CN117286249A - 用于肝癌预后评估的t细胞抗原受体标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于疾病预后和分子生物学技术领域，具体涉及用于肝癌预后评估的T细胞抗原受体标志物及其应用。本发明以T淋巴细胞为研究对象，应用多重PCR技术扩增TCR互补决定区，再结合高通量测序技术，从而全面评估免疫系统中免疫受体多样性，进而获得肝癌相关的特异性的免疫分子TCR标志物，从而成功用于肝癌的预后评估，因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于疾病预后和分子生物学技术领域，具体涉及用于肝癌预后评估的T细胞抗原受体标志物及其应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，致病因素包括慢性病毒性肝炎、长期酒精摄入、微量元素缺乏、性激素调节异常、亚硝胺类物质与黄曲霉素的直接毒性作用等。其发病率逐年升高，临床上早期无明显特征性症状及体征，虽然血清甲胎蛋白是当前诊断肝癌常用而又重要的临床检测指标，但是仍有约30％的肝癌病人AFP水平正常，所以肝癌的诊断和治疗仍值得深入研究。因此，建立肝癌相关的预后预测模型有利于指导临床治疗。
以往研究显示，肿瘤淋巴结转移分期和血管侵犯等传统临床病理指标有助于预测肝癌患者的预后；然而，由于肝癌巨大的异质性，这些传统指标的预测效果仍远不能令人满意。因此，临床上亟待需要找到一种新的生物标志物，提高临床诊断准确率。
T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞。其在疾病的发生发展阶段发挥重要作用。而T细胞表面都具有唯一的T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)以特异性的识别抗原，执行免疫功能，使得TCR成为了辨别T细胞唯一性的可靠的生物标志物。T细胞抗原受体组库是特定时间内机体免疫循环中T淋巴细胞克隆的总和，可反映特定时间点机体对外界刺激的应答能力，其多样性与机体免疫力的强弱相关。通常，高多样性TCR组库代表免疫系统功能正常，对病毒及其他病原体感染有良好的调控作用。TCR组库会随着疾病的发生发展而改变，反映不同疾病情况下机体的免疫系统状态，其已成为免疫学研究领域的热点。二代测序技术的发展使得免疫组库高通量测序成为可能。然而发明人发现，目前基于免疫分子TCR标志物用于肝癌预后的研究仍然鲜有报道。
发明内容
针对上述现有技术的不足，发明人提供用于肝癌预后评估的T细胞抗原受体标志物及其应用。本发明以T淋巴细胞为研究对象，应用多重PCR技术扩增TCR互补决定区(complementarity determining region,CDR)，再结合高通量测序技术，从而全面评估免疫系统中免疫受体多样性，进而获得肝癌相关的特异性的免疫分子TCR标志物，从而成功用于肝癌的预后评估。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明第一方面，提供一种用于肝癌的预后评估的TCR标志物，所述TCR标志物的氨基酸序列选自：
(a1)如SEQ ID NO.1-100中任意一项或多项所示的氨基酸序列；或，
(a2)如SEQ ID NO.1-100中任意一项或多项所示的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的取代、缺失和/或添加而形成的氨基酸序列，所述氨基酸序列获得的蛋白质能够表达与(a)所述氨基酸序列获得蛋白质相同或相似功能。
所述TCR标志物其来源于受试者外周血，所述受试者为肝癌患者，所述TCR标志物可用于肝癌预后评估。所述英语肝癌的预后评估至少包括对肝癌患者总生存期(OS)的评估。
本发明第二方面，提供检测上述TCR标志物的物质在制备肝癌预后评估产品中的应用。
本发明第三方面，提供一种用于肝癌预后评估的检测试剂，所述检测试剂用于检测上述TCR标志物。
本发明第四方面，提供一种用于肝癌预后评估的试剂盒，所述试剂盒包含上述所述检测试剂。
本发明第五方面，提供一种用于肝癌预后评估的系统，其包含：
i)分析模块，其被配置为获取受试者的样品中选自上述TCR标志物的表达水平；
ii)评估模块，其被配置为至少包含一个数据处理器，所述数据处理器嵌入用于将通过所述分析模块确定的量与参考进行比较的算法，并且能够生成包含基于所述比较建立的结果的输出文件。
本发明第六方面，提供上述TCR标志物作为靶点用于筛选防治肝癌药物的用途。
与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：
上述技术方案通过分析肝癌预后生存不良的特异性TCR序列，预测肝癌预后生存不良的风险，具有更高的特异性和准确性，从而用于相关产品(包括引物、试剂、试剂盒、装置和设备等)的研发，同时也可将上述TCR标志物作为靶点用于筛选相关用于防治肝癌的药物。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明中实施例的技术路线图。
图2为本发明中实施例中展示所有克隆序列的差异信息，其中黄色点为生存期长组相较于生存期短组的克隆丰度上升的差异克隆、蓝色点生存期长组相较于生存期短组的克隆丰度下降的差异克隆。
图3为本发明中实施例中部分特征序列所反应的生存期长短组的各自差异；该热图中，每一行表示一种TCR的CDR3序列，每一列表示一个样本，图中色块表示X序列在Y样本中的相对丰度情况，颜色越深表示其丰度越高。
图4为本发明中实施例中特征TCR的CDR3序列选取示意图；该散点图中，每个点代表的是一种TCR的CDR3序列，横坐标表示生存期长组某一种TCR的CDR3序列在组内的相对丰度，纵坐标表示生存期短组某一种TCR的CDR3序列在组内的相对丰度，蓝色点为两组间不存在特异性的TCR的CDR3序列，红色点为两组间的特异性TCR的CDR3序列，即为候选的特征序列。
图5为本发明中实施例中基于特征TCR的CDR3序列构建的风险预测模型效果图。
图6为本发明实施例中不同的变量(这里我们用的是VJ克隆丰度)对分类器所造成的影响。其中，数值越大表示影响越大。
