CN117323331A - 比索洛尔氨氯地平组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开比索洛尔氨氯地平组合物及其制备方法。通过将比索洛尔和氨氯地平两种活性分别制成特定微丸，并将微丸与辅料混合压片得到片剂或与辅料均质化后填充胶囊，其中比索洛尔包衣设置于微丸表面的药物层，并进一步设置隔离层，由此使比索洛尔与氨氯地平完全隔离，从而避免了活性成分的相互接触以及杂质的产生，能够有效控制杂质IMP‑57为0.1％以下。此外，本发明的组合物中比索洛尔微丸经上药和隔离处理，所形成的隔离层能够承担制片时的压力，而不会产生破裂或裂纹。

Description

比索洛尔氨氯地平组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一种比索洛尔氨氯地平组合物及其制备方法。
背景技术
高血压是最常见的慢性病之一，目前临床上治疗高血压的药物主要包括钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI类药物、ARB类药物、利尿剂、α-受体阻滞剂等。《中国老年高血压管理指南2019》指出半数以上的老年人患有高血压，加之高血压发病机制复杂、单一药物很难做到有效控制，因此，临床需要联合用药或使用单片复方制剂(SPC)。
比索洛尔属于一种β受体阻滞剂，可以有选择性地通过阻断肾上腺素与β1受体的连接来发挥作用，而不对β2受体产生影响，对心脏β1-受体具有高度亲和力和选择性的β1-阻滞剂，其β1-选择性高于阿替洛尔、美托洛尔等心脏选择性β-阻滞剂。苯磺酸氨氯地平片属于一种钙离子拮抗剂，其为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。目前公开了将比索洛尔和氨氯地平联合用药的方案。虽然两者联合用药具有优异效果，但是在制剂时比索洛尔和氨氯地平因相互接触而产生杂质。原研药(专利申请号为200980138060.7)中控制两者产生的杂质含量为0.5％以下。该含量水平仍然较高，如何更好地控制杂质产生是需要解决的技术问题之一。
中国专利申请CN 101674811A中公开了用于向个体给予两种或更多种活性药物成分的剂型，所述剂型包含第一药物组合物，其包含第一活性药物成分和任选的一种或多种药物可接受的赋形剂，并且其为选自粉末、颗粒、小丸、珠或小片形式的第一物理形态；以及至少第二药物组合物，其包含第二活性药物成分和任选的一种或多种药物可接受的赋形剂，并且其为选自颗粒、小丸、珠、小片或片剂形式的第三物理形态，其中组合物的特征在于将所述第一和第三物理形态选择为不同以将所述第一和第三药物组合物之间的相互作用最小化，并使得能够基于尺寸差异分离所述第一和第二药物组合物以便进行分析。即，该文献公开了两种或更多种不同物理形态的API的剂型，使API之间的相互作用最小化。另外，中国专利申请CN 101766611A和公开了一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用，其中药物组合物的活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与β受体阻滞剂，β受体阻滞剂选自奈必洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔或维多洛尔中的一种。该药物组合物具有疗效显著，用药方便的特点。然而以上两文献仅提及联合用药，未提及不同活性成分共存时药物之间相互作用产生杂质的问题。
中国专利申请CN102164585A公开了一种药物组合物，其包装在防潮包装中，含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、比索洛尔或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂，其中氨氯地平和比索洛尔所产生的杂质含量少于0.5％。其通过直接压制方法制备，如果在30℃、65％相对湿度下将片剂储存在被聚乙烯盖密封的玻璃容器中，降解产物保持在检测限下。
中国专利申请CN114668760A公开了一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法。将氨氯地平和比索洛尔分别独立制药再组合成SPC药剂，有效的减少了两种成分接触的几率，显著的降低了两种成分反应产物生成量，提高贮藏稳定性。该文献公开的药物在0天时总杂为0.2％以上，在放置1个月后总杂达到0.7％以上。AML-2杂质0.02％以上或未检出。
