CN117323337A - 山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用，山海棠素对肝小叶和肝索结构破坏的恢复具有促进恢复作用；促进恢复作用具体包括：血清肝功能(AST和ALT)、血脂和肝脂(HDL‑C、LDL‑C、TG和TC)、肝脏和血清炎性因子(IL‑1、IL‑6和TNF‑α)水平的提高，SOD、MDA、GSH、CAT等相关的氧化和抗氧化能力的提高。山海棠素具有抗炎、促进肝小叶和肝索结构恢复、调节氧化状态和血脂的作用。对于改善肝功能、抑制炎症反应、减轻肝脏损伤以及阻断非酒精性脂肪性肝病的进展具有重要意义，有效指导非酒精性脂肪性肝病药物的研发与制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指排除其他的肝脏脂肪变性疾病，包括过度饮酒、使用脂肪变性药物或遗传性疾病等条件后，通过影像学或组织学诊断存在肝脏内甘油三酯异常聚集、炎症浸润为主要特征的疾病。NAFLD疾病谱包括从没有炎症的单纯性脂肪肝(NAFL)，到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化(NAFC)和肝细胞癌(HCC)一系列进展过程。随着国家工业化程度的提高，以及人们生活方式和饮食结构的改变，NAFLD的患病率不断攀升，是日益增长的形成肝硬化和肝癌的原因之一，目前已成为全球公认的第一大慢性肝病。NAFLD在发展中国家的患病率呈现后来居上的趋势，约为25％，而我国患病率早已超过了32.9％。由此可见，NAFLD严重威胁着人类的健康，因此深入研究NAFLD的发病机制，寻求有效的治疗药物，是必不可少的。
NAFLD其发病机制至今尚未完全阐明。目前最广泛认可的发病机制是由Day和Jame提出的“二次打击”学说，“第一次打击”是指以胰岛素抵抗(IR)为前提导致肝细胞脂肪变性。第二次打击是在初次打击的基础上，以脂质过氧化、氧化应激和线粒体损伤导致肝细胞发生炎症、变性、坏死和纤维化。近年来，随着分子生物学的发展，对疾病产生的分子机制的研究也更加深入，越来越多的研究者们发现，NASH是多重伤害共同作用的结果，包括肝脂肪堆积、营养因素、肠道微生物群和表观遗传因素等。近年来的大量研究表明Toll样受体4(toll likereceptor4，TLR4)/核因子－κB(NF-κB)通路在NASH发生发展中起着重要作用，成为了现阶段研究的热点。已有研究证明中药可通过阻断TLR4/NF-κB通路来抑制肝脏炎症反应，在改善NASH中起重要作用。TNFα也被认为是NAFLD的主要致病因子。TNFα介导的肝损伤主要通过TNFα-受体-1(TNFR1)信号通路发生。
昆明山海棠[Tripterygium Hypoglaucum(Levl.)Hutch，THH]为卫矛科雷公藤属植物，生长于向阳山坡、路边或灌木丛中。我国THH资源丰富，主产于云南省。通常以根和皮作为药用，主治风湿性关节炎、类风湿性关节炎、慢性肾炎、各种皮肤病、跌打损伤、无名肿毒等。THH化学成分非常复杂，包括生物碱、萜类、苷类、糖类、有机酸、多糖等多种化学成分，其中萜类和生物碱类是它们的主要活性成分。山海棠素从昆明山海棠根皮中分离得到，得率约0.0005％。熔点232-233℃。质谱测得分子量312。根据质谱和元素分析数据分子式为C20H2403。然而目前，对于雷公藤药材的植物来源存在一定争议，在《中国植物志》(中文版)中卫矛科雷公藤属有3个植物来源，分别为雷公藤(Trip terygium wilfordii Hook)、昆明山海棠[Tripterygium.hypoglaucum(Levl.)]和东北雷公藤(T.regellii Sprague etTakeda)。
尽管THH在临床上过量或长期暴露且治疗窗口狭窄。但该属植物在治疗银屑病、风湿病(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身性免疫疾病方面，具有良好疗效，因此，受到了广泛的关注，国内外学者对其生药学、化学成分、药理作用、临床应用等方面行了较多的研究和报道，对昆明山海棠提取物中山海棠素在小鼠体内的代谢物进行系统分析后发现山海棠素在小鼠体内经过内部水解、氧化、甲基化、氧化后甲基化、三氧化等多种转化方式，形成系列相关代谢产物共26种。近年的研究表明，THH还具有雄性和雌性抗生育作用、诱导细胞凋亡作用、抗肿瘤活性及体外抗HSV活性。并且昆明山海棠具有良好的抗炎免疫抑制活性，且昆明山海棠毒性小于雷公藤，且具备较强的抗炎免疫抑制活性，具有良好的开发利用价值；