图7为本发明中实施例中肝癌生存期长组中示例样本的免疫多样性情况，Treemap能够直观展现免疫组多样性的特征，图中每一个色块儿代表一种克隆的相对表达水平。
图8为本发明中实施例中肝癌生存期短组中示例样本的免疫多样性情况，Treemap能够直观展现免疫组多样性的特征，图中每一个色块儿代表一种克隆的相对表达水平。
图9为本发明中实施例中生存期长组与生存期短组的免疫性多样性指数情况，图中表达了在免疫指数层面两组的差异性。
图10本发明实施例中鉴定出的CDR3氨基酸长度分布，横坐标为长度大小、纵坐标为该长度中鉴定出的CDR3个数大小，不同颜色表示不同分组。
图11为本发明实施例中鉴定出的CDR3氨基酸类型，横坐标表示各个样本、纵坐标表示不同亲水疏水类型所占鉴定结果的占比情况，不同颜色表示不同亲水疏水类型的氨基酸。
图12为本发明实施例中生存期长组示例样本V-J组合对应情况，V基因展示为右弧、J基因展示为左弧；连线的多少表示该基因产生组合的数目多少、弧度的宽窄表示该基因克隆丰度的相对大小；每个弧的颜色都是随机的，故不同文件间不具备可比性。
图13为本发明实施例中生存期短组示例样本V-J组合对应情况，V基因展示为右弧、J基因展示为左弧；连线的多少表示该基因产生组合的数目多少、弧度的宽窄表示该基因克隆丰度的相对大小；每个弧的颜色都是随机的，故不同文件间不具备可比性。
图14为本发明中实施例中肝癌生存期长组与肝癌生存期短组的CDR3数量小提琴图，其中Long表示生存期长，Short代表生存期短。箱线图中包含了两组CDR3数量的平均数、最大值、最小值、四分位数的信息。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。另外，实施例中未详细说明的分子生物学方法均为本领域常规的方法，具体操作可参看分子生物指南或产品说明书。
在本发明中，“生物标志物”，是指“一种可客观检测和评价的特性，可作为正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子”。例如，核酸标志物(也可以称为基因标志物，例如DNA)，蛋白质标志物，细胞因子标记物，趋化因子标记物，碳水化合物标志物，抗原标志物，抗体标志物，物种标志物(种/属的标记)和功能标志物(KO/OG标记)等。其中，核酸标志物的含义并不局限于现有可以表达为具有生物活性的蛋白质的基因，还包括任何核酸片段，可以为DNA，也可以为RNA，可以是经过修饰的DNA或者RNA，也可以是未经修饰的DNA或者RNA，以及由它们组成的集合。在本文中，生物标志物也可以为TCR标志物来表示。
具体的，本发明的一种典型具体实施方式中，提供一种用于肝癌预后评估的TCR标志物，所述TCR标志物的氨基酸序列选自：
(a1)如SEQ ID NO.1-100中任意一项或多项所示的氨基酸序列；或，
(a2)如SEQ ID NO.1-100中任意一项或多项所示的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的取代、缺失和/或添加而形成的氨基酸序列，所述氨基酸序列获得的蛋白质能够表达与(a)所述氨基酸序列获得蛋白质相同或相似功能。
本发明的又一具体实施方中，所述TCR标志物的氨基酸序列选自如SEQ ID NO.1-100中所示的所有氨基酸序列所组成的组。
所述SEQ ID NO.1-100所示氨基酸序列具体如下：
序列编号蛋白序列
SpecSeq1 Cys Ala Ser Ser Gln Leu Thr Pro Gly Ala Asp Pro Tyr Tyr ThrAsp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq2 Cys Ala Ser Ser Leu Asn Pro Ser Gly Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq3 Cys Ser Ala Arg Glu Gly Arg Arg Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq4 Cys Ala Ser Ser Gln Asp Asn Ala Gly Glu Asp Thr Gly Glu LeuPhe Phe
SpecSeq5 Cys Ala Ser Ser Gln Val Gly Gln Gly Asp Arg Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq6 Cys Ala Ser Lys Gln Ser Gly Glu Tyr Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq7 Cys Ala Ser Ser Leu Gly His Ser Asn Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq8 Cys Ala Ser Ser Pro Pro Leu Ser Gly Ser Thr Arg Asn Thr GlyGlu Leu Phe Phe
SpecSeq9 Cys Ala Ile Ser Asp Glu Gly Asn Tyr Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq10 Cys Ala Ser Ser Gln Asp Leu Ala Gly Ser Ser Asp Thr Gln TyrPhe
SpecSeq11 Cys Ala Ile Ser Asp His Leu Arg Asp Gly Glu Lys Leu Phe Phe
SpecSeq12 Cys Ala Ile Ser Asp Pro Arg Thr Gly Gly Ala Leu Asn Thr GluAla Phe Phe
SpecSeq13 Cys Ala Ile Ser Asp Ser Asp Arg Gly Tyr Gln Pro Gln His Phe