目前仍然需要控制杂质含量的氨氯地平和比索洛尔复合制剂。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供一种比索洛尔氨氯地平组合物及其制备方法。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种比索洛尔氨氯地平组合物，基于100重量份组合物，其包含40-50重量份直径100-300μm，优选120-180μm的比索洛尔微丸、40-50重量份直径为100-300μm，优选120-180μm的氨氯地平微丸和0.01-2重量份润滑剂。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述比索洛尔微丸包括丸芯、包裹所述丸芯的药物层和包裹所述药物层的隔离层。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖中的至少一种，优选地，磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖的重量比为2:1:2。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述药物层通过包含富马酸比索洛尔、羟丙纤维素和溶剂的载药溶液制备得到。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述溶剂为醇含量为70-90％的醇水混合溶剂。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述隔离层包含羟丙甲纤维素和甘油，优选地，所述隔离层基于丸芯重量为5％-20％。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述氨氯地平微丸包含苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和羧甲淀粉钠。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和月桂醇硫酸镁中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其为片剂或胶囊剂型。
本发明的第二方面，提供一种制备比索洛尔氨氯地平组合物的方法，其包括以下步骤：
将富马酸比索洛尔溶液悬浮为流化态，并喷至所述空白丸芯表面形成载药层，得到载药微丸，将羟丙甲纤维素和甘油溶液喷至所述载药微丸表面形成隔离层，干燥得到比索洛尔包衣微丸，其中，所述空白丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖；
由包含苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和羧甲淀粉钠的原料制备氨氯地平微丸；和
将所述比索洛尔微丸、氨氯地平微丸和润滑剂混合后压片得到比索洛尔氨氯地平片剂，或者将比索洛尔微丸、氨氯地平微丸、润滑剂、可选的赋形剂均质化，加入抗粘合剂进一步均质化后填充至胶囊得到比索洛尔氨氯地平胶囊。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备比索洛尔氨氯地平组合物的方法，其中，所述富马酸比索洛尔溶液的溶剂为70-90％乙醇水混合溶剂。
本发明通过将比索洛尔和氨氯地平两种活性分别制成特定微丸，并将微丸与辅料混合压片得到片剂或混合后填充入胶囊得到胶囊制剂，其中比索洛尔包衣设置于微丸表面的药物层，并进一步设置隔离层，由此使比索洛尔与氨氯地平完全隔离，由此避免了活性成分的相互接触以及杂质的产生。此外，本发明的组合物中比索洛尔微丸经上药和隔离处理，所形成的隔离层能够承担制片时的压力，而不会产生破裂或裂纹。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
本文中，IMP-57为具有下式结构的化合物：
本文中，杂质D为具有下式结构的化合物：
本文中，当活性成分为化合物盐时，其用量为化合物盐的重量。例如当使用富马酸比索洛尔作为活性成分时，其重量为富马酸比索洛尔的重量。
本发明提供的一种比索洛尔氨氯地平组合物，其包含比索洛尔微丸、氨氯地平微丸和润滑剂。
本发明中，比索洛尔微丸和氨氯地平微丸的直径不限定，一般各自为100-300μm，如100-250μm，110-200μm，120-150μm等，如125μm、130μm、135μm、140μm、145μm等。优选地，比索洛尔微丸和氨氯地平微丸具有相同的直径，从而有利于两者的均匀混合。如果微丸直径过小，一方面不利于比索洛尔药物的包覆，另一方面，微丸之间倾向于粘连。如果微丸直径过大，则在压合时需要更大的力，此时微丸易于破碎或者包衣层倾向于出现破裂。
本发明中，基于100重量份组合物，比索洛尔微丸的用量一般为40-50重量份，如42重量份、44重量份、46重量份、48重量份等。氨氯地平微丸的用量一般为40-50重量份，如42重量份、44重量份、46重量份、48重量份等。在某些实施方案中，比索洛尔微丸和氨氯地平微丸的用量相等或基本上相等。