THH对抗类风湿性关节炎RA的机制与31条信号通路有关，关键机制与通过灭活TNF和NF-κB信号通路抑制炎症反应有关。THH能显著抑制炎性因子IL-1α、IL-1β和MMP3的释放，同时IL-4和IL-10的表达水平和Treg细胞的含量均有显著提高，采用靶向代谢组学法验证THH给药14d后L-谷氨酸和谷氨酰胺发生显著变化，其许多活性成分可与谷氨酸脱氢酶2(GLUD2)成功对接。通过对THH-RA、THH-SLE和THH-ADR网络的富集分析结果表明，癌症、乙型肝炎、类风湿性关节炎和PI3K-Akt信号通路可能参与THH治疗RA和SLE。此外，THH诱导的ADRs机制与病毒癌变、PI3K-Akt信号通路等有关。然而，THH的这些活性成分与关键靶标(包括STAT53，VEGFA，TP9和MMP)发挥了卓越的结合活性，通过分子对接模拟观察到这些靶标具有协同功效和毒性。THH具有抗炎、抗肿瘤，免疫抑制的生物活性.在临床治疗中常用于治疗自身免疫性疾病，并且已有良好的临床疗效。Zhou X等人使用健康雄性C57BL/6小鼠对CIA小鼠进行建模，通过管饲法使小鼠接受THH 420mg/kg/天或等量的生理盐水(NS)20天。结果表明，用THH治疗后，CIA小鼠关节肿胀和破坏减少，足部尺寸和关节炎指数降低。THH处理组TNF-α、IFN-γ和IL-17A的mRNA和蛋白水平低于NS组(P<0.05)。综上，THH可能是通过抑制NF-κB-STAT3-IL-17途径降低关节组织和血清中相关炎性细胞因子的表达水平。
昆明山海棠也早已经被纳入临床中使用，该中药片剂收载于2005年版《中华人民共和国药典》，并且其有效成分山海棠素广泛应用于临床上，因宁片是南方医科大学南方医院医药专家共同拟定的治疗阴虚阳亢型甲亢伴肝损害的临床经验处方，因宁片主要由黄芪、昆明山海棠、莪术、五味子等9味中药材组方而成具有益气养阴、化痰祛瘀、散结消瘿之功效。本发明中所利用的昆明山海棠的活性成分的得到了进一步的提纯，有效成分将会被最大程度的保存，其作为单体成分，具有比复方更好的吸收力、药效更加稳定也具有更少的不良反应。没有复方那样用药繁琐，患者的依从性会更高，可以起到更好的疗效。
研究人员从THH中分离得到的化合物进行了体外抗肿瘤活性与抗炎活性评价。采用5种人肿瘤细胞模型，为A549(肺癌细胞)、DU145(前列腺癌细胞)、KB(口腔表皮样癌细胞)和MDA-MB-231(乳腺癌细胞)进行抗肿瘤活性试验，使用临床抗肿瘤药物紫杉醇作为阳性对照品。试验结果提示，THH对多种肿瘤细胞具有显著的抗肿瘤活性萜类成分是昆明山海棠的主要活性成分，其它类型成分也起到一定的协同作用。
基于以上研究，能够充分证明THH在抗炎、抗细胞凋亡、抗癌症的作用。但少有研究证明THH能够与NAFLD或NASH相关，截止日前关于THH与NAFLD或NASH的治疗作用在国内外均没有报告。
由于目前在NAFLD的治疗上并无特效药，对于NAFLD治疗主要采取一般治疗和药物治疗并行的方式，一般治疗方式包括适当休息、合理饮食、适量运动等，药物治疗主要涉及抗氧化剂、肝细胞保护剂、胰岛素增敏剂、调脂药、减肥药等，但这些药物既缺乏较理想的疗效，又都具有较多的副作用，导致临床用药有一定局限性。但生活方式的改变(如适当控制体质量)和代谢危险因素(如糖尿病和高脂血症)的改善仍然是治疗NAFLD的基础。因此，针对发病机制的多靶点联合治疗或许是NAFLD治疗的研究新方向。本次作者应用THH治疗NAFLD，发现在实验中THH可以明显的降低大鼠炎症反应，明显减轻了NAFLD大鼠的炎性浸润程度和脂肪变性程度，对氧化应激指标也有轻微的改善，具有多靶点治疗作用。
发明内容
本发明的目的在于提供山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用，