SpecSeq14 Cys Ala Ile Ser Glu Gly Gly Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq15 Cys Ala Ile Ser Glu Gly Gln Gly Val Asp Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq16 Cys Ala Ile Ser Glu Leu Ala Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq17 Cys Ala Ile Ser Glu Gln Gln Gly Ser Ser Tyr Asn Ser Pro LeuHis Phe
SpecSeq18 Cys Ala Ile Ser Glu Ser Gly Gly Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq19 Cys Ala Ile Ser Glu Ser Gly Leu Val Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq20 Cys Ala Ile Ser Glu Ser Gly Pro Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq21 Cys Ala Ile Ser Glu Ser Gly Gln Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq22 Cys Ala Ile Ser Glu Ser Gly Gln Thr Asn Tyr Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq23 Cys Ala Ile Ser Glu Ser Met Gly Arg Ser Pro Asn Tyr Tyr GlyTyr Thr Phe
SpecSeq24 Cys Ala Ile Ser Glu Thr Ser Gly Ser Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
SpecSeq25 Cys Ala Ile Ser Leu Gly Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq26 Cys Ala Ile Ser Arg Asp Arg Asp Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq27 Cys Ala Ile Ser Val Pro Gly Gln Gly Thr Gly Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq28 Cys Ala Ile Ser Trp Gln Gly Asp Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq29 Cys Ala Ile Thr Ala Gly Gly Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq30 Cys Ala Lys Gly Gln Ser Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq31 Cys Ala Leu Val Ser Gly Asp Phe Ala Gly Asn Val Glu Gln TyrPhe
SpecSeq32 Cys Ala Met Thr Gly Thr Ala Gly Lys Leu Phe Phe
SpecSeq33 Cys Ala Asn Gly Gln Gly Asp Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq34 Cys Ala Arg Cys Arg Glu Gln Gly Ala Ala Thr Gly Glu Leu PhePhe
SpecSeq35 Cys Ala Arg Gly Glu Leu Ala Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq36 Cys Ala Arg Gly Leu Ala Gly Glu Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq37 Cys Ala Arg Leu Gly Leu Ala Gly Arg Asn Glu Gln Phe Phe
SpecSeq38 Cys Ala Arg Arg Asn Arg Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq39 Cys Ala Ser Ala Gly Thr Ala Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq40 Cys Ala Ser Ala Pro Gly Leu Ala Gly Gly Leu Tyr Glu Gln TyrPhe
SpecSeq41 Cys Ala Ser Ala Pro Gly Leu Leu Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq42 Cys Ala Ser Ala Arg Leu Ala Gly Gln Trp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq43 Cys Ala Ser Ala Arg Pro Tyr Gly Val Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
SpecSeq44 Cys Ala Ser Cys Ser Gly Thr Gly Gly Arg Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq45 Cys Ala Ser Asp Gly Asp Pro Leu Glu Asn Trp Thr Gly Glu LeuPhe Phe
