包含铵盐。

Description

处置剂
技术领域
本发明涉及一种对默克尔细胞癌进行预防或治疗等的处置剂。
背景技术
默克尔细胞癌是一种恶性程度非常高、并且以高概率发生局部复发、区域淋巴结转移、远处转移且预后不良的肿瘤。其治疗首要的是广范围切除，还进一步预防性地进行淋巴结清扫和放射线疗法。已发生复发、转移的进展例中，使用免疫检查点抑制剂。虽然还报告有各种化学疗法，但尚未有确定的化学疗法。
另一方面，在化学疗法中，通过脂质体组合物而使药物蓄积在癌等病变部位并使其长时间暴露的疗法一直多被研究。
在专利文献1中，记载有包含用亲水性高分子修饰的二酰基磷脂酰乙醇胺、二氢鞘磷脂及胆固醇类作为脂质体膜的构成成分的脂质体组合物显示出高AUC(血液中浓度-时间曲线下面积：area under the blood concentration-time curve)。
专利文献2中记载有一种将托泊替康内含于包含鞘磷脂和胆固醇的脂质体中的脂质体。
专利文献3中记载有一种将托泊替康内含于包含二氢鞘磷脂和胆固醇的脂质体中的脂质体。
专利文献4中记载有一种制剂，其为适合提高喜树碱的稳定性的脂质体喜树碱制剂，该制剂包含(a)包封到脂质体中的喜树碱、(b)位于脂质体外部且pH为4.5以下的第1溶液及(c)位于脂质体内部的第2溶液。而且记载有，脂质体包含二氢鞘磷脂及胆固醇。
专利文献5中记载有一种在硫酸铵的存在下将托泊替康内含于包含纯化的氢化大豆磷脂或鞘磷脂、胆固醇及亲水性聚合物衍生物脂质的脂质体中的脂质体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2018/181963号公报
专利文献2：美国专利第7,060,828B2号公报
专利文献3：美国专利第7,811,602B2号公报
专利文献4：日本特表2008-519045号公报
专利文献5：美国专利第6,355,268B2号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
如上所述，对默克尔细胞癌的治疗法，除了免疫检查点抑制剂以外尚未确立，期望有用于预防或治疗默克尔细胞癌的有效的处置剂。
另一方面，迄今为止尚未有关于对癌患者给药内含托泊替康或其盐的脂质体的结果的报告，尚未进行内含托泊替康或其盐的脂质体对癌患者产生何种药效的研究。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，发现内含托泊替康或其盐的脂质体对默克尔细胞癌的处置有效果，并完成了本发明。
即，本发明提供下述内容。
[1]一种默克尔细胞的处置剂，其具备具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液，其中，
脂质体中内含托泊替康或其盐，构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，内水相中包含铵盐。
[2]根据[1]所述的处置剂，其中，
二氢鞘磷脂具有碳原子数16和碳原子数18的烷基。
[3]根据[1]或[2]所述的处置剂，其中，
铵盐是硫酸铵，相对于处置剂中所包含的托泊替康或其盐以托泊替康计的摩尔总和，内水相中所包含的硫酸离子的摩尔比为0.36以上。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的处置剂，其中，
用聚乙二醇修饰的脂质是用聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修饰的二酰基磷脂酰乙醇胺。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的处置剂，其中，
相对于构成脂质体的脂质总体，胆固醇的配合比率为35～43摩尔％。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的处置剂，其中，
外水相的pH为5.5～8.5。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的处置剂，其中，
脂质体中内含的托泊替康或其盐每1次以托泊替康计按0.1mg/m2体表面积～10mg/m2体表面积的用量给药。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的处置剂，其中，
