CN117327262A - 一种响应性纳米药物载体及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种响应性纳米药物载体及其制备和应用。该由可降解两亲性嵌段聚合物自组装得到的响应性纳米药物载体具有淋巴结及肿瘤微环境双重响应性，可通过响应性顺序释药依次实现树突状细胞活化与淋巴细胞激活、淋巴细胞携药转运及肿瘤细胞杀伤，程序性激活一系列抗肿瘤免疫反应，实现完整的免疫循环从而提高肿瘤免疫响应性，进而实现对肿瘤的高效治疗，尤其是对低免疫原性肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域。更具体地，涉及一种响应性纳米药物载体及其制备和应用。
背景技术
免疫治疗作为新兴的癌症治疗手段，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤上取得了理想的治疗效果，但大多数实体瘤的免疫治疗仍面临着低免疫响应率等挑战。因此，如何最大限度地激活机体的抗肿瘤免疫反应成为实现癌症高效免疫治疗的关键难题。
有效的癌症免疫治疗需要机体启动一系列级联免疫循环通路，包括肿瘤抗原的释放与呈递、T细胞的启动与激活、T细胞的转运与浸润、T细胞对肿瘤细胞的识别以及杀伤等程序。虽然免疫细胞在体内的分布并不均一，但淋巴结作为免疫系统的必要组织，齐集了很大部分的免疫细胞，如抗原的呈递以及T细胞的激活等关键步骤都发生在淋巴结组织中，因此，免疫药物经由淋巴系统给药是相对更加高效且直接的免疫激活途径之一。
然而，淋巴结内免疫的激活还不足以对实体瘤产生足够的杀伤作用，因为肿瘤发展出了多种免疫逃逸机制。例如，肿瘤细胞通过下调特异性抗原或相关抗原的表达，逃避T细胞的特异性免疫识别；肿瘤细胞通过高表达PD-L1受体，抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的免疫效应；肿瘤组织中存在大量的免疫抑制性细胞和免疫抑制因子，从而形成免疫抑制微环境。相应地，目前克服免疫逃逸并增强肿瘤免疫响应性的途径通常为诱导肿瘤免疫原性细胞死亡以增加肿瘤抗原的暴露、阻断免疫检查点以激活CTLs的抗肿瘤免疫效应等。
因此，从原理上分析，经淋巴系统的给药方式联合有效的免疫逃逸克服手段，可同时促进DCs的活化、T细胞的激活与转运、T细胞的浸润和对肿瘤细胞的识别与杀伤，进而充分实现抗肿瘤级联免疫循环各个环节的响应，形成高效的肿瘤免疫治疗，但在实际临床上，如何同时靶向不同的免疫细胞以聚焦抗肿瘤级联免疫循环各个环节，却成为抗肿瘤免疫程序性激活的难题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，旨在提供一种响应性纳米药物载体，该由可降解两亲性嵌段聚合物自组装得到的响应性纳米药物载体能靶向不同的免疫细胞，以聚焦抗肿瘤级联免疫循环各个环节，实现抗肿瘤免疫程序性激活，响应淋巴结及肿瘤的特殊微环境顺序释放药物，实现完整的免疫循环从而提高肿瘤免疫响应性，进而实现对肿瘤的高效治疗。
本发明的第一目的是提供一种可降解两亲性嵌段聚合物。
本发明的第二目的是提供上述可降解两亲性嵌段聚合物在制备响应性纳米药物载体中的应用。
本发明的第三目的是提供一种响应性纳米药物载体。
本发明的第四目的是提供上述响应性纳米药物载体在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的第五目的是提供上述响应性纳米药物载体的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种可降解两亲性嵌段聚合物，具有如下式所示的化学结构：
其中，m为20～100，n为40～120。
本发明的可降解两亲性嵌段聚合物以FDA批准的聚乙二醇和可生物降解的聚己内酯材料为主链，具有良好的生物相容性，可在临床上安全使用，有利于实现临床转化。
优选地，所述式(A1)化合物(2-丙酸酯-3-甲基马来酸酐-聚乙二醇-聚已内酯，CDM-PEG-PCL)由羟基-聚乙二醇-聚己内酯(HO-PEG-PCL)与2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酰氯反应得到。