SpecSeq46 Cys Ala Ser Asp Leu Pro Gly Gln Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq47 Cys Ala Ser Glu Arg Glu Ala Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq48 Cys Ala Ser Gly Asp Arg Asp Tyr Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq49 Cys Ala Ser Gly Phe Gly Gly Arg Gly Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq50 Cys Ala Ser Gly Gly Arg Ser Asn Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq51 Cys Ala Ser Gly Gly Thr Pro Ser Gly Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq52 Cys Ala Ser Gly Leu Ala Gly Gly Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq53 Cys Ala Ser Gly Leu Gly Ala Gly Asp Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq54 Cys Ala Ser Gly Leu Gly Gly Thr Gly Thr Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq55 Cys Ala Ser Gly Leu Gly Gln Gly Lys Ala Phe Phe
SpecSeq56 Cys Ala Ser Gly Leu Lys Thr Gly Phe Tyr Asn Tyr Gly Tyr ThrPhe
SpecSeq57 Cys Ala Ser Gly Leu Val Leu Gly Gly Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq58 Cys Ala Ser Gly Leu Val Arg Gly Ser Gly Ser Ser Thr Gln TyrPhe
SpecSeq59 Cys Ala Ser Gly Arg Arg Gln Gly His Tyr Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq60 Cys Ala Ser Gly Arg Thr Asp Ser Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq61 Cys Ala Ser Gly Arg Thr Gly Gly Asp Glu Thr Gln Tyr Phe
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SpecSeq63 Cys Ala Ser Gly Ser Glu Ala Gly Arg Arg Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq64 Cys Ala Ser Gly Thr Gly Asp Ala Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq65 Cys Ala Ser Gly Thr Leu Ser Ala Ser Asn Phe Tyr Glu Gln TyrPhe
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SpecSeq67 Cys Ala Ser Gly Thr Ser Gly Leu Gly Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq68 Cys Ala Ser Gly Tyr Ser Gly Glu Leu Ala Glu Lys Leu Phe Phe
SpecSeq69 Cys Ala Ser Ile Gly Thr Gly Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq70 Cys Ala Ser Ile His Pro Gly Thr Gly Arg Thr Ser Gly Glu LeuPhe Phe
SpecSeq71 Cys Ala Ser Ile Thr Gly Asp Arg Gly Arg Lys Lys Leu Phe Phe
SpecSeq72 Cys Ala Ser Lys Gly Thr Gly Trp Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq73 Cys Ala Ser Lys His Arg Asn Trp Gly Arg Thr Pro Glu Ala PhePhe
SpecSeq74 Cys Ala Ser Lys Leu Ala Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq75 Cys Ala Ser Lys Leu Ala Gly Asp Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq76 Cys Ala Ser Lys Leu Ala Ser Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq77 Cys Ala Ser Lys Asn Glu Gln Gly Ala Asp Glu Lys Leu Phe Phe