重复多次每1周～8周给药1次。
[9]根据[1]至[8]中任一项所述的处置剂，其中，
给药路径是静脉内给药。
[A]一种默克尔细胞癌的处置方法，该方法包括将具备具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液的组合物进行给药的步骤，其中，脂质体中内含托泊替康或其盐，构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，内水相中包含铵盐。
[B]一种用于处置默克尔细胞癌的处置剂，其具备具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液，其中，脂质体中内含托泊替康或其盐，构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，内水相中包含铵盐。
[C]一种组合物的使用，该组合物用于制造用于处置默克尔细胞癌的处置剂，该处置剂具备具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液，其中，脂质体中内含托泊替康或其盐，构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，内水相中包含铵盐，脂质体中内含的托泊替康或其盐每1次以托泊替康计按0.1mg/m2体表面积～10mg/m2体表面积的用量给药。
发明效果
本发明的处置剂在对默克尔细胞癌进行预防或治疗等的处置时有用。而且，通过向对象给药本发明的处置剂，默克尔细胞癌的体积缩小效果显著。而且，通过借由本发明的处置剂可获得的效果，可期待给药对象的无进展生存期间、总生存期间的延长、QOL的提高等。
附图说明
图1的a～c是表示确认对默克尔细胞癌患者的治疗效果时的CT图像。
具体实施方式
除了特别记载的情况以外，本发明中“～”所表示的范围包含两端的值。
“处置”是指，对各疾病的治疗或预防等。
“对象”是指，需要预防或者治疗的人类、鼠、猴子、家畜等哺乳动物，优选为需要预防或者治疗的人类。
“预防”是指，抑制发作、降低发作风险或延迟发作等。
“治疗”是指，疾病或状态的改善或抑制(维持或延迟)进行等。
“无进展生存期间”是指，在治疗过程中(治疗后)癌不进展且稳定的状态的期间。
“总生存期间”是指，在临床试验中，对象从治疗法的分配开始日或治疗开始日起生存的期间。
“QOL”是Quality of Life(生活品质)的缩写，是指治疗或度过疗养生活的对象的包括身体、精神、社会、经济在内的所有生活的品质。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的处置剂是默克尔细胞的处置剂，其具备具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液，其中，脂质体中内含托泊替康或其盐，构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，内水相中包含铵盐。
(脂质体)
脂质体是由使用了脂质的脂质双层膜形成的封闭小胞体，其封闭小胞的空间内具有水相(内水相)。内水相中包含水等。脂质体通常以分散于封闭小胞外的水溶液(外水相)的状态存在。脂质体可以是单层(还称为单层膜或单室，是双层膜为一层的结构。)，也可以是多层(还称为多层膜，是洋葱状形状的多个双层膜的结构。各个层被水样层隔开。)，在本发明中，从医药用途的安全性及稳定性的观点考虑，优选为单层的脂质体。
脂质体只要是能够内含药物的脂质体，则其形态并无特别限定。“内含”是指，药物包含于脂质体的内水相的形态。例如，可举出将药物包封到由膜形成的封闭空间内的形态、内含于膜本身的形态等，还可以将这些进行组合。
脂质体的平均粒径一般为10nm～1000nm，优选为20nm～500nm，更优选为30nm～300nm，进一步优选为30nm～200nm，更进一步优选为30nm～150nm，尤其优选为50nm～150nm。脂质体优选为球形或与其相近的形态。
在期待EPR(Enhanced permeability and retention：高通透性和滞留)效应的情况下，实质上直径优选为50～200nm，实质上直径更优选为50～150nm，实质上直径进一步优选为50～100nm。“实质上”这一术语是指，脂质体的个数中的至少75％在所指定的直径的范围内。关于前述“至少75％”，更优选为至少80％，进一步优选为至少90％。