进一步优选地，所述羟基-聚乙二醇-聚己内酯由烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯(APEG-PCL)与巯基乙醇反应得到。
进一步优选地，所述烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯通过利用烯丙基-聚乙二醇-羟基(Allyl-PEG-OH)引发ε-己内酯(ε-Caprolactone)发生开环聚合反应后，用乙酰氯封端终止聚合反应得到。
进一步优选地，所述2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酰氯由草酰氯与2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸反应得到。
优选地，所述式(A2)化合物(二苯并环辛炔-聚乙二醇-聚已内酯，DBCO-PEG-PCL)由氨基-聚乙二醇-聚已内酯(H2N-PEG-PCL)与二苯并环辛炔-羧酸(DBCO-COOH)反应得到。
进一步优选地，所述氨基-聚乙二醇-聚已内酯由烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯与巯基乙胺反应得到。
进一步优选地，所述烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯通过利用烯丙基-聚乙二醇-羟基引发ε-己内酯发生开环聚合反应后，用乙酰氯封端终止聚合反应得到。
上述聚合物自组装得到的响应性纳米药物载体可同时负载多种药物，且能响应淋巴结及肿瘤的特殊微环境顺序释放药物以实现抗肿瘤免疫的程序性激活，从而提高肿瘤免疫响应性，发挥高效抗肿瘤的作用。因此，上述聚合物在制备响应性纳米药物载体中的应用，由上述聚合物自组装得到的一种响应性纳米药物载体，以及上述响应性纳米药物载体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用均应在本发明的保护范围之内。
优选地，所述肿瘤为低免疫原性的肿瘤，如三阴乳腺癌、胰腺癌等肿瘤。
优选地，还负载有抗肿瘤药物，如疏水性的抗肿瘤药物，被响应性纳米药物载体负载于内核。
优选地，还负载有STING激动剂，如diABZI-C2-NH2等，被响应性纳米药物载体负载于中间层，通过酸敏键CDM连接。所述响应性纳米药物载体在淋巴结的酸性环境(pH 6.3～6.7)下，酸敏键CDM可断裂，在淋巴结内响应性释放出STING激动剂，激活DCs与T细胞。
优选地，还负载有抗体药物，如aPD-1抗体等，被响应性纳米药物载体负载于表层。
进一步优选地，所述aPD-1抗体为与功能化的敏感肽Mal-pep-N3反应后得到叠氮基标记的aPD-1抗体(aPD-1-pep-N3)，且通过与响应性纳米药物载体表面的DBCO基团发生点击反应，实现与响应性纳米药物载体的连接。所述响应性纳米药物载体在肿瘤组织的MMP-2酶环境下，单克隆抗体aPD-1会从纳米药物连接的敏感肽(pep)处断裂后释放。
本发明还提供了上述响应性纳米药物载体的制备方法，将上述可降解两亲性嵌段聚合物、任选的抗肿瘤药物、任选的STING激动剂、任选的抗体药物在缓冲液中进行超声、超滤，即得到所述响应性纳米药物载体。
本发明由CDM-PEG-PCL与DBCO-PEG-PCL共组装得到的响应性纳米药物载体中，酸敏聚合物CDM-PEG-PCL片段可有效负载STING激动剂，而聚合物DBCO-PEG-PCL片段可通过DBCO和叠氮基(N3)之间温和高效的点击反应将抗体药物通过MMP-2敏感肽(pep)连接到响应性纳米药物载体的表面。所述响应性纳米药物载体在淋巴结的酸性环境(pH 6.3～6.7)下，酸敏键CDM可断裂，在淋巴结内响应性释放出STING激动剂，激活DCs与T细胞。同时，活化的T细胞与抗体药物结合后，T细胞可以携带所述响应性纳米药物载体归巢肿瘤组织，在肿瘤基质响应MMP-2酶环境，释放出负载抗肿瘤药物的响应性纳米药物载体及响应性纳米药物载体表面未与T细胞结合的剩余抗体药物，抗体药物进而阻断肿瘤浸润性及趋化而来的T细胞的免疫检查点通路，实现T细胞的高效抗肿瘤免疫激活。因此，该响应性纳米药物载体不仅可有效负载多种药物，还可通过响应性顺序释药，程序性激活一系列抗肿瘤免疫反应，实现完整的免疫循环从而提高肿瘤免疫响应性，进而实现对肿瘤的高效治疗。
