CN117338960A - 一种放射性核素标记肿瘤显像剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种放射性核素标记肿瘤显像剂，是由诊断药物前体与放射性核素制备获得；所述放射性核素选自镓‑68、铜‑64、锆‑89；所述诊断药物前体是由维利帕尼和大环配体螯合剂制备获得；所述大环配体螯合剂选自NHS‑DOTA、NHS‑NOTA；本发明的放射性核素标记肿瘤显像剂，能够特异性的在对68Ga‑PSMA或18F‑PSMA PET/CT不敏感的神经内分泌前列腺癌肿瘤区域自聚集，异性诊断早期前列腺癌和疗效预测。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地说，涉及一种放射性核素标记肿瘤显像剂及其制备方法与应用。
背景技术
前列腺癌(Prostate cancer，PCa)源自前列腺上皮细胞，是男性常见的恶性肿瘤之一。在西方国家，其死亡率居各种癌症的第二位，近年来在亚洲地区的发病率亦呈上升趋势。大多数前列腺癌属于生长缓慢、侵袭力差的惰性肿瘤，如果能早期明确诊断，患者可以获得非常好的治疗效果和足够长的生存期。因此，对前列腺癌进行早期精准诊断，并在治疗过程中及时评估和预测其生物学行为的转化，对前列腺癌患者个性化治疗方案的制定以及提高患者的生存期至关重要。
近年来，针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)的显像技术得到了快速的发展。PSMA是一种跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞表面过度表达，且在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中的表达进一步增加，因此可以设计多种能和PSMA受体高度结合的放射性药物，即PSMA配体，对前列腺癌进行特异性显像，目前应用最多的是PSMA PET/CT受体显像(PSMA显像)。PSMA PET/CT对前列腺癌原发及转移灶检测灵敏度高，其中靶向PSMA的PET/CT成像特异性强、诊断效能好，尤其对于隐匿性淋巴结和骨转移检测，较常规影像学方法更准确、更全面。但部分前列腺癌并不表达PSMA，或所表达的PSMA具有异质性，如神经内分泌前列腺癌(Neuroendocrine prostate cancer，NEPC)，导致PSMA PET/CT的结果呈阴性。另外，由于先期去势治疗或部分晚期患者肿瘤分化等原因，PSMA的表达量降低，也会影响68Ga-PSMA PET/CT对病灶的检出。
因此，有必要寻找针对前列腺癌新靶标的放射性核素检查方法，为这类患者的诊断和随访提供新手段。已有研究证明，约90％的转移性去势抵抗性前列腺癌患者携带基因组突变，其中最常见的就是参与DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)的修复基因，约10％的原发性和25％的转移性前列腺癌患者至少有一个参与DDR的基因发生突变。其中，同源重组修复的缺陷使细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(Poly ADP-ribose polymerase，PARP)的抑制高度敏感。PARP抑制剂(PARPi)通过捕获DNA断裂上的PARP1和PARP2来阻止PARP1和PARP2修复DNA单链断裂，造成DNA损伤，细胞周期阻滞和细胞死亡。维利帕尼(Veliparib)是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物，在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种放射性核素标记肿瘤显像剂，以维利帕尼(Veliparib)药物为基础，结合放射性核素，为对68Ga-PSMA PET/CT不敏感的前列腺癌患者提供一种新的具有较高准确性、敏感性和特异性的前列腺癌早期预测的肿瘤显像剂68Ga-Veliparib。