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
进一步的，山海棠素对肝小叶和肝索结构破坏的恢复具有促进恢复作用。
进一步的，促进恢复作用具体包括：血清肝功能(AST和ALT)、血脂和肝脂(HDL-C、LDL-C、TG和TC)、肝脏和血清炎性因子(IL-1、IL-6和TNF-α)水平的提高，SOD、MDA、GSH、CAT等相关的氧化和抗氧化能力的提高。
进一步的，所述药物包含有效剂量的山海棠素THH和制药学上可接受的药物辅剂。
进一步的，所述有效剂量为0-420mM。
进一步的，所述药物为为内用药物，包括但不限于胶囊剂、丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液或注射液。
本发明的有益效果：
抗炎作用：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理过程中，炎症反应是一个重要的环节。炎症反应的激活导致肝脏的组织损伤和纤维化，进一步加重疾病进展。山海棠素通过抑制炎性因子的释放，如IL-1、IL-6和TNF-α，可以有效抑制炎症反应的发生和发展。
促进肝小叶和肝索结构恢复：非酒精性脂肪性肝病的进展过程中，肝小叶和肝索结构受到破坏，而其恢复对于改善肝功能和抑制疾病进展至关重要。山海棠素可以促进肝小叶和肝索结构的重建，减轻脂肪变性和炎症浸润程度，从而有助于恢复正常肝脏结构。
调节氧化状态：非酒精性脂肪性肝病的发展与氧化应激密切相关。氧化应激导致肝细胞内氧自由基的产生增加，导致细胞膜的脂质过氧化和其他损伤，进一步加剧肝脏的炎症和损伤。山海棠素可以提高抗氧化酶如SOD、GSH和CAT的活性，同时降低氧化应激标志物MDA的水平，从而改善肝细胞的氧化状态，减轻氧化应激对肝脏的损伤。
调节血脂代谢：非酒精性脂肪性肝病患者常伴随血脂代谢异常和肝脂堆积。山海棠素可以降低血清血脂水平，如LDL-C和TG，同时提高HDL-C水平。此外，山海棠素还能减少肝脂的沉积，减轻脂肪变性和肝纤维化的程度。
总的来说，山海棠素具有抗炎、促进肝小叶和肝索结构恢复、调节氧化状态和血脂的作用。对于改善肝功能、抑制炎症反应、减轻肝脏损伤以及阻断非酒精性脂肪性肝病的进展具有重要意义，有效指导非酒精性脂肪性肝病药物的研发与制备。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明THH治疗NAFLD大鼠后的大鼠肝脏病理学HE染色结果示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如本实施例所述的山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
在本实施例中，山海棠素对肝小叶和肝索结构破坏的恢复具有促进恢复作用。
在本实施例中，促进恢复作用具体包括：血清肝功能(AST和ALT)、血脂和肝脂(HDL-C、LDL-C、TG和TC)、肝脏和血清炎性因子(IL-1、IL-6和TNF-α)水平的提高，SOD、MDA、GSH、CAT等相关的氧化和抗氧化能力的提高。
在本实施例中，所述药物包含有效剂量的山海棠素THH和制药学上可接受的药物辅剂。
在本实施例中，所述有效剂量为0-420mM。
在本实施例中，所述药物为为内用药物，包括但不限于胶囊剂、丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液或注射液。
实施例2
PHA治疗NAFLD大鼠后大鼠肝脏组织形态和病理学观察研究
实验中采用的实验动物为SD大鼠，大鼠均为雄性，体重为180-200g，由昆明医科大学实验动物中心提供，大鼠采用大笼12只，小笼6只隔离饲养，饲养为常规高脂高糖饮食饲料，自由饮食和饮水。
实验药品昆明山海棠[Tripterygium Hypoglaucum(Levl.)Hutch，THH]为上海联迈生物工程有限公司；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)试剂盒；白细胞介素-1α(IL-1α)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)试剂盒；总超氧化物歧化酶(T-SOD)、丙二醛(MDA)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等相关Elisa试剂盒购于Bio-Swamp公司。原位末端标记法(TUNEL)法检测试剂盒，德国Boehringer Mannheim公司提供。
