CN117339029B - 一种超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,属于医疗器械技术领域,其特征在于,包括:裸支架以及超声定位抗污覆膜组成;其中超声定位抗污覆膜为三层结构,a层为多孔载药层,内含有载药微球,b层为致密层,在隔离a层和c层的同时,增加覆膜柔韧度一定程度提升支架的径向支撑力,c层为超声定位层,多孔载药层和超声定位层表面的聚氧化乙烯可以使薄膜具有抗污功能,内部存在的聚氧化乙烯在表面材料受损后可以快速补充到表面,使材料的抗污性能能够持续的发挥作用,纳米颗粒的加入使薄膜有良好的抗菌消炎效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,属于医疗器械技术领域。
背景技术
肝胆系统疾病是外科消化系统第三大常见疾病,具有发病率及死亡率高、并发症多等特点。 临床常见的肝胆系统疾病如胆囊癌、胰腺癌、壶腹 肿瘤等常伴随远端恶性胆道梗阻发生,致使胆汁引流不畅,继而造成梗阻性黄疸等并发症。胃肠内窥镜下植入胆道支架已成为治疗恶性胆道梗阻较为成熟的治疗方法,支架的植入可以缓解黄疸引起的症状,提高患者的生活质量。在临床手术中,超声成像诊断检测所需的时间较短,并能够提供实时成像,而且具有操作方便,无辐射,价格低廉等优势,但是支架本身没有超声成像的能力,一般需要注射造影剂 , 来达到超声成像的目的。如何使支架本身具有超声成像的能力是解决支架介入术精准性以及实时成像的问题。另一方面,胆道支架经 Oddi 括约肌植入胆道后会造成括约肌保护功能失效,术后普遍存在肠胆反流问题,进而引发胆道逆行感染胆道炎、腹绞痛等并发症。胆管中的细菌可以粘附或聚集在支架表面,细菌在快速繁殖后,可以在支架表面形成顽固的细菌生物膜。细菌粘附和细菌生物膜形成引起的胆道堵塞也将大大缩短胆管通畅的时间。减少细菌粘附和细菌生物膜形成是预防胆汁淤积的重要措施。因此,开发一种既能实现超声定位、又能有效抑制细菌生物膜形成的抗污杀菌实现胆汁通常引流的胆道覆膜支架是极其必要的。
专利CN113730663A公开了一种胆道支架及其制备方法,其在传统的胆道支架表面制备了聚乳酸/三氯生涂覆层,通过抗菌剂三氯生可以赋予胆道支架优异的抗菌能力,避免细菌与蛋白质类物质附着于支架表面,由于抗菌剂添加过量导致胆道支架生物相容性下降,又在聚乳酸/三氯生涂层中加入少量的石墨烯,使胆道支架的溶血率达到满意的水平。
专利CN109939271A公开了一种医用生物可降解锌合金支架的涂层机构及其制备方法,其特点是涂层结构覆于锌合金支架本体表面,其中涂层由三层结构构成,S1为氧化物涂层,S2为聚合物涂层,S3为药物涂层;涂层中携带促进内皮化的药物和蛋白,能够实现支架快速内皮化,能够延长锌合金在体内的服役周期。
面对胆道支架存在的返流、易产生细菌生物膜、定位不便等问题,目前亟需一种定位功能且具有优异抗污杀菌功能的胆道覆膜支架的制备方法。
发明内容
为了解决以上问题,本发明提供了一种超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,包括:裸支架以及超声定位抗污覆膜组成;其中超声定位抗污覆膜为三层结构,a层为多孔载药层,内含有载药微球,超声后的载药微球药物释放到病变处对狭窄部位进行治疗,且载药微球破裂时产生的能量可以使狭窄病变得到一定程度的扩张,b层为致密层,c层为超声定位层,利用多孔结构进行超声定位,极大的提高支架的植入效率,减轻病人的痛苦。多孔载药层和超声定位层表面的聚氧化乙烯可以使薄膜具有抗污功能,内部存在的聚氧化乙烯在表面材料受损后可以快速补充到表面,且纳米颗粒的加入使薄膜有良好的抗菌消炎效果。
为达成上述目的,本发明提供了以下技术方案:
S1制备致密层:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷按一定比例溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,在低湿度为5-8%RH下旋涂,RH是相对湿度,将获得的膜在100°C下真空退火1小时,得到致密层;
S2制备多孔膜:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,加入质量分数为0.8-3%纳米颗粒,将溶液在60°C下加热2小时;过滤得到溶液,然后旋涂在Si晶片的表面上;将获得的膜在100°C下真空退火处理,以完成交联聚2-乙烯基吡啶与残余官能团的交联反应,得到多孔膜;