优选地，所述响应性纳米药物载体的水合粒径为50～100nm。
优选地，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
优选地，所述超声为在冰浴中超声。
优选地，所述透析为在25～38℃下进行透析，如在37℃下通过截留分子量(MWCO)为500kDa的透析袋进行透析，以除去游离的抗体药物。
本发明具有以下有益效果：
本发明由可降解两亲性嵌段聚合物自组装得到的响应性纳米药物载体具有淋巴结及肿瘤微环境双重响应性，通过响应性顺序释药，依次实现树突状细胞活化与淋巴细胞激活、淋巴细胞携药转运及肿瘤细胞杀伤等，程序性激活一系列抗肿瘤免疫反应，实现完整的免疫循环从而提高肿瘤免疫响应性，进而实现对肿瘤的高效治疗，尤其是对低免疫原性肿瘤的治疗。
附图说明
图1A为APEG-PCL的核磁图谱，图1B为CDM-PEG-PCL的核磁图谱，图1C为DBCO-PEG-PCL的核磁图谱。
图2A为响应性纳米药物载体的粒径分布结果，图2B为响应性纳米药物载体的电镜图。
图3A为响应性纳米药物载体的肿瘤聚集效应及分布情况，图3B为响应性纳米药物载体注射48小时后小鼠离体组织脏器及淋巴结的荧光成像图，图3C为肿瘤组织中荧光强度的变化情况，图3D为响应性纳米药物载体注射48小时后小鼠离体组织脏器及淋巴结的荧光强度统计情况。
图4A为响应性纳米药物载体在淋巴结内的释放情况，图4B为响应性纳米药物载体在肿瘤组织内的释放情况。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1可降解两亲性嵌段聚合物CDM-PEG-PCL的制备
S1.烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯(APEG-PCL)的合成，反应机理及过程如下：
首先，将2.0g Allyl-PEG-OH(2.0kDa)和0.1g辛酸亚锡置于100mL反应瓶中，70℃真空干燥2小时，再在氩气环境下，加入6.5gε-己内酯(ε-Caprolactone)和15mL无水甲苯，在105℃条件下反应18小时后，将溶液沉淀到300mL冷乙醚中，过滤，真空干燥得到烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯-羟基(APEG-PCL-OH)。然后，在氮气环境下，将4.0g APEG-PCL-OH溶于15mL无水二氯甲烷加入到100mL反应瓶中，在冰浴条件下，加入0.36mL乙酰氯(Ac-Cl)和0.34mL三乙胺(TEA)后，在25℃下搅拌12小时，用甲醇透析(透析袋截留分子量MWCO：3.5kDa)2天，过滤后真空干燥，得到乙酰基封端的APEG-PCL白色粉末。
S2.羟基-聚乙二醇-聚己内酯(HO-PEG-PCL)的合成，反应机理及过程如下：
将0.8g烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯(APEG-PCL)、140μL巯基乙醇和82mg 2,2-偶氮二异丁腈(AIBN)溶于10mL DMF中，加入到50mL反应瓶中。用N2鼓泡脱氧30分钟后，将反应混合物在N2环境下65℃反应24小时，用甲醇透析(MWCO：3.5kDa)2天，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得到羟基-聚乙二醇-聚己内酯(HO-PEG-PCL)白色粉末。
S3.2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酰氯的合成，反应机理及过程如下：
将6.9mg 2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸、10mL无水二氯甲烷和40μL DMF加入到25mL反应瓶中，N2环境和冰浴情况下，使用滴液漏斗滴加0.378g草酰氯，滴加完成后继续冰浴30分钟，25℃反应3小时，然后旋蒸除去二氯甲烷和过量的草酰氯，得到2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酰氯。
S4.2-丙酸酯-3-甲基马来酸酐-聚乙二醇-聚已内酯(CDM-PEG-PCL)的合成，反应机理及过程如下：