48只大鼠随机分为空白对照(CON)组12只，模型对照(HFD)组l2只，THH低、高剂量组每组12只。CON组给予基础饲料喂养，HFD组、THH治疗组给予高脂高糖饲料喂养。喂养12w后，每组各取二只大鼠处死，收集肝脏HE染色检测肝脏病理学，收集血液检测肝功能，肝脏HE染色有明显脂肪空泡，同时肝功能指标AST和ALT明显升高判定为脂肪肝造模成功。证实模型建立成功后，造模成功后给予相应治疗，其中正常组和模型组给予2mL生理盐水灌胃治疗，THH两个剂量组分别给予THH210和420mg/kg/d灌胃治疗，治疗时将相应药物分散于2mL生理盐水中灌胃，治疗时间为8周。
收集肝脏组织，采用组织固定液固定24h-72h后，取出，脱水透明后，依次经石蜡包埋、切片、脱蜡、脱水、苏木精伊红染色，透明及中性树脂封片，完成后采用荧光倒置显微镜收集图像。从图1中可看出：正常组大鼠肝小叶和肝索清晰可见，没有任何脂肪变性、坏死以及组织增生；而模型组则出现明显的肝小叶和肝索结构破坏，出现大量的脂肪空泡，细胞核受到一定的挤压紧贴细胞膜；与模型组相比，各治疗组均有一定程度的好转。提示：THH治疗NAFLD大鼠可以改善大鼠肝脏病理学情况。
实施例3
HA治疗NAFLD大鼠后大鼠肝功能及脂代谢改善情况的研究
本实验中所采用的动物和实验药品和实施例2相同，AST、ALT、HDL-C、LDL-C、TG和TC等相关试剂盒购于Bio-Swamp公司。
实验中大鼠造模和治疗和实施例2中所采用的方法相同。
用相应试剂盒检测大鼠血清AST、ALT、HDL-C、LDL-C、TG和TC等6个指标。
与正常组相比，模型组血清AST和ALT，血清和肝脏HDL-C、LDL-C、TG、TC均明显升高，各治疗组相较于模型组上述指标均明显降低(AST：模型对照组158.26±10.01mmol/L，THH低剂量治疗组103.38±7.08mmol/L，THH高剂量治疗组97.21±7.14mmol/L，空白对照组83.28±8.94mmol/L；ALT：模型对照组39.14±6.61mmol/L，THH低剂量治疗组44.19±8.03mmol/L，THH高剂量治疗组41.56±7.31mmol/L，空白对照组39.14±6.61mmol/L；HDL-C：模型对照组1.83±0.31mmol/L，THH低剂量治疗组1.74±0.27mmol/L，THH高剂量治疗组1.70±0.19mmol/L；空白对照组1.09±0.17mmol/L；LDL-C：模型对照组0.97±0.8mmol/L，THH低剂量治疗组0.41±0.18mmol/L，THH高剂量治疗组0.41±0.07mmol/L，空白对照组0.36±0.02mmol；TG：模型对照组1.94±0.69mmol/L，THH低剂量治疗组1.73±0.25mmol/L，THH高剂量治疗组1.63±0.11mmol/L，空白对照组0.99±0.12mmol/L；TC：模型对照组2.72±0.25mmol/L，THH低剂量治疗组1.41±0.10mmol/L，THH高剂量治疗组1.42±0.07mmol/L，空白对照组2.31±0.06mmol/L。)(p<0.05)，详见表1、2；表1和表2是本发明THH治疗NAFLD大鼠后的大鼠血清肝功能及脂代谢改善情况比较；
表1THH对NAFLD大鼠血清肝功能指标的影响
注：与正常组相比，*P＜0.05；与模型组相比，**P＜0.05。(下同)
表2 THH对NAFLD大鼠血清血脂指标的影响
实施例4
THH治疗NAFLD大鼠后大鼠血清中抗氧化能力含量的研究
本实验中所采用的动物和实验药品和实施例2相同，SOD、MDA、GSH、CAT等相关试剂盒购自南京生物工程研究所。
实验中大鼠造模和治疗和实施例2中所采用的方法相同。
用相应试剂盒检测大鼠血清SOD、MDA、GSH、CAT四个指标。