S3制备多孔载药层:将氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,120°C的真空下热退火20-30h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;将干燥后的薄膜通过浸渍、超声雾化喷涂等方式在薄膜微孔中注入可降解载药微球,形成多孔载药层;
S4制备超声定位层:将氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,在120°C的真空下热退火60-70h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;
S5:多孔载药层、致密层、超声定位层三层粘合,覆在裸支架表面,获得超声定位抗污覆膜胆道支架。
进一步地,步骤S2中所述交联聚2-乙烯基吡啶质量体积分数为1.5-2.5w/v%,所述硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,所述二碘丁烷的体积分数为1%-3%。
进一步地,步骤S2中所述旋涂湿度为50-60%RH。
进一步地,步骤S2中所述纳米颗粒为铜纳米颗粒、银纳米颗粒、聚合物纳米颗粒中的一种或几种组合。
进一步地,步骤S3中所述可降解载药微球为聚乳酸微球或聚丙交酯-乙交酯微球,所述载药微球中的药物为依维莫司及其衍生物、紫杉醇、他汀类药物中的一种或几种组合。
进一步地,裸支架为可降解支架、不可降解支架中的一种。
进一步地,所述多孔载药层平均孔径为200-350nm,所述超声定位层平均孔径为45-70nm。
本发明具有以下有益效果:1.由聚氧化乙烯和交联聚2-乙烯基吡啶制备的薄膜,在表面的聚氧化乙烯可以使薄膜具有抗污功能,纳米颗粒的加入使薄膜有良好的抗菌消炎效果,可有效抑制或杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、结核分枝杆菌、沙门氏菌和空肠弯曲菌,两者相结合可以很好的实现抗污杀菌的效果,极大的抑制细菌生物膜的形成。
2.聚集在薄膜内部的聚氧化乙烯可以在表面聚氧化乙烯链损失后,迅速补充到薄膜表面,减小因降解、意外刮擦等原因导致的材料损失,使其能够快速自愈,抗污效果得到长久的保持。
3.超声定位层,可以利用多孔结构进行超声定位,使支架植入更加简单便捷;超声定位层的孔径较小,在完成手术超声定位的功能后,植入体内一定时间后薄膜孔径部位发生一定溶胀,孔径逐步减小直至消失,使膜表面光滑,更大程度上减少细菌以及污物的沉积。
4. 致密层,在隔离a层和c层的同时,增加覆膜柔韧度一定程度提升支架的径向支撑力。
5.多孔载药层,当支架进入到病变位置时,通过超声的方式释放载药微球,破裂后的药物释放到病变处对狭窄部位进行治疗,且载药微球破裂时产生的能量可以使狭窄病变得到一定程度的扩张,另外超声波产生的热量也可以消融部分感染的组织。
6.整个支架制备工艺简单,条件温和,有利于规模化生产和未来转化。
附图说明
图1为超声定位抗污覆膜示意图;a:多孔载药层,b:致密层,c:超声定位层。
具体实施方式
以下结合具体实施例,更具体地说明本发明的内容,并对本发明做进一步的阐述,显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明的保护范围。
实施例1
S1制备致密层:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷按一定比例溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,其中硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,在5%RH的低湿度下1500转/分钟旋涂,将获得的膜在100°C下真空退火1小时,得到致密层;
S2制备多孔膜:将质量体积分数为1.5w/v%交联聚2-乙烯基吡啶、体积分数为1%二碘丁烷溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,加入质量分数3%铜纳米颗粒,将溶液在60°C下加热2小时;过滤得到溶液,然后3000转/分钟,旋涂湿度为50%,旋涂在Si晶片的表面上;将获得的膜在100°C下真空退火2小时,以完成交联聚2-乙烯基吡啶与残余官能团的交联反应,得到多孔膜;