SpecSeq78 Cys Ala Ser Lys Pro Gly Gln Leu Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq79 Cys Ala Ser Lys Pro Gln Gly Arg Tyr Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq80 Cys Ala Ser Lys Gln Arg Ser Ser Ser Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
SpecSeq81 Cys Ala Ser Arg Pro Gly Gly Gly Asp Gly Tyr Thr Phe
SpecSeq82 Cys Ala Ser Lys Arg Phe Asp Arg Gly Ile Thr Gly Ala Asn ValLeu Thr Phe
SpecSeq83 Cys Ala Ser Lys Thr Ser Gly Arg Gln Asn Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq84 Cys Ala Ser Lys Thr Ser Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq85 Cys Ala Ser Leu Ala Gly Val Asp Ser Leu Tyr Thr Phe
SpecSeq86 Cys Ala Ser Leu Phe Arg Asp Gly Glu Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq87 Cys Ala Ser Leu Gly Ala Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq88 Cys Ala Ser Leu His Trp Asn Arg Glu Leu Trp Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq89 Cys Ala Ser Leu Leu Gly Val Ala Gly Ala Asn Val Leu Thr Phe
SpecSeq90 Cys Ala Ser Leu Ser Gly Arg Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq91 Cys Ala Ser Asn Asp Gly Gly Gln Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq92 Cys Ala Ser Asn Lys Gly Ala Ser Gly Ala Asn Thr Gln Tyr Phe
SpecSeq93 Cys Ala Ser Asn Asn Ile Gly Gly Arg Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq94 Cys Ala Ser Asn Pro Gly Gly Gly Asn Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq95 Cys Ala Ser Asn Pro Pro Gly Arg Gly Glu Lys Leu Phe Phe
SpecSeq96 Cys Ala Ser Asn Ser Gly Asn Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq97 Cys Ala Ser Asn Trp Gly Gly Thr Glu Ala Phe Phe
SpecSeq98 Cys Ala Ser Pro Asp Arg Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe
SpecSeq99 Cys Ala Ser Gln Gly Leu Gly Glu Gln Tyr Phe
SpecSeq100 Cys Ala Ser Gln Leu Thr Ser Gly Thr Thr Asp Thr Gln TyrPhe
本发明的又一具体实施方式中，所述TCR标志物其来源于受试者外周血，所述受试者为肝癌患者，所述TCR标志物可用于肝癌预后评估，具体为用于受试者总生存期的评估。
本发明的又一具体实施方式中，提供检测上述TCR标志物的物质在制备肝癌预后评估产品中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，所述物质包括但不限于基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测上述TCR标志物表达水平的物质。
根据本发明的实施例，所述高通量测序方法是通过第二代测序方法或第三代测序方法进行的。进行测序的手段并不受特别限制，通过二代或者三代测序的方法进行测序，可以实现快速高效的测序。
本发明的又一具体实施方式中，所述产品包括但不限于装置(如微流控检测芯片、寡核苷酸探针或其集成、芯片基片或检测基板上的高通量检测芯片等)、引物、试剂盒和设备。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种用于肝癌预后评估的检测试剂，所述检测试剂用于检测上述TCR标志物中的一个或多个。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种用于肝癌预后评估的试剂盒，所述试剂盒包含上述检测试剂。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种用于肝癌预后评估的系统，其包含：
i)分析模块，其被配置为获取受试者的样品中选自上述TCR标志物的表达水平；
ii)评估模块，其被配置为至少包含一个数据处理器，所述数据处理器嵌入用于将通过所述分析模块确定的量与参考进行比较的算法，并且能够生成包含基于所述比较建立的结果的输出文件。
在所述分析模块中，所述受试者为肝癌患者，所述样品为受试者的外周血。
在所述评估模块中，所述算法是本领域技术人员公知的。例如，学习统计分类系统包括能够适用于复杂数据集并且基于此类数据集做出决策的机器学习算法技术。