另外，本发明中，除非另有说明，则“平均粒径”是指使用动态光散射法测量的平均粒径(优选为累积平均粒径)。“平均粒径”能够通过使用能够通过光散射法来测量平均粒径的装置来测量。
构成脂质体的脂质双层的成分从脂质中选择。本发明中的脂质体包含用亲水性高分子修饰的二酰基磷脂酰乙醇胺、二氢鞘磷脂及胆固醇作为脂质体膜的构成成分。
本发明的脂质体包含二氢鞘磷脂。通过使用二氢鞘磷脂，能够提高血液中的脂质体的滞留性。而且，能够使该脂质体膜的隔离性提高，从而防止托泊替康或其盐的渗漏。
二氢鞘磷脂一般在分子内具有2个长链烷基，可举出具有2个碳原子数16的长链烷基的二氢鞘磷脂、具有碳原子数16和碳原子数18的长链烷基的二氢鞘磷脂、具有碳原子数16和碳原子数20～24的长链烷基的二氢鞘磷脂。
作为二氢鞘磷脂，从防止药物从脂质体渗漏的观点考虑，优选使用具有碳原子数16和碳原子数18的长链烷基的下述化合物。这是由于，碳原子数越多则熔点越变高而能够制作隔离性高的脂质体膜。
[化学式1]
作为二氢鞘磷脂，例如，可以使用通过将源自天然物质的鞘磷脂用一般的方法进行还原而获得的二氢鞘磷脂，还可以使用通过合成而获得的二氢鞘磷脂。
由于源自鸡卵等天然物质的二氢鞘磷脂中，一般大多数具有2个碳原子数16的长链烷基，因此从可以以高纯度获得具有碳原子数16和碳原子数18的长链烷基的二氢鞘磷脂的观点考虑，优选使用通过化学合成而获得的二氢鞘磷脂。
构成脂质体的所有脂质中的二氢鞘磷脂的比率优选为30～80摩尔％，更优选为40～70摩尔％，进一步优选为50～60摩尔％。
本发明的脂质体包含用聚乙二醇修饰的脂质(以下，称为PEG修饰脂质。)。另外，聚乙二醇还能够使用其衍生物，作为衍生物，可举出甲氧基聚乙二醇等。以下，称作PEG修饰的情况下，还包含聚乙二醇的衍生物。
作为PEG修饰脂质，例如，可举出PEG修饰磷脂质、PEG修饰单甘油酯、PEG修饰二甘油脂、PEG修饰去水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG修饰单烷基醚、PEG修饰固醇等。上述亲水性高分子能够分别单独使用或组合2种以上来使用。
聚乙二醇的分子量并无特别限定，为500～10,000道耳顿，优选为1,000～7,000道耳顿，更优选为2,000～5,000道耳顿。
作为PEG修饰脂质，例如，可举出1,2-二硬脂酰基-3-磷脂酰乙醇胺-PEG2000(NOFCORPORATION制造)、二硬脂酰基甘油-PEG2000(Nippon Oil&Fats Co.,Ltd.制造)及1,2-二硬脂酰基-3-磷脂酰乙醇胺-PEG5000(Nippon Oil&Fats Co.,Ltd.制造)等1,2-二硬脂酰基-3-磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、胆固醇-PEG 600(Merck.Ltd制造)等胆固醇-聚乙二醇。
从通用性及血液中的滞留性的观点考虑，作为PEG修饰脂质，优选PEG修饰磷脂质、PEG修饰单烷基醚，更优选PEG修饰磷脂质。
在PEG修饰磷脂质中，优选PEG修饰磷脂酰乙醇胺，其为由聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修饰的二酰基磷脂酰乙醇胺。
在构成脂质体的所有脂质中，PEG修饰脂质的比率优选为1～15摩尔％，更优选为2～10摩尔％。
本发明的脂质体包含胆固醇。在脂质体中添加胆固醇，可期待通过填埋脂质体的膜的间隙等来降低脂质体的膜的流动性。
构成脂质体的脂质中的胆固醇的比率优选为20摩尔％～50摩尔％，更优选为30摩尔％～45摩尔％，进一步优选为35～43摩尔％。
(托泊替康或其盐)
本发明的脂质体中内含托泊替康或其盐。托泊替康的化学名称为(10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮，是具有拓扑异构酶活性抑制作用的抗癌剂。本发明中，托泊替康可以是托泊替康本身，也可以是作为药剂而容许的盐，还可以是在生物体内释放托泊替康的前体药物(prodrug)。在本发明中，优选使用托泊替康盐酸盐。
(内水相中的硫酸铵)