将0.2g羟基-聚乙二醇-聚己内酯(HO-PEG-PCL)溶解于10mL无水二氯甲烷中，加入到S3所得含有2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酰氯的反应瓶中，25℃反应3小时。将溶液沉淀到预冷的100mL无水乙醚两次，将固体过滤后真空干燥得到2-丙酸酯-3-甲基马来酸酐-聚乙二醇-聚已内酯(CDM-PEG-PCL)。
实施例2可降解两亲性嵌段聚合物DBCO-PEG-PCL的制备
S1.烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯(APEG-PCL)的合成，反应机理及过程如下：
首先，将2.0g Allyl-PEG-OH(2.0kDa)和0.1g辛酸亚锡置于100mL反应瓶中，70℃真空干燥2小时，再在氩气环境下，加入6.5gε-己内酯(ε-Caprolactone)和15mL无水甲苯，在105℃条件下反应18小时后，将溶液沉淀到300mL冷乙醚中，过滤，真空干燥得到烯丙基-聚乙二醇-聚己内酯-羟基(APEG-PCL-OH)。然后，在氮气环境下，将4.0g APEG-PCL-OH溶于15mL无水二氯甲烷加入到100mL反应瓶中，在冰浴条件下，加入0.36mL乙酰氯(Ac-Cl)和0.34mL三乙胺(TEA)后，在25℃下搅拌12小时，用甲醇透析(透析袋截留分子量MWCO：3.5kDa)2天，过滤后真空干燥，得到乙酰基封端的APEG-PCL白色粉末。
S2.氨基-聚乙二醇-聚己内酯(H2N-PEG-PCL)的合成，反应机理及过程如下：
将0.80g APEG-PCL、227mg半胱胺盐酸盐和82mg AIBN溶于10mL DMF中，加入到50mL反应瓶中。用N2鼓泡脱氧30分钟后，将反应混合物在N2环境下65℃反应24小时，用甲醇透析(MWCO：3.5kDa)2天，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得到氨基-聚乙二醇-聚己内酯(H2N-PEG-PCL)白色粉末。
S3.二苯并环辛炔-聚乙二醇-聚已内酯(DBCO-PEG-PCL)的合成，反应机理及过程如下：
将11mg DBCO-COOH、17mg二环己基碳二亚胺(DCC)和9.6mg马来酰亚胺(NHS)溶于10mL无水三氯甲烷中，在25℃下反应1小时，再加入0.20g H2N-PEG-PCL继续反应48小时，将溶液沉淀到预冷的100mL无水乙醚两次，将固体过滤后真空干燥得到二苯并环辛炔-聚乙二醇-聚已内酯(DBCO-PEG-PCL)。
实施例3响应性纳米药物载体的制备
S1.将10mg实施例1所得CDM-PEG-PCL、10mg实施例2所得DBCO-PEG-PCL和0.5mg荧光染料DiR(作为抗肿瘤药物的替代荧光指示剂)溶解在四氢呋喃(THF)中，冰浴中超声处理10分钟后，使用超滤管(MWCO：100kDa)除去THF并浓缩溶液，然后用0.22μm滤头过滤，获得包载了DiR的响应性纳米药物载体(PCL@DiR)；
S2.将STING激动剂diABZI-C2-NH2加入pH 8.0的PCL@DiR溶液中，25℃下搅拌4小时，获得同时负载STING激动剂和DiR的响应性纳米药物载体(PCL@DiR-diABZI)；
S3.将15μg三(2-羧乙基)磷酸盐(TCEP·HCl)加入到25μL pH 8.0EDTA缓冲液(20mM PBS，30mM EDTA)中，将1mg的单克隆抗体(aPD-1)加入到上述反应液中4℃搅拌反应1小时，然后加入30μg马来酰亚胺基团(Mal)和叠氮基团(N3)双官能团修饰的MMP-2敏感肽(Mal-pep-N3)，在4℃下反应12小时，获得叠氮标记的aPD-1(aPD-1-pep-N3)；
S4.将aPD-1-pep-N3加入PCL@DiR-diABZI溶液中，25℃搅拌8小时，得到表面接有抗体和STING激动剂、内层包载有荧光指示剂的响应性纳米药物载体(PCL@DiR-diABZI/aPD-1)。
实施例4响应性纳米药物载体的制备
同实施例3，区别在于，未添加aPD-1，得到PCL@DiR-diABZI。
实施例5响应性纳米药物载体的制备
同实施例3，区别在于，未添加diABZI，得到PCL@DiR/aPD-1。
实施例6响应性纳米药物载体的制备