S3制备多孔载药层:在3000转/分钟的转速下,将2w/v%的氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,120°C的真空下热退火20h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;将干燥后的薄膜通过浸渍、超声雾化喷涂等方式在薄膜微孔中注入紫杉醇可降解载药微球,形成多孔载药层;
S4制备超声定位层:在3000转/分钟的转速下,将2w/v%的氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,在120°C的真空下热退火60h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;
S5:多孔载药层、致密层、超声定位层三层粘合,覆在可降解金属支架表面,支架干燥,获得超声定位抗污覆膜胆道支架。
实施例2
S1制备致密层:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷按一定比例溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,其中硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,在6.5%RH的低湿度下1500转/分钟旋涂,将获得的膜在100°C下真空退火1小时,得到致密层;
S2制备多孔膜:将质量体积分数为2w/v%交联聚2-乙烯基吡啶、体积分数为2%二碘丁烷溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,加入质量分数1.9%铜纳米颗粒,将溶液在60°C下加热2小时;过滤得到溶液,然后3000转/分钟,旋涂湿度为50%,旋涂在Si晶片的表面;将获得的膜在100°C下真空退火2小时,以完成交联聚2-乙烯基吡啶与残余官能团的交联反应,得到多孔膜;
S3制备多孔载药层:在3000转/分钟的转速下,将2w/v%的氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,120°C的真空下热退火25h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;将干燥后的薄膜通过浸渍、超声雾化喷涂等方式在薄膜微孔中注入紫杉醇可降解载药微球,形成多孔载药层;
S4制备超声定位层:在3000转/分钟的转速下,将2w/v%的氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,在120°C的真空下热退火65h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;
S5:多孔载药层、致密层、超声定位层三层粘合,覆在可降解金属支架表面,支架干燥,获得超声定位抗污覆膜胆道支架。
实施例3
S1制备致密层:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷按一定比例溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,其中硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,在8%RH的低湿度下1500转/分钟旋涂,将获得的膜在100°C下真空退火1小时,得到致密层;
S2制备多孔膜:将质量体积分数为2.5w/v%交联聚2-乙烯基吡啶、体积分数为3%二碘丁烷溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,加入质量分数0.8%铜纳米颗粒,将溶液在60°C下加热2小时;过滤得到溶液,然后3000转/分钟,旋涂湿度为50%,旋涂在Si晶片的表面上;将获得的膜在100°C下真空退火2小时,以完成交联聚2-乙烯基吡啶与残余官能团的交联反应,得到多孔膜;
S3制备多孔载药层:在3000转/分钟的转速下,将2w/v%的氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,120°C的真空下热退火30h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥。将干燥后的薄膜通过浸渍、超声雾化喷涂等方式在薄膜微孔中注入紫杉醇可降解载药微球,形成多孔载药层;