本发明中，比索洛尔微丸由内至外依次包括丸芯、药物层和隔离层。本发明的丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖中的至少一种。其中，微晶纤维素压力下塑性形变，能够提供良好的可压性，但是其呈长条状，流动性差。磷酸氢钙和/或蔗糖具形态圆整，流动性好的特点，但是作为脆性物料在压力下易发生脆性形变。
在优选的实施方案中，本发明的比索洛尔微丸的丸芯包含微晶纤维素和选自磷酸氢钙和蔗糖中的至少一种。即丸芯同时包含脆性材料和塑性材料，通过两者的组合实现优异的混合均匀性和压片要求。
在某些实施方案中，本发明的比索洛尔微丸的丸芯包含微晶纤维素和蔗糖。此时基于100重量份丸芯，微晶纤维素的用量通常低于蔗糖用量，一般而言，微晶纤维素的用量为0.1-30重量份，例如1-20重量份，5-15重量份、8-10重量份等。蔗糖用量一般为75-99.9重量份，例如80重量份、85重量份、90重量份、95重量份。如果微晶纤维素的用量过大，则得到的丸芯倾向于弹性变大，不利于压片，甚至在压片时产生包衣层的破裂。如果微晶纤维素的用量大小，则作为脆性材料的蔗糖含量过高，压片时微丸倾向于破碎。
在某些实施方案中，本发明的比索洛尔微丸的丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖。此时基于100重量份丸芯，微晶纤维素的用量通常低于蔗糖用量，一般而言，微晶纤维素的用量为0.1-25重量份，例如1-20重量份，5-15重量份、8-10重量份等。蔗糖和磷酸氢钙的总量一般为75-99.9重量份，例如80重量份、85重量份、90重量份、95重量份。其中蔗糖和磷酸氢钙的重量比一般为(1-5):1。磷酸氢钙的水溶性低于蔗糖，并且磷酸氢钙粉体的硬度高于蔗糖粉体的硬度，通过使用磷酸氢钙代替部分蔗糖可以避免载药溶剂中的水在吸附到丸发芯时对于丸芯产生的不利影响。如果蔗糖的占比过高，则载药溶剂中的水对于丸芯的润湿性变大，丸芯倾向于粘连，影响后续工艺。此时需要控制载药溶剂中水的含量或使用无水溶剂。另一方面，如果蔗糖的占比过低，则载药溶剂对于丸芯的润湿性倾向于变差，不利于药物层的附着。
本发明中，药物层通过包含富马酸比索洛尔、羟丙纤维素和溶剂的载药溶液制备得到，优选通过将载药溶液施加到丸芯表面得到。本发明的载药溶液中富马酸比索洛尔的浓度不限定，可根据需要自由设置。示例性地，富马酸比索洛尔的浓度为1-40mg/L，优选5-35mg/L，更优选10-30mg/L，还优选15-25mg/L。本发明的载药溶液中羟丙纤维素的浓度不限定，可根据需要自由设置。示例性地，羟丙纤维素的浓度为1.0-20.0mg/L，如1.5-12.0mg/L，2.0-10.0mg/L，还优选5.0-8.0mg/L。在示例性实施方案中，富马酸比索洛尔和羟丙纤维素的重量比为1.5-2.5:1。
本发明的载药溶液所使用的溶剂一般包含醇，如甲醇、乙醇等。在某些实施方案中，特别是丸芯中蔗糖含量较高的方案中，溶剂优选使用醇。在某些实施方案中，特别是丸芯中蔗糖含量较低的方案中，溶剂优选使用含水的醇溶剂。此时醇体积含量一般为70-90％，如75％、80％、85％等。溶剂的用量不限定，一般为活性成分和辅料重量的7-8倍。
本发明中，载药层的量不限定，但基于650重量份丸芯，药物层的干重为6-10份，如6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份等。
本发明中，隔离层包含羟丙甲纤维素和甘油。本发明中羟丙甲纤维素与药物活性成分不反应，并且也不吸附药物，不会影响药物释放。另一方面，隔离层中甘油通过与羟丙甲纤维素之间形成氢键或范德华力，从而增加分子链之间的相互作用力，提高分子链的柔软度和延展性，避免压片时隔离层出现破裂等现象。甘油与羟丙甲纤维素的用量比基于重量一般为1:1.5-5，优选1:1.5-3等。
本发明中，氨氯地平微丸包含苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和羧甲淀粉钠。基于苯磺酸氨氯地平100重量份，微晶纤维素的用量一般为800-1500重量份，优选900-1400重量份，更优选1000-1200重量份。羧甲基淀粉钠的用量一般为15-50重量份，优选18-40重量份，还优选20-30重量份，如25重量份。