本发明中的脂质体的内水相中包含铵盐。作为铵盐，可举出硫酸铵盐、柠檬酸铵、磷酸铵、酒石酸铵、琥珀酸铵、脂肪酸铵、氯化铵、蔗糖8硫酸铵等。其中，由于能够通过降低药物在脂质体内的溶解度而使其析出来提高药物的保留稳定性，因此优选硫酸铵盐、柠檬酸铵盐、磷酸铵盐、蔗糖8硫酸铵盐，尤其优选硫酸铵盐。
相对于本发明的处置剂中所包含的托泊替康或其盐的作为托泊替康的摩尔总和，内水相中所包含的硫酸离子摩尔比优选为0.36以上，更优选为0.4以上，进一步优选为0.4以上1.8以下，尤其优选为0.6以上且1.8以下。通过如上述那样设定硫酸离子的摩尔比，能够抑制药物从血液中的脂质体中渗漏。
而且，在本发明的处置剂中，脂质体的内水相中所包含的硫酸离子相对于处置剂总体的硫酸离子的比率(硫酸离子的内水相率)优选至少为80％，更优选为90％以上。同时，脂质体的内水相中所包含的托泊替康或其盐相对于处置剂总体的托泊替康或其盐的比率(药物的内水相率)优选至少为80％，更优选为90％以上。
脂质体中的托泊替康或其盐的浓度例如能够通过液体色谱/紫外可见吸光度检测法来测量。而且，脂质体的内水相中的硫酸离子浓度例如能够通过离子色谱法来测量。
(脂质体的制造方法)
本发明的脂质体并无特别限定，例如，能够通过参考专利文献1(国际公开第2018/181963号公报)来实施。
(处置剂)
本发明涉及一种默克尔细胞癌的处置剂。
默克尔细胞癌是因存在于皮肤表皮的默克尔细胞无限地增殖而产生的非常罕见的种类的皮肤癌。
作为本发明的默克尔细胞癌，可以是局部性的，也可以是转移性的。
本发明的处置剂能够用于对免疫疗法具有抗性的默克尔细胞癌的处置。
抗性是指，癌细胞对抗癌剂显示出抵抗性(抗性)，其中包括抗癌剂从治疗开始起就失效的自然抗性及在持续治疗的过程中起初有效的抗癌剂变得没有效果或效果减弱的状态。具体而言，显示出如下性质，即，虽然在初期对抗癌剂有反应，但在之后的治疗中显示出响应性降低，或者细胞在使用抗癌剂的治疗过程中持续增殖，从这一点来看未显示出对抗癌剂的适当的响应。
对于显示抗性的肿瘤，在癌治疗中重要的是改变抗癌剂的种类来延长能够获得治疗效果的期间。而且，显示抗性的抗癌剂的种类和数量有时在后续实施的抗癌剂的选择中成为重要信息。
适合用本发明进行治疗的癌可举出未实施基于抗癌剂的前期治疗的默克尔细胞癌、实施了一个或多个前期治疗的默克尔细胞癌。优选为进行3次以内的前期治疗的默克尔细胞癌、进行免疫疗法并显示出抗性的默克尔细胞癌，尤其优选为对免疫疗法显示出抗性且进行3次以内的包括免疫疗法的治疗在内的前期治疗的默克尔细胞癌。
本发明的处置剂的剂型优选为液态药物制剂，例如，可举出注射剂。
关于本发明的液态药物制剂中所包含的托泊替康或其盐的浓度，以托泊替康计，优选为0.25mg/mL～5mg/mL。更优选为0.1mg/mL～3mg/mL，进一步优选为0.5mg/mL～3mg/mL。
本发明的液态药物制剂的pH优选为5.5～8.5。
本发明的液态药物制剂通常可以包含乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂及吸收促进剂等添加剂。
作为等渗剂，并无特别限定，例如，可举出诸如氯化钠、氯化钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等无机盐类、诸如甘油、甘露醇、山梨糖醇等多元醇类、诸如葡萄糖、果糖、乳糖或蔗糖等糖类。
作为稳定化剂，并无特别限定，例如，可举出诸如甘油、甘露醇、山梨糖醇、乳糖或蔗糖等糖类。
作为抗氧化剂，并无特别限定，例如，可举出抗坏血酸、脲酸、生育酚同系物(例如，维生素E、生育酚α、β、γ、δ的4个异构物)半胱胺酸、EDTA等。稳定化剂及抗氧化剂分别能够单独使用或组合2种以上来使用。
作为pH调节剂，可举出氢氧化钠、柠檬酸、乙酸、三乙醇胺、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等。
本发明的液态药物制剂可以含有医药上容许的有机溶剂(乙醇等)、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性聚葡醣、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、PBS、氯化钠、糖类、可生物降解的聚合物、无血清培养基、作为医药添加物容许的添加物。