THH治疗组与模型组相比，得到了明显的改善，经检验治疗后四个指标P<0.05，提示：THH治疗NAFLD大鼠可以明显的提高大鼠抗氧化能力(SOD：模型对照组463.09±11.87U/mg，THH低剂量治疗组376.98±37.84U/mg，THH高剂量治疗组324.26±48.04U/mg，空白对照组299.36±57.61U/mg；MDA：模型对照组7.36±0.27nmol/mg，THH低剂量治疗组6.62±0.15nmol/mg，THH高剂量治疗组5.29±0.09nmol/mg，空白对照组5.08±0.13nmol/mg；GSH：模型对照组0.74±0.07mg/g，THH低剂量治疗组0.89±0.20mg/g，THH高剂量治疗组1.04±0.13mg/g，空白对照组0.89±0.25mg/g；CAT：模型对照组4.48±1.88U/mg，THH低剂量治疗组4.79±3.01U/mg，THH高剂量治疗组6.02±3.10U/mg，空白对照组3.47±1.43U/mg。)，详见表3，表3是本发明THH治疗NAFLD大鼠后大鼠血清氧化能力SOD、MDA、GSH、CAT的因子变化结果；
表3 THH对NAFLD大鼠氧化应激指标的影响
实施例5
THH对NAFLD大鼠的炎性因子影响的研究。
实验中所采用的动物和实验药品和实施例2相同
大鼠IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子的Elisa试剂盒购于Bio-Swamp公司。
实验中大鼠造模和治疗和实施例2中所采用的方法相同。
用相应试剂盒检测大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α3个指标。发现PHA治疗组与模型组相比，3个指标均有明显好转(IL-6：模型对照组86.39±11.87pg/mL，THH低剂量治疗组52.68±9.24pg/mL，THH高剂量治疗组48.26±8.14pg/mL，空白对照组47.86±6.41pg/mL；IL-1α：模型对照组177.16±0.22ng/mL，THH低剂量治疗组157.62±0.11ng/mL，THH高剂量治疗组143.44±0.12ng/mL，空白对照组135.41±0.07ng/mL；TNF-α：模型对照组76.44±0.27ng/mL，THH低剂量治疗组68.81±0.24ng/mL，THH高剂量治疗组61.79±0.16ng/mL，空白对照组57.69±0.14ng/mL)，提示THH可以明显的降低NAFLD大鼠机体炎性反应，经检验治疗后3个组p值均小于0.05。详见表4，表4是本发明THH治疗NAFLD大鼠后大鼠血清中的大鼠部分炎性因子IL-1、IL-6和TNF-α的变化。
表4THH对NAFLD大鼠血清炎性因子指标的影响
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (6)
1.山海棠素在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：山海棠素对肝小叶和肝索结构破坏的恢复具有促进恢复作用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：促进恢复作用具体包括：血清肝功能、血脂和肝脂、肝脏和血清炎性因子水平的提高，SOD、MDA、GSH、CAT氧化和抗氧化能力的提高。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物包含有效剂量的山海棠素THH和制药学上可接受的药物辅剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述有效剂量为0-420mM。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物为为内用药物，包括但不限于胶囊剂、丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液或注射液。
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