本发明中，氨氯地平微丸可通过已知的微丸制备方法或工艺制备得到，示例性的制备工艺包括利用挤压机和滚圆机的挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、流化床制丸法、包衣锅制丸法、液体介质成丸法等。根据制丸设备类型和制备过程。制丸类型包括旋转式制丸、层积式制丸、压缩式制丸及球形化制丸。旋转式制丸技术第一阶段包括原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子(成核)和随后的聚结过程，最终形成较好的丸核，丸核的大小取决于原粉粒子的大小、水分、粘合剂溶液的粘度、基质的湿度、滚动和干燥速度以及其它影响丸核形成的各种因素。层积式制丸是指药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程，沉积物可能是结晶、颗粒或丸核。示例性的有两种工艺技术：一种是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上的液相层积法，另一种是干燥粉末层积在丸核上的粉末层积法。压缩式制丸是指用机械力把药物及赋形剂压制成一定大小微丸的过程。球形化制丸技术是将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。雾化液体在其它制丸技术(如液相层积法)中也被采用，但仅仅是用于微丸成长过程。在球形化制丸技术中，通过蒸发或冷却作用，雾化过程能直接从热熔物溶液和混悬液得到球形颗粒。液体被雾化后，产生很大的表面积，这就进一步增加了雾滴的干燥和冷却效果。
本发明中，润滑剂不限定，示例性实例包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸镁。本发明可以使用其中一种，也可以使用两种以上的组合物。在组合物的情况下，各润滑剂的用量比不限定，可以由技术人员根据需要自由设定。在优选的实施方案中，本发明使用疏水性润滑剂，如硬脂酸镁，其易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观。
本发明中，润滑剂的用量基于组合物重量一般为0.01-2重量份。例如，0.05重量份、0.08重量份、0.1重量份、0.2重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.8重量份、1重量份、1.5重量份或1.8重量份等。如果用量过大，则由于其疏水性造成例如片剂的崩解或溶出迟缓。
本发明中，示例性的制备比索洛尔氨氯地平组合物的方法包括以下步骤：
(1)将富马酸比索洛尔溶液悬浮为流化态，并喷至所述空白丸芯表面形成载药层，得到载药微丸，将羟丙甲纤维素和甘油溶液喷至所述载药微丸表面形成隔离层，干燥得到比索洛尔微丸，其中，所述空白丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖；
(2)由包含苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和羧甲淀粉钠的原料制备氨氯地平微丸；和
(3)将所述比索洛尔微丸、氨氯地平微丸和润滑剂混合后压片得到比索洛尔氨氯地平片剂，或者将比索洛尔微丸、氨氯地平微丸和润滑剂以及其他辅料均质化后填充至胶囊得到胶囊制剂。
本领域技术人员应理解，编号(1)、(2)等仅为了区别不同步骤目的，并没有表示步骤先后顺序的含义。只要能够实现本发明的目的，上述步骤的顺序并不特别限定。另外，本领域技术人员还应理解的是，在上述步骤(1)-(3)前后，或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。
实施例1
本实施例为一种示例性比索洛尔氨氯地平片剂的制备方法，其配方如下
表1
所述包括：
1、比索洛尔微丸制备
1.1由磷酸氢钙、微晶纤维素CEOLUS UF-702和蔗糖复配得到空白丸芯(粒径100-120μm)。其中，磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖的重量比为40:20:40。
1.2取富马酸比索洛尔原料药和羟丙纤维素分别进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取处方量一半的溶剂(70％乙醇，即API+辅料量的4倍)溶解适量富马酸比索洛尔，处方量另一半溶剂加热至40℃后溶解适量羟丙纤维素，将所得到的两种溶液混合制备载药溶液。控制各成分的量以使载药溶液中羟丙纤维素含量为7.3mg/L，富马酸比索洛尔含量为25mg/L。将空白丸芯投入流化床，设置风机转速1500-2000rpm，设置进风温度40-50℃，具体参数根据实际情况调节。对微丸预热，控制物料温度38℃左右后开启雾化压力0.15Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.3将处方量一半的纯化水加热至约60℃，搅拌成旋涡状缓慢加入羟丙甲基纤维素分散后，室温下加入剩下水，搅拌至溶液澄清后，加入甘油进一步搅拌30min备用。将步骤1.2得到的上药微丸投入流化床，设置风机转速1800-2200rpm，进风温度42-49℃，对微丸预热，控制物料温度36-41℃，然后开启雾化压力0.11-0.18Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.4将步骤1.3得到的颗粒经100-120目筛整粒、中间体检测得到比索洛尔微丸。