本发明的处置剂的给药方法优选为非口服给药。作为给药路径，可举出静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、眼内、髓腔内，优选为静脉内。作为给药方法，可举出基于注射器或静脉点滴的给药。
填充液态药物制剂的容器并无特别限定，优选为透氧性低的材质。例如，可举出塑胶容器、玻璃容器、利用层压膜制作的袋子等。
本发明的处置剂还能够与对处置对象癌有用的其他作用物质或处置方法并用。作为处置方法，能够与放射线治疗、粒子束治疗等物理疗法、外科手术等外科治疗、化学疗法、分子靶向治疗及癌症免疫疗法等并用。作为其他作用物质，能够并用在化学疗法中使用的化疗剂、在分子靶向治疗中使用的分子靶向治疗药、在癌症免疫疗法中使用的细胞制剂或抗体制剂、免疫检查点抑制剂等。作为化疗剂，例如，可举出烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、生物碱、激素疗法剂、铂络合物、拓扑异构酶抑制剂及微管激动剂等。
(用法用量)
本发明的处置剂的脂质体中内含的托泊替康或其盐的每1次的给药量优选以托泊替康计0.1mg/m2体表面积～10mg/m2体表面积的用量给药。优选为0.5mg/m2体表面积～5mg/m2体表面积，更优选为1.0mg/m2体表面积～3.5mg/m2体表面积。
本发明的处置剂优选重复多次每1周～8周给药1次。更优选重复多次每1周～6周给药1次，进一步优选重复多次每1周～4周给药1次，尤其优选重复多次每2周给药1次。
本发明的处置剂优选在进行1次给药时，经5分钟～360分钟进行注入来给药。更优选为5分钟～240分钟，进一步优选为10分钟～120分钟，尤其优选为30分钟～120分钟。
关于本发明的处置剂中所包含的托泊替康或其盐的每1次的用量，例如，以托泊替康计，优选为约0.1mg/m2体表面积、约0.5mg/m2体表面积、约1.0mg/m2体表面积、约1.5mg/m2体表面积、约2.0mg/m2体表面积、约2.5mg/m2体表面积、约2.6mg/m2体表面积、约3.0mg/m2体表面积、约3.5mg/m2体表面积、约4.0mg/m2体表面积、约4.5mg/m2体表面积，约5.0mg/m2体表面积、约5.5mg/m2体表面积、约6.0mg/m2体表面积、约6.5mg/m2体表面积、约7.0mg/m2体表面积、约7.5mg/m2体表面积、约8.0mg/m2体表面积、约8.5mg/m2体表面积、约9.0mg/m2体表面积、约9.5mg/m2体表面积、约10mg/m2体表面积。更优选为约0.5mg/m2、约1.0mg/m2体表面积、约1.5mg/m2体表面积、约2.0mg/m2体表面积、约2.5mg/m2体表面积、约2.6mg/m2体表面积、约3.0mg/m2体表面积、约3.5mg/m2体表面积、约5.0mg/m2体表面积，进一步优选为约1.0mg/m2体表面积、约1.5mg/m2体表面积、约2.0mg/m2体表面积、约2.5mg/m2体表面积、约2.6mg/m2体表面积、约3.0mg/m2体表面积、约3.5mg/m2体表面积，尤其优选为约1.0mg/m2体表面积、约1.5mg/m2体表面积、约2.0mg/m2体表面积、约2.5mg/m2体表面积、约2.6mg/m2体表面积、约3.5mg/m2体表面积。
实施例
通过以下的实施例对本发明进行进一步详细的说明，但本发明并不限于该等实施例。
＜包含内含托泊替康的脂质体的液态药物制剂的制备＞
参考专利文献1(国际公开第2018/181963号公报)，制备了下述组成的包含内含托泊替康的脂质体的液态药物制剂(以下，称为A制剂。)。
(注1)以将具有碳原子数16和碳原子数18的长链烷基的化合物1包含98％以上的方式通过化学合成而制作的二氢鞘磷脂。
(注2)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(甲氧基(聚乙二醇)-2000)
＜A制剂的物性值＞
A制剂的pH为7.4，A制剂中所包含的脂质体的粒径以累积平均粒径计为91nm。而且，内水相中所包含的硫酸离子相对于托泊替康盐酸盐的摩尔比为1.05。
＜参考例1：根据非临床试验预测适当的人体给药量＞