同实施例3，区别在于，未添加DiR，且将diABZI-C2-NH2替换为Cy3-NH2，得到PCL-Cy3/aPD-1。
实施例7响应性纳米药物载体的制备
同实施例3，区别在于，未添加diABZI-C2-NH2，且将DiR替换为尼罗红(NR)，得到PCL@NR/aPD-1。
测试例1
使用1H NMR对实施例1所得APEG-PCL、CDM-PEG-PCL与实施例2所得DBCO-PEG-PCL进行表征，1H NMR谱如图1所示，其中，图1A为APEG-PCL的核磁图谱，图1B为CDM-PEG-PCL的核磁图谱，图1C为DBCO-PEG-PCL的核磁图谱。
根据图1A中PEG在3.56ppm(-CH2CH2-)和PCL在2.31ppm(-COCH2CH2CH2CH2CH2O-)的峰积分比，可计算出APEG-PCL的分子量为6kDa。
根据图1B中CDM在2.15ppm(-C(CO)＝CCH3处的特征峰，表明CDM-PEG-PCL成功合成。
根据图1C中出现的7.82ppm的DBCO苯环基团特征峰，表明DBCO-PEG-PCL的成功合成。
测试例2
用动态光散射法测定实施例6所得响应性纳米药物载体的水合粒径，并用透射电镜观测其形貌结构，结果如图2所示，其中，图2A为通过动态光散射法测定的响应性纳米药物载体的粒径分布结果，图2B为响应性纳米药物载体的电镜图。
可见，实施例6所得响应性纳米药物载体的水合粒径为90.8±4.3nm，电镜图显示其结构为规则球形粒子，具有大约10nm厚度的抗体蛋白壳层。
测试例3
将1×106的小鼠乳腺癌细胞4T1(购自中国科学院细胞库)植入6～8周的雌性BALB/c小鼠右腋下第一对乳房垫，构建乳腺癌肿瘤模型。分别将实施例3所得PCL@DiR-diABZI/aPD-1、实施例4所得PCL@DiR-diABZI、实施例5所得PCL@DiR/aPD-1经右后脚掌垫注射100微升，并分别于注射0、2、4、8、12、24、48小时后通过小动物活体成像仪观察响应性纳米药物载体在近端(ILN)和远端淋巴结(ALN)以及肿瘤部的荧光分布及其离体荧光强度，研究T细胞携药归巢肿瘤组织的能力。
结果如图3所示。其中，图3A为响应性纳米药物载体的肿瘤聚集效应及分布情况，可以看到三组响应性纳米药物载体均可通过淋巴系统递送至肿瘤组织，且PCL@DiR-diABZI/aPD-1能更好地聚集到肿瘤组织，因为其在经过淋巴结内响应性释放STING激动剂活化DCs并激活T细胞后，还可再利用激活的T细胞携带响应性纳米药物载体归巢肿瘤组织，在肿瘤基质响应MMP-2酶环境中的单克隆抗体aPD-1会从纳米药物连接的敏感肽(pep)处断裂后释放。
图3B为响应性纳米药物载体注射48小时后小鼠离体组织脏器及淋巴结的荧光成像图，可以看到三组响应性纳米药物载体均具有较佳的远端淋巴结(ALN)和肿瘤聚集效果，且PCL@DiR-diABZI/aPD-1效果最佳。
图3C为肿瘤组织中荧光强度的变化情况，可以看到随着时间的延长，肿瘤组织荧光在纳米药物注射后24小时左右达到最强。
图3D为响应性纳米药物载体注射48小时后小鼠离体组织脏器及淋巴结的荧光强度统计情况，可以看到PCL@DiR-diABZI/aPD-1在远端淋巴结(ALN)和肿瘤组织具有更好的聚集效果。
测试例4
将1×106的小鼠乳腺癌细胞4T1(购自中国科学院细胞库)植入6～8周的雌性BALB/c小鼠右腋下第一对乳房垫，构建乳腺癌肿瘤模型。分别将实施例6所得PCL-Cy3/aPD-1和实施例7所得PCL@NR/aPD-1经右后脚掌垫注射100微升，并分别于注射48小时后取出小鼠的近端淋巴结(ILN)和肿瘤组织，制成冰冻切片，通过抗体标记T细胞和响应性纳米药物载体，观察药物在淋巴结和肿瘤组织内的响应性释放情况。
结果如图4所示。其中，图4A为响应性纳米药物载体在淋巴结内的释放情况，可以看到在淋巴结酸性环境内，Cy3在淋巴结内均匀扩散，表明STING激动剂可有效释放，而aPD-1与CD8+T细胞高度重叠，说明响应性纳米药物载体在淋巴结内与T细胞结合紧密。
图4B为响应性纳米药物载体在肿瘤组织内的释放情况，可以看到在肿瘤组织中，尼罗红(NR)的红色荧光与aPD-1及CD8+T的荧光分布不一致，说明在肿瘤组织的酶环境下，未与T细胞结合的剩余aPD-1可与响应性纳米药物载体有效分离，进而可阻断肿瘤浸润性及趋化而来的T细胞的免疫检查点通路，实现T细胞的高效抗肿瘤免疫激活。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可降解两亲性嵌段聚合物，其特征在于，具有如下式所示的化学结构：