2、氨氯地平微丸制备
将苯磺酸氨氯地平原料药经过摇摆式颗粒机，过30目筛，预处理备用。称取经预处理的原料药、配方量一半的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入到湿法制粒机中，调节搅拌桨转速至10-20rps，切割刀转速至20-50rps，在此条件下混合5分钟后停止搅拌和切割。将制备的软材采用挤出滚圆机通过0.12-0.15mm的孔板挤出，然后分别依次在600-1600rpm和100-500rpm条件下进行滚圆，滚圆过程中可喷加适量75％乙醇，促进微丸成型。将滚圆制备得到的微丸(湿料)采用流化床进行干燥，进风温度30-45℃，物料温度控制35-45℃，干燥时间约10-30min。进一步经整粒、中间体检测得到氨氯地平微丸。
3、片剂制备
将得到的比索洛尔微丸和氨氯地平微丸等质量混合，并进一步加入硬脂酸镁充分混合，然后经压片得到片剂。
实施例2
本实施例为一种示例性比索洛尔氨氯地平片剂的制备方法，除了以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
1、比索洛尔微丸制备
1.1由磷酸氢钙、微晶纤维素CEOLUS UF-702和蔗糖复配得到空白丸芯(粒径100-120μm)。其中，磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖的重量比为20:10:70。
1.2取富马酸比索洛尔原料药和羟丙纤维素分别进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取处方量一半的溶剂(70％乙醇，即API+辅料量的4倍)溶解适量富马酸比索洛尔，余量溶剂加热至40℃后溶解适量羟丙纤维素，将所得到的两种溶液混合制备载药溶液。控制各成分的量以使载药溶液中羟丙纤维素含量为7.3mg/L，富马酸比索洛尔含量为25mg/L。将空白丸芯投入流化床，设置风机转速1500-2000rpm，设置进风温度40-50℃，具体参数根据实际情况调节。对微丸预热，控制物料温度38℃左右后开启雾化压力0.15Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，可根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.3将处方量一半的纯化水加热至约60℃，搅拌成旋涡状缓慢加入羟丙甲基纤维素分散后，室温下加入剩下水，搅拌至溶液澄清后，加入甘油进一步搅拌30min备用。将步骤1.2得到的上药微丸投入流化床，设置风机转速1800-2200rpm，进风温度42-49℃，对微丸预热，控制物料温度36-41℃，然后开启雾化压力0.11-0.18Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，可根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.4将步骤1.3得到的颗粒经100-120目筛整粒、中间体检测得到比索洛尔微丸。
2、氨氯地平微丸制备
将苯磺酸氨氯地平原料药经过摇摆式颗粒机，过30目筛，预处理备用。称取经预处理的原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入到湿法制粒机中，调节搅拌桨转速至10-20rps，切割刀转速至20-50rps，在此条件下混合5分钟后停止搅拌和切割。将制备的软材采用挤出滚圆机通过0.12-0.15mm的孔板挤出，然后分别依次在600-1600rpm和100-500rpm条件下进行滚圆，滚圆过程中可喷加适量75％乙醇，促进微丸成型。将滚圆制备得到的微丸(湿料)采用流化床进行干燥，进风温度30-45℃，物料温度控制35-45℃，干燥时间约10-30min。进一步经整粒、中间体检测得到氨氯地平微丸。
3、片剂制备
将得到的比索洛尔微丸和氨氯地平微丸等质量混合，并进一步加入硬脂酸镁充分混合，然后经压片得到片剂。
实施例3
本实施例为一种示例性比索洛尔氨氯地平片剂的制备方法，其中，除了以下不同外，其余与实施例1相同：
1、比索洛尔微丸制备
1.1由微晶纤维素CEOLUS UF-702和蔗糖复配得到空白丸芯(粒径100-120μm)。其中，微晶纤维素和蔗糖的重量比为20:80。