用5％葡萄糖溶液将A制剂稀释成0.1、0.2及0.4mg/mL，并且以0.5、1及2mg/kg(3、6及12mg/m2)的给药量对SD类大鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)雌雄各15例(共30例)按每周1次的间隔进行4次(4周)静脉内给药，对各自的组设定了TK组(雌雄各12例)。
给药量为1mg/kg以下的组中，在试验期间未发生由A制剂引起的死亡。另外，A制剂的毒性靶器官为造血系统、淋巴系统及消化系统。
给药量为2mg/kg的组中，在给药期间及给药结束的次日以死亡的状态发现或者濒临死亡。
在A制剂的给药量为1mg/kg以上的组中，确认到由用量反应性骨髓抑制引起的贫血及嗜中性球减少。而且，确认到淋巴球减少、脾脏、胸腺及淋巴结的淋巴球枯竭、胃肠道上皮坏死及小肠腺增生及骨髓的造血细胞的枯竭，认为是对应于A制剂的细胞增殖阻碍效果的变化。该等变化均在4周的恢复期间后显示出恢复性。另一方面，在给药量为0.5mg/kg的组中，未确认到由A制剂引起的变化。
以上，将未确认到死亡的1mg/kg(6mg/m2)的量作为大鼠的最大耐受剂量，将人体初始给药量设为最大耐受剂量的约10分之1即1.0mg/m2。
＜参考例2：毒性与血液中动态的关系(毒物动态学)＞
将在参考例1中所获得的A制剂的最大耐受剂量即1mg/kg对大鼠静脉内给药时，血浆中总托泊替康的暴露为28,400ng/mL(Cmax)及563,000h·ng/mL(AUC0-96)，以未确认到毒性的0.5mg/kg给药时的暴露为11,000ng/mL(Cmax)及491,000h·ng/mL(AUC0-96)。
＜参考例3：给药后的毒性曲线的经时变化＞
用5％葡萄糖溶液将A制剂稀释成0.05、0.1及0.2mg/mL，并且以0.25、0.5及1mg/kg(1.5、3及6mg/m2)的给药量，对雄性SD类大鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)各6例进行单次静脉内给药。在给药1、3、5、7、10、14及21天后采血，实施了血液学检查、摄食量测量及体重测量。另外，在所有的用量中，未确认到死亡例或频临死亡例。
在给药量为1mg/kg的组中，红细胞系统、白细胞系统的低值一直持续至给药14天后为止，从10天后具有恢复倾向。体重增加抑制一直持续至给药5天后为止，在10天后恢复。
在给药量为0.5mg/kg以下的组中，与给药量为1mg/kg的组相比，变化均轻微且恢复得快。
从以上可知，在对大鼠单次静脉内给药1mg/kg时，A制剂的毒性靶即造血系统、淋巴系统及造血系统的变化在给药第14天时确认到恢复。
＜参考例4：根据非临床试验预测适当的人体给药时间表＞
基于参考例2中所获得的大鼠的TK(毒物动态学)资料，使用群体药物动态解析(PPK)计算出A制剂在人体中暴露的总托泊替康。
基于PPK模型，计算出每体重的总托泊替康的清除率，为1.86mL/h/kg(大鼠)。将人体的清除率以体重取幂CL＝a*BWb进行了拟合，其结果，计算出体重为70kg的患者的人体清除率为113mL/h或1.61mL/h/kg体重。该清除率的预测值比将托泊替康给药至静脉内时的清除率即18.6L/hr(参考文献Mould et al.2002,Ait-Oudhia，Mager and Straubinger2014)低100倍左右。
使用由PPK模型计算出的人体清除率，实施了如下模拟，即，将对人体的A制剂的给药量设为1至12mg/m2之间的量、2周给药1次，其结果，总托泊替康的t1/2是18.5小时(90％信赖区间:13.2～24.6小时)，比将托泊替康进行静脉内给药时的清除率(参考文献：HYCAMTIN、附件)长9倍。在2周给药1次时，以1至12mg/m2之间给药无累积性，是稳态。
根据以上结果，并根据基于脂质体化的清除率的减少和t1/2的延长，预测将A制剂2周给药1次是适当的。而且，在参考例3的大鼠试验中，确认到给药后的2周内，由毒性引起的变化得到恢复，从该观点也预测是2周给药1次是适当的。
＜实施例：给药试验＞
基于通过参考例1预测的给药量，按以下实施例1及2中示出的治疗使用了A制剂。另外，治疗在位于美国亚利桑那州斯科茨代尔市的HonorHealth Research Institute、位于美国科罗拉多州丹佛市的Sarah Cannon Research Institute、位于美国德克萨斯州休斯敦市的University of Texas M.D.Anderson Cancer Center、位于美国马萨诸塞州波士顿市的Dana Farber Cancer Institute进行。