本发明的第二个目的是提供一种所述放射性核素标记肿瘤显像剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种所述放射性核素标记肿瘤显像剂在制备前列腺癌早期预测的肿瘤显像剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面，提供了一种放射性核素标记肿瘤显像剂，是由诊断药物前体与放射性核素制备获得；所述放射性核素选自镓-68(68Ga)、铜-64、锆-89；所述诊断药物前体是由维利帕尼和大环配体螯合剂制备获得；所述大环配体螯合剂选自NHS-DOTA、NHS-NOTA；
所述放射性核素标记肿瘤显像剂的结构选自以下结构的一种：
所述肿瘤选自前列腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤、脑肿瘤。
本发明的第二方面，提供了一种所述放射性核素标记肿瘤显像剂的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将维利帕尼溶解于DSMO中，加入HEPES溶液，制备成含有DSMO和Veliparib的混合溶液，搅拌充分分散，加入大环配体螯合剂混合；维利帕尼与大环配体螯合剂的摩尔比为0.33～5.3:1(优选为1.37:1、1.1:1)；
将上述溶液于3～5℃(优选为4℃)下反应1～12小时(优选为4小时)，将PD-10脱盐柱使用PBS充分预平衡，反应结束后使用PD-10脱盐柱纯化，冻干，获得诊断药物前体；
第二步，将第一步获得的诊断药物前体溶解于纯水中使其浓度为0.5～1.5μg/μl(优选为1μg/μl)，用0.1M HCl溶液淋洗68Ge/68Ga发生器，向50～150μl(优选为100μl)上述溶液中加入放射性剂量为26～37MBq的镓-68(68Ga)淋洗液进行标记，使用乙酸钠调节最终反应体系的pH＝4～4.5(优选为4.5)，于50～70℃(优选为60℃)下反应20～40分钟(优选为30分钟)，使用PD-10脱盐柱纯化产物，获得所述放射性核素标记肿瘤显像剂。
所述HEPES溶液的pH值为8～9(优选为8.4)。
本发明的第三方面，提供了一种所述放射性核素标记肿瘤显像剂在制备前列腺癌早期预测的肿瘤显像剂中的应用。
本发明的第四方面，提供了一种所述放射性核素标记肿瘤显像剂在制备PET/CT显像产品、PET/MRI显像产品、疾病诊断产品、疾病预后评估产品、疾病治疗产品、疾病治疗增强产品中的应用。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的放射性核素标记肿瘤显像剂，能够特异性的在对68Ga-PSMA或18F-PSMAPET/CT不敏感的神经内分泌前列腺癌肿瘤区域自聚集，异性的前列腺癌早期诊断和疗效预测。
本发明首次发现PARP抑制剂维利帕尼可以用于前列腺癌的诊断，本发明在前列腺癌小鼠模型中的肿瘤敏感性强，特异性高，对前列腺癌组织的诊断效率优于常用的影像学检测方法，且安全性好。本发明为诊断和治疗前列腺癌及去势抵抗前列腺癌提供了新思路、新靶点。
通过体外细胞增殖实验证实，68Ga-Veliparib的浓度达到75μg/mL及以上时即可显著抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖活性，表明本发明的放射性核素标记肿瘤显像剂具有显著抑制具有神经内分泌特征的前列腺癌细胞PARP活性的作用。68Ga-Veliparib的核素标记率检测结果发现，新鲜制备的68Ga-Veliparib在三个时间点(10min，30min，60min)均显示单峰，且在生理盐水、小鼠和人体血浆等三种溶剂中的核素标记率均在95％左右，表明通过放射性核素标记维利帕尼的肿瘤显像剂稳定性高。前列腺癌细胞PC-3皮下荷瘤小鼠在应用68Ga-Veliparib显像后的PET-CT结果显示，小鼠的皮下荷瘤SUV值在10min时达到最高，显著高于消化道、肺脏、肝脏、脾脏、心脏、骨骼、大脑等重要脏器，肿瘤组织与非肿瘤组织的比值在30min时最大，可见68Ga-Veliparib对神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤标记率优，安全性好。
附图说明
图1是Veliparib-DOTA的核磁共振氢谱结果示意图。