1.2取富马酸比索洛尔原料药和羟丙纤维素分别进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取处方量一半的纯乙醇溶剂(即API+辅料量的4倍)溶解适量富马酸比索洛尔，处方量另一半溶剂加热至40℃后溶解适量羟丙纤维素，将所得到的两种溶液混合制备载药溶液。控制各成分的量以使载药溶液中羟丙纤维素含量为7.3mg/L，富马酸比索洛尔含量为25mg/L。将空白丸芯投入流化床，设置风机转速1500-2000rpm，设置进风温度40-50℃，具体参数根据实际情况调节。对微丸预热，控制物料温度38℃左右后开启雾化压力0.15Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，可根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.3将处方量一半的纯化水加热至约60℃，搅拌成旋涡状缓慢加入羟丙甲基纤维素分散后，室温下加入剩下水，搅拌至溶液澄清后，加入甘油进一步搅拌30min备用。将步骤1.2得到的上药微丸投入流化床，设置风机转速1800-2200rpm，进风温度42-49℃，对微丸预热，控制物料温度36-41℃，然后开启雾化压力0.11-0.18Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，可根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.4将步骤1.3得到的颗粒经100-120目筛整粒、中间体检测得到比索洛尔微丸。
2、氨氯地平微丸制备
将苯磺酸氨氯地平原料药经过摇摆式颗粒机，过30目筛，预处理备用。称取经预处理的原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入到湿法制粒机中，调节搅拌桨转速至10rps，切割刀转速至20-50rps，在此条件下混合5分钟，停止搅拌和切割。将制备的软材采用挤出滚圆机通过0.12-0.15mm的孔板挤出，然后分别依次在600-1600rpm和100-500rpm条件下进行滚圆，滚圆过程中可喷加适量75％乙醇，帮助微丸成型。将滚圆制备得到的微丸(湿料)采用流化床进行干燥，进风温度45℃，物料温度控制35-45℃，干燥时间约30min。进一步经整粒、中间体检测得到氨氯地平微丸。
3、片剂制备
将得到的比索洛尔微丸和氨氯地平微丸等质量混合，并进一步加入硬脂酸镁充分混合，然后经压片得到片剂。
比较例1
本比较例为一种示例性比索洛尔氨氯地平片剂的制备方法，除了以下不同外，其余与实施例1相同：
1、比索洛尔微丸制备
1.1由微晶纤维素CEOLUS UF-702和蔗糖复配得到空白丸芯(粒径100-120μm)。其中，空白丸芯配方量为117mg/片，微晶纤维素和蔗糖的重量比为20:80。
1.2取富马酸比索洛尔原料药和羟丙纤维素分别进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取处方量一半的溶剂(50％乙醇，即API+辅料量的4倍)溶解适量富马酸比索洛尔，用处方量另一半溶剂加热至40℃后溶解适量羟丙纤维素，将所得到的两种溶液混合制备载药溶液。控制各成分的量从而使载药溶液中羟丙纤维素含量为7.3mg/L，富马酸比索洛尔含量为25mg/L。将空白丸芯投入流化床，设置风机转速1500-2000rpm，设置进风温度40-50℃。根据实际情况调节，对微丸预热，控制物料温度38℃左右后开启雾化压力0.15Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态。根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.3将处方量一半的纯化水加热至约60℃，搅拌成旋涡状缓慢加入羟丙甲基纤维素分散后，室温下加入剩下水，搅拌至溶液澄清后，加入甘油进一步搅拌30min备用。将步骤1.2得到的上药微丸投入流化床，设置风机转速1800-2200rpm，进风温度42-49℃，对微丸预热，控制物料温度36-41℃，然后开启雾化压力0.11-0.18Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态。根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.4将步骤1.3得到的颗粒经100-120目筛整粒、中间体检测得到比索洛尔微丸。
2、氨氯地平微丸制备
将苯磺酸氨氯地平原料药经过摇摆式颗粒机，过30目筛，预处理备用。称取经预处理的原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入到湿法制粒机中，调节搅拌桨转速至10rps，切割刀转速至20-50rps，在此条件下混合5分钟，停止搅拌和切割。将制备的软材采用挤出滚圆机通过0.12-0.15mm的孔板挤出，然后分别依次在600-1600rpm和100-500rpm条件下进行滚圆，滚圆过程中可喷加适量75％乙醇，帮助微丸成型。将滚圆制备得到的微丸(湿料)采用流化床进行干燥，进风温度45℃，物料温度控制35-45℃，干燥时间约30min。进一步经整粒、中间体检测得到氨氯地平微丸。