本发明的又一具体实施方式中，使用单一学习统计分类系统例如分类树(如随机森林)。同时，需要说明的是，显然也可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多学习统计分类系统的组合，优选以串联方式进行。
学习统计分类系统的实例统计学算法是学习统计学分类器系统。学习统计学分类器系统包括但不限于随机森林(RF)、分类和回归树(C&RT)、boosted树、神经网络(NN)、支持向量机(SVM)、交互树(interactive tree)、多元自适应回归样条(muti adaptiveregression spline)、机器学习分类器、及其组合。此外，其他学习统计分类系统诸如支持向量机(例如，核方法)、多元自适应回归样条(MARS)等亦是可以的，因此在此不做具体限定。
本发明的又一具体实施方式中，上述相关标志物、装置、试剂盒、设备、系统等中提及的预后评估至少包括对肝癌患者总生存期(OS)的评估。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述TCR标志物作为靶点用于筛选防治肝癌药物的用途。
本发明的又一具体实施方式中，可以利用候选药物使用前和使用后对这些TCR标志物的影响，从而确定候选药物是否可以用于防治肝癌。
所述药物还可以以单独的组合物或与主要的活性成分不同的剂量形式单独给予其它预防和/或治疗性化合物。主要成分的部分剂量可以与其它治疗性化合物同时给药，而其它剂量可以单独给药。在治疗过程中，可以根据症状的严重程度、复发的频率和治疗方案的生理应答，调整本发明药物的剂量。
本发明的药物可通过已知的方式施用至体内。例如通过静脉全身递送或者局部注射递送到感兴趣组织中。可选地经由静脉内、经皮、鼻内、粘膜或其他递送方法进行施用。这样的施用可以经由单剂量或多剂量来进行。本领域技术人员理解的是，本发明中有待施用的实际剂量可以在很大程度上取决于多种因素而变化，如靶细胞、生物类型或其组织、待治疗受试者的一般状况、给药途径、给药方式等等。
以下结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；在本发明没有特别限定，均可通过商业途径购买得到。
实施例
本实施例采用外周血TCR序列分析方法以对肝癌预后生存不良风险进行预测并构建预测模型，主要原理为：基于第二代高通量基因测序技术，利用T细胞受体的RNA作为模板，配合5'-RACE聚合酶链式反应技术来检测有功能的T细胞受体(TCR)的VDJ基因重组情况和抗原决定簇3(CDR3)氨基酸序列。通过对同组样本特定T细胞情况分析，得出组内特异性TCR的CDR3序列与对应的丰度情况；最终，根据这些特异性的CDR3序列，构建得出预测模型。
具体步骤如下：
(一)样本来源：
依据临床指南，病理、影像学等临床诊断明确诊断为肝癌疾病患者25例，经药物治疗后，根据患者生存时间，将样本分为生存期长组20例、生存期短组5例，分别采集两组患者的外周血样本。
(二)研究方法：
1、样本采集：生存期长组、生存期短组每个患者使用EDTA抗凝采血管采集外周血样本3-5ml，上下颠倒使管内液体充分混匀，管壁做好样本信息标记，置于低温处暂存。
2、样本的RNA提取及TCRβ免疫组测序文库的构建：
样本经RNA提取后，使用免疫组库试剂盒，进行TCRβ链的文库构建。
其中，RNA提取方法如下：
(1)将样本转移到无菌的5ml或10ml RNase-free离心管；向存有样本的离心管内加入3倍体积Trizol Universal总RNA提取试剂，混匀；
(2)将匀浆样品在室温放置5min，使得核酸蛋白复合物完全分离；
(3)4℃12,000rpm(～13,400×g)离心10min，取上清；
(4)每使用1ml Trizol Universal试剂加0.2ml氯仿，盖好管盖，剧烈振荡15sec，室温放置3min；
(5)4℃12,000rpm(～13,400×g)离心15min。样品会分成三层：粉色的有机相，中间层和上层无色的水相，RNA主要在水相中，把水相(约500μl)转移到新的离心管中；
(6)在得到的水相溶液中加入等体积异丙醇，混匀，室温放置10min；
(7)4℃12,000rpm(～13,400×g)离心10min，去上清。离心前RNA沉淀经常是看不见的，离心后在管侧和管底形成胶状沉淀；
(8)加入1ml 75％乙醇(用RNase-free ddH2O配制)洗涤沉淀。每使用1ml TrizolUniversal试剂至少用1ml 75％乙醇对沉淀进行洗涤；
(9)4℃10,000rpm(～9,391×g)离心5min。倒出液体，注意不要倒出沉淀，剩余的少量液体短暂离心，然后用枪头吸出，注意不要吸弃沉淀；
(10)室温放置晾干(不要晾的过干，RNA完全干燥后会很难溶解，大约晾干2-3min左右即可)，根据实验需要，加入30-100μl无核酸酶ddH2O，反复吹打、混匀，充分溶解RNA。
RNA逆转录为cDNA：
(1)取1μgRNA按如下步骤逆转录为cDNA；
(2)按照如下体系于PCR管中加入RNA和试剂：
(3)置于漩涡混匀仪上混匀，并短暂离心；
(4)设置PCR仪条件为65℃，10min(80℃热盖)，将PCR管置于PCR仪上65℃放置5min，反应后迅速置于冰上；
(5)在PCR管中加入以下试剂：
(6)置于漩涡混匀仪上混匀，并短暂离心；
(7)将PCR管置于PCR仪上，进行以下反应：20℃，10min；42℃，1h；65℃，10min；
(8)取10μL逆转录cDNA产物，进行下一步的多重扩增子文库构建。
TCR文库构建：
(1)第1轮多重PCR反应：
1)预先从﹣20℃保存的试剂盒中取出EM808聚合酶混合物和引物试剂，置于冰盒上溶解，混匀后置于冰上待用；
2)根据下表配置反应体系：
3)使用移液器轻轻吹打混匀，然后短暂离心；
4)将样品置于PCR仪上，启动PCR程序，如下：
(2)第1轮磁珠纯化
1)向(1)反应后的PCR管中加入27μl Agencourt AMPure XP磁珠，用移液器吹打混匀，避免产生气泡；
2)室温静置孵育5-15min，将PCR管置于磁力架上3min使溶液澄清；
3)彻底移除上清，将PCR管从磁力架取下，向管内加入50μl YF buffer B用移液器吹打混匀，避免产生气泡；