其中，m为20～100，n为40～120。
2.根据权利要求1所述可降解两亲性嵌段聚合物，其特征在于，所述式(A1)化合物由羟基-聚乙二醇-聚己内酯与2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酰氯反应得到。
3.根据权利要求1所述可降解两亲性嵌段聚合物，其特征在于，所述式(A2)化合物由氨基-聚乙二醇-聚已内酯与二苯并环辛炔-羧酸反应得到。
4.权利要求1所述可降解两亲性嵌段聚合物在制备响应性纳米药物载体中的应用。
5.一种响应性纳米药物载体，其特征在于，由权利要求1所述可降解两亲性嵌段聚合物自组装得到。
6.根据权利要求5所述响应性纳米药物载体，其特征在于，还负载有抗肿瘤药物。
7.根据权利要求5所述响应性纳米药物载体，其特征在于，还负载有STING激动剂。
8.根据权利要求5所述响应性纳米药物载体，其特征在于，还负载有抗体药物。
9.权利要求5所述响应性纳米药物载体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求5所述响应性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述可降解两亲性嵌段聚合物、任选的抗肿瘤药物、任选的STING激动剂、任选的抗体药物在缓冲液中进行超声、超滤，即得到所述响应性纳米药物载体。
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|---|---|
| CN (1) | CN117327262A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108096218A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-01 | 南方医科大学 | 一种载柴胡皂甙a的纳米颗粒及其制备方法 |
| CN110623924A (zh) * | 2019-09-23 | 2019-12-31 | 上海交通大学 | 一种载疏水性抗生素的聚己内酯-聚乙二醇纳米胶束及制备和应用 |
| CN113116855A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-16 | 华南理工大学 | 联合递送化疗药物和免疫检查点抗体药物的纳米颗粒 |
| CN113521303A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-10-22 | 中山大学附属第一医院 | 一种共同负载pd-l1抗体和sting激动剂的纳米囊泡及其制备方法与应用 |
| CN114796112A (zh) * | 2021-01-29 | 2022-07-29 | 四川大学华西医院 | 包载两种药物的聚合物纳米胶束及其制备方法和用途 |
| CN116421719A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-07-14 | 广州医科大学附属第二医院 | 一种peg可脱落和双敏感纳米药物及其制备方法与应用 |
-
2023
- 2023-09-06 CN CN202311147396.8A patent/CN117327262A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DUO MAO等: "Bio-orthogonal click reaction-enabled highly specific in situ cellularization of tissue engineering scaffolds", BIOMATERIALS, no. 230, 31 December 2020 (2020-12-31), pages 119615 - 119622 * |
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