S4制备超声定位层:在3000转/分钟的转速下,将2w/v%的氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,在120°C的真空下热退火70h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;
S5:多孔载药层、致密层、超声定位层三层粘合,覆在可降解金属支架表面,支架干燥,获得超声定位抗污覆膜胆道支架。
实施例4
将按照实施例1中相同方法制备的超声定位层放入模拟体液中浸泡30天。
实施例5
将按照实施例2中相同方法制备的超声定位层放入模拟体液中浸泡30天。
实施例6
将按照实施例3中相同方法制备的超声定位层放入模拟体液中浸泡30天。
比较例1
将质量体积分数为2w/v%交联聚2-乙烯基吡啶、体积分数为2%二碘丁烷溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,加入质量分数1.9%铜纳米颗粒,将溶液在60°C下加热2小时。过滤得到溶液,然后3000转/分钟,旋涂湿度为50%,旋涂在Si晶片的表面;将获得的膜在100°C下真空退火2小时,以完成交联聚2-乙烯基吡啶与残余官能团的交联反应,得到多孔膜。
比较例2
各步骤操作同实施例1,其区别在于制备多孔膜时不加入纳米颗粒。
比较例3
各步骤操作同实施例1,其区别在于制备多孔膜时加入铜纳米颗粒质量分数为0.4%。
比较例4
各步骤操作同实施例1,其区别在于制备多孔膜时加入铜纳米颗粒质量分数为4.5%。
比较例5
各步骤操作同实施例1,其区别在于支架为多孔载药层和超声定位层两层结构,不含有致密层。
比较例6
各步骤操作同实施例1,其区别在于S3制备多孔载药层时,在120°C的真空下热退火15h。
比较例7
各步骤操作同实施例1,其区别在于S3制备多孔载药层时,在120°C的真空下热退火35h。
比较例8
各步骤操作同实施例1,其区别制备在于S4超声定位层时,在120°C的真空下热退火55h。
比较例9
各步骤操作同实施例1,其区别在于S4制备超声定位层时,在120°C的真空下热退火75h。
比较例10
将按照比较例7中相同方法制备的超声定位层放入模拟体液中浸泡30天。
比较例11
将按照比较例8中相同方法制备的超声定位层放入模拟体液中浸泡30天。
1.细胞毒性测试:
细胞毒性测试前,将支架进行灭菌处理,本研究按照GB/T 16886.5-2017的方法要求,测试样品的潜在细胞毒性作用。将实施例支架与比较例支架分别放在含有10%胎牛血清的MEM培养基中,于37℃培养箱浸提24小时。在浸提结束后将培养24小时的96孔板内细胞培基去除,换成相应浸提液,并在细胞培养箱(37℃,5%CO2,>90%湿度)中培养24小时。培养结束后镜下观察细胞形态和细胞裂解情况,并采用MTT法测定样品的细胞毒性值。结果显示,比较例组(2、3)以及实施例组(1、2、3)中细胞在整个实验过程中形态完好正常,没有显示细胞毒性反应。铜纳米颗粒浓度高的比较例4组中显示较为严重的细胞毒性反应。
表1
2.抗菌测试:
大肠杆菌和金黄色葡萄球菌分别是常见的革兰士阴性菌和革兰士阳性菌,以这两种细菌为代表,以比较例2中制备的支架为空白对照组,研究不同铜纳米颗粒含量的支架抗菌功能。如表2所示,实施例1(铜纳米颗粒3%)、实施例2(铜纳米颗粒1.9%)、实施例3(铜纳米颗粒0.8%)对大肠杆菌的杀菌率均在50%以上,尤其实施例1中制备的支架对大肠杆菌的杀菌率在70%以上,比较例4中制备的支架杀菌率更是达到了80%以上,但是铜纳米颗粒含量过高会导致细胞毒性。同时,含铜纳米颗粒的支架对金黄色葡萄球菌也展示出了优异的杀菌能力。
表2
3.力学性能测试:
b层致密层可以增强覆膜的柔韧性,一定程度提升支架的径向支撑性能,经过测试,比较例5组径向支撑力为2.9MPa,实施例1组径向支撑力为3.5 MPa,说明致密层的存在,可以使支架的径向支撑力得到提升。
表3
4.平均孔径
将实施例和比较例中接枝不同时间的多孔载药层、致密层、超声定位层分别进行孔径测试。从表4中我们可以看出,随着接枝时间的增长,平均孔径在减小,且经过模拟体液30天的浸泡后,超声定位层的平均孔径为0。
表4
5.防污性能测试:
验证接枝的聚氧化乙烯使该材料具有防污性能。将实施例和比较例中接枝不同时间的多孔载药层、超声定位层以及致密层分别进行防污性能试验测试。将接枝不同时间的多孔载药层、超声定位层以及致密层在荧光染料标记的蛋白质(牛血清白蛋白,BSA)的缓冲溶液中进行长达30天的浸泡,可以通过比较接枝不同时间的多孔载药层、超声定位层以及致密层样品的荧光信号的强弱进而来推断其作为防污表面的性能,其中荧光强度越强代表防污性能越差。从表5中我们可以看出,相比不进行接枝的致密层和多孔膜,在进行接枝之后其防污性能明显增强。