3、片剂制备
将得到的比索洛尔微丸和氨氯地平微丸等质量混合，并进一步加入硬脂酸镁充分混合，然后经压片得到片剂。
比较例2
本比较例为一种示例性比索洛尔氨氯地平片剂的制备方法，除以下不同外，其余与实施例1相同：
1、比索洛尔微丸制备
1.1由磷酸氢钙、微晶纤维素CEOLUS UF-702和蔗糖复配得到空白丸芯(粒径100-120μm)。其中，磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖的重量比为40:20:40。
1.2取富马酸比索洛尔原料药和羟丙纤维素分别进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取处方量一半的水(即API+辅料量的4倍)溶解适量富马酸比索洛尔，处方量另一半溶剂加热至40℃后溶解适量羟丙纤维素，将所得到的两种溶液混合制备载药溶液。控制各成分的量从而使载药溶液中羟丙纤维素含量为7.3mg/L，富马酸比索洛尔含量为25mg/L。将空白丸芯投入流化床，设置风机转速1500-2000rpm，设置进风温度40-50℃，具体参数根据实际情况调节。对微丸预热，控制物料温度38℃左右后开启雾化压力0.15Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态。根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.3将处方量一半的纯化水加热至约60℃，搅拌成旋涡状缓慢加入羟丙甲基纤维素分散后，室温下加入剩下水，搅拌至溶液澄清后，加入甘油进一步搅拌30min备用。将步骤1.2得到的上药微丸投入流化床，设置风机转速1800-2200rpm，进风温度42-49℃，对微丸预热，控制物料温度36-41℃，然后开启雾化压力0.11-0.18Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态。根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.4将步骤1.3得到的颗粒经100-120目筛整粒、中间体检测得到比索洛尔微丸。
2、氨氯地平微丸制备
将苯磺酸氨氯地平原料药经过摇摆式颗粒机，过30目筛，预处理备用。称取经预处理的原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入到湿法制粒机中，调节搅拌桨转速至10rps，切割刀转速至20-50rps，在此条件下混合5分钟，停止搅拌和切割。将制备的软材采用挤出滚圆机通过1-1.5mm的孔板挤出，然后分别依次在600-1600rpm和100-500rpm条件下进行滚圆，滚圆过程中可喷加适量75％乙醇，帮助微丸成型。将滚圆制备得到的微丸(湿料)采用流化床进行干燥，进风温度45℃，物料温度控制35-45℃，干燥时间约30min。进一步经整粒、中间体检测得到氨氯地平微丸。
3、片剂制备
将得到的比索洛尔微丸和氨氯地平微丸等质量混合，并进一步加入硬脂酸镁充分混合，然后经压片得到片剂。
比较例3
本比较例为一种示例性比索洛尔氨氯地平片剂的制备方法，除了以下不同外，其余与实施例1相同：
1、比索洛尔微丸制备
1.1由磷酸氢钙、微晶纤维素CEOLUS UF-702和蔗糖复配得到空白丸芯(粒径100-120μm)。其中，磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖的重量比为40:20:40。
1.2取富马酸比索洛尔原料药和羟丙纤维素分别进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取处方量一半的溶剂(70％乙醇，即API+辅料量的4倍)溶解适量富马酸比索洛尔，处方量另一半溶剂加热至40℃后溶解适量羟丙纤维素，将所得到的两种溶液混合制备载药溶液。控制各成分的量以使载药溶液中羟丙纤维素含量为7.3mg/L，富马酸比索洛尔含量为25mg/L。将空白丸芯投入流化床，设置风机转速1500-2000rpm，设置进风温度40-50℃，具体参数根据实际情况调节。对微丸预热，控制物料温度38℃左右后开启雾化压力0.15Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.3将处方量一半的纯化水加热至约60℃，搅拌成旋涡状缓慢加入羟丙甲基纤维素分散后，室温下加入剩下水，搅拌至溶液澄清后备用。将步骤1.2得到的上药微丸投入流化床，设置风机转速1800-2200rpm，进风温度42-49℃，对微丸预热，控制物料温度36-41℃，然后开启雾化压力0.11-0.18Mpa，开启蠕动泵喷液，喷液速度由慢加快，蠕动泵转速控制8-12rpm(管内径5mm)。监测整个过程中物料的温度及流化状态，根据实际情况调整参数，防止微丸粘连。