重复进行对癌患者将A制剂2周给药1次的用药循环。具体而言，以28天作为1个循环，在第1天及第15天给药A制剂，重复由该28天构成的循环。
通过以下基准判定了治疗效果。
通过基于CT或(电脑断层拍摄；Computed tomography)或MRI(核磁共振图像法；magnetic resonance imaging)的图像诊断来确认评价对象，按以下基准进行了判定。
CR(Complete Response：完全缓解)：肿瘤完全消失的状态
PR(Partial Response：部分缓解)：与用药前的肿瘤的大小之和相比减少了30％以上的状态
PD(Progressive Disease：病情进展)：与病程中的最小肿瘤的大小之和相比增加了20％以上且绝对值也增加了5mm以上的状态，或者出现新病变的状态SD(StableDisease：病情稳定)：与病程中的最小肿瘤的大小之和相比没有相当于PR的缩小且没有相当于PD的增大的状态
另外，由于对实体癌进行化学疗法的目的是缓和症状和延长寿命，因此即使治疗效果为SD，也可判断为药物的效果有效。
1.默克尔细胞癌患者
在每次给药1次A制剂时以托泊替康计2.0mg/m2给药的默克尔细胞癌患者中，确认到了PR，经约32周持续进行了治疗。
作为前期治疗，该患者接受过派姆单抗(Pembrolizumab)单药、维汀恩泊妥单抗(enapotamab vedotin)的药物疗法。患者的年龄为62岁、性别为男性。
本发明的处置剂可获得对默克尔细胞癌的优异的预防或治疗效果。具体而言，具有默克尔细胞癌的体积缩小的效果或默克尔细胞癌的大小不变的效果。从这些结果来看，本发明的处置剂可期待延长患者的无进展生存期间或总生存期间，从提高患者的QOL的观点考虑，具有非常有用的效果。
通过基于CT的图像诊断确认了对默克尔细胞癌患者的治疗效果。将结果示于图1。图1的a是A制剂给药前的基线图像。图1的b是确认从给药起经过8周后的PR时的CT图像。图1的c是确认从给药起经过16周后的PR继续进行时的CT图像。如图1所示，A制剂对默克尔细胞癌的治疗显示出非常优异的效果。

Claims (9)

1.一种默克尔细胞癌的处置剂，所述处置剂包含具有内水相的脂质体和分散脂质体的外水相即水溶液，其中，
脂质体中内含托泊替康或其盐，
构成脂质体的脂质包括用聚乙二醇修饰的脂质、二氢鞘磷脂及胆固醇，
内水相中包含铵盐。
2.根据权利要求1所述的处置剂，其中，
二氢鞘磷脂具有碳原子数16和碳原子数18的烷基。
3.根据权利要求1或2所述的处置剂，其中，
铵盐是硫酸铵，
相对于处置剂中所包含的托泊替康或其盐以托泊替康计的摩尔总和，内水相中所包含的硫酸离子的摩尔比为0.36以上。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的处置剂，其中，
用聚乙二醇修饰的脂质是用聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修饰的二酰基磷脂酰乙醇胺。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的处置剂，其中，
相对于构成脂质体的脂质总体，胆固醇的配合比率为35～43摩尔％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的处置剂，其中，
外水相的pH为5.5～8.5。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的处置剂，其中，
脂质体中内含的托泊替康或其盐每1次以托泊替康计按0.1mg/m2体表面积～10mg/m2体表面积的用量给药。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的处置剂，其中，
每1周～8周给药1次，重复多次。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的处置剂，其中，
给药路径是静脉内给药。
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