图2是68Ga-Veliparib-1的核素标记率检测结果示意图。
图3是细胞增殖曲线实验结果示意图。
图4是前列腺癌细胞PC-3皮下荷瘤小鼠用药后的PET-CT显像结果示意图。
图5是小鼠用药后前列腺癌皮下荷瘤及各器官的放射性核素摄取比较结果示意图。
图6是小鼠用药后各器官HE染色结果示意图。
图7是小鼠前列腺癌皮下荷瘤的PARP1免疫组化染色结果示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
一种放射性核素标记肿瘤显像剂的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将维利帕尼(Veliparib)(10mg，0.041mmol)溶解于10μL DSMO中，加入0.95mLpH＝8.4的HEPES溶液，制备成含有10μL DSMO和10mg Veliparib的混合溶液(最终浓度为10mg/mL，总体积1mL)，搅拌2h充分分散，加入大环配体螯合剂NHS-DOTA(15mg，0.03mmol)混合，Veliparib最终浓度约为10mg/mL，NHS-DOTA最终浓度为15mg/mL，DSMO最终浓度约为1％的混合溶液。
将上述溶液于4℃下反应4小时后，将PD-10脱盐柱使用PBS充分预平衡，反应结束后使用PD-10脱盐柱纯化，冻干，并于-20℃冰箱保存，获得21.3mg诊断药物前体Veliparib-DOTA；图1是Veliparib-DOTA的核磁共振氢谱示意图。
第二步，将第一步获得的诊断药物前体Veliparib-DOTA(100μg)溶解于100μL纯水中，用5mL 0.1M HCl溶液淋洗68Ge/68Ga发生器，向上述溶液中加入中段体积为1mL、放射性剂量为37MBq的镓-68(68Ga)淋洗液进行标记，使用乙酸钠(1M，200μL)调节最终反应体系的pH＝4.5为止，上述混合物中含诊断药物前体Veliparib-DOTA浓度为76.9μg/mL，总反应体积为1.3mL。于60℃下反应30分钟，使用生理盐水作为展开剂通过PD-10脱盐柱纯化产物，获得所述放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1。
制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1的稳定性及放射性核素标记率检测：
在生理盐水(Saline)、小鼠血浆(Mouse plasma)、人体血浆(Human plasma)三种溶剂中进行体外实验(0.5mL，1:1混匀，取20uL)，柠檬酸钠作为展开剂，使用即时薄层色谱分析仪(iTLC)于1、2h分别测定核素标记率。
结果如图2所示，图2是68Ga-Veliparib-1的核素标记率检测结果示意图。三个时间点在三种溶剂中核素标记率均在95％左右(图2左上)，新鲜制备的68Ga-Veliparib-1以及在三个时间点(10min，30min，60min)均显示单峰(图2左下，图2右)，未出现游离的68Ga峰，证明放射性药物在生理条件下稳定性较好。
细胞增殖曲线(CCK-8)实验：
1)配置药物，将68Ga-Veliparib-1按照10mM浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中。
2)处理细胞，将前列腺癌PC-3细胞接种在96孔板中(3个复孔)，接种细胞数量适宜，设置4组：对照组(使用等量的培养基)、实验组(加入Veliparib 50g/mL，75g/mL，100g/mL)。根据实验设计对细胞进行因素处理。
3)在细胞培养箱中孵育0、1、2、3、4天，根据时间梯度，每孔加入CCK-8工作液，每孔20μl，细胞培养箱39℃孵育2h。
4)取出96孔板，利用酶标仪检测吸光度(波长426mm)，记录实验数据。
5)汇总分析实验数据，绘制细胞生长曲线图，统计分析。
结果如图3所示，图3是细胞增殖曲线实验结果示意图。从图中可以看出，不同浓度药物实验组的肿瘤细胞生长曲线均低于对照组，可见Veliparib对肿瘤细胞的生长有显著的抑制作用。本发明较现有技术，不仅可以实现对前列腺癌诊断的目的，而且有治疗的效果。
实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1的荷瘤小鼠实验：