表5
6.药物释放率:
接枝时间的不同会引起孔的大小变化,接枝时间越长,孔越小,进而会影响多孔载药层药物的释放速率,在特定的超声频率下,对支架进行了药物释放测试,在表6中可以看出比较例6的多孔载药层接枝时间最短,其药物释放率最高,随着多孔载药层接枝时间的增加,药物释放率逐步减小。
表6
根据试验发现,在特定的频率下,45-70nm的超声定位层显影效果明显,在模拟体液浸泡后一定时间内孔闭合;但是孔径大于70nm的超声定位层,浸泡后孔径减小,但是不能闭合;孔径小于45nm的超声定位层,显影效果较差;对实施例中制备的支架进行药物释放率测试,药物释放率仅为12%,所以超声定位不会过度导致药物的提前释放。
以上指出的具体实施方式,对本发明做出了详细的说明,让该领域的人员更加全面的了解本创新发明,在本发明的基础上,做出一些调整或是改进,对本领域的技术人员来说是不言而喻的,在不脱离本创新发明的权利要求定义的精神实质和范围的调整或改进,其均在本创新发明专利的保护范围。
Claims (5)
1.一种超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,其特征在于,包括:裸支架以及超声定位抗污覆膜组成,其中超声定位抗污覆膜为三层结构,a层为多孔载药层,b层为致密层,c层为超声定位层,超声定位抗污覆膜胆道支架具体制备步骤如下:
S1制备致密层:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷按一定比例溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,在低湿度为5-8%RH下旋涂,将获得的膜在100℃下真空退火,得到致密层;
S2制备多孔膜:将交联聚2-乙烯基吡啶、二碘丁烷溶于硝基甲烷和四氢呋喃的混合物中,加入质量分数为0.8-3%的铜纳米颗粒或银纳米颗粒,将溶液在60℃下加热2小时;过滤得到溶液,然后旋涂在Si晶片的表面上,将获得的膜在100℃下真空退火处理,以完成交联聚2-乙烯基吡啶与残余官能团的交联反应,得到多孔膜;旋涂湿度为50-60%RH;
S3制备多孔载药层:将氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,120℃的真空下热退火20-30h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;将干燥后的薄膜通过浸渍、超声雾化喷涂等方式在薄膜微孔中注入可降解载药微球,形成多孔载药层;
S4制备超声定位层:将氯端化的聚氧化乙烯溶液自旋涂敷在步骤S2中制备的多孔膜上,在120℃的真空下热退火60-70h,在接枝步骤之后,用氯仿冲洗,以除去未反应的聚氧化乙烯,然后用氮气流干燥;超声定位层平均孔径为45-70nm;
S5:多孔载药层、致密层、超声定位层三层粘合,覆在裸支架表面,获得超声定位抗污覆膜胆道支架。
2.如权利要求1所述超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,其特征在于步骤S2中所述交联聚2-乙烯基吡啶质量体积分数为1.5-2.5w/v%,所述硝基甲烷和四氢呋喃的混合物的体积比为9:1,所述二碘丁烷的体积分数为1%-3%。
3.如权利要求1所述超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,其特征在于步骤S3中所述可降解载药微球为聚乳酸微球或聚丙交酯-乙交酯微球,所述载药微球中的药物为依维莫司及其衍生物、紫杉醇、他汀类药物中的一种或几种组合。
4.如权利要求1所述超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,其特征在于裸支架为可降解支架、不可降解支架中的一种。
5.如权利要求1所述超声定位抗污覆膜胆道支架的制备方法,其特征在于所述多孔载药层平均孔径为200-350nm。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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