1.4将步骤1.3得到的颗粒经100-120目筛整粒、中间体检测得到比索洛尔微丸。
2、氨氯地平微丸制备
将苯磺酸氨氯地平原料药经过摇摆式颗粒机，过30目筛，预处理备用。称取经预处理的原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠加入到湿法制粒机中，调节搅拌桨转速至10-20rps，切割刀转速至20-50rps，在此条件下混合5分钟后停止搅拌和切割。将制备的软材采用挤出滚圆机通过0.12-0.15mm的孔板挤出，然后分别依次在600-1600rpm和100-500rpm条件下进行滚圆，滚圆过程中可喷加适量75％乙醇，促进微丸成型。将滚圆制备得到的微丸(湿料)采用流化床进行干燥，进风温度30-45℃，物料温度控制35-45℃，干燥时间约10-30min。进一步经整粒、中间体检测得到氨氯地平微丸。
3、片剂制备
将得到的比索洛尔微丸和氨氯地平微丸等质量混合，并进一步加入硬脂酸镁充分混合，然后进行压片，比索洛尔微丸破裂严重。
表2影响因素试验结果(高温条件60℃)
表3影响因素试验结果(高湿条件25℃/75％RH)
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims (10)

1.一种比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，基于100重量份组合物，其包含40-50重量份直径100-300μm的比索洛尔微丸、40-50重量份直径100-300μm的氨氯地平微丸和0.01-2重量份润滑剂。
2.根据权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述比索洛尔微丸包括丸芯、包裹所述丸芯的药物层和包裹所述药物层的隔离层。
3.根据权利要求2所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖中的至少一种，其中，磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖的最优重量比为2:1:2。
4.根据权利要求2所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述药物层通过包含富马酸比索洛尔、羟丙纤维素和溶剂的载药溶液制备得到。
5.根据权利要求4所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述溶剂为醇含量为70-90％的醇水混合溶剂，所述隔离层包含羟丙甲纤维素和甘油，优选地，所述隔离层基于丸芯重量为5％-20％。
6.根据权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述组合物为片剂或胶囊。
7.根据权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述氨氯地平微丸包含苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和羧甲淀粉钠。
8.根据权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和月桂醇硫酸镁中的至少一种。
9.一种制备比索洛尔氨氯地平组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将富马酸比索洛尔溶液悬浮为流化态，并喷至所述空白丸芯表面形成载药层，得到载药微丸，将羟丙甲纤维素和甘油溶液喷至所述载药微丸表面形成隔离层，干燥得到比索洛尔包衣微丸，其中，所述空白丸芯包含磷酸氢钙、微晶纤维素和蔗糖；
由包含苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和羧甲淀粉钠的原料制备氨氯地平微丸；
将所述比索洛尔微丸、氨氯地平微丸和润滑剂混合后压片得到比索洛尔氨氯地平片剂，或者将比索洛尔微丸、氨氯地平微丸、润滑剂、可选的赋形剂均质化，加入抗粘合剂进一步均质化后填充至胶囊得到比索洛尔氨氯地平胶囊。
10.根据权利要求9所述的制备比索洛尔氨氯地平组合物的方法，其特征在于，所述富马酸比索洛尔溶液的溶剂为70-90％乙醇水混合溶剂。
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