实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1直接通过尾静脉注射给药，以20g动物体重为计，给药剂量为每只10-20μg，给药体积为100-200μL；实验动物为PC-3肿瘤细胞构建的荷瘤裸鼠，进行PET/CT成像。具体方法步骤如下：
1)购买4-5周龄的雄性Balb/c小鼠，将PC-3细胞注射到正常的Balb/c小鼠皮下。每隔3-4天对小鼠身上所承载的肿瘤的长径(L)和短径(W)进行测量，并以公式V＝3πLW2/4计算肿瘤体积，观察周期约四周。
2)待小鼠肿瘤体积达到0.5mm3后，进行影像学检查，小鼠注射实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1后10、30、60min时分别进行PET-CT显像，检测68Ga-Veliparib-1在小鼠体内的分布情况。
结果如图4所示，图4是前列腺癌细胞PC-3皮下荷瘤小鼠用药后的PET-CT显像结果示意图。从图中可以看出，小鼠体内除尿路排泄系统(双肾及膀胱)高代谢部位外，在皮下荷瘤处有明显肿瘤显像剂摄取，且明显高于肌肉本底(图4上)，可见本发明有良好的检查效果。另外，肿瘤组织和肌肉组织的摄取情况有显著统计学差异(图4左下)，摄入实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂后小鼠的皮下荷瘤SUV值在10min时达到最高，且肿瘤组织与非肿瘤组织的比值在30min时最大(图4右下)。
结果如图5所示，图5是小鼠用药后前列腺癌皮下荷瘤及各器官的放射性核素摄取比较结果示意图。小鼠用药后，由于实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1通过尿路系统排泄，因此肾脏及膀胱摄取量最高。除此之外，实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1在前列腺皮下荷瘤中的摄取量显著高于消化道、肺脏、肝脏、脾脏、心脏、骨骼、大脑等重要脏器，可见实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1具有较高的特异性。
实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1HE染色：
对前列腺癌小鼠进行麻醉，并经心灌注4％PFA-PBS。解剖小鼠并用FEA溶液(70％乙醇，5％福尔马林，5％乙酸)固定。用乙醇脱水后，将肾脏、肺脏、肝脏、心脏、大脑等组织包埋在石蜡中并以7μm的厚度连续切片。将切片放于二甲苯中，充分浸泡10min。更换二甲苯继续浸泡10min。将浸泡过二甲苯的切片先放入无水乙醇中浸泡5min，再依次置于95％、85％、70％乙醇中各浸泡5min以充分水化。将水化后的切片使用PBS溶液浸泡清洗，每次浸泡5min，总共清洗3次。吸取苏木素染色液，每个组织切片滴加100μl，充分染色10min。使用蒸馏水洗去多余的苏木素染色液，用双蒸水将组织切片洗净。使用弱碱性的促蓝液加入组织切片中，让细胞核染蓝色。反蓝结束后用清水清洗切片，再用双蒸水将组织切片冲洗干净。向切片中加入伊红染液，充分染色3min。染色完毕后，再将组织切片进行梯度脱水，分别使用浓度为80％、95％以及无水乙醇进行操作。80％的乙醇脱水5s，95％乙醇脱水2min，无水乙醇脱水2min。将脱水后的组织样本切片使用二甲苯浸泡2次，每次持续4min。将切片烘干，并使用中性树胶封片。在显微镜下观察并拍照。
结果如图6所示，图6是小鼠用药后各器官HE染色结果示意图。从图中可以看出，将摄入实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1后的小鼠进行解剖，并对肠道、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、心脏等重要器官取病理切片进行HE染色，结果为上述重要器官的结构均正常，表明本发明安全性较好。