4)室温静置孵育5min，将PCR管置于磁力架上3min使溶液澄清；
5)移除上清，PCR管继续放置在磁力架上，向PCR管内加入200μl 80％乙醇溶液，静置30s；
6)移除上清，再向PCR管内加入200μl 80％乙醇溶液，静置30s后彻底移除上清(建议使用10μl移液器移除底部残留乙醇溶
液)；
7)室温静置3-5min，使残留乙醇彻底挥发；
8)加入22μl的Nuclease-free Water，把PCR管从磁力架取下，轻轻吸打重悬磁珠，避免产生气泡，室温静置3min；
9)将PCR管置于磁力架上2min使溶液澄清；
10)用移液器吸取20μl上清液，转移到新的PCR管中，在反应管上标记样本编号；
(3)第2轮街头序列PCR反应
1)预先从-20℃保存的试剂盒中取出EM808 polymerase mixture，MGI-Dual1.0Index和MGI-Dual2.0 Index试剂，放置冰上溶解，混匀后置于冰上待用；
2)根据下表配制反应体系：
3)使用移液器轻轻吹打混匀，然后短暂离心；
4)将样品置于PCR仪上，启动PCR程序，如下：
(4)第2轮磁珠纯化
1)向(3)反应后的PCR管中加入27μl Agencourt AMPure XP磁珠，用移液器吹打混匀，避免产生气泡；
2)室温孵育5-15min，把PCR管置于磁力架上3min使溶液澄清；
3)彻底移除上清，将PCR管从磁力架取下，向管内加入50μl YF buffer B用移液器吹打混匀，避免产生气泡；
4)室温孵育5min，把PCR管置于磁力架上3min使溶液澄清；
5)移除上清，PCR管继续放置在磁力架上，向PCR管内加入200μl 80％乙醇溶液，静置30s；
6)移除上清，再向PCR管内加入200μl 80％乙醇溶液，静置30s后彻底移除上清(建议使用10μl移液器移除底部残留乙醇溶
液)；
7)室温静置3-5min，使残留乙醇彻底挥发；
8)加入30μl的Nuclease-free water，将PCR管从磁力架取下，使用移液器,轻轻吸打重悬磁珠；
9)室温静置3min，将200μl PCR管置于磁力架上2min使溶液澄清；
10)用移液器吸取27μl上清液转移到新的200μl PCR管中(置于冰盒上)，在反应管上标记好样本号；
11)取1μl样品使用Qubit 3.0Fluorometer(Qubit dsDNA HS Assay Kit)进行文库浓度测定，记录文库浓度；
12)取1μl样品使用Agilent 2100Bioanalyzer system(Agilent DNA 1000Kit)进行片段长度测定。
3、免疫组高通量测序：
TCRβ链文库经质检合格后使用Illumina或MGI高通量测序平台进行PE150测序。
4、数据处理：
(1)测序下机数据过滤：高通量测序得到的原始数据图像数据经过碱基识别分析后转化为原始的测序序列，即Raw Reads，TCRβ链文库中每一个样本都有一个独特的标签对应患者的标本；我们对Raw Reads进行过滤，得到Clean Reads，然后进行后续的数据分析；
(2)经过过滤的数据上传至miXCR软件及IMGT/High-QUEST数据库进行分析；
(3)识别出所有TCRβ链的V、J基因片段，即可提取出CDR3序列，再进行后续的克隆鉴定及计算等分析。
(4)介绍组间差异鉴定方法
本实施例采用了小样本t检验和秩和检验两种方法对于组间多样性差异、序列差异、VJ片段的差异进行鉴定，在t检验中显著性水平为0.05，检验p值小于0.05的情况我们认为组间差异显著。
(5)组内特征序列提取
对测序得到的原始下机数据(RawData)经过进行数据过滤和清洗，之后比对到参考基因组中，并特异性地对TCR区域进行二次比对以过滤杂质结果；上述比对结果的基础上在，进行序列的组装与对应CDR3丰度的计算；然后根据TCR的CDR3序列丰度结果，提取组间存在显著性差异丰度TCR的CDR3序列，最终经过过滤和提纯整合，得出组内特征序列；
(6)风险预测模型构建
以第4步中得出的生存期长短各自的组内特征TCR的CDR3序列的为输入、以随机森林算法为工具进行的leave one out交叉检验分析；通过对结果中各个特征序列对应分类器影响的分析，进一步优化调整特征序列权重；最终，形成基于随机森林算法和生存期长短各自的组内特征TCR的CDR3序列的风险预测模型。
5、统计学分析：
所有统计分析均采用R软件进行分析，正态分布参数使用均数±标准差表示。生存期长组和生存期短组两组间的差异比较采用配对Wilcoxon符号秩和检验；计数资料采用t检验。检验水准ɑ＝0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
(三)研究结果：
1、高通量测序
(1)高通量测序的优越性
本实施例使用的高通量测序，也称为二代测序、深度测序，可一次性并行对几十万甚至几百万条基因分子同时测序，大大降低了测序所需的成本和时间；同时，高通量测序可以进行深度测序，即使是表达量很低的CDR3序列仍然可以检测到。
(2)测序相关信息Raw Reads Clean Reads过滤掉的Reads情况
经过测序共获得了456.85099(M)Raw Reads,其中生存期长组占364.59511(M)平均每个样本能够得到15.8519613(M)Raw Reads；生存期短组占92.25588(M)平均每个样本能够得到11.531985(M)Raw Reads。经过数据清洗与过滤得到了456.631896(M)CleanReads，经过数据清洗，有0.048％的原始数据被过滤掉。
2、免疫系统TCRβ链数量情况
通过高通量测序获得下机数据，经过数据过滤和处理后，我们共获得我们共获得了13067条有效的TCRβ链序列，平均每个样本可以获得8526条TCRβ链序列。
(1)生存期短组来源的TCRβ数量
通过高通量测序获得下机数据，经过数据过滤和处理后，我们平均每个样本可以获得13865条TCRβ链序列。随后使用miXCR程序，对获得的有效TCR序列进行Vβ和Jβ基因比对，在识别出合格的CDR3区域的基础上，对CDR3克隆型进行鉴定和计数。更进一步地，分析得到样本共有4182条独立的VJ片段。
(2)生存期长组来源的TCRβ数量