图7是小鼠前列腺癌皮下荷瘤的PARP1免疫组化染色结果示意图。从图中可以看出，免疫组织化学染色显示小鼠前列腺癌组织显著高表达PARP1，表明实施例1制备的放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-1对该类型的前列腺癌的PET-CT显像具有良好的适用性。
实施例2
一种放射性核素标记肿瘤显像剂的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将维利帕尼(Veliparib)(10mg，0.041mmol)溶解于10μL DSMO中，加入0.95mLpH＝8.4的HEPES溶液，制备成含有10μL DSMO和10mg Veliparib的混合溶液(最终浓度为10mg/mL，总体积1mL)，搅拌2h充分分散，加入大环配体螯合剂NHS-NOTA(15mg，0.038mmol)混合，Veliparib最终浓度约为10mg/mL，NHS-NOTA最终浓度为15mg/mL，DSMO最终浓度约为1％的混合溶液。
将上述溶液于4℃下反应4小时后，将PD-10脱盐柱使用PBS充分预平衡，反应结束后使用PD-10脱盐柱纯化，冻干，并于-20℃冰箱保存，获得诊断药物前体Veliparib-NOTA；
第二步，将第一步获得的诊断药物前体Veliparib-NOTA(100μg)溶解于100μL纯水中，用5mL 0.1M HCl溶液淋洗68Ge/68Ga发生器，向上述溶液中加入中段体积为1mL、放射性剂量为37MBq的镓-68(68Ga)淋洗液进行标记，使用乙酸钠(1M，200μL)调节最终反应体系的pH＝4.5为止，上述混合物中含诊断药物前体Veliparib-NOTA浓度为76.9μg/mL，总反应体积为1.3mL。于60℃下反应30分钟，使用生理盐水作为展开剂通过PD-10脱盐柱纯化产物，获得所述放射性核素标记肿瘤显像剂68Ga-Veliparib-2。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (7)
1.一种放射性核素标记肿瘤显像剂，其特征在于，是由诊断药物前体与放射性核素制备获得；所述放射性核素选自镓-68、铜-64、锆-89；所述诊断药物前体是由维利帕尼和大环配体螯合剂制备获得；所述大环配体螯合剂选自NHS-DOTA、NHS-NOTA；
2.根据权利要求1所述的放射性核素标记肿瘤显像剂，其特征在于，所述放射性核素标记肿瘤显像剂的结构选自以下结构的一种：
3.根据权利要求1所述的放射性核素标记肿瘤显像剂，其特征在于，所述肿瘤选自前列腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤、脑肿瘤。
4.一种权利要求1至3任一项所述的放射性核素标记肿瘤显像剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，将维利帕尼溶解于DSMO中，加入HEPES溶液，制备成含有DSMO和Veliparib的混合溶液，搅拌充分分散，加入大环配体螯合剂混合；维利帕尼与大环配体螯合剂的摩尔比为0.33～5.3:1；
将上述溶液于3～5℃下反应1～12小时，将PD-10脱盐柱使用PBS充分预平衡，反应结束后使用PD-10脱盐柱纯化，冻干，获得诊断药物前体；
第二步，将第一步获得的诊断药物前体溶解于纯水中使其浓度为0.5～1.5μg/μl，用0.1M HCl溶液淋洗68Ge/68Ga发生器，向50～150μl上述溶液中加入放射性剂量为26～37MBq的镓-68淋洗液进行标记，使用乙酸钠调节最终反应体系的pH＝4～4.5，于50～70℃下反应20～40分钟，使用PD-10脱盐柱纯化产物，获得所述放射性核素标记肿瘤显像剂。
5.根据权利要求4所述的放射性核素标记肿瘤显像剂的制备方法，其特征在于，所述HEPES溶液的pH值为8～9。
6.一种权利要求1至3任一项所述的放射性核素标记肿瘤显像剂在制备前列腺癌早期预测的肿瘤显像剂中的应用。
7.一种权利要求1至3任一项所述的放射性核素标记肿瘤显像剂在制备PET/CT显像产品、PET/MRI显像产品、疾病诊断产品、疾病预后评估产品、疾病治疗产品、疾病治疗增强产品中的应用。
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