与生存期短组处理放法一致，经过数据处理和过滤，生存期长组平均每个样本获得6668条TCRβ链序列，使用miXCR程序，生存期长组识别出10663条VJ基因片段。
3、免疫组层面差异
统计结果发现，如图14所示(图14表示两组中T细胞表面受体CDR3克隆数量分布)，其生存期长组(Long)组对比生存期短组(Short组)的CDR3数量较高。但上述结果表明，生存周期长与生存周期短的在CDR3数目上虽然有差异但不构成统计学上的显著性差异。
为了深入研究生存期长组与生存期短组的免疫多样性情况，本实施例对每个样本关于克隆水平绘制了treemap并对两组的多样性指数绘制箱线图，其中，treemap能够直观反映样本中的克隆相对水平。结果如图7-图9所示，其中，图7具体展示了生存期长组示例样本的免疫多样性情况，图8展示了生存期短组示例样本的免疫多样性情况，而图9则展示了生存期长组与生存期短组的免疫多样性指数差异情况，具体展示了香浓系数、克隆系数、基尼系数、辛普森系数在两组中的分布情况。根据上述图7-图9中的信息可以知晓，生存期长与生存期短两组样本在免疫多样性上具有差异。
同时，为进一步了解治疗生存期长组(Long组)和生存期短组(Short)组患者在治疗过程中的T细胞免疫情况，尤其是T细胞表面受体TCR编码的CDR3序列类型情况，本实施例根据两组间长度和氨基酸性质制图，结果如图10和图11所示。其中图10为鉴定出的CDR3序列长度分布，图11为鉴定出的CDR3序列氨基酸亲水疏水性质类型分布。由图10-11中信息可知，在这两种性质中，生存期长短与否在免疫组本方面性质中，并未有明显的体现。进一步的，本实施例根据每个样本间的V-J组合对应情况绘制样本Circos图，具体的，V基因展示为右弧、J基因展示为左弧；连线的多少表示该基因产生组合的数目多少、弧度的宽窄表示该基因克隆丰度的相对大小。结果如图12和图13所示，其中图12为生存期长组示例样本V-J组合对应情况，图13为生存期短组示例样本V-J组合对应情况。由图12-13中的信息可知晓，其中，生存期短组比生存期长组的组合数目较少。而采用随机森林模型中各权重较高的V-J组合的分布情况如图6中所示。
4、肝癌生存期长短差异序列
本实施例中抓取了生存期长与生存期短两组之间存在显著差异的TCR序列以便对患者的生存期根据TCR序列的差异境况进行预判。结果如图2和4所示，其中图4中的每个点均代表一种序列，标记为红色的序列即为肝癌生存期长短之间的差异序列，图2中展示了两组的序列中差异克隆丰度的变化情况，黄色点为生存期长组相较于生存期短组的克隆丰度上升的差异克隆、蓝色点生存期长组相较于生存期短组的克隆丰度下降的差异克隆。通过分析，获取得到生存期长短之间的差异序列如SEQ ID NOs.1-100所示。
5、生存期长短预测模型
图5为基于上述SEQ ID NOs.1-100所示序列经随机森林模型构建的ROC曲线图，ROC曲线是根据一系列不同的二分类方式，以真阳性率灵敏度为纵坐标、以假阳性率为横坐标绘制的曲线。ROC曲线可以很容易地查出一个分类器对样本的识别能力。由图5中所示可以认为建立的随机森林模型可以达到较好的预测效果。
在本次构建风险模型过程中，将其中6例重新收集样本(3例长生存、3例短生存)数据作为模型构建的测试集进行样本模型准确率的评估，以剩余样本数据作为训练集数据进行分类模型的建立，在这个过程中采用随机森林算法建立分类器模型，对测试集数据的预测结果与实际结果进行比对计算，计算得到本次建立的关于生存期长短的预测模型的分类效果准确率为0.750，因此可以认为本分类模型具有良好的预测效果，可用于对肝癌患者总生存期的长短进行预测评估。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于肝癌预后评估的TCR标志物，其特征在于，所述TCR标志物的氨基酸序列选自：
(a1)如SEQ ID NO.1-100中任意一项或多项所示的氨基酸序列；或，
(a2)如SEQ ID NO.1-100中任意一项或多项所示的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的取代、缺失和/或添加而形成的氨基酸序列，所述氨基酸序列获得的蛋白质能够表达与(a)所述氨基酸序列获得蛋白质相同或相似功能。
2.如权利要求1所述TCR标志物，其特征在于，所述TCR标志物的氨基酸序列选自如SEQID NO.1-100中所示的所有氨基酸序列所组成的组。
3.如权利要求1所述TCR标志物，其特征在于，所述TCR标志物其来源于受试者外周血，所述受试者为肝癌患者，所述用于肝癌预后评估包括对受试者的总生存期进行评估。
4.检测权利要求1-3任一项所述TCR标志物的物质在制备肝癌预后评估产品中的应用。
5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述物质包括基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测权利要求1或2所述TCR标志物表达水平的物质；
所述产品包括装置、引物、试剂盒和设备。
6.一种用于肝癌预后评估的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂用于检测权利要求1-3任一项所述TCR标志物。
7.一种用于肝癌预后评估的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含权利要求5所述检测试剂。
8.一种用于肝癌预后评估的系统，其特征在于，其包含：
i)分析模块，其被配置为获取受试者的样品中选自上述TCR标志物的表达水平；
ii)评估模块，其被配置为至少包含一个数据处理器，所述数据处理器嵌入用于将通过所述分析模块确定的量与参考进行比较的算法，并且能够生成包含基于所述比较建立的结果的输出文件。
9.如权利要求8所述系统，其特征在于，在所述分析模块中，所述受试者为肝癌患者，所述样品为受试者的外周血。
10.如权利要求8所述的系统，其特征在于，所述预后评估至少包括对肝癌患者总生存期